歯科用接着性組成物
【課題】再石灰化能（修復性象牙質誘導能）を有し、かつ、歯質接着性能に優れた歯科用接着性組成物の提供。
【解決手段】（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のシークエンスを有するペプチドペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物。さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する歯科用接着性組成物。
【解決手段】（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のシークエンスを有するペプチドペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物。さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する歯科用接着性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯質接着性を有し、かつ、再石灰化を促進し得る歯科用接着性組成物に関し、詳しくは、酸性基を有する重合性単量体及び特定のアミノ酸シークエンスを有するペプチドを有効成分とする歯科用接着性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯の欠損部に修復物を充填する際、通常、その前処理として歯科用接着性組成物が用いられる。また、インレー、アンレー修復を行ったり、歯冠材料（一部被覆冠、全部被覆冠）を歯の欠損部に被せる場合、歯科用セメントを用いて合着するが、歯質との接着性を高めるために、前処理として歯科用プライマーを用いる場合もある。
【０００３】
エナメル質に対しては、通常、リン酸等の酸エッチング処理によりエナメル質を脱灰してエナメル小柱を出現させることにより、接着性の向上が図られる。また、象牙質に対しては、象牙質表面を機能性モノマーの酸性成分により脱灰させ、それにより露出したコラーゲン層に機能性モノマーが吸着しながらモノマー成分を歯質に浸透することにより接着性の向上が図られる。よって、機能性モノマーには象牙質の脱灰作用を有することが必要であることから、通常、酸性基を有する重合性単量体が用いられる。また、浸潤脱灰象牙質に対して、モノマーの浸透性を助長させるため、水酸基を有する親水性の単量体をモノマー成分に配合することが多い。さらに最近では、エネメル質及び象牙質に対し、酸エッチング処理をしないで、酸性基を有する重合性単量体自身の酸性作用により歯質を脱灰させ、モノマー成分を歯質に浸透させる、エッチングとプライミング作用を兼ね備えた、所謂、セルフエッチングシステムが頻用されている。
【０００４】
一方、歯質との接着性を高めるだけでなく、歯質の再石灰化による予防的修復又は予防処置が近年注目されている。例えば、フッ素が歯質の再石灰化を促進することが知られており、フッ素徐放性グラスアイオノマーセメントやフッ化物を配合したコンポジットレジンやセメントが予防的修復に効果があるとして臨床家に受け入れられている。また、カルシウムイオンやリン酸イオンを含有する再石灰化液で象牙質面を前処理してから、歯科用接着性組成物を塗布し、接着界面に石灰化を誘導させようとする試みもなされている（非特許文献１）。また、日常臨床において、罹患歯質の除去や窩洞形成時に、しばしば偶発的に露髄又は不顕性露髄に遭遇する場合があるが、そういう症例に通常、水酸化カルシウム製剤が用いられるのに対し、ハイドロキシアパタイト粉末やブルッシャイト粉末を配合した歯科用接着性組成物を用いて、露髄部に修復性象牙質を誘導する試みもなされている（特許文献１）。更に、進行したう蝕等の歯髄保存療法を目的に、象牙質−歯髄複合体の欠損部又は象牙質の欠損部にグロスファクター（例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子）を配合して歯髄組織の再生や象牙質を新生させる試みもなされている（特許文献２）。
【特許文献１】特開２００５−２８９９３４号公報
【特許文献２】国際公開０７／０４６５４０号パンフレット
【非特許文献１】「歯科保存学会誌」第47巻第3号、2004年、第358〜364頁
【非特許文献２】「ネイチャー マテリアルズ（Nature Materials）」第２巻、 ネイチャー パブリシング グループ（Nature Publishing Group）、2003年７月２０日、第552〜558頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記のような従来の露髄部に修復性象牙質を誘導する方法や、歯髄組織の再生や象牙質を新生させる方法では、ある程度の再生効果は確認できるものの、決して満足できるものではなく、更なる改善の余地が残されている。
従って、本発明が解決しようとする課題は、従来に比べて優れた再石灰化能（修復性象牙質誘導能）を有し、かつ、歯質接着性能に優れた歯科用接着性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、骨および象牙質のマトリックス中に特異的に存在している酸性リン蛋白質であるDentin Ｍatrix Ｐrotein 1（ＤＭＰ１）由来のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の結晶形成に関る生理活性ポリペプチドのなかでも、ESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のシークエンスを有するペプチド（以下、「ｐＡ」と呼ぶ。）及びQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のシークエンスを有するペプチド(以下、「ｐＢ」と呼ぶ)を重合性単量体に添加する（好ましくは、ｐＡ及びｐＢとともに塩化カルシウムを重合性単量体に添加する）ことにより、かかるｐＡ及びｐＢが硬組織形成を誘導するグロスファクターとなって、優れた歯質接着性を有しながら、格別顕著な再石灰化能を有する歯科用接着性組成物を実現できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００７】
なお、in situ hybridizationを用いた研究等によりＤＭＰ１が骨および象牙質の再石灰化に関連することが知られており、また、ＤＭＰ１並びにＤＭＰ１由来のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の結晶形成に関る生理活性ポリペプチド（ESNES、ESQES、DSQDS、QESQSEQDS等）のうちのｐＡとｐＢをＣａ２＋の存在下で混合することで、ＨＡｐの形成が促進されることをＨｅらが報告している（非特許文献２）。しかし、かかる文献では、ｐＡ及びｐＢの接着材への適用（重合性単量体と共存）については一切言及しておらず、ｐＡ及びｐＢが歯科用接着性組成物の硬組織形成を誘導するグロスファクターとなり得ることは見出されていない。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser)のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser)のシークエンスを有するペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物、
（２）さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する上記（１）記載の歯科用接着性組成物、
（３）さらに、（ｆ）水を含有する上記（１）または（２）記載の歯科用接着性組成物、
（４）酸性基を有する重合性単量体がリン酸基を有する重合性単量体である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の歯科用接着性組成物、
（５）リン酸基を有する重合性単量体が１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートである、上記（４）記載の歯科用接着性組成物、
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物からなる歯科用プライマー、及び
（７）上記（６）記載の歯科用プライマーと、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）及び（ｉ）光重合触媒を含有する組成物からなるボンドとを含む、歯科用接着材キット、に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の歯科用接着性組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有する。従って、通常の歯科充填修復では困難であった、露出根面の封鎖（露出象牙細管の再石灰化）やう蝕象牙質の封鎖（う蝕象牙質の再石灰化）に適し、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）の用途に特に有用である。特に充填用コンポジットレジンを充填する際の前処理剤（例：プライマー）に使用する、すなわち、充填用コンポジットレジンと組み合わせて用いることで、より顕著な効果が得られる。
また、本発明の歯科用接着性組成物はレジン系歯科用セメントの前処理剤に使用することで、辺縁部の封鎖性を高めると共に、再石灰化促進効果により抗う蝕性を高めることができ、歯質強化に優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
本発明の歯科用接着性組成物（以下、単に「本発明の組成物」ともいう。）は、少なくとも、（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）を含有する組成物であり、
好適には、上記（ａ）〜（ｄ）に加え、（ｅ）塩化カルシウム及び（ｆ）水から選ばれるいずれか１種または２種以上を更に含有する組成物である。
【００１１】
本発明の組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有する。従って、通常の歯科充填修復では困難であった、露出根面の封鎖（露出象牙細管の再石灰化）やう蝕象牙質の封鎖（う蝕象牙質の再石灰化）に適し、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）の用途に特に有利に適用することができる。
【００１２】
また、本発明の組成物は、それ単体で使用できるが、これを充填用コンポジットレジンを充填する際の前処理剤であるプライマーとして用い、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体及び（ｉ）光重合触媒を含むボンドと併用することにより、接着材層が強化され、それにより歯質接着性の一層の向上を図ることができる。
【００１３】
[（ａ）酸性基を有する重合性単量体]
本発明の組成物において、酸性基を有する重合性単量体は、本発明の組成物が歯質に対して優れた接着性を得るために必須であり、例えば、リン酸基、ピロリン酸基、カルボン酸基及びスルホン酸基等から選ばれる酸性基を少なくとも１つ以上有し（酸性基の総数が２つ以上の場合、互いに同一の基でも異なる基でもよい。）、かつ、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基及びスチレン基等から選ばれる重合可能な不飽和基を少なくとも一つ以上有する重合性単量体が挙げられ、具体例としては以下のものが挙げられる。なお、本明細書中、「（メタ）アクリロイル」は「メタクリロイル」と「アクリロイル」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
【００１４】
リン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルジハイドロジェンホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルジハイドロジェンホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチルジハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルジハイドロジェンホスフェート、７−（メタ）アクリロイルオキシヘプチルジハイドロジェンホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルジハイドロジェンホスフェート、９−（メタ）アクリロイルオキシノニルジハイドロジェンホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート、１１−（メタ）アクリロイルオキシウンデシルジハイドロジェンホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルジハイドロジェンホスフェート、１６−（メタ）アクリロイルオキシヘキサデシルジハイドロジェンホスフェート、２０−（メタ）アクリロイルオキシエイコシルジハイドロジェンホスフェート、ジ〔２−（メタ）アクリロイルオキシエチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔４−（メタ）アクリロイルオキシブチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔８−（メタ）アクリロイルオキシオクチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔９−（メタ）アクリロイルオキシノニル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔１０−（メタ）アクリロイルオキシデシル〕ハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−ジハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル ２’−ブロモエチルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル フェニルホスホネート等；特開平３−２９４２８６号公報に記載されている（５−メタクリロキシ）ペンチル−３−ホスホノプロピオネート、（６−メタクリロキシ）ヘキシル−３−ホスホノプロピオネート、（１０−メタクリロキシ）デシル−３−ホスホノプロピオネート、（６−メタクリロキシ）ヘキシル−３−ホスホノアセテート、（１０−メタクリロキシ）デシル−３−ホスホノアセテート等；特開昭６２−２８１８８５号公報に記載されている２−メタクリロイルオキシエチル（４−メトキシフェニル）ハイドロジェンホスフェート、２−メタクリロイルオキシプロピル（４−メトキシフェニル）ハイドロジェンホスフェート等；特開昭５２−１１３０８９号公報、特開昭５３−６７７４０号公報、特開昭５３−６９４９４号公報、特開昭５３−１４４９３９号公報、特開昭５８−１２８３９３号公報及び特開昭５８−１９２８９１号公報等に記載されているリン酸基を有する重合性単量体、及びこれらの酸塩化物を挙げることができる。
【００１５】
ピロリン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、ピロリン酸ジ〔２−（メタ）アクリロイルオキシエチル〕、ピロリン酸ジ〔４−（メタ）アクリロイルオキシブチル〕、ピロリン酸ジ〔６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル〕、ピロリン酸ジ〔８−（メタ）アクリロイルオキシオクチル〕、ピロリン酸ジ〔１０−（メタ）アクリロイルオキシデシル〕等、及びこれらの酸塩化物が挙げられる。
【００１６】
カルボン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、マレイン酸、メタクリル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシエトキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシオクチルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシデシルオキシカルボニルフタル酸、およびこれらの酸無水物；５−（メタ）アクリロイルアミノペンチルカルボン酸、６−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ヘキサンジカルボン酸、８−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−オクタンジカルボン酸、１０−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−デカンジカルボン酸、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸等、及びこれらの酸塩化物が挙げられる。
【００１７】
スルホン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸、２−スルホエチル（メタ）アクリレート等、及びこれらの酸塩化物を挙げることができる。
【００１８】
酸性基を有する重合性単量体の中でも、歯質に対する接着性が優れている点で、リン酸基を有する重合性単量体が好ましく、また、リン酸基を有する重合性単量体の中でも、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートが好ましい。
【００１９】
本発明において、酸性基を有する重合性単量体は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、酸性基を有する重合性単量体の配合量が少な過ぎたり、多過ぎたりする場合、本発明の接着材の歯質に対する接着性が低下するおそれがあるので、酸性基を有する重合性単量体は、接着材組成物全体に対して、通常、０．１〜８０重量％の範囲、より好ましくは１〜５０重量％の範囲、更に好ましくは５〜３０重量％の範囲で配合される。
【００２０】
[（ｂ）重合性単量体]
本発明の組成物おいて、重合性単量体は、硬化後の組成物の機械的強度向上を目的として配合されるものであり、前記の酸性基を有する重合性単量体以外の重合性単量体が使用される。具体例としては、例えば、α−シアノアクリル酸、（メタ）アクリル酸、α−ハロゲン化アクリル酸、クロトン酸、桂皮酸、ソルビン酸、マレイン酸、イタコン酸等のエステル類；（メタ）アクリルアミド及びその誘導体；ビニルエステル類；ビニルエーテル類；モノ−Ｎ−ビニル誘導体；スチレン誘導体等が挙げられ、これらの中でも（メタ）アクリル酸エステルが好適に用いられる。（メタ）アクリル酸エステルの好ましい例は以下の通りである。なお、本明細書中、「（メタ）アクリレート」は「メタクリレート」と「アクリレート」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
【００２１】
(イ)一官能性単量体（一つの重合不飽和基を有する単量体）
メチル（メタ）アクリレート、ｉｓｏ−ブチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、２，３−ジブロモプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロマイド、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムクロライド、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロマイド、（メタ）アクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウムクロライド等が挙げられる。
【００２２】
(ロ)二官能性単量体（二つの重合性不飽和基を有する単量体）
エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，１０−デカンジオールジ（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡジグリシジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス〔４−（メタ）アクリロイルオキシエトキシフェニル〕プロパン、２，２−ビス〔４−（メタ）アクリロイルオキシポリエトキシフェニル〕プロパン、２，２−ビス［４−〔３−（（メタ）アクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕プロパン等が挙げられる。
【００２３】
(ハ)多官能性単量体（三つ以上の重合性不飽和基を有する単量体）
トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロールメタントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−（２，２，４−トリメチルヘキサメチレン）ビス〔２−（アミノカルボキシ）プロパン−１，３−ジオール〕テトラメタクリレート、１，７−ジアクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラアクリロイルオキシメチル−４−オキシヘプタン等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、当該重合性単量体（ｂ）は１種又２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。配合量は、接着性組成物全体に対し、通常１〜８０重量％の範囲、好ましくは５〜６０重量％の範囲、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲で使用される。
【００２５】
なお、当該重合性単量体（ｂ）においては、水酸基を有する親水性の高い重合性単量体が好ましく用いられる。このような水酸基を有する重合性単量体は主に、歯質及び露髄部への接着材の浸透性向上を目的として配合される。かかる水酸基を有する重合性単量体とは、水酸基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチレン基等の重合性不飽和基とを有する単量体を意味し、具体例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１０−ヒドロキシデシル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、グリセリン−１，３−ジ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールジ（メタ）アクリレート、１，２−ビス（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）エタン、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−（ジヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、上述の水酸基を有する重合性単量体は１種又２種以上を組み合わせて用いることができ、その配合量は重合性単量体（ｂ）全体に対し、通常３０〜１００重量％の範囲、好ましくは４０〜１００重量％の範囲、より好ましくは５０〜８０重量％の範囲である。
【００２７】
［（ｃ）光重合触媒］
本発明の組成物において、光重合性触媒は、公知の光重合開始剤が使用され、なかでも、α−ジケトン類、アシルホスフィンオキサイド類、ケタール類、チオキサントン類等が好適に使用される。
【００２８】
α−ジケトン化合物の具体例としては、カンファーキノン、ベンジル、２，３−ペンタンジオン等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド化合物の具体例としては、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジエチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジメトキシベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジクロロベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，３，５，６−テトラメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、ベンゾイルジ−（２，６−ジメチルフェニル）ホスホネート、２，４，６−トリメチルベンゾイルエトキシフェニルホスフィンオキサイド等が挙げられる。また、ケタール化合物の具体例としては、ベンジルジメチルケタール、ベンジルジエチルケタール等が挙げられ、チオキサントン化合物の具体例としては、２−クロロチオキサントン、２，４−ジエチルチオキサントン等が挙げられる。これらの中でも、α−ジケトン化合物又は／及びアシルホスフィンオキサイド化合物が好ましい。なお、かかる光重合開始剤は、それ単独で使用される場合もあるが、通常、光硬化性をより促進させる目的で、各種アミン類、アルデヒド類、メルカプタン類或いはスルフィン酸塩等の還元剤と併用して配合される。なお、該還元剤は、触媒活性及び生体親和性の点から、アミン類及びスルフィン酸塩類が好ましい。
【００２９】
アミン類としては、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ビス〔（メタ）アクリロイルオキシエチル〕−Ｎ−メチルアミン、４−ジメチルアミノ安息香酸エチル、４−ジメチルアミノ安息香酸ブチル、４−ジメチルアミノ安息香酸ブトキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、４−ジメチルアミノベンゾフェノン、ジメチルアミノフェナントール等の第３級アミンが好適であり、アルデヒド類としては、ジメチルアミノベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒド、ｐ−ｎ−オクチルオキシベンズアルデヒド等が好適である。また、メルカプタン類としては、２−メルカプトベンゾオキサゾール、デカンチオール、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、チオ安息香酸等が好適であり、スルフィン酸塩類としては、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４−ジメチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４−ジメトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４，６−トリメチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４，６−トリエチルベンゼンスルフィン酸カリウム、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィン酸ナトリウム等が好適である。
【００３０】
本発明の組成物において、光重合性触媒（ｃ）は１種又２種以上の化合物を組み合わせて用いることができ、その配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．０５〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用される。なお、ここでの配合量は、光重合性触媒が光重合開始剤のみからなる場合、光重合開始剤の配合量であり、光重合性触媒が光重合開始剤と還元剤との併用である場合、そのトータルの配合量である。また、光重合性触媒が光重合開始剤と還元剤との併用である場合、その配合比率は適宜選択できるが、通常、還元剤は光重合開始剤１重量部に対して０．１〜１０重量部の割合で使用するのが好ましい。
【００３１】
［（ｄ）ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）］
本発明の組成物において、ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）とは、ESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のアミノ酸シークエンスを有するペプチド（ｐＡ）とQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のアミノ酸シークエンスを有するペプチド(ｐＢ)との混合体を意味する。前述したように、前骨芽細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１）を用いた培養試験において、ｐＡとｐＢの混合体によって再石灰化が促進されることが見出されているが、ｐＡとｐＢの混合体を歯科用接着性組成物に内在させるという発想はこれまでなかった。本発明の組成物は、ｐＡとｐＢの混合体を必須成分として含有するものであり、当該ｐＡとｐＢの混合体を含む組成物は優れた接着性を示すとともに、再石灰化の促進や修復性象牙質の誘導において優れた作用を発揮する。ｐＡ及びｐＢはアミノ酸合成により得られ、通常、固相合成法及び液相合成法によって合成される。なお、高純度のペプチドを得る目的からは固相合成法が好ましく用いられる。
【００３２】
ｐＡ及とｐＢの混合割合は、通常、ｐＡ１モルに対してｐＢ０．１〜１０モルで使用され、好ましくはｐＡ１モルに対してｐＢ０．５〜２．０モルの範囲であり、より好ましくはｐＡとｐＢが略等モルである。ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）の配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．００１〜３０重量％の範囲、好ましくは０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜１０重量％の範囲で使用される。０．００１重量％未満では、十分な再石灰化促進（修復性象牙質誘導）効果が期待できず、３０重量％を超える場合は、接着性組成物中に占める重合性単量体（ａ）および（ｂ）の割合が低下するため、接着強度や接着耐久性が低下する傾向にある。
【００３３】
［（ｅ）塩化カルシウム］
本発明の組成物において、塩化カルシウムは、再石灰化の核となる必要なミネラル成分の供給を目的として使用される。塩化カルシウムの配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．１〜３０重量％の範囲、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲、より好ましくは１〜１０重量％の範囲で使用される。
【００３４】
［（ｆ）水］
本発明の組成物において、水は、主に水酸基を有する重合性単量体との組合せによって、歯質及び露髄部への接着材の浸透性を高めるとともに、再石灰化時のカルシウムの溶出、沈着を促進する。なお、本発明に使用される水は不純物を実質的に含有していないことが必要であり、蒸留水またはイオン交換水が好適である。また、その配合量は、接着性組成物全体に対し、通常１〜７０重量％の範囲、好ましくは５〜５０重量％の範囲、さらに好ましくは１０〜４０重量％の範囲で使用される。
【００３５】
本発明の組成物には、上記（ａ）〜（ｆ）の成分以外に、所望に応じて、エタノール、アセトン等の揮発性溶剤、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。また、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらに、フィラーを接着性組成物の流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。
【００３６】
フィラーとしては、無機系フィラー、有機物のフィラー又はこれらの複合体等が使用される。無機系フィラーとしては、例えば、シリカの他、カオリン、クレー、雲母、マイカ等のシリカを基材とする鉱物、シリカを基材とし、Ａｌ2Ｏ3、Ｂ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2、ＢａＯ、Ｌａ2Ｏ3、ＳｒＯ2、ＣａＯ、Ｐ2Ｏ5等を含有するセラミックスやガラスの類（ランタンガラス、バリウムガラス、ストロンチウムガラス、ソーダガラス、リチウムボロシリケートガラス、亜鉛ガラス、フルオロアルミナムボロシリケートガラス、ホウ珪酸ガラス、バイオガラス等）等が挙げられる。また、結晶石英、アルミナ、酸化チタン、酸化イットリウム、ジルコニア、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）やブルシャイトの様なリン酸カルシウム、硫酸バリウム、水酸化アルミニウム等も好適に用いられる。一方、有機物のフィラーとしては、ポリメチルメタクリレート、多官能メタクリレートの重合体、ポリアミド、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、クロロプレンゴム、ニトリルゴム、スチレン−ブタジエンゴム等の有機ポリマーが挙げられる。また、無機系フィラーと有機物との複合体としては、かかる例示の有機ポリマー中に無機フィラーが分散したり、無機フィラーをかかる例示の有機ポリマーでコーティングしたもの等が挙げられる。なお、これらのフィラーは、接着性組成物の流動性調整のため、必要に応じてシランカップリング剤等の公知の表面処理剤で予め表面処理してから用いても良く、かかる表面処理剤としては、例えば、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリクロロシラン、ビニルトリ（β−メトキシエトキシ）シラン、γ−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン等が挙げられる。これらの各種のフィラーの中でも、平均粒径０．１μｍの以下のコロイダルシリカが特に好適である。フィラーは単独または数種類を組み合わせて配合できるが、接着性組成物全体に対し、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の範囲で添加される。
【００３７】
本発明の組成物は、通常、１包装で用いるが、保存安定性や分離性を考慮して、必要により各成分を分割し、２以上の包装とすることがある。２以上の包装とする場合、それらの包装物を使用直前に混合して用いたり、又は、１包装毎に包装物を重ね塗りして用いる。
【００３８】
また、本発明の組成物は、これをプライマーとして用い、さらにボンドと組み合わせた、２ステップの接着材キット（本発明の接着材キット）として使用することも可能であり、その際のボンドは、少なくとも、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体及び（ｉ）光重合触媒を含む組成物で構成される。また、ボンドには、所望に応じて、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。また、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらには、フィラーを、ボンドの流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。
【００３９】
ボンドにおける「（ｇ）酸性基を有する重合性単量体」は前述の本発明の組成物に使用される「（ａ）酸性基を有する重合性単量体」と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該酸性基を有する重合性単量体は、ボンド組成物全体に対して、通常、０．１〜６０重量％の範囲、より好ましくは１〜４０重量％の範囲、更に好ましくは５〜２０重量％の範囲で配合される。
【００４０】
また、ボンドにおける「（ｈ）重合性単量体」は前述の本発明の組成物に使用される「（ｂ）重合性単量体」と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該重合性単量体は、ボンド組成物全体に対し、通常１〜８０重量％の範囲、好ましくは５〜６０重量％の範囲、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲で使用される。
【００４１】
ボンドにおける「（ｉ）光重合触媒」は前述の本発明の組成物に使用される「（ｃ）光重合触媒」と同様の化合物であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該光重合触媒は、ボンド組成物全体に対し、通常０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．０５〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用される。
【００４２】
なお、ボンドには、歯質及び露髄部への浸透性向上を目的として、「（ｈ）重合性単量体」として水酸基を有する重合性単量体を適宜配合することがある。該水酸基を有する重合性単量体は、前述の本発明の組成物に使用される水酸基を有する重合性単量体と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該水酸基を有する単量体は、ボンド組成物全体に対し、通常１〜６０重量％の範囲、好ましくは５〜４０重量％の範囲、より好ましくは１０〜３０重量％の範囲で使用される。
【００４３】
また、ボンドには所望に応じて、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。さらに、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらにまた、フィラーをボンドの流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。該フィラーとしては前述と同様のものが使用され、１種又は２種以上を組み合わせて配合することができる。当該フィラーはボンド組成物全体に対し、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の範囲で添加される。
【００４４】
本発明の歯科用接着性組成物及び接着材キットは、好適には、充填用コンポジットレジンと組み合わせて充填修復領域で用いられる。また、それ以外に、レジン系歯科用セメント、グラスアイオノマーセメント、レジン添加型グラスアイオノマーセメント等の前処理（プライマー）として組み合わせた合着領域でも用いることができる。
【００４５】
上記充填用コンポジットレジンは、この種の分野で使用される公知のものを制限なく使用でき、市販品を使用してもよい。かかる充填用コンポジットレジンとしては、通常、重合開始剤、重合性単量体、無機フィラーからなるペースト状の重合性組成物であり、う蝕窩洞を直接充填修復する窩洞充填用歯科用コンポジットレジン、支台築造用コンポジットレジン、インレーやクラウンなどの歯冠材料として用いられる硬質レジンやハイブリッドセラミックス等のレジン材料が挙げられる。市販品としては、例えば、窩洞充填用の歯科用コンポジットレジンであるＣｌｅａｒｆｉｌ（クリアフィル）ＡＰ−Ｘ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティポステリア（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティＬＶ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＤＣコア（クラレメディカル社製、商品名）、エステニア（クラレメディカル社製、商品名）、パルフィーク エステライト（トクヤマデンタル社製、商品名）、ビューティフィル（松風社製、商品名）、グラディアダイレクト（ＧＣ社製、商品名）、Ｆｉｌｔｅｋ Ｓｕｐｒｅｍｅ（３Ｍエスペ社製、商品名）、テトリックフロー（Ｉｖｏｃｌａｒ社製、商品名）等を挙げることができる。
【００４６】
本発明の組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有するので、それを窩洞修復部又は露髄部に塗布することで、露出根面の封鎖やう蝕象牙質の封鎖に好適に作用するが、ボンドと組み合わせた接着材キットにして使用することで、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）に極めて良好な結果をもたらす。
【００４７】
従って、本発明の組成物の好ましい使用方法の一例として、以下の手順を挙げることができる。
先ず、本発明の組成物からなるプライマーを筆等で塗布し、そのまま所定時間（一般的には５〜３０秒程度）放置してから、エアーシリンジで乾燥させる。その後、必要により歯科用光照射器（例えば、「グリップライトII」（松風社製）等）にて所定時間（一般的には２〜１５秒程度）光照射を行う。この後、その上に、ボンド（本発明の接着材キットのボンド）を筆等で塗布し、歯科用光照射器にて所定時間（一般的には５〜３０秒程度）光照射を行い、硬化させる。さらに、その上に光重合歯科用コンポジットレジン（例えば、「クリアフィルＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル社製）等）を充填し、所定時間（一般的には２０秒程度）光照射して、硬化させる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例と比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に記載の実施例によって限定されるものではない。
【００４９】
《合成例１》
[アミノ酸配列がESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）であるペプチド（ｐＡ）の製造]
（１）Fmoc-L-Ser(t-Bu)-PEG基を有するスチレン／ジビニルベンゼン共重合体（９９／１モル比）からなるレジン（米国アプライド・バイオシステムズ社製「ＨＭＰレジン」）０．２ミリモルを用い、目的とするポリペプチドのカルボキシル末端からアミノ末端に向かってPioneer Peptide Synthesizer (PE Biosystems社製)を用いて順次対応するアミノ酸を結合させて、ポリペプチドを合成した。その際に、上記合成反応（結合反応）では、原料アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社製の９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸〔Ｆｍｏｃグルタミン酸〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン〔Ｆｍｏｃセリン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン〔Ｆｍｏｃグルタミン〕を、合成スケール０．２ミリモルに対して４当量となる各々０．８ミリモルをバイアルに秤量し、合成機にセットした。
【００５０】
（２）溶媒は、ＤＭＦ、２０％ピペリジン／ＤＭＦ、０．８４Ｍ ＤＩＥＡ／ＤＭＦ、５％無水酢酸／５％ピリジン／ＤＭＦ、メタノールをそれぞれ調製し、合成機にセットした。合成後、レジンをジクロロメタンでよく洗浄し、減圧乾燥した。クリベージでは、乾燥させたレジンを入れた５０ミリリットルのなす型フラスコに、ＴＦＡ：Triisopropylsilane：Phenol：Ｈ２Ｏ＝８８：２：５：５（体積比）の割合で調製した混合液２５ミリリットルを加え、マグネチックスターラーを用いて室温で約２時間攪拌した。その後、フィルターを詰めたカラムにレジンを移して濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えてペプチドを析出させた。遠心分離機に掛けて（７０００rpm、１０分、４℃）上澄みを捨て、再度ジエチルエーテルを加えて懸濁し、ペプチドを洗浄した。この操作を３回繰り返して、ＴＦＡを除いた後、減圧乾燥した。得られた粗ペプチドの収率は１０３．５％であった。
【００５１】
（３）クリベージ後の粗ペプチドを水に溶解させ、０．４５ミクロンフィルターで濾過した後、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行った。ＨＰＬＣのポンプにはＧＵＬＬＩＶＥＲ ＰＵ−９８０（ＪＡＳＣＯ社製）、ＵＶ検出器にはＵＶ−ＶＩＳ ＳＰＤ−１０ＡＰＶ（(株)島津製作所製）を用いた。カラムはＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ−II（Ｃ−１８、２０．０φ×２５０ｍｍ、センシュー科学(株)社製）を用いた。展開溶媒には、Ａ液に０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液に０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリルを用いた。流速は７ミリリットル／秒とした。分取条件には、Ｂ液：０−１００％、６０分とした。分取した溶液をエバポレータによりアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥することにより、ペプチドを回収した。ＨＰＬＣ後のペプチド収率は６５．４％であった。
【００５２】
《合成例２》
[アミノ酸配列がQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）であるペプチド(pＢ)の製造]
１）合成反応（結合反応）における原料アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社製の９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン〔Ｆｍｏｃグルタミン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸〔Ｆｍｏｃグルタミン酸〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン〔Ｆｍｏｃセリン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−β−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸〔Ｆｍｏｃアスパラギン酸〕を用いた以外は合成例１と同様に合成機にてペプチド合成を行った。クリベージ後の得られた粗ペプチドの収率は８９．７％であった。粗ペプチドの精製は、ＨＰＬＣにより行い、カラムにＰＥＧＡＳＩＬ Ｃ４（２０．０φ×２５０ｍｍ、センシュー科学(株)社製）を用い、展開溶媒に０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリルを用い、分取条件にＢ液：０−１０％、６０分とした以外は合成例１と同様な条件で行った。ＨＰＬＣ後のペプチド収率は２７．４％であった。
【００５３】
本発明の組成物は、クラレメディカル社製の歯科用コンポジットレジン接着材料の市販品（商品名「クリアフィル メガボンド」（以下、ＭＢと略称する。））をベースに構成することができる。すなわち、ＭＢはプライマーとボンドとで構成されるが、そのプライマーは本発明の組成物の構成成分(a)〜（ｆ）のうち、(d)ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）及び(e)塩化カルシウムを除く全ての成分を前述の含量量の範囲内で含む組成物であり、また、そのボンドは本発明の接着材キットのボンドの構成成分（ｇ）〜（ｉ）の全ての成分を前述の含量量の範囲内で含む組成物である。
【００５４】
以下に記載の実施例１〜３及び比較例１〜２の接着材（ここでは、プライマーとボンドの組み合わせを「接着材」と呼ぶ。）は、当該クラレメディカル社製ＭＢ（プライマー、ボンド）を用いて調製した下記のプライマー（Ａ）〜（Ｃ）と、ボンド（Ａ）〜（Ｂ）から選択した、いずれかの組み合せで構成した。
【００５５】
［プライマー］
（Ａ）ＭＢＰ：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマー〔リン原子含有酸性基を有する重合性単量体として１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート（以下、ＭＤＰ）及び水酸基を有する重合性単量体として２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含有〕。
（Ｂ）ＭＢＰ−２：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマーに塩化カルシウムを１０重量％配合したもの。
（Ｃ）ＭＢＰ−３：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマーにペプチド（ｐＡとｐＢを等モル量含む）を１０重量％配合したもの。
【００５６】
［ボンド］
（Ａ）ＭＢＢ：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのボンド（リン原子含有酸性基を有する重合性単量体としてＭＤＰを含有）。
（Ｂ）ＭＢ１：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのボンドにハイドロキシアパタイト粉末１０重量％配合したもの。
【００５７】
［接着材試料］
実施例１：接着材１[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]
実施例２：接着材２[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]
実施例３：接着材３[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢＢ）]
比較例１：接着材４[プライマー（ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢＢ）]
比較例２：接着材５[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢ１）]
【００５８】
［実験］
８〜９週齢の雄のＳＤ系ラットを実験動物とし、上顎第一臼歯近心咬頭頂部を４４０ＳＳダイヤモンドと１／２スチールラウンドバーを用いて滅菌蒸留水注水下で慎重に露髄させた。創面をＡＤＧｅｌ（クラレメディカル社製、商品名）にて５分処理し、６％ＮａＯＣと３％Ｈ２Ｏ２による交互洗浄を行った後、上記の接着材１〜５で直接歯髄覆罩を行い、Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ（クラレメディカル社製）を充填し、修復を完了した。但し、実施例１〜３および比較例２で２種類のプライマーを用いる場合には、具体的には以下の手順で行った。例えば、実施例１の接着材を用いる場合は、プライマーのＭＢＰ液の一滴を小皿に移し、ここに小筆を浸してＭＢＰ液を小筆の先に採取した。この小筆でＭＢＰ液を露髄面に塗布した。引き続き同じ手順で、別の小筆を用いて、ＭＢＰ−３液を露髄面上に塗布して、２種類のプライマーを塗り重ねた。この手順では２種類のプライマーをそれぞれ全く同じ手順で塗布するため、ＭＢＰとＭＢＰ−２は略等量が露髄面に塗布されたと考えられる。ここで、最初のプライマーを塗布後光照射は行わず、２回目のプライマーを重ね塗りした後、２０秒間放置し、歯科用エアーシリンジで軽くエアブローしてプライマーの揮発成分を蒸散させた後に、一括して光照射を行った。光照射は、歯科用可視光線照射器「キャンデラックス」（モリタ製作所製）を用いて１０秒間行った。次に、ボンドであるＭＢ１液を同じ小筆で採取して、プライマーで処理した面の上に重ね塗りし、同じ光照射器を用いて１０秒間光照射を行ってボンドを硬化させた。引き続き、光重合歯科用コンポジットレジン「Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル社製）を充填し、２０秒間光照射して硬化させた。
比較例２では実施例に合わせ、同じプライマーを重ね塗りし、２回目のプライマー塗布後に一括して光照射を行った。
【００５９】
２週間の観察期間の後、腹腔内麻酔下で４％パラホルムアルデヒド液による灌流固定を行い、摘出試料は１０％ＥＤＴＡ液にて脱灰後、通法にてパラフィン処理、連続切片標本を作製し、ヘマトキシリンエオジン染色により光学顕微鏡下で組織学的観察を行った。なお、各接着材毎の被験体個数（ｎ）は５とした。
【００６０】
［実験結果］
実施例１の接着材１[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に２層の修復性象牙質の形成が認められ、ほぼ露髄面は硬組織で覆われる良好な修復性象牙質誘導能が確認された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図１は実施例１の接着材１による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６１】
実施例２の接着材２[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に独特の３層からなる修復性象牙質の形成が認められ、実施例１より強い修復性象牙質誘導効果が確認された。３層の間には歯髄組織が介在しているが、ほぼ露髄面は硬組織で覆われる像が観察された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図２は実施例２の接着材２による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６２】
実施例３の接着材３[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢＢ）]を使用した場合、露髄面に実施例２と同様に３層からなる修復性象牙質の形成が認められ、強い修復性象牙質誘導効果が確認された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図３は実施例３の接着材３による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６３】
比較例１の接着材４[プライマー（ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢＢ）]を使用した場合、修復性象牙質の形成は殆ど認められなかった。なお、歯髄組織は正常であった。図４は該比較例１の接着材４による露髄直接覆罩部１４日経過後の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６４】
比較例２の接着材５[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に象牙質削片が散見され、骨様象牙質からなる軽度の不規則な修復性象牙質の形成と、その直下に象牙芽細胞の再配列が見られた。なお、露髄部周辺にややマクロファージが多く認められた。図５は比較例２の接着材５による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６５】
〔象牙質接着力試験〕
ウシの前歯を＃１０００シリコン・カーバイド紙（日本研紙（株）製）で平滑に湿潤研磨した後、エナメル質表面または象牙質表面を露出させた後、表面の水を歯科用エアーシリンジで吹き飛ばした。露出したエナメル質表面または象牙質表面に直径３ｍｍの穴を開けた厚さ約１５０ミクロンの粘着テープを貼り、穴の部分にプライマー組成物を筆で塗布した。プライマーが２種類の場合は、最初のプライマーを塗布した後、引き続き二つ目のプライマーを塗布し、そのまま３０秒間放置して後、エアーシリンジで乾燥させた。さらに、歯科用光照射機「ライテルII」（群馬牛尾電気（株）製）にて２０秒間光照射を行った。
引き続きその上に、ボンドを筆で約１００ミクロンの厚さに塗布し、同じ歯科用光照射器にて１０秒間光照射を行い、硬化させた。さらに、その上に市販の光重合型歯科用コンポジットレジン「Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル（株）製）をのせ、エバール（登録商標、（株）クラレ製）からなるフィルムをかぶせた後、スライドガラスを上から押しつけ、かかる状態で上記光照射器にて２０秒間光照射を行い、硬化させた。この硬化面に対して、市販の歯科用レジンセメント「パナビア２１」（クラレメディカル（株）製）を用いてステンレス棒を接着し、３０分間後に試験片を３７℃の水中に浸漬し、２４時間浸漬後に接着強度を測定した。
【００６６】
接着強度の測定には、万能試験機（島津製作所製）を用い、クロス・ヘッドスピード２ｍｍ／ｍｉｎの条件で引張接着強度を測定した。各接着強度の測定値は、８個の試験片の測定値の平均値で示した。
【００６７】
実施例１〜３、比較例１、２の接着材を用いた場合の象牙質に対する接着強度は以下（表１）のとおりであった。なお、括弧内の数値は標準偏差を表す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
[考察]
歯科用コンポジットレジン接着材料の市販品であるＭＢ（クラレメディカル社製）をそのまま使用した場合、歯髄覆罩による修復性象牙質の形成を認めることが無く、ＭＢに公知のハイドロキシアパタイト粉末を配合しても軽度の修復性象牙質の形成しか認められなかったのに対し、ＭＢにグロスファクターとして特定のアミノ酸シークエンスを有するペプチド（ｐＡ及びｐＢ）をプライマーに配合した本発明の接着材１は積極的な修復性象牙質誘導能が確認できた。また、プライマーにペプチド（ｐＡ及びｐＢ）と共に、ミネラル成分として塩化カルシウム粉末を配合した接着材２、３は一層強い修復性象牙質誘導能が確認できた。形成された修復性象牙質は３層から構成されるものが多く、深層から中間層までがプライマー中の塩化カルシウムの効果により誘導され、上層はプライマー中のペプチド（ｐＡ及びｐＢ）とボンド（ハイドロキシアパタイト）により誘導された修復性象牙質層であると推察された。
また、接着材１〜３は、本来ならば歯質との接着には積極的には寄与しないと思われる、ペプチドや塩化カルシウム等のミネラル成分を含有しているにもかかわらず、従来の接着材とほぼ同等の接着力を有することがわかった。このように、本発明の接着材は、接着材としての性能を損なうことなく、優れた再石灰化促進効果を発現することが示唆された。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】実施例１の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図２】実施例２の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図３】実施例３の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図４】比較例１の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図５】比較例２の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯質接着性を有し、かつ、再石灰化を促進し得る歯科用接着性組成物に関し、詳しくは、酸性基を有する重合性単量体及び特定のアミノ酸シークエンスを有するペプチドを有効成分とする歯科用接着性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯の欠損部に修復物を充填する際、通常、その前処理として歯科用接着性組成物が用いられる。また、インレー、アンレー修復を行ったり、歯冠材料（一部被覆冠、全部被覆冠）を歯の欠損部に被せる場合、歯科用セメントを用いて合着するが、歯質との接着性を高めるために、前処理として歯科用プライマーを用いる場合もある。
【０００３】
エナメル質に対しては、通常、リン酸等の酸エッチング処理によりエナメル質を脱灰してエナメル小柱を出現させることにより、接着性の向上が図られる。また、象牙質に対しては、象牙質表面を機能性モノマーの酸性成分により脱灰させ、それにより露出したコラーゲン層に機能性モノマーが吸着しながらモノマー成分を歯質に浸透することにより接着性の向上が図られる。よって、機能性モノマーには象牙質の脱灰作用を有することが必要であることから、通常、酸性基を有する重合性単量体が用いられる。また、浸潤脱灰象牙質に対して、モノマーの浸透性を助長させるため、水酸基を有する親水性の単量体をモノマー成分に配合することが多い。さらに最近では、エネメル質及び象牙質に対し、酸エッチング処理をしないで、酸性基を有する重合性単量体自身の酸性作用により歯質を脱灰させ、モノマー成分を歯質に浸透させる、エッチングとプライミング作用を兼ね備えた、所謂、セルフエッチングシステムが頻用されている。
【０００４】
一方、歯質との接着性を高めるだけでなく、歯質の再石灰化による予防的修復又は予防処置が近年注目されている。例えば、フッ素が歯質の再石灰化を促進することが知られており、フッ素徐放性グラスアイオノマーセメントやフッ化物を配合したコンポジットレジンやセメントが予防的修復に効果があるとして臨床家に受け入れられている。また、カルシウムイオンやリン酸イオンを含有する再石灰化液で象牙質面を前処理してから、歯科用接着性組成物を塗布し、接着界面に石灰化を誘導させようとする試みもなされている（非特許文献１）。また、日常臨床において、罹患歯質の除去や窩洞形成時に、しばしば偶発的に露髄又は不顕性露髄に遭遇する場合があるが、そういう症例に通常、水酸化カルシウム製剤が用いられるのに対し、ハイドロキシアパタイト粉末やブルッシャイト粉末を配合した歯科用接着性組成物を用いて、露髄部に修復性象牙質を誘導する試みもなされている（特許文献１）。更に、進行したう蝕等の歯髄保存療法を目的に、象牙質−歯髄複合体の欠損部又は象牙質の欠損部にグロスファクター（例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子）を配合して歯髄組織の再生や象牙質を新生させる試みもなされている（特許文献２）。
【特許文献１】特開２００５−２８９９３４号公報
【特許文献２】国際公開０７／０４６５４０号パンフレット
【非特許文献１】「歯科保存学会誌」第47巻第3号、2004年、第358〜364頁
【非特許文献２】「ネイチャー マテリアルズ（Nature Materials）」第２巻、 ネイチャー パブリシング グループ（Nature Publishing Group）、2003年７月２０日、第552〜558頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、上記のような従来の露髄部に修復性象牙質を誘導する方法や、歯髄組織の再生や象牙質を新生させる方法では、ある程度の再生効果は確認できるものの、決して満足できるものではなく、更なる改善の余地が残されている。
従って、本発明が解決しようとする課題は、従来に比べて優れた再石灰化能（修復性象牙質誘導能）を有し、かつ、歯質接着性能に優れた歯科用接着性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、骨および象牙質のマトリックス中に特異的に存在している酸性リン蛋白質であるDentin Ｍatrix Ｐrotein 1（ＤＭＰ１）由来のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の結晶形成に関る生理活性ポリペプチドのなかでも、ESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のシークエンスを有するペプチド（以下、「ｐＡ」と呼ぶ。）及びQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のシークエンスを有するペプチド(以下、「ｐＢ」と呼ぶ)を重合性単量体に添加する（好ましくは、ｐＡ及びｐＢとともに塩化カルシウムを重合性単量体に添加する）ことにより、かかるｐＡ及びｐＢが硬組織形成を誘導するグロスファクターとなって、優れた歯質接着性を有しながら、格別顕著な再石灰化能を有する歯科用接着性組成物を実現できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００７】
なお、in situ hybridizationを用いた研究等によりＤＭＰ１が骨および象牙質の再石灰化に関連することが知られており、また、ＤＭＰ１並びにＤＭＰ１由来のハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の結晶形成に関る生理活性ポリペプチド（ESNES、ESQES、DSQDS、QESQSEQDS等）のうちのｐＡとｐＢをＣａ２＋の存在下で混合することで、ＨＡｐの形成が促進されることをＨｅらが報告している（非特許文献２）。しかし、かかる文献では、ｐＡ及びｐＢの接着材への適用（重合性単量体と共存）については一切言及しておらず、ｐＡ及びｐＢが歯科用接着性組成物の硬組織形成を誘導するグロスファクターとなり得ることは見出されていない。
【０００８】
すなわち、本発明は
（１）（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser)のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser)のシークエンスを有するペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物、
（２）さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する上記（１）記載の歯科用接着性組成物、
（３）さらに、（ｆ）水を含有する上記（１）または（２）記載の歯科用接着性組成物、
（４）酸性基を有する重合性単量体がリン酸基を有する重合性単量体である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の歯科用接着性組成物、
（５）リン酸基を有する重合性単量体が１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートである、上記（４）記載の歯科用接着性組成物、
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物からなる歯科用プライマー、及び
（７）上記（６）記載の歯科用プライマーと、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）及び（ｉ）光重合触媒を含有する組成物からなるボンドとを含む、歯科用接着材キット、に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の歯科用接着性組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有する。従って、通常の歯科充填修復では困難であった、露出根面の封鎖（露出象牙細管の再石灰化）やう蝕象牙質の封鎖（う蝕象牙質の再石灰化）に適し、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）の用途に特に有用である。特に充填用コンポジットレジンを充填する際の前処理剤（例：プライマー）に使用する、すなわち、充填用コンポジットレジンと組み合わせて用いることで、より顕著な効果が得られる。
また、本発明の歯科用接着性組成物はレジン系歯科用セメントの前処理剤に使用することで、辺縁部の封鎖性を高めると共に、再石灰化促進効果により抗う蝕性を高めることができ、歯質強化に優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
本発明の歯科用接着性組成物（以下、単に「本発明の組成物」ともいう。）は、少なくとも、（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）を含有する組成物であり、
好適には、上記（ａ）〜（ｄ）に加え、（ｅ）塩化カルシウム及び（ｆ）水から選ばれるいずれか１種または２種以上を更に含有する組成物である。
【００１１】
本発明の組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有する。従って、通常の歯科充填修復では困難であった、露出根面の封鎖（露出象牙細管の再石灰化）やう蝕象牙質の封鎖（う蝕象牙質の再石灰化）に適し、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）の用途に特に有利に適用することができる。
【００１２】
また、本発明の組成物は、それ単体で使用できるが、これを充填用コンポジットレジンを充填する際の前処理剤であるプライマーとして用い、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体及び（ｉ）光重合触媒を含むボンドと併用することにより、接着材層が強化され、それにより歯質接着性の一層の向上を図ることができる。
【００１３】
[（ａ）酸性基を有する重合性単量体]
本発明の組成物において、酸性基を有する重合性単量体は、本発明の組成物が歯質に対して優れた接着性を得るために必須であり、例えば、リン酸基、ピロリン酸基、カルボン酸基及びスルホン酸基等から選ばれる酸性基を少なくとも１つ以上有し（酸性基の総数が２つ以上の場合、互いに同一の基でも異なる基でもよい。）、かつ、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基及びスチレン基等から選ばれる重合可能な不飽和基を少なくとも一つ以上有する重合性単量体が挙げられ、具体例としては以下のものが挙げられる。なお、本明細書中、「（メタ）アクリロイル」は「メタクリロイル」と「アクリロイル」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
【００１４】
リン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピルジハイドロジェンホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルジハイドロジェンホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチルジハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルジハイドロジェンホスフェート、７−（メタ）アクリロイルオキシヘプチルジハイドロジェンホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルジハイドロジェンホスフェート、９−（メタ）アクリロイルオキシノニルジハイドロジェンホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート、１１−（メタ）アクリロイルオキシウンデシルジハイドロジェンホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルジハイドロジェンホスフェート、１６−（メタ）アクリロイルオキシヘキサデシルジハイドロジェンホスフェート、２０−（メタ）アクリロイルオキシエイコシルジハイドロジェンホスフェート、ジ〔２−（メタ）アクリロイルオキシエチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔４−（メタ）アクリロイルオキシブチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔８−（メタ）アクリロイルオキシオクチル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔９−（メタ）アクリロイルオキシノニル〕ハイドロジェンホスフェート、ジ〔１０−（メタ）アクリロイルオキシデシル〕ハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−ジハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル ２’−ブロモエチルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル フェニルホスホネート等；特開平３−２９４２８６号公報に記載されている（５−メタクリロキシ）ペンチル−３−ホスホノプロピオネート、（６−メタクリロキシ）ヘキシル−３−ホスホノプロピオネート、（１０−メタクリロキシ）デシル−３−ホスホノプロピオネート、（６−メタクリロキシ）ヘキシル−３−ホスホノアセテート、（１０−メタクリロキシ）デシル−３−ホスホノアセテート等；特開昭６２−２８１８８５号公報に記載されている２−メタクリロイルオキシエチル（４−メトキシフェニル）ハイドロジェンホスフェート、２−メタクリロイルオキシプロピル（４−メトキシフェニル）ハイドロジェンホスフェート等；特開昭５２−１１３０８９号公報、特開昭５３−６７７４０号公報、特開昭５３−６９４９４号公報、特開昭５３−１４４９３９号公報、特開昭５８−１２８３９３号公報及び特開昭５８−１９２８９１号公報等に記載されているリン酸基を有する重合性単量体、及びこれらの酸塩化物を挙げることができる。
【００１５】
ピロリン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、ピロリン酸ジ〔２−（メタ）アクリロイルオキシエチル〕、ピロリン酸ジ〔４−（メタ）アクリロイルオキシブチル〕、ピロリン酸ジ〔６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル〕、ピロリン酸ジ〔８−（メタ）アクリロイルオキシオクチル〕、ピロリン酸ジ〔１０−（メタ）アクリロイルオキシデシル〕等、及びこれらの酸塩化物が挙げられる。
【００１６】
カルボン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、マレイン酸、メタクリル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシエトキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシオクチルオキシカルボニルフタル酸、４−（メタ）アクリロイルオキシデシルオキシカルボニルフタル酸、およびこれらの酸無水物；５−（メタ）アクリロイルアミノペンチルカルボン酸、６−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ヘキサンジカルボン酸、８−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−オクタンジカルボン酸、１０−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−デカンジカルボン酸、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸等、及びこれらの酸塩化物が挙げられる。
【００１７】
スルホン酸基を有する重合性単量体としては、例えば、２−（メタ）アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、スチレンスルホン酸、２−スルホエチル（メタ）アクリレート等、及びこれらの酸塩化物を挙げることができる。
【００１８】
酸性基を有する重合性単量体の中でも、歯質に対する接着性が優れている点で、リン酸基を有する重合性単量体が好ましく、また、リン酸基を有する重合性単量体の中でも、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートが好ましい。
【００１９】
本発明において、酸性基を有する重合性単量体は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、酸性基を有する重合性単量体の配合量が少な過ぎたり、多過ぎたりする場合、本発明の接着材の歯質に対する接着性が低下するおそれがあるので、酸性基を有する重合性単量体は、接着材組成物全体に対して、通常、０．１〜８０重量％の範囲、より好ましくは１〜５０重量％の範囲、更に好ましくは５〜３０重量％の範囲で配合される。
【００２０】
[（ｂ）重合性単量体]
本発明の組成物おいて、重合性単量体は、硬化後の組成物の機械的強度向上を目的として配合されるものであり、前記の酸性基を有する重合性単量体以外の重合性単量体が使用される。具体例としては、例えば、α−シアノアクリル酸、（メタ）アクリル酸、α−ハロゲン化アクリル酸、クロトン酸、桂皮酸、ソルビン酸、マレイン酸、イタコン酸等のエステル類；（メタ）アクリルアミド及びその誘導体；ビニルエステル類；ビニルエーテル類；モノ−Ｎ−ビニル誘導体；スチレン誘導体等が挙げられ、これらの中でも（メタ）アクリル酸エステルが好適に用いられる。（メタ）アクリル酸エステルの好ましい例は以下の通りである。なお、本明細書中、「（メタ）アクリレート」は「メタクリレート」と「アクリレート」の両者を包括的に表現するものとして使用する。
【００２１】
(イ)一官能性単量体（一つの重合不飽和基を有する単量体）
メチル（メタ）アクリレート、ｉｓｏ−ブチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、２，３−ジブロモプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロマイド、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムクロライド、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロマイド、（メタ）アクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウムクロライド等が挙げられる。
【００２２】
(ロ)二官能性単量体（二つの重合性不飽和基を有する単量体）
エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，１０−デカンジオールジ（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡジグリシジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス〔４−（メタ）アクリロイルオキシエトキシフェニル〕プロパン、２，２−ビス〔４−（メタ）アクリロイルオキシポリエトキシフェニル〕プロパン、２，２−ビス［４−〔３−（（メタ）アクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕プロパン等が挙げられる。
【００２３】
(ハ)多官能性単量体（三つ以上の重合性不飽和基を有する単量体）
トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロールメタントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−（２，２，４−トリメチルヘキサメチレン）ビス〔２−（アミノカルボキシ）プロパン−１，３−ジオール〕テトラメタクリレート、１，７−ジアクリロイルオキシ−２，２，６，６−テトラアクリロイルオキシメチル−４−オキシヘプタン等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、当該重合性単量体（ｂ）は１種又２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。配合量は、接着性組成物全体に対し、通常１〜８０重量％の範囲、好ましくは５〜６０重量％の範囲、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲で使用される。
【００２５】
なお、当該重合性単量体（ｂ）においては、水酸基を有する親水性の高い重合性単量体が好ましく用いられる。このような水酸基を有する重合性単量体は主に、歯質及び露髄部への接着材の浸透性向上を目的として配合される。かかる水酸基を有する重合性単量体とは、水酸基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチレン基等の重合性不飽和基とを有する単量体を意味し、具体例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１０−ヒドロキシデシル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、グリセリン−１，３−ジ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールジ（メタ）アクリレート、１，２−ビス（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）エタン、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−（ジヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、上述の水酸基を有する重合性単量体は１種又２種以上を組み合わせて用いることができ、その配合量は重合性単量体（ｂ）全体に対し、通常３０〜１００重量％の範囲、好ましくは４０〜１００重量％の範囲、より好ましくは５０〜８０重量％の範囲である。
【００２７】
［（ｃ）光重合触媒］
本発明の組成物において、光重合性触媒は、公知の光重合開始剤が使用され、なかでも、α−ジケトン類、アシルホスフィンオキサイド類、ケタール類、チオキサントン類等が好適に使用される。
【００２８】
α−ジケトン化合物の具体例としては、カンファーキノン、ベンジル、２，３−ペンタンジオン等が挙げられる。アシルホスフィンオキサイド化合物の具体例としては、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジエチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジメトキシベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，６−ジクロロベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、２，３，５，６−テトラメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキサイド、ベンゾイルジ−（２，６−ジメチルフェニル）ホスホネート、２，４，６−トリメチルベンゾイルエトキシフェニルホスフィンオキサイド等が挙げられる。また、ケタール化合物の具体例としては、ベンジルジメチルケタール、ベンジルジエチルケタール等が挙げられ、チオキサントン化合物の具体例としては、２−クロロチオキサントン、２，４−ジエチルチオキサントン等が挙げられる。これらの中でも、α−ジケトン化合物又は／及びアシルホスフィンオキサイド化合物が好ましい。なお、かかる光重合開始剤は、それ単独で使用される場合もあるが、通常、光硬化性をより促進させる目的で、各種アミン類、アルデヒド類、メルカプタン類或いはスルフィン酸塩等の還元剤と併用して配合される。なお、該還元剤は、触媒活性及び生体親和性の点から、アミン類及びスルフィン酸塩類が好ましい。
【００２９】
アミン類としては、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ビス〔（メタ）アクリロイルオキシエチル〕−Ｎ−メチルアミン、４−ジメチルアミノ安息香酸エチル、４−ジメチルアミノ安息香酸ブチル、４−ジメチルアミノ安息香酸ブトキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン、Ｎ−メチルジエタノールアミン、４−ジメチルアミノベンゾフェノン、ジメチルアミノフェナントール等の第３級アミンが好適であり、アルデヒド類としては、ジメチルアミノベンズアルデヒド、テレフタルアルデヒド、ｐ−ｎ−オクチルオキシベンズアルデヒド等が好適である。また、メルカプタン類としては、２−メルカプトベンゾオキサゾール、デカンチオール、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、チオ安息香酸等が好適であり、スルフィン酸塩類としては、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４−ジメチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４−ジメトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４，６−トリメチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム、２，４，６−トリエチルベンゼンスルフィン酸カリウム、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフィン酸ナトリウム等が好適である。
【００３０】
本発明の組成物において、光重合性触媒（ｃ）は１種又２種以上の化合物を組み合わせて用いることができ、その配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．０５〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用される。なお、ここでの配合量は、光重合性触媒が光重合開始剤のみからなる場合、光重合開始剤の配合量であり、光重合性触媒が光重合開始剤と還元剤との併用である場合、そのトータルの配合量である。また、光重合性触媒が光重合開始剤と還元剤との併用である場合、その配合比率は適宜選択できるが、通常、還元剤は光重合開始剤１重量部に対して０．１〜１０重量部の割合で使用するのが好ましい。
【００３１】
［（ｄ）ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）］
本発明の組成物において、ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）とは、ESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）のアミノ酸シークエンスを有するペプチド（ｐＡ）とQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）のアミノ酸シークエンスを有するペプチド(ｐＢ)との混合体を意味する。前述したように、前骨芽細胞（ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１）を用いた培養試験において、ｐＡとｐＢの混合体によって再石灰化が促進されることが見出されているが、ｐＡとｐＢの混合体を歯科用接着性組成物に内在させるという発想はこれまでなかった。本発明の組成物は、ｐＡとｐＢの混合体を必須成分として含有するものであり、当該ｐＡとｐＢの混合体を含む組成物は優れた接着性を示すとともに、再石灰化の促進や修復性象牙質の誘導において優れた作用を発揮する。ｐＡ及びｐＢはアミノ酸合成により得られ、通常、固相合成法及び液相合成法によって合成される。なお、高純度のペプチドを得る目的からは固相合成法が好ましく用いられる。
【００３２】
ｐＡ及とｐＢの混合割合は、通常、ｐＡ１モルに対してｐＢ０．１〜１０モルで使用され、好ましくはｐＡ１モルに対してｐＢ０．５〜２．０モルの範囲であり、より好ましくはｐＡとｐＢが略等モルである。ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）の配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．００１〜３０重量％の範囲、好ましくは０．０１〜２０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜１０重量％の範囲で使用される。０．００１重量％未満では、十分な再石灰化促進（修復性象牙質誘導）効果が期待できず、３０重量％を超える場合は、接着性組成物中に占める重合性単量体（ａ）および（ｂ）の割合が低下するため、接着強度や接着耐久性が低下する傾向にある。
【００３３】
［（ｅ）塩化カルシウム］
本発明の組成物において、塩化カルシウムは、再石灰化の核となる必要なミネラル成分の供給を目的として使用される。塩化カルシウムの配合量は接着性組成物全体に対し、通常０．１〜３０重量％の範囲、好ましくは０．５〜２０重量％の範囲、より好ましくは１〜１０重量％の範囲で使用される。
【００３４】
［（ｆ）水］
本発明の組成物において、水は、主に水酸基を有する重合性単量体との組合せによって、歯質及び露髄部への接着材の浸透性を高めるとともに、再石灰化時のカルシウムの溶出、沈着を促進する。なお、本発明に使用される水は不純物を実質的に含有していないことが必要であり、蒸留水またはイオン交換水が好適である。また、その配合量は、接着性組成物全体に対し、通常１〜７０重量％の範囲、好ましくは５〜５０重量％の範囲、さらに好ましくは１０〜４０重量％の範囲で使用される。
【００３５】
本発明の組成物には、上記（ａ）〜（ｆ）の成分以外に、所望に応じて、エタノール、アセトン等の揮発性溶剤、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。また、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらに、フィラーを接着性組成物の流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。
【００３６】
フィラーとしては、無機系フィラー、有機物のフィラー又はこれらの複合体等が使用される。無機系フィラーとしては、例えば、シリカの他、カオリン、クレー、雲母、マイカ等のシリカを基材とする鉱物、シリカを基材とし、Ａｌ2Ｏ3、Ｂ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2、ＢａＯ、Ｌａ2Ｏ3、ＳｒＯ2、ＣａＯ、Ｐ2Ｏ5等を含有するセラミックスやガラスの類（ランタンガラス、バリウムガラス、ストロンチウムガラス、ソーダガラス、リチウムボロシリケートガラス、亜鉛ガラス、フルオロアルミナムボロシリケートガラス、ホウ珪酸ガラス、バイオガラス等）等が挙げられる。また、結晶石英、アルミナ、酸化チタン、酸化イットリウム、ジルコニア、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）やブルシャイトの様なリン酸カルシウム、硫酸バリウム、水酸化アルミニウム等も好適に用いられる。一方、有機物のフィラーとしては、ポリメチルメタクリレート、多官能メタクリレートの重合体、ポリアミド、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、クロロプレンゴム、ニトリルゴム、スチレン−ブタジエンゴム等の有機ポリマーが挙げられる。また、無機系フィラーと有機物との複合体としては、かかる例示の有機ポリマー中に無機フィラーが分散したり、無機フィラーをかかる例示の有機ポリマーでコーティングしたもの等が挙げられる。なお、これらのフィラーは、接着性組成物の流動性調整のため、必要に応じてシランカップリング剤等の公知の表面処理剤で予め表面処理してから用いても良く、かかる表面処理剤としては、例えば、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ビニルトリクロロシラン、ビニルトリ（β−メトキシエトキシ）シラン、γ−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン等が挙げられる。これらの各種のフィラーの中でも、平均粒径０．１μｍの以下のコロイダルシリカが特に好適である。フィラーは単独または数種類を組み合わせて配合できるが、接着性組成物全体に対し、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の範囲で添加される。
【００３７】
本発明の組成物は、通常、１包装で用いるが、保存安定性や分離性を考慮して、必要により各成分を分割し、２以上の包装とすることがある。２以上の包装とする場合、それらの包装物を使用直前に混合して用いたり、又は、１包装毎に包装物を重ね塗りして用いる。
【００３８】
また、本発明の組成物は、これをプライマーとして用い、さらにボンドと組み合わせた、２ステップの接着材キット（本発明の接着材キット）として使用することも可能であり、その際のボンドは、少なくとも、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体及び（ｉ）光重合触媒を含む組成物で構成される。また、ボンドには、所望に応じて、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。また、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらには、フィラーを、ボンドの流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。
【００３９】
ボンドにおける「（ｇ）酸性基を有する重合性単量体」は前述の本発明の組成物に使用される「（ａ）酸性基を有する重合性単量体」と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該酸性基を有する重合性単量体は、ボンド組成物全体に対して、通常、０．１〜６０重量％の範囲、より好ましくは１〜４０重量％の範囲、更に好ましくは５〜２０重量％の範囲で配合される。
【００４０】
また、ボンドにおける「（ｈ）重合性単量体」は前述の本発明の組成物に使用される「（ｂ）重合性単量体」と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該重合性単量体は、ボンド組成物全体に対し、通常１〜８０重量％の範囲、好ましくは５〜６０重量％の範囲、より好ましくは１０〜５０重量％の範囲で使用される。
【００４１】
ボンドにおける「（ｉ）光重合触媒」は前述の本発明の組成物に使用される「（ｃ）光重合触媒」と同様の化合物であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該光重合触媒は、ボンド組成物全体に対し、通常０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．０５〜１０重量％の範囲、より好ましくは０．１〜５重量％の範囲で使用される。
【００４２】
なお、ボンドには、歯質及び露髄部への浸透性向上を目的として、「（ｈ）重合性単量体」として水酸基を有する重合性単量体を適宜配合することがある。該水酸基を有する重合性単量体は、前述の本発明の組成物に使用される水酸基を有する重合性単量体と同様の化合物（単量体）であり、１種又は２種以上の化合物を組み合わせて用いることができる。当該水酸基を有する単量体は、ボンド組成物全体に対し、通常１〜６０重量％の範囲、好ましくは５〜４０重量％の範囲、より好ましくは１０〜３０重量％の範囲で使用される。
【００４３】
また、ボンドには所望に応じて、重合禁止剤、着色剤、紫外線吸収剤等を配合してもよい。さらに、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよい。さらにまた、フィラーをボンドの流動性を損なわない範囲の量で配合することができる。該フィラーとしては前述と同様のものが使用され、１種又は２種以上を組み合わせて配合することができる。当該フィラーはボンド組成物全体に対し、通常３０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の範囲で添加される。
【００４４】
本発明の歯科用接着性組成物及び接着材キットは、好適には、充填用コンポジットレジンと組み合わせて充填修復領域で用いられる。また、それ以外に、レジン系歯科用セメント、グラスアイオノマーセメント、レジン添加型グラスアイオノマーセメント等の前処理（プライマー）として組み合わせた合着領域でも用いることができる。
【００４５】
上記充填用コンポジットレジンは、この種の分野で使用される公知のものを制限なく使用でき、市販品を使用してもよい。かかる充填用コンポジットレジンとしては、通常、重合開始剤、重合性単量体、無機フィラーからなるペースト状の重合性組成物であり、う蝕窩洞を直接充填修復する窩洞充填用歯科用コンポジットレジン、支台築造用コンポジットレジン、インレーやクラウンなどの歯冠材料として用いられる硬質レジンやハイブリッドセラミックス等のレジン材料が挙げられる。市販品としては、例えば、窩洞充填用の歯科用コンポジットレジンであるＣｌｅａｒｆｉｌ（クリアフィル）ＡＰ−Ｘ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティポステリア（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ マジェスティＬＶ（クラレメディカル社製、商品名）、Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＤＣコア（クラレメディカル社製、商品名）、エステニア（クラレメディカル社製、商品名）、パルフィーク エステライト（トクヤマデンタル社製、商品名）、ビューティフィル（松風社製、商品名）、グラディアダイレクト（ＧＣ社製、商品名）、Ｆｉｌｔｅｋ Ｓｕｐｒｅｍｅ（３Ｍエスペ社製、商品名）、テトリックフロー（Ｉｖｏｃｌａｒ社製、商品名）等を挙げることができる。
【００４６】
本発明の組成物は、歯質への優れた接着性を持ちながら、優れた再石灰化機能を有するので、それを窩洞修復部又は露髄部に塗布することで、露出根面の封鎖やう蝕象牙質の封鎖に好適に作用するが、ボンドと組み合わせた接着材キットにして使用することで、歯芽露髄面の覆罩（露髄部に修復性象牙質の誘導）に極めて良好な結果をもたらす。
【００４７】
従って、本発明の組成物の好ましい使用方法の一例として、以下の手順を挙げることができる。
先ず、本発明の組成物からなるプライマーを筆等で塗布し、そのまま所定時間（一般的には５〜３０秒程度）放置してから、エアーシリンジで乾燥させる。その後、必要により歯科用光照射器（例えば、「グリップライトII」（松風社製）等）にて所定時間（一般的には２〜１５秒程度）光照射を行う。この後、その上に、ボンド（本発明の接着材キットのボンド）を筆等で塗布し、歯科用光照射器にて所定時間（一般的には５〜３０秒程度）光照射を行い、硬化させる。さらに、その上に光重合歯科用コンポジットレジン（例えば、「クリアフィルＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル社製）等）を充填し、所定時間（一般的には２０秒程度）光照射して、硬化させる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例と比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に記載の実施例によって限定されるものではない。
【００４９】
《合成例１》
[アミノ酸配列がESQES（Glu-Ser-Gln-Glu-Ser）であるペプチド（ｐＡ）の製造]
（１）Fmoc-L-Ser(t-Bu)-PEG基を有するスチレン／ジビニルベンゼン共重合体（９９／１モル比）からなるレジン（米国アプライド・バイオシステムズ社製「ＨＭＰレジン」）０．２ミリモルを用い、目的とするポリペプチドのカルボキシル末端からアミノ末端に向かってPioneer Peptide Synthesizer (PE Biosystems社製)を用いて順次対応するアミノ酸を結合させて、ポリペプチドを合成した。その際に、上記合成反応（結合反応）では、原料アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社製の９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸〔Ｆｍｏｃグルタミン酸〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン〔Ｆｍｏｃセリン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン〔Ｆｍｏｃグルタミン〕を、合成スケール０．２ミリモルに対して４当量となる各々０．８ミリモルをバイアルに秤量し、合成機にセットした。
【００５０】
（２）溶媒は、ＤＭＦ、２０％ピペリジン／ＤＭＦ、０．８４Ｍ ＤＩＥＡ／ＤＭＦ、５％無水酢酸／５％ピリジン／ＤＭＦ、メタノールをそれぞれ調製し、合成機にセットした。合成後、レジンをジクロロメタンでよく洗浄し、減圧乾燥した。クリベージでは、乾燥させたレジンを入れた５０ミリリットルのなす型フラスコに、ＴＦＡ：Triisopropylsilane：Phenol：Ｈ２Ｏ＝８８：２：５：５（体積比）の割合で調製した混合液２５ミリリットルを加え、マグネチックスターラーを用いて室温で約２時間攪拌した。その後、フィルターを詰めたカラムにレジンを移して濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えてペプチドを析出させた。遠心分離機に掛けて（７０００rpm、１０分、４℃）上澄みを捨て、再度ジエチルエーテルを加えて懸濁し、ペプチドを洗浄した。この操作を３回繰り返して、ＴＦＡを除いた後、減圧乾燥した。得られた粗ペプチドの収率は１０３．５％であった。
【００５１】
（３）クリベージ後の粗ペプチドを水に溶解させ、０．４５ミクロンフィルターで濾過した後、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行った。ＨＰＬＣのポンプにはＧＵＬＬＩＶＥＲ ＰＵ−９８０（ＪＡＳＣＯ社製）、ＵＶ検出器にはＵＶ−ＶＩＳ ＳＰＤ−１０ＡＰＶ（(株)島津製作所製）を用いた。カラムはＰＥＧＡＳＩＬ ＯＤＳ−II（Ｃ−１８、２０．０φ×２５０ｍｍ、センシュー科学(株)社製）を用いた。展開溶媒には、Ａ液に０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液に０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリルを用いた。流速は７ミリリットル／秒とした。分取条件には、Ｂ液：０−１００％、６０分とした。分取した溶液をエバポレータによりアセトニトリルを除去した後、凍結乾燥することにより、ペプチドを回収した。ＨＰＬＣ後のペプチド収率は６５．４％であった。
【００５２】
《合成例２》
[アミノ酸配列がQESQSEQDS（Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser）であるペプチド(pＢ)の製造]
１）合成反応（結合反応）における原料アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社製の９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン〔Ｆｍｏｃグルタミン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−γ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸〔Ｆｍｏｃグルタミン酸〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン〔Ｆｍｏｃセリン〕、９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−β−ｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸〔Ｆｍｏｃアスパラギン酸〕を用いた以外は合成例１と同様に合成機にてペプチド合成を行った。クリベージ後の得られた粗ペプチドの収率は８９．７％であった。粗ペプチドの精製は、ＨＰＬＣにより行い、カラムにＰＥＧＡＳＩＬ Ｃ４（２０．０φ×２５０ｍｍ、センシュー科学(株)社製）を用い、展開溶媒に０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリルを用い、分取条件にＢ液：０−１０％、６０分とした以外は合成例１と同様な条件で行った。ＨＰＬＣ後のペプチド収率は２７．４％であった。
【００５３】
本発明の組成物は、クラレメディカル社製の歯科用コンポジットレジン接着材料の市販品（商品名「クリアフィル メガボンド」（以下、ＭＢと略称する。））をベースに構成することができる。すなわち、ＭＢはプライマーとボンドとで構成されるが、そのプライマーは本発明の組成物の構成成分(a)〜（ｆ）のうち、(d)ペプチド（ｐＡ及びｐＢ）及び(e)塩化カルシウムを除く全ての成分を前述の含量量の範囲内で含む組成物であり、また、そのボンドは本発明の接着材キットのボンドの構成成分（ｇ）〜（ｉ）の全ての成分を前述の含量量の範囲内で含む組成物である。
【００５４】
以下に記載の実施例１〜３及び比較例１〜２の接着材（ここでは、プライマーとボンドの組み合わせを「接着材」と呼ぶ。）は、当該クラレメディカル社製ＭＢ（プライマー、ボンド）を用いて調製した下記のプライマー（Ａ）〜（Ｃ）と、ボンド（Ａ）〜（Ｂ）から選択した、いずれかの組み合せで構成した。
【００５５】
［プライマー］
（Ａ）ＭＢＰ：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマー〔リン原子含有酸性基を有する重合性単量体として１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート（以下、ＭＤＰ）及び水酸基を有する重合性単量体として２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含有〕。
（Ｂ）ＭＢＰ−２：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマーに塩化カルシウムを１０重量％配合したもの。
（Ｃ）ＭＢＰ−３：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのプライマーにペプチド（ｐＡとｐＢを等モル量含む）を１０重量％配合したもの。
【００５６】
［ボンド］
（Ａ）ＭＢＢ：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのボンド（リン原子含有酸性基を有する重合性単量体としてＭＤＰを含有）。
（Ｂ）ＭＢ１：クラレメディカル社製、歯科用コンポジットレジン接着材料ＭＢのボンドにハイドロキシアパタイト粉末１０重量％配合したもの。
【００５７】
［接着材試料］
実施例１：接着材１[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]
実施例２：接着材２[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]
実施例３：接着材３[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢＢ）]
比較例１：接着材４[プライマー（ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢＢ）]
比較例２：接着材５[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢ１）]
【００５８】
［実験］
８〜９週齢の雄のＳＤ系ラットを実験動物とし、上顎第一臼歯近心咬頭頂部を４４０ＳＳダイヤモンドと１／２スチールラウンドバーを用いて滅菌蒸留水注水下で慎重に露髄させた。創面をＡＤＧｅｌ（クラレメディカル社製、商品名）にて５分処理し、６％ＮａＯＣと３％Ｈ２Ｏ２による交互洗浄を行った後、上記の接着材１〜５で直接歯髄覆罩を行い、Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ（クラレメディカル社製）を充填し、修復を完了した。但し、実施例１〜３および比較例２で２種類のプライマーを用いる場合には、具体的には以下の手順で行った。例えば、実施例１の接着材を用いる場合は、プライマーのＭＢＰ液の一滴を小皿に移し、ここに小筆を浸してＭＢＰ液を小筆の先に採取した。この小筆でＭＢＰ液を露髄面に塗布した。引き続き同じ手順で、別の小筆を用いて、ＭＢＰ−３液を露髄面上に塗布して、２種類のプライマーを塗り重ねた。この手順では２種類のプライマーをそれぞれ全く同じ手順で塗布するため、ＭＢＰとＭＢＰ−２は略等量が露髄面に塗布されたと考えられる。ここで、最初のプライマーを塗布後光照射は行わず、２回目のプライマーを重ね塗りした後、２０秒間放置し、歯科用エアーシリンジで軽くエアブローしてプライマーの揮発成分を蒸散させた後に、一括して光照射を行った。光照射は、歯科用可視光線照射器「キャンデラックス」（モリタ製作所製）を用いて１０秒間行った。次に、ボンドであるＭＢ１液を同じ小筆で採取して、プライマーで処理した面の上に重ね塗りし、同じ光照射器を用いて１０秒間光照射を行ってボンドを硬化させた。引き続き、光重合歯科用コンポジットレジン「Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル社製）を充填し、２０秒間光照射して硬化させた。
比較例２では実施例に合わせ、同じプライマーを重ね塗りし、２回目のプライマー塗布後に一括して光照射を行った。
【００５９】
２週間の観察期間の後、腹腔内麻酔下で４％パラホルムアルデヒド液による灌流固定を行い、摘出試料は１０％ＥＤＴＡ液にて脱灰後、通法にてパラフィン処理、連続切片標本を作製し、ヘマトキシリンエオジン染色により光学顕微鏡下で組織学的観察を行った。なお、各接着材毎の被験体個数（ｎ）は５とした。
【００６０】
［実験結果］
実施例１の接着材１[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に２層の修復性象牙質の形成が認められ、ほぼ露髄面は硬組織で覆われる良好な修復性象牙質誘導能が確認された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図１は実施例１の接着材１による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６１】
実施例２の接着材２[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に独特の３層からなる修復性象牙質の形成が認められ、実施例１より強い修復性象牙質誘導効果が確認された。３層の間には歯髄組織が介在しているが、ほぼ露髄面は硬組織で覆われる像が観察された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図２は実施例２の接着材２による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６２】
実施例３の接着材３[プライマー（ＭＢＰ−２＋ＭＢＰ−３）＋ボンド（ＭＢＢ）]を使用した場合、露髄面に実施例２と同様に３層からなる修復性象牙質の形成が認められ、強い修復性象牙質誘導効果が確認された。なお、歯髄組織形態は正常で、炎症性細胞浸潤は見られなかった。図３は実施例３の接着材３による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６３】
比較例１の接着材４[プライマー（ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢＢ）]を使用した場合、修復性象牙質の形成は殆ど認められなかった。なお、歯髄組織は正常であった。図４は該比較例１の接着材４による露髄直接覆罩部１４日経過後の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６４】
比較例２の接着材５[プライマー（ＭＢＰ＋ＭＢＰ）＋ボンド（ＭＢ１）]を使用した場合、露髄面に象牙質削片が散見され、骨様象牙質からなる軽度の不規則な修復性象牙質の形成と、その直下に象牙芽細胞の再配列が見られた。なお、露髄部周辺にややマクロファージが多く認められた。図５は比較例２の接着材５による露髄直接覆罩部の代表例の光学顕微鏡写真である。
【００６５】
〔象牙質接着力試験〕
ウシの前歯を＃１０００シリコン・カーバイド紙（日本研紙（株）製）で平滑に湿潤研磨した後、エナメル質表面または象牙質表面を露出させた後、表面の水を歯科用エアーシリンジで吹き飛ばした。露出したエナメル質表面または象牙質表面に直径３ｍｍの穴を開けた厚さ約１５０ミクロンの粘着テープを貼り、穴の部分にプライマー組成物を筆で塗布した。プライマーが２種類の場合は、最初のプライマーを塗布した後、引き続き二つ目のプライマーを塗布し、そのまま３０秒間放置して後、エアーシリンジで乾燥させた。さらに、歯科用光照射機「ライテルII」（群馬牛尾電気（株）製）にて２０秒間光照射を行った。
引き続きその上に、ボンドを筆で約１００ミクロンの厚さに塗布し、同じ歯科用光照射器にて１０秒間光照射を行い、硬化させた。さらに、その上に市販の光重合型歯科用コンポジットレジン「Ｃｌｅａｒｆｉｌ ＡＰ−Ｘ」（クラレメディカル（株）製）をのせ、エバール（登録商標、（株）クラレ製）からなるフィルムをかぶせた後、スライドガラスを上から押しつけ、かかる状態で上記光照射器にて２０秒間光照射を行い、硬化させた。この硬化面に対して、市販の歯科用レジンセメント「パナビア２１」（クラレメディカル（株）製）を用いてステンレス棒を接着し、３０分間後に試験片を３７℃の水中に浸漬し、２４時間浸漬後に接着強度を測定した。
【００６６】
接着強度の測定には、万能試験機（島津製作所製）を用い、クロス・ヘッドスピード２ｍｍ／ｍｉｎの条件で引張接着強度を測定した。各接着強度の測定値は、８個の試験片の測定値の平均値で示した。
【００６７】
実施例１〜３、比較例１、２の接着材を用いた場合の象牙質に対する接着強度は以下（表１）のとおりであった。なお、括弧内の数値は標準偏差を表す。
【００６８】
【表１】
【００６９】
[考察]
歯科用コンポジットレジン接着材料の市販品であるＭＢ（クラレメディカル社製）をそのまま使用した場合、歯髄覆罩による修復性象牙質の形成を認めることが無く、ＭＢに公知のハイドロキシアパタイト粉末を配合しても軽度の修復性象牙質の形成しか認められなかったのに対し、ＭＢにグロスファクターとして特定のアミノ酸シークエンスを有するペプチド（ｐＡ及びｐＢ）をプライマーに配合した本発明の接着材１は積極的な修復性象牙質誘導能が確認できた。また、プライマーにペプチド（ｐＡ及びｐＢ）と共に、ミネラル成分として塩化カルシウム粉末を配合した接着材２、３は一層強い修復性象牙質誘導能が確認できた。形成された修復性象牙質は３層から構成されるものが多く、深層から中間層までがプライマー中の塩化カルシウムの効果により誘導され、上層はプライマー中のペプチド（ｐＡ及びｐＢ）とボンド（ハイドロキシアパタイト）により誘導された修復性象牙質層であると推察された。
また、接着材１〜３は、本来ならば歯質との接着には積極的には寄与しないと思われる、ペプチドや塩化カルシウム等のミネラル成分を含有しているにもかかわらず、従来の接着材とほぼ同等の接着力を有することがわかった。このように、本発明の接着材は、接着材としての性能を損なうことなく、優れた再石灰化促進効果を発現することが示唆された。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】実施例１の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図２】実施例２の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図３】実施例３の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図４】比較例１の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【図５】比較例２の接着材による露髄直接覆罩部の光学顕微鏡写真のコピーである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser)のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser)のシークエンスを有するペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物。
【請求項２】
さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する請求項１記載の歯科用接着性組成物。
【請求項３】
さらに、（ｆ）水を含有する請求項１または２記載の歯科用接着性組成物。
【請求項４】
酸性基を有する重合性単量体がリン酸基を有する重合性単量体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の歯科用接着性組成物。
【請求項５】
リン酸基を有する重合性単量体が１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートである、請求項４に記載の歯科用接着性組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物からなる歯科用プライマー。
【請求項７】
請求項６記載の歯科用プライマーと、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）及び（ｉ）光重合触媒を含有する組成物からなるボンドとを含む、歯科用接着材キット。
【請求項１】
（ａ）酸性基を有する重合性単量体、（ｂ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）、（ｃ）光重合触媒、並びに（ｄ）ESQES(Glu-Ser-Gln-Glu-Ser)のシークエンスを有するペプチド及びQESQSEQDS(Gln-Glu-Ser-Gln-Ser-Glu-Gln-Asp-Ser)のシークエンスを有するペプチドを含有してなる歯科用接着性組成物。
【請求項２】
さらに、（ｅ）塩化カルシウムを含有する請求項１記載の歯科用接着性組成物。
【請求項３】
さらに、（ｆ）水を含有する請求項１または２記載の歯科用接着性組成物。
【請求項４】
酸性基を有する重合性単量体がリン酸基を有する重合性単量体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の歯科用接着性組成物。
【請求項５】
リン酸基を有する重合性単量体が１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートである、請求項４に記載の歯科用接着性組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物からなる歯科用プライマー。
【請求項７】
請求項６記載の歯科用プライマーと、（ｇ）酸性基を有する重合性単量体、（ｈ）重合性単量体（但し、酸性基を有する重合性単量体を除く。）及び（ｉ）光重合触媒を含有する組成物からなるボンドとを含む、歯科用接着材キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００９−８４２００（Ｐ２００９−８４２００Ａ）
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２５５４７７（Ｐ２００７−２５５４７７）
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（３０１０６９３８４）クラレメディカル株式会社 (110)
【出願人】（５０４１３２８８１）国立大学法人東京農工大学 (595)
【出願人】（５０４１３５５２７）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２８日（２００７．９．２８）
【出願人】（３０１０６９３８４）クラレメディカル株式会社 (110)
【出願人】（５０４１３２８８１）国立大学法人東京農工大学 (595)
【出願人】（５０４１３５５２７）
【Ｆターム（参考）】
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