水溶液中でのコア／シェル型半導体ナノ結晶の生成
本発明は、半導体物質のコア／シェル型ナノ結晶を形成する方法に関する。典型的には、コアは、ＣｄＴｅを含み、シェルは、ＣｄＳとすることができる。シェルは、水溶液中でコア上に合成される。この方法において、前もって合成されているコアは、水溶液中に置かれ、シェルを形成する反応物および３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）などのチオールが加えられ、混合物は、シェルが所望の厚さで完成するまで還流される。シェルの合成は、コアとシェルとの間の格子不整合が低減されるようにシェルとコアとの間に界面領域を設けることにより補助される。界面領域は、例えば、コア中心に比べて表面のところで硫黄レベルを高めた傾斜合金コアを形成する方法を使用して生成することができる。それとは別に、界面領域は、均質なコア上の独立した層とすることもできる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［方法］
本発明は、コア／シェル型半導体ナノ結晶（ＮＣ）または量子ドット（ＱＤ）を形成する方法、これらの方法を使用して形成されるＮＣ／ＱＤ、およびこのようなＮＣ／ＱＤの使用に関する。
【０００２】
半導体ナノ結晶（ＮＣ、量子ドット（ＱＤ）とも呼ばれる）は、数百から数千個の原子からなる半導体物質の一部である。ナノ結晶／量子ドットは、粒子を構成する物質のボーア励起半径よりも小さい粒子中に発生する、量子閉じ込めからもたらされる有用な興味深い光学特性を有する。ナノ結晶／量子ドットの特性の範囲は、例えば、国際公開第２００４／０３９８３０号パンフレットおよび国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されているように、光電子工学分野における技術的応用の範囲内に反映されている。例えば、発光半導体ナノ結晶は、サイズ可変放射特性を有するため、現在、広範に研究されている１〜４。ナノ結晶のサイズを変化させて、吸収特性を類似のままに保ちつつ、放射波長を変えることができる。したがって、一定範囲のサイズ（したがって、放射波長）の粒子の同時励起のために単一光源を使用することができる。高発光半導体ナノ結晶の合成の進歩により、生体イメージングを含むさまざまな分野においてその応用が促進される５〜８。ＮＣ調製には２つの一般的戦略、つまり、前駆体の高温加熱分解に基づく有機金属合成９，１０およびさまざまなチオールを安定化剤として使用する水中合成１１，１２がある。高温有機金属アプローチでは、より良好な結晶化度およびより高いルミネッセンス量子収量（ＱＹ）を有する高品質のＮＣが得られるが、水中合成法は、単純であり、安全であり、安価であり、再生産可能であり、用途が広く、拡大が容易である。それに加えて、水中合成アプローチでは、水溶性ＮＣを形成し、適切な遊離官能基を有する安定化メルカプト化合物を変えるだけで、ＮＣの表面特性を改質することができる。これらは、水溶性ＮＣと、生体分子結合のための用途の広い官能基とを必要とする生物学的応用にとって重要な利点である。ＣｄＴｅ ＮＣの水中合成が最初に報告された１９９６年以降１１、チオール被覆ＣｄＴｅ ＮＣの調製に著しい進歩があった。しかし、高ルミネッセンス量子収量および光安定性を持つ所望の品質のＮＣを欠いていることで、多くの有望な応用が妨げられている。発光ＮＣの光学特性を増強する最も一般的な方法は、有機合成法を使用してコア粒子に高バンドギャップシェルを被覆することであり、ＺｎＳまたはＣｄＳなどの無機シェルの薄層がコアの上にあると、シェルによってコア表面トラップがなくなるため、量子収量も光安定性も劇的に高まる１３，１４。他の光電子工学用途に関しては、低バンドギャップシェルを具備することが望ましい。しかし、ＮＣの光学特性を改善するために類似のコア／シェル型ＮＣを水溶液中で調製できるかどうかは、今のところ明らかではない。
【０００３】
近年、ＣｄＴｅ／ＺｎＳおよびＣｄＨｇＴｅ／ＺｎＳが水−有機ハイブリッド法によって合成されることに成功した１５。この方法では、シェルを被覆するのに先立って、水中法で合成されたコアが水溶液から有機溶媒に移された。理想的方法であれば、水溶液中でコア成長とシェル被覆の両方のプロセスを完了させることができるであろう。
【０００４】
我々は、水溶液中でのシェル被覆を報告する。例えば、水溶液中でＣｄＴｅ ＮＣをＣｄＳで被覆し、光寿命がＣｄＴｅ ＮＣの少なくとも１０倍長い光安定性のＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣを形成する単純な方法を提示する。有利な反応条件により生成されるＣｄＴｅコアのＣｄＳリッチな前表面層（ＣｄＳ−ｒｉｃｈ ｐｒｅ−ｓｕｒｆａｃｅ ｌａｙｅｒ）であれば、格子不整合を最小限に抑えることによりＣｄＳシェル成長を促進する作用に重要な役割を果たしうると考えられる。シェル成長は、コアに比べてこれらのＮＣのルミネッセンス量子収量と光化学的安定性の両方を劇的に高めた。この方法により調製されたＣｄＴｅ／ＣｄＳのコア／シェル型ＮＣは、水性条件で合成されたすべてのＮＣのうちで最高の量子収量（＞５０％）を示した。この方法は、さらに、他のＩＩ−ＶＩ族半導体コア／シェル型ＮＣの水溶液中合成に応用することもできる。重要なのは、コア粒子の表面層の前修飾により、この方法は例えば光安定性高ルミネッセンスコア／シェル型ＮＣを水溶液中で合成するために容易に使用することができるという点である。これらの研究結果は、より環境に優しい化学的アプローチを使用して、さまざまな生物工学的応用のためにＮＣを合成するのに役立つ。
【０００５】
本発明の第１の態様では、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む、半導体ナノ結晶コア上にシェルを具備させる方法を提示する。
【０００６】
半導体ナノ結晶は、光電子工学的ナノ結晶とすることができる。半導体ナノ結晶は、発光半導体ナノ結晶とすることができる。
【０００７】
シェルは、ナノ結晶の光学特性をかなり増強すると考えられる。例えば、シェルは、ルミネッセンス量子収量を高めると考えられる。シェルは、さらに、光化学的安定性も高めると考えられている。例えば、ＣｄＳシェルを傾斜合金ＣｄＴｅＳナノ結晶上に具備させると、実施例に示されているように、ルミネッセンス量子収量と光化学的安定性の両方が劇的に高まった。
【０００８】
水媒体中でのシェルの合成は、例えば、コスト、複雑度、大規模化のしやすさ、および環境受容性に関して、有機媒体中での合成に勝る利点を有すると考えられる。さらに、水媒体中でのシェルの合成は、水溶性ナノ結晶を生成すると考えられ、異なる遊離官能基を与える（例えば、適切な遊離官能基を有する異なる安定化メルカプト化合物を使用する）ことにより表面特性を改質することが可能である。ナノ結晶の水溶性および遊離官能基によって、生体分子をナノ結晶に結合させやすくなる。
【０００９】
一実施形態では、前もって合成されているコアは、さらに、水媒体中でも合成される。水媒体での合成の利点は、上で指摘されている。
【００１０】
シェルの水中合成は、コアの表面とシェルとの間の格子不整合を減らすことで進むと考えられる。これは、例えば、適当に整合するコアおよびシェルの組成物の選択、後述のように、傾斜合金コアを具備すること、または、コアの内側（中心）に比べてシェルとの格子不整合の低い表面層が具備されている改質されたコアを備えることにより実現できる。後者の２つの場合において、その結果は、シェルとシェルが具備される表面との間の予測される格子不整合がシェルとコアの内側（中心）との間の予測される格子不整合に対して相対的に低減されるようにシェルとコアの内側との間に界面領域を具備することと考えられる。これは、シェルの形成を助長するものと考えられる。
【００１１】
したがって、本発明の実施形態は、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む半導体ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）コア上にシェルを具備させる方法を提示し、そこでは界面領域は、シェルと界面領域との間の格子不整合がシェルとコアの内側（中心）との間の格子不整合よりも小さいと予測されるように、前もって合成されているコアの表面に具備される。
【００１２】
界面領域は、例えば、傾斜合金コア、つまりコアの中心と表面との間に合金組成の連続傾斜があるコアを形成する方法を使用してコアを合成することにより具備することができる。この場合、界面領域とコアの中心物質との間にはっきり区別できる境界はないことがある。水中法は、傾斜合金コアを合成する際に特に有用である場合がある。
【００１３】
それとは別に、界面領域は、コア、例えば均質コア上にさらなる層を合成することにより形成することができる。例えば、コアは、非水中法を使用して合成することもできる。次いで、界面領域は例えば水中法を使用してコア上に合成され、コアの内側の場合に比べて低いと予測されるシェルとの格子不整合を生じることがある。
【００１４】
予測される格子不整合の許容レベルは、異なる予測格子不整合を持つコアおよびシェルの組合せを試験することにより決定されうる。コアの表面（つまり、存在する場合には、界面領域の表面）とシェルとの間の予測される格子不整合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％、４％、３％、または２％未満であるべきと考えられる。
【００１５】
界面領域の組成を、シェルの組成と被覆されるコアの組成との中間にすることで、格子不整合を低くすることができる。そのため、例えば、界面領域の硫黄またはＳｅの割合を、シェルと被覆されるコアとの中間にすることができる。
【００１６】
したがって、本発明の実施形態は、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む、半導体ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）コア上にシェルを具備する方法を提示し、そこではシェルとコアの表面との予測される格子不整合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満である。
【００１７】
格子不整合は、コアおよびシェルの格子定数を使用して予測することができる。例えば、Ｔｅｒｈｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ （２００４）Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２，２５９−２６６を参照。格子不整合は、さらに、通常のｘ線回折法を使用してコアとシェルの格子定数をそれぞれ決定することにより計算することもできる。
【００１８】
コアおよびシェルの組合せは、シェルを合成できる十分に低いレベルの格子不整合を達成し、また、例えばルミネッセンスＱＹおよび光化学的安定性に関する所望の特性をもたらすことが可能かどうかにより決定されうる。
【００１９】
コアおよびシェルは、同じ元素を具備するか、または同じ元素からなるようにできる。元素の相対的割合は、典型的には、コアおよびシェルにおいて異なる。コアおよびシェルは、その格子構造に関して異なることがある。シェルは、強発光ナノ結晶／ＱＤの生成のためにコアに比べて高いバンドギャップを有してもよく、または他の光電子工学的用途に適しているナノ結晶／ＱＤの生成のためにコアに比べて低いバンドギャップを有してもよい。典型的には、コアおよびシェルは、異なる組成を有していてもよい。
【００２０】
一実施形態では、コアは、ＩＩ−ＶＩ族半導体を含む。多数のＩＩ−ＶＩ族半導体が、水媒体中で合成されてきた。コアは、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＳ、またはＺｎＳｅを含むことができる。シェルは、ＣｄＳ、ＺｎＳ、ＣｄＳｅ、ＺｎＳｅを含むことができる。
【００２１】
それとは別に、コアは、ＩＩＢ−ＶＩ族半導体を含むことができる。例えば、コアは、ＣｄおよびＴｅを含むことができる。コアは、カチオン（Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ）、およびアニオン（Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ）を含むことができる。Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｓ、Ｓｅ、およびＴｅ。コアは、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、またはこれらの混合物を含むことができる。コアは、上記元素を含む三元または四元合金ナノ結晶とすることができる。コアは、例えば、ＣｄＴｅＳの傾斜合金を含むことができる。シェルは、ＣｄＳ、ＺｎＳ、ＣｄＳｅ、またはＺｎＳｅ、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００２２】
例えば、前もって合成されているコアは、塩基媒体中の過剰なチオールで長時間還流する工程を含む方法を使用して合成することができる。この長時間還流により、チオールの部分的加水分解が引き起こされ、その後チオール分子からの硫黄が成長するナノ粒子中に組み込まれると考えられる。これにより、傾斜合金コアが形成され、例えば、コア内に硫黄の勾配が生じ、コアの中心に対して相対的に表面の硫黄レベルが増大することがある。還流時間が長ければ長いほど、硫黄分が多くなりうる。還流の長さで、ナノ結晶コアのサイズおよび光学的特性が制御されるが、所定のサイズのナノ結晶を得るために必要な還流の長さは、異なる合成系、例えば、異なる安定化剤または異なるｐＨによって、数分から数日の範囲で大きく異なる可能性がある。還流時間は、シェルを被覆することが可能なコアをもたらすように選択される。還流時間が十分に長くない場合、シェルを形成することは可能でない（シェルは元素分析またはサイズ分析により、例えば透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）を使用して測定される）。長時間の還流は、シェル格子との格子不整合が低いコア表面を生成すると考えられる。
【００２３】
したがって、前もって合成されているコアは、コアの表面とシェルとの格子不整合が２０％未満、好ましくは１０％または５％未満であると予測されるように傾斜合金化されうる。
【００２４】
同様に、セレン含有コア、例えば、ＣｄＳｅコアを作るために、水素化ホウ素ナトリウムとセレン粉末との反応によりＮａＨＳｅを形成することができ、これはＡｌｄｒｉｃｈから入手できる。この反応は、水素化ホウ素ナトリウムとテルル粉末との反応と類似の方法で実行することができる。次いで、ＮａＨＳｅを実施例のＮａＨＴｅ／ＣｄＣｌ２と同じ方法でＣｄＣｌ２と反応させることができる。ＭＰＡ（３−メルカプトプロピオン酸）が使用される場合（実施例の場合のように）、ＣｄＳ含有ＣｄＳｅコアが得られる。アルカリ条件の下で、実施例において使用されているように、少量のＳが放出され、Ｃｄと反応してＣｄＳを析出すると我々は考えている。ＭＰＡをこの反応で対応するセレンプロピオン酸に置き換えると、ＣｄＳｅコアが得られる。しかし、セレンプロピオン酸は、猛毒性であり、水中での安定性が悪く、したがって、安定化剤としての使用には推奨されない。
【００２５】
硫黄含有シェルの代わりに、Ｓｅ含有シェルを形成することができる。Ｓｅ含有シェルは、コアの格子と整合しうると考えられる。
【００２６】
ＣｄＳｅシェルを作るために、実施例で使用されている方法と類似の方法を使用することができる。Ｎａ２Ｓは、Ｎａ２Ｓｅ（セレン化ナトリウム）で置き換えることができる。シェル形成工程で使用されるＭＰＡを対応するセレンプロピオン酸で置き換えることが望ましい場合もあるが、これは不可欠であるというわけではない。なぜなら、ＣｄＳｅは、ＣｄＳよりもかなり速く形成されうるため、ＭＰＡを安定化剤として使用するとごくわずかの硫黄含有量しかないからである。ＭＰＡが使用される場合は、シェル内にわずかの硫黄分がある。セレンプロピオン酸は、ＣｄＳｅシェル中にＳ分が必要でない場合に使用することができる。しかし、ＭＰＡをセレンプロピオン酸で置き換えることは、本質的とは考えられない。
【００２７】
本発明の他の態様では、ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶の合成で３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）を使用することを規定している。
【００２８】
他の代替手段では、コアは、ＩＩＩ−Ｖ族半導体、例えば、ＧａＡｓ、ＧａＰ、ＩｎＧａＡｓ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００２９】
コアは、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されているような合金を含むことができる。そのため、コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを有する均質な三元合金を含むことができるが、ただし、ａ）Ｍ１およびＭ２は、ＡはＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、またはｂ）Ｍ１およびＭ２は両方とも、ＡがＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、ＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から選択され、ただし、これは、ｉ）ナノ結晶の生成に適している形態の元素Ｍ１を含有する反応混合物を適当な温度Ｔ１まで加熱し、この温度で、ナノ結晶の生成に適している形態の元素Ａを加え、二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで反応混合物を冷ますことにより前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成することと、ｉｉ）反応混合物を、形成された二元ナノ結晶Ｍ１Ａを沈殿または単離することなく、適当な温度Ｔ２まで再加熱し、この温度で反応混合物にナノ結晶の生成に適している形態の十分な量の元素Ｍ２を加え、次いで三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷まし、前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを単離することとを含むプロセスにより得ることができる。
【００３０】
それとは別に、コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−を有する均質な三元合金（国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットでも説明されている）を含むことができるが、ただし、ａ）Ｍ１およびＭ２は、ＡＳおよびＢは両方ともＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、またはｂ）Ｍ１およびＭ２は、ＡおよびＢが両方ともＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、ＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から独立に選択され、ただし、これは、ａ．それぞれナノ結晶の生成に適している形態の元素Ｍ１、Ｍ２、Ａ、およびＢを含有する反応混合物を形成することと、ｂ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで、反応混合物を冷ますことと、ｃ．四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを単離することとを含むプロセスにより得ることができる。
【００３１】
これらのコア組成に関する優先順序は、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで規定されているとおりである。
【００３２】
コアが、ＩＩ−ＶＩ族半導体を含む場合、シェルは、ＣｄＳを含むことができる。この場合、この方法は、前もって合成されているコア、Ｃｄ塩、硫化物、およびチオールを水媒体中で組み合わせる工程を含むことができる。加える順序は、重要ではない。次いで、所望のシェル厚さが得られるまで、反応混合物を還流させることができる。これは、ＴＥＭにより、または光学的特性の評価、例えば、量子収量（ＱＹ）、光ルミネッセンス安定性、または放射波長シフトの評価により測定することができる。このような評価および好適な測定技術の例は、実施例に示されている。
【００３３】
それとは別に、シェルは、ＣｄＳｅ、ＺｎＳ、またはＺｎＳｅを含むことができ、その場合、Ｃｄ塩は、Ｚｎ塩で置き換えられ、硫化物は、相当する（複数の）Ｓｅ化合物で置き換えられる。チオールは、生体分子と結合するために官能基を具備する必要がある（必要な場合）。チオールは、シェル（シェルの外側）に連結されると考えられるが、シェルと一体である一部分を形成するとは考えられない。
【００３４】
チオールは、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）とすることができる。一般に、水溶性チオール分子は、安定化剤として使用することができる。好適な実施例は、Ｇａｐｏｎｉｋ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ，１０６，７１７７−７１８５で示されている。適切な遊離官能基を持つ異なるチオールを使用して、生体分子との結合を補助することができる。例えば、ＱＤ−ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｎ−タンパク質、ＱＤ−ＮＨ２／ＨＯＯＣ−タンパク質、ＱＤ−ＮＨ２−Ｏ４ＰＨ−ＤＮＡ、ＱＤ−ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｎ−［小分子］、ＱＤ−ＮＨ２／ＨＯＯＣ−［小分子］である。
【００３５】
本発明の他の態様では、本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）を実現する。本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）は、傾斜合金コアおよびシェルを含むことができるか、または均質なコア、界面領域、およびシェルを含むことができる。本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶は、非水性技術を使用して得られるコア／シェル型ナノ結晶に比べて結晶化度が低い場合があるが、水性方法により得られるナノ結晶／ＱＤ（例えば、発光半導体ナノ結晶）の品質は、すべてではないとしても、ほとんどの用途について十分によいと考えられる。
【００３６】
本発明の方法またはコア／シェル型ナノ結晶（典型的には発光半導体ナノ結晶）は、当業者にとっては明らかなように、多くの生体標識および生体イメージング用途で使用することができる。水中シェル合成は、上述のように、生体分子をナノ結晶に結合させるのを補助する。生体標識および生体イメージング用途の実施例は、例えば、米国特許第６，２０７，３９２号および国際公開第２００４／０３９８３０号パンフレット（例えば、段落００１８〜００２０、００７０〜００８２）で説明されている。他の実施例は、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されている。
【００３７】
そのため、一実施形態では、本発明方法は、さらに、コア／シェル型ナノ結晶に、所定の検体に対する結合親和性を有する分子を結合する工程を含む。本発明は、さらに、所定の検体に対する結合親和性を有する分子がコア／シェル型ナノ結晶に結合されている本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶を実現する。所定の検体に対する結合親和性を有する分子への結合により、（本発明の結合していないコア／シェル型ナノ結晶については）好ましくは電磁スペクトルの可視光線または近赤外線範囲の放射線を放出する標識またはタグとして本発明のコア／シェル型ナノ結晶が使用されるようなマーカー化合物またはプローブが形成される。これは、所定の検体の検出に使用することができる。
【００３８】
適当な検体および特定の結合パートナーの詳細は、当業者には明らかであり、例えば、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレット、例えば段落００６５〜００６８（参照により本明細書に組み込まれている）で説明されている。
【００３９】
本発明のナノ結晶をその検体に対する結合活性を有する分子に結合する際に使用することができる連結剤の実施例も、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレット、例えば、段落０６９で説明されており、さらに、連結剤の使用の仕方についても説明されている。例えば、国際公開第２００４／０５９２３号パンフレットで指摘されているように、適当な連結剤の実施例は、二官能性連結剤エチル−３−ジメチルアミノカルボジイミド（ＥＤＣ）である。ＥＤＣを使用する結合は、室温で実行できる。
【００４０】
本発明のナノ結晶は、さらに、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットの段落００７０および００７１で説明されているような組成物またはデバイスにおいて使用することもできる。したがって、本発明は、本発明の少なくとも１つのコア／シェル型ナノ結晶を含む組成物（例えば、プラスチックまたはラテックスビーズ）を実現する。本発明は、さらに、本発明のコア／シェル型ナノ結晶または組成物を備える検出キットを実現する。本発明は、１）本発明のコア／シェル型ナノ結晶または組成物と、２）結合試薬（上述、例えばＥＤＣ）および３）所定の検体に対する結合親和性を有する分子（上述、実施例は抗体または抗体断片または核酸分子を含む）のいずれかまたは両方とを含む部分のキットを実現する。このキットは、例えば、所定の検体に対する結合親和性を有する複数の種類の分子、例えば、それぞれ異なる所定の検体に対する結合親和性を有する複数の種類の分子を備えることができる。このキットは、さらに、本発明の複数の種類のコア／シェル型ナノ結晶または組成物を備えることもできる。
【００４１】
そこで、本発明は、非制限的な図および実施例を参照することによりさらに詳しく説明される。本明細書で参照されているすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
［実施例１］高ルミネッセンスおよび光化学的安定性を有するＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ナノ結晶の水中合成。
【００４３】
水溶液中でのシェル被覆を報告する。例えば、水溶液中でＣｄＴｅ ＮＣをＣｄＳで被覆し、光寿命がＣｄＴｅ ＮＣの少なくとも１０倍長い光安定性を有するＣｄＴｅ／ＣｄＳのコア／シェル型ＮＣを形成する単純な方法を提示する。ＣｄＴｅコアは、すでに報告されているアプローチの修正による安定化剤としての３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）の存在下で、ｐＨ８．４のＮ２飽和ＣｄＣｌ２溶液に、新しく調製されたＮａＨＴｅ溶液を注入することにより水中で合成された１１。還流時間を制御することにより、サイズの異なるＣｄＴｅコアが得られた。典型的な実験において、１２時間の還流後に、２−プロパノールとともに、直径約３．４ｎｍのＣｄＴｅコアを沈殿させた。次いで、コアを洗浄し、次いで、シェルを被覆するために水中に再溶解させた。シェル合成については、ＣｄＣｌ２、Ｎａ２Ｓ、およびＭＰＡからなる溶液が、ＣｄＴｅコアを含む水溶液中に注入され、次いで、所望のシェル厚さでシェルが完成するまで、反応混合物が還流された。
【００４４】
ＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣのＴＥＭ画像（図１ａ）は、これらのＮＣが相対標準偏差１５％の狭いサイズ分布を有することを示している。シェル成長反応が２４時間（ｈ）の間許された場合、粒子サイズは、直径３．４ｎｍから５．０ｎｍまで増大したが、これは、０．８ｎｍのＣｄＳシェルで元のコアを被覆したことを示唆している。ＨＲＴＥＭ画像は、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣが十分な分解能の格子縞を有し、シェル成長の後も完全な結晶性を有していることを示している（図１ｂ）。量子収量は、ほぼ同一サイズの５ｎｍで３０％（コア）から５０％超（シェルを含む）まで増大した。ＱＹの増大に伴って、ＣｄＴｅ／ＣｄＳのエミッションは、シェル成長の後、５５０ｎｍから５９０ｎｍまで４０ｎｍだけ赤方偏移されたが、これは、同じサイズのＣｄＴｅ ＮＣ（６０７ｎｍ）のと比べて１７ｎｍだけ小さい。しかし、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの光ルミネッセンスピークの半値全幅（ｆｗｈｍ）は、ほとんどコアの半値全幅と同じであり、これは、シェル成長反応が、ＮＣサイズ分布の著しいバラツキを引き起こさなかったことを示している。
【００４５】
すでに説明されている手順により測定されたＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣ（図２）の光ルミネッセンス安定性が、コアの１ｈ以内（正規化されたＰＬ強度≧９０％）からコア／シェル型ＮＣの１０ｈ超まで、劇的に改善されたことを指摘することは印象的である１６。この現象は、完全な外側ＣｄＳシェルは、おそらく、ＣｄＴｅコアの周りに形成され、これが、ＣｄＴｅコアの表面不飽和Ｔｅ原子の光酸化を抑制したことを示唆している。不飽和Ｔｅ原子は、光検出磁気共鳴１７により正孔トラップとして識別されており、酸化の影響を非常に受けやすいことが知られている１８。シェル成長の証拠は、さらに、誘導結合プラズマ原子吸光を使用した元素分析により得られた。ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのＣｄ：Ｔｅ：Ｓのモル比は、２４時間還流で約３：１：２および約５：１：４であることが判明し、次いで、９６時間の長い還流後に、約４：１：３および約１１：１：１０にそれぞれ変化した。ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのＣｄおよびＳ含有率は、同じ還流時間範囲内でＣｄＴｅコアに比べてかなり高く、比較的厚いＣｄＳシェルがＣｄＴｅコア上に成長したことを示唆している。ＸＲＤパターン（図３）は、ＣｄＴｅとＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣとの間にいくつかの相違点があることを示している。ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの両方のＸＲＤ反射の位置は立方ＣｄＴｅ相の値と立方ＣｄＳ相の値の間にあるが、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのすべてのピークは、ＣｄＴｅ ＮＣのパターンよりも立方ＣｄＳのパターンの方に近く（図３、ａおよびｂ）、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣがＣｄＴｅの特性からＣｄＳの特性にシフトする傾向は、９６時間の長時間にわたる還流の後、より明白である（図３、ｃおよびｄ）。
【００４６】
我々の修正された方法を使用して調製されたＣｄＴｅ ＮＣは、純粋なＣｄＴｅ結晶質でなかったが、ＸＲＤパターン分析に基づけば、たぶん混合ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶のようであった（図３、ａおよびｃ）。文献１９によれば、塩基性媒体中の過剰なチオールの存在下でＣｄＴｅナノ結晶の水性コロイド溶液を長時間還流すると、チオールが部分的加水分解し、その後、チオール分子からの硫黄が成長ナノ粒子に組み込まれた。この研究では、コア調製は、少なくとも１２時間の間、ｐＨ８．２〜８．４においてＭＰＡの存在下で実施された。したがって、この研究で合成されたＣｄＴｅ ＮＣは、傾斜合金ＣｄＴｅＳ ＮＣであり、Ｔｅリッチコアおよびコアから表面への傾斜的に増大する硫黄分布を有すると推測することは理にかなっている。これは、合成されたＣｄＴｅコアが高い比率のＳ元素を含有していたという上述の元素分析と一致している。長時間還流すると、ＣｄＴｅ ＮＣ中のＳおよび（Ｔｅより高い）Ｃｄの含有率がさらに高まったことを指摘しておくことは重要であり、このことは、相対的にＣｄＳリッチな粒子表面の形成を示唆している。
【００４７】
多くのＩＩ−ＩＶ属半導体コア／シェル型ＮＣは、高温非水中アプローチで調製されてきたが、水中法で合成されたものはなかった。その大きな理由は、コア物質とシェル物質との間に格子不整合があったため、水中合成で適用される温度が低すぎてコア上のシェルのエピタキシャル成長を促進できなかったということであろう。この考え方と一致するが、我々は、水性条件の下で、ＣｄＳシェルを、（２時間と短い還流時間内で調製された）ほぼ純粋なＣｄＴｅコア上に被覆しようとする最初の試みに、おそらく約１０％の大きな格子不整合のために失敗した。しかし、上述のように、水性条件の下で、完全なＣｄＳシェルをＣｄＳリッチな前表面（ＣｄＳ−ｒｉｃｈ ｐｒｅ−ｓuｒｆａｃｅ）を持つ傾斜合金ＣｄＴｅＳ ＮＣ上に形成することができる。これらの結果に基づき、我々は、格子不整合が０に近いため、これらＮＣのＣｄＳリッチな表面が外側のＣｄＳシェルのエピタキシャル成長を促進するということを提案する。
【００４８】
（材料および方法）
化学物質。テルル粉末（２００メッシュ、９９．８％）、塩化カドミウム（９９％）、水素化ホウ素ナトリウム（９８％）、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）（９９％）、２−プロパノール、およびＮａ２ＳをＡｌｄｒｉｃｈから購入した。すべての化学物質は、これ以上精製することなく使用された。
【００４９】
測定。元素分析測定は、Ｔｈｅｒｍａｌ Ｊａｒｒｅｌｌ Ａｓｈ Ｄｕｏ Ｉｒｉｓ誘導結合プラズマ発光分光器上で実施された。ＸＲＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰｅｒｔ Ｘ線回折計に記録された。ＴＥＭ画像は、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＦＥ ＣＭ３００透過電子顕微鏡により撮像された。
【００５０】
ＮａＨＴｅの調製。水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を小さなフラスコに移し、次いで、超純水２．４ｍＬおよびテルル粉末１２７．６ｍｇを後から加えた。反応は、室温で実行された。約５時間後、黒色のテルル粉末が消えて、四ホウ酸ナトリウムの白色沈殿物がフラスコの底に出現した。その結果透明な上清中のＮａＨＴｅを分離し、ＣｄＴｅ ＮＣの調製で使用した。
【００５１】
（ＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣの合成）
ＣｄＴｅコア合成：新しく調製されたＮａＨＴｅ溶液を、安定化剤としてのＭＰＡの存在下でｐＨ８．４のＮ２飽和ＣｄＣｌ２溶液に加えることにより、ＣｄＴｅ ＮＣの一連の水性コロイド溶液を合成した。簡潔に言うと、超純水１００ｍｌに１．２５ｍＭのＣｄＣｌ２および３．０ｍＭのＭＰＡを含む溶液を、０．５ＭのＮａＯＨでｐＨ８．４に調整した。この溶液を三つ口フラスコに加えて、室温で３０分間Ｎ２により脱気した。溶液をＮ２下で１００℃まで加熱した後、新しく調製された無酸素ＮａＨＴｅ溶液１２５μｌを、勢いよく攪拌しつつ、急速注入した。その結果得られた混合物を、還流して、コア成長を所望のサイズまで促進した。
【００５２】
ＣｄＳシェル合成：ＣｄＴｅコロイド溶液を４倍に濃縮し、次いで、沈殿させ、２−プロパノールで２回洗浄した。ＣｄＴｅコアを、１．２５ｍＭのＣｄＣｌ２、１．０ｍＭのＮａ２Ｓ、および６．０ｍＭのＭＰＡを含むｐＨ８．４の溶液中に分散させた。混合物を３０分間Ｎ２で脱気し、所望のシェル厚さでシェルが完成するまで加熱して還流した。
【００５３】
ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣの特徴付け。ＸＲＤ研究のため、ＮＣを次の手順で沈殿させた。まず、溶液を真空中で４倍に濃縮し、溶液が濁ってくるまで２−プロパノールを垂らし、（１０，０００ｒｐｍで１０分間）遠心分離でナノ粒子を回収し、２−プロパノールで２回洗浄し、一晩真空中で乾燥させた。元素分析のため、上記ＮＣ粉末をＨＣｌ−ＨＮＯ３溶液に温浸させた。無色の溶液を得た。誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）原子吸光により、透明溶液におけるＣｄ、Ｔｅ、Ｓの含有率を検出した。サイズ分布分析のため、ナノ結晶の溶液を水で希釈した。ＴＥＭで溶液を分析し、ナノ結晶の直径をコンピュータで測定した。合計、１７４個のナノ結晶を数えた。
【００５４】
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（１０）Ｐｅｎｇ，Ｚ．Ａ．；Ｐｅｎｇ，Ｘ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，１８３−１８４．
（１１）Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．；Ｋａｓｉｋａｓ，Ｌ．；Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ａ．；Ｓｕ，Ｄ．Ｓ．；Ｅｙｃｈｍuｌｌｅｒ，Ａ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎ−Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９９６，１００，１７７２−１７７８
（１２）Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．；Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ，Ａ．；Ｇａｏ，Ｍ．Ｙ．；Ｅｙｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ａ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１９９９ １０３，３０６５−３０６９．
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（１７）Ｇｌｏｚｍａｎ，Ａ；Ｌｉｆｓｈｉｔｚ，Ｅ．；Ｈｏｐｐｅ，Ｋ．；Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｅｃｈｙｍuｌｌｅｒ，Ａ．Ｉｓｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００１，４１，３９−４４．
（１８）Ｒｅｓｃｈ，Ｕ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｈｅｎｇｌｅｉｎ，Ａ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ１９８９，５，１０１５−１０２０．
（１９）Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．Ｂ．２０００，６９−７０，４３５−４４０．
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣｓのＴＥＭ概要（ａ）および単一のＣｄＴｅ／ＣｄＳナノ結晶のＨＲＴＥＭ像（ｂ）。
【図２】大気中の紫外線下におけるＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの光化学的安定性。
【図３】ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの粉末Ｘ線回折パターンの時間発展。（ａ）ＣｄＴｅ ２４時間還流、（ｂ）ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ２４時間還流、（ｃ）ＣｄＴｅ ９６時間還流、（ｄ）ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ９６時間還流。直線スペクトルは、バルク立方晶ＣｄＳ（上）および立方晶ＣｄＴｅ（下）の反射を示す。
【図４】ＣｄＴｅＳコアおよびＣｄＳシェルにより例示されている、傾斜合金コアおよびシェルの略図。
【図５】均質なコア、界面領域、およびシェルの略図。
【図６】水中法により合成された異なるサイズのナノ粒子群。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［方法］
本発明は、コア／シェル型半導体ナノ結晶（ＮＣ）または量子ドット（ＱＤ）を形成する方法、これらの方法を使用して形成されるＮＣ／ＱＤ、およびこのようなＮＣ／ＱＤの使用に関する。
【０００２】
半導体ナノ結晶（ＮＣ、量子ドット（ＱＤ）とも呼ばれる）は、数百から数千個の原子からなる半導体物質の一部である。ナノ結晶／量子ドットは、粒子を構成する物質のボーア励起半径よりも小さい粒子中に発生する、量子閉じ込めからもたらされる有用な興味深い光学特性を有する。ナノ結晶／量子ドットの特性の範囲は、例えば、国際公開第２００４／０３９８３０号パンフレットおよび国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されているように、光電子工学分野における技術的応用の範囲内に反映されている。例えば、発光半導体ナノ結晶は、サイズ可変放射特性を有するため、現在、広範に研究されている１〜４。ナノ結晶のサイズを変化させて、吸収特性を類似のままに保ちつつ、放射波長を変えることができる。したがって、一定範囲のサイズ（したがって、放射波長）の粒子の同時励起のために単一光源を使用することができる。高発光半導体ナノ結晶の合成の進歩により、生体イメージングを含むさまざまな分野においてその応用が促進される５〜８。ＮＣ調製には２つの一般的戦略、つまり、前駆体の高温加熱分解に基づく有機金属合成９，１０およびさまざまなチオールを安定化剤として使用する水中合成１１，１２がある。高温有機金属アプローチでは、より良好な結晶化度およびより高いルミネッセンス量子収量（ＱＹ）を有する高品質のＮＣが得られるが、水中合成法は、単純であり、安全であり、安価であり、再生産可能であり、用途が広く、拡大が容易である。それに加えて、水中合成アプローチでは、水溶性ＮＣを形成し、適切な遊離官能基を有する安定化メルカプト化合物を変えるだけで、ＮＣの表面特性を改質することができる。これらは、水溶性ＮＣと、生体分子結合のための用途の広い官能基とを必要とする生物学的応用にとって重要な利点である。ＣｄＴｅ ＮＣの水中合成が最初に報告された１９９６年以降１１、チオール被覆ＣｄＴｅ ＮＣの調製に著しい進歩があった。しかし、高ルミネッセンス量子収量および光安定性を持つ所望の品質のＮＣを欠いていることで、多くの有望な応用が妨げられている。発光ＮＣの光学特性を増強する最も一般的な方法は、有機合成法を使用してコア粒子に高バンドギャップシェルを被覆することであり、ＺｎＳまたはＣｄＳなどの無機シェルの薄層がコアの上にあると、シェルによってコア表面トラップがなくなるため、量子収量も光安定性も劇的に高まる１３，１４。他の光電子工学用途に関しては、低バンドギャップシェルを具備することが望ましい。しかし、ＮＣの光学特性を改善するために類似のコア／シェル型ＮＣを水溶液中で調製できるかどうかは、今のところ明らかではない。
【０００３】
近年、ＣｄＴｅ／ＺｎＳおよびＣｄＨｇＴｅ／ＺｎＳが水−有機ハイブリッド法によって合成されることに成功した１５。この方法では、シェルを被覆するのに先立って、水中法で合成されたコアが水溶液から有機溶媒に移された。理想的方法であれば、水溶液中でコア成長とシェル被覆の両方のプロセスを完了させることができるであろう。
【０００４】
我々は、水溶液中でのシェル被覆を報告する。例えば、水溶液中でＣｄＴｅ ＮＣをＣｄＳで被覆し、光寿命がＣｄＴｅ ＮＣの少なくとも１０倍長い光安定性のＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣを形成する単純な方法を提示する。有利な反応条件により生成されるＣｄＴｅコアのＣｄＳリッチな前表面層（ＣｄＳ−ｒｉｃｈ ｐｒｅ−ｓｕｒｆａｃｅ ｌａｙｅｒ）であれば、格子不整合を最小限に抑えることによりＣｄＳシェル成長を促進する作用に重要な役割を果たしうると考えられる。シェル成長は、コアに比べてこれらのＮＣのルミネッセンス量子収量と光化学的安定性の両方を劇的に高めた。この方法により調製されたＣｄＴｅ／ＣｄＳのコア／シェル型ＮＣは、水性条件で合成されたすべてのＮＣのうちで最高の量子収量（＞５０％）を示した。この方法は、さらに、他のＩＩ−ＶＩ族半導体コア／シェル型ＮＣの水溶液中合成に応用することもできる。重要なのは、コア粒子の表面層の前修飾により、この方法は例えば光安定性高ルミネッセンスコア／シェル型ＮＣを水溶液中で合成するために容易に使用することができるという点である。これらの研究結果は、より環境に優しい化学的アプローチを使用して、さまざまな生物工学的応用のためにＮＣを合成するのに役立つ。
【０００５】
本発明の第１の態様では、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む、半導体ナノ結晶コア上にシェルを具備させる方法を提示する。
【０００６】
半導体ナノ結晶は、光電子工学的ナノ結晶とすることができる。半導体ナノ結晶は、発光半導体ナノ結晶とすることができる。
【０００７】
シェルは、ナノ結晶の光学特性をかなり増強すると考えられる。例えば、シェルは、ルミネッセンス量子収量を高めると考えられる。シェルは、さらに、光化学的安定性も高めると考えられている。例えば、ＣｄＳシェルを傾斜合金ＣｄＴｅＳナノ結晶上に具備させると、実施例に示されているように、ルミネッセンス量子収量と光化学的安定性の両方が劇的に高まった。
【０００８】
水媒体中でのシェルの合成は、例えば、コスト、複雑度、大規模化のしやすさ、および環境受容性に関して、有機媒体中での合成に勝る利点を有すると考えられる。さらに、水媒体中でのシェルの合成は、水溶性ナノ結晶を生成すると考えられ、異なる遊離官能基を与える（例えば、適切な遊離官能基を有する異なる安定化メルカプト化合物を使用する）ことにより表面特性を改質することが可能である。ナノ結晶の水溶性および遊離官能基によって、生体分子をナノ結晶に結合させやすくなる。
【０００９】
一実施形態では、前もって合成されているコアは、さらに、水媒体中でも合成される。水媒体での合成の利点は、上で指摘されている。
【００１０】
シェルの水中合成は、コアの表面とシェルとの間の格子不整合を減らすことで進むと考えられる。これは、例えば、適当に整合するコアおよびシェルの組成物の選択、後述のように、傾斜合金コアを具備すること、または、コアの内側（中心）に比べてシェルとの格子不整合の低い表面層が具備されている改質されたコアを備えることにより実現できる。後者の２つの場合において、その結果は、シェルとシェルが具備される表面との間の予測される格子不整合がシェルとコアの内側（中心）との間の予測される格子不整合に対して相対的に低減されるようにシェルとコアの内側との間に界面領域を具備することと考えられる。これは、シェルの形成を助長するものと考えられる。
【００１１】
したがって、本発明の実施形態は、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む半導体ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）コア上にシェルを具備させる方法を提示し、そこでは界面領域は、シェルと界面領域との間の格子不整合がシェルとコアの内側（中心）との間の格子不整合よりも小さいと予測されるように、前もって合成されているコアの表面に具備される。
【００１２】
界面領域は、例えば、傾斜合金コア、つまりコアの中心と表面との間に合金組成の連続傾斜があるコアを形成する方法を使用してコアを合成することにより具備することができる。この場合、界面領域とコアの中心物質との間にはっきり区別できる境界はないことがある。水中法は、傾斜合金コアを合成する際に特に有用である場合がある。
【００１３】
それとは別に、界面領域は、コア、例えば均質コア上にさらなる層を合成することにより形成することができる。例えば、コアは、非水中法を使用して合成することもできる。次いで、界面領域は例えば水中法を使用してコア上に合成され、コアの内側の場合に比べて低いと予測されるシェルとの格子不整合を生じることがある。
【００１４】
予測される格子不整合の許容レベルは、異なる予測格子不整合を持つコアおよびシェルの組合せを試験することにより決定されうる。コアの表面（つまり、存在する場合には、界面領域の表面）とシェルとの間の予測される格子不整合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％、４％、３％、または２％未満であるべきと考えられる。
【００１５】
界面領域の組成を、シェルの組成と被覆されるコアの組成との中間にすることで、格子不整合を低くすることができる。そのため、例えば、界面領域の硫黄またはＳｅの割合を、シェルと被覆されるコアとの中間にすることができる。
【００１６】
したがって、本発明の実施形態は、水媒体中で前もって合成されているコア上にシェルを合成する工程を含む、半導体ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）コア上にシェルを具備する方法を提示し、そこではシェルとコアの表面との予測される格子不整合は、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満である。
【００１７】
格子不整合は、コアおよびシェルの格子定数を使用して予測することができる。例えば、Ｔｅｒｈｅｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ （２００４）Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２，２５９−２６６を参照。格子不整合は、さらに、通常のｘ線回折法を使用してコアとシェルの格子定数をそれぞれ決定することにより計算することもできる。
【００１８】
コアおよびシェルの組合せは、シェルを合成できる十分に低いレベルの格子不整合を達成し、また、例えばルミネッセンスＱＹおよび光化学的安定性に関する所望の特性をもたらすことが可能かどうかにより決定されうる。
【００１９】
コアおよびシェルは、同じ元素を具備するか、または同じ元素からなるようにできる。元素の相対的割合は、典型的には、コアおよびシェルにおいて異なる。コアおよびシェルは、その格子構造に関して異なることがある。シェルは、強発光ナノ結晶／ＱＤの生成のためにコアに比べて高いバンドギャップを有してもよく、または他の光電子工学的用途に適しているナノ結晶／ＱＤの生成のためにコアに比べて低いバンドギャップを有してもよい。典型的には、コアおよびシェルは、異なる組成を有していてもよい。
【００２０】
一実施形態では、コアは、ＩＩ−ＶＩ族半導体を含む。多数のＩＩ−ＶＩ族半導体が、水媒体中で合成されてきた。コアは、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＳ、またはＺｎＳｅを含むことができる。シェルは、ＣｄＳ、ＺｎＳ、ＣｄＳｅ、ＺｎＳｅを含むことができる。
【００２１】
それとは別に、コアは、ＩＩＢ−ＶＩ族半導体を含むことができる。例えば、コアは、ＣｄおよびＴｅを含むことができる。コアは、カチオン（Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ）、およびアニオン（Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ）を含むことができる。Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｓ、Ｓｅ、およびＴｅ。コアは、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、またはこれらの混合物を含むことができる。コアは、上記元素を含む三元または四元合金ナノ結晶とすることができる。コアは、例えば、ＣｄＴｅＳの傾斜合金を含むことができる。シェルは、ＣｄＳ、ＺｎＳ、ＣｄＳｅ、またはＺｎＳｅ、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００２２】
例えば、前もって合成されているコアは、塩基媒体中の過剰なチオールで長時間還流する工程を含む方法を使用して合成することができる。この長時間還流により、チオールの部分的加水分解が引き起こされ、その後チオール分子からの硫黄が成長するナノ粒子中に組み込まれると考えられる。これにより、傾斜合金コアが形成され、例えば、コア内に硫黄の勾配が生じ、コアの中心に対して相対的に表面の硫黄レベルが増大することがある。還流時間が長ければ長いほど、硫黄分が多くなりうる。還流の長さで、ナノ結晶コアのサイズおよび光学的特性が制御されるが、所定のサイズのナノ結晶を得るために必要な還流の長さは、異なる合成系、例えば、異なる安定化剤または異なるｐＨによって、数分から数日の範囲で大きく異なる可能性がある。還流時間は、シェルを被覆することが可能なコアをもたらすように選択される。還流時間が十分に長くない場合、シェルを形成することは可能でない（シェルは元素分析またはサイズ分析により、例えば透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）を使用して測定される）。長時間の還流は、シェル格子との格子不整合が低いコア表面を生成すると考えられる。
【００２３】
したがって、前もって合成されているコアは、コアの表面とシェルとの格子不整合が２０％未満、好ましくは１０％または５％未満であると予測されるように傾斜合金化されうる。
【００２４】
同様に、セレン含有コア、例えば、ＣｄＳｅコアを作るために、水素化ホウ素ナトリウムとセレン粉末との反応によりＮａＨＳｅを形成することができ、これはＡｌｄｒｉｃｈから入手できる。この反応は、水素化ホウ素ナトリウムとテルル粉末との反応と類似の方法で実行することができる。次いで、ＮａＨＳｅを実施例のＮａＨＴｅ／ＣｄＣｌ２と同じ方法でＣｄＣｌ２と反応させることができる。ＭＰＡ（３−メルカプトプロピオン酸）が使用される場合（実施例の場合のように）、ＣｄＳ含有ＣｄＳｅコアが得られる。アルカリ条件の下で、実施例において使用されているように、少量のＳが放出され、Ｃｄと反応してＣｄＳを析出すると我々は考えている。ＭＰＡをこの反応で対応するセレンプロピオン酸に置き換えると、ＣｄＳｅコアが得られる。しかし、セレンプロピオン酸は、猛毒性であり、水中での安定性が悪く、したがって、安定化剤としての使用には推奨されない。
【００２５】
硫黄含有シェルの代わりに、Ｓｅ含有シェルを形成することができる。Ｓｅ含有シェルは、コアの格子と整合しうると考えられる。
【００２６】
ＣｄＳｅシェルを作るために、実施例で使用されている方法と類似の方法を使用することができる。Ｎａ２Ｓは、Ｎａ２Ｓｅ（セレン化ナトリウム）で置き換えることができる。シェル形成工程で使用されるＭＰＡを対応するセレンプロピオン酸で置き換えることが望ましい場合もあるが、これは不可欠であるというわけではない。なぜなら、ＣｄＳｅは、ＣｄＳよりもかなり速く形成されうるため、ＭＰＡを安定化剤として使用するとごくわずかの硫黄含有量しかないからである。ＭＰＡが使用される場合は、シェル内にわずかの硫黄分がある。セレンプロピオン酸は、ＣｄＳｅシェル中にＳ分が必要でない場合に使用することができる。しかし、ＭＰＡをセレンプロピオン酸で置き換えることは、本質的とは考えられない。
【００２７】
本発明の他の態様では、ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶の合成で３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）を使用することを規定している。
【００２８】
他の代替手段では、コアは、ＩＩＩ−Ｖ族半導体、例えば、ＧａＡｓ、ＧａＰ、ＩｎＧａＡｓ、ＩｎＰ、ＩｎＡｓ、またはこれらの混合物を含むことができる。
【００２９】
コアは、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されているような合金を含むことができる。そのため、コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを有する均質な三元合金を含むことができるが、ただし、ａ）Ｍ１およびＭ２は、ＡはＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、またはｂ）Ｍ１およびＭ２は両方とも、ＡがＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、ＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から選択され、ただし、これは、ｉ）ナノ結晶の生成に適している形態の元素Ｍ１を含有する反応混合物を適当な温度Ｔ１まで加熱し、この温度で、ナノ結晶の生成に適している形態の元素Ａを加え、二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで反応混合物を冷ますことにより前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成することと、ｉｉ）反応混合物を、形成された二元ナノ結晶Ｍ１Ａを沈殿または単離することなく、適当な温度Ｔ２まで再加熱し、この温度で反応混合物にナノ結晶の生成に適している形態の十分な量の元素Ｍ２を加え、次いで三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷まし、前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを単離することとを含むプロセスにより得ることができる。
【００３０】
それとは別に、コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−を有する均質な三元合金（国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットでも説明されている）を含むことができるが、ただし、ａ）Ｍ１およびＭ２は、ＡＳおよびＢは両方ともＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、またはｂ）Ｍ１およびＭ２は、ＡおよびＢが両方ともＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、ＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から独立に選択され、ただし、これは、ａ．それぞれナノ結晶の生成に適している形態の元素Ｍ１、Ｍ２、Ａ、およびＢを含有する反応混合物を形成することと、ｂ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて反応混合物を加熱し、次いで、反応混合物を冷ますことと、ｃ．四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを単離することとを含むプロセスにより得ることができる。
【００３１】
これらのコア組成に関する優先順序は、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで規定されているとおりである。
【００３２】
コアが、ＩＩ−ＶＩ族半導体を含む場合、シェルは、ＣｄＳを含むことができる。この場合、この方法は、前もって合成されているコア、Ｃｄ塩、硫化物、およびチオールを水媒体中で組み合わせる工程を含むことができる。加える順序は、重要ではない。次いで、所望のシェル厚さが得られるまで、反応混合物を還流させることができる。これは、ＴＥＭにより、または光学的特性の評価、例えば、量子収量（ＱＹ）、光ルミネッセンス安定性、または放射波長シフトの評価により測定することができる。このような評価および好適な測定技術の例は、実施例に示されている。
【００３３】
それとは別に、シェルは、ＣｄＳｅ、ＺｎＳ、またはＺｎＳｅを含むことができ、その場合、Ｃｄ塩は、Ｚｎ塩で置き換えられ、硫化物は、相当する（複数の）Ｓｅ化合物で置き換えられる。チオールは、生体分子と結合するために官能基を具備する必要がある（必要な場合）。チオールは、シェル（シェルの外側）に連結されると考えられるが、シェルと一体である一部分を形成するとは考えられない。
【００３４】
チオールは、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）とすることができる。一般に、水溶性チオール分子は、安定化剤として使用することができる。好適な実施例は、Ｇａｐｏｎｉｋ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ，１０６，７１７７−７１８５で示されている。適切な遊離官能基を持つ異なるチオールを使用して、生体分子との結合を補助することができる。例えば、ＱＤ−ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｎ−タンパク質、ＱＤ−ＮＨ２／ＨＯＯＣ−タンパク質、ＱＤ−ＮＨ２−Ｏ４ＰＨ−ＤＮＡ、ＱＤ−ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｎ−［小分子］、ＱＤ−ＮＨ２／ＨＯＯＣ−［小分子］である。
【００３５】
本発明の他の態様では、本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）を実現する。本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶（例えば、発光半導体ナノ結晶）は、傾斜合金コアおよびシェルを含むことができるか、または均質なコア、界面領域、およびシェルを含むことができる。本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶は、非水性技術を使用して得られるコア／シェル型ナノ結晶に比べて結晶化度が低い場合があるが、水性方法により得られるナノ結晶／ＱＤ（例えば、発光半導体ナノ結晶）の品質は、すべてではないとしても、ほとんどの用途について十分によいと考えられる。
【００３６】
本発明の方法またはコア／シェル型ナノ結晶（典型的には発光半導体ナノ結晶）は、当業者にとっては明らかなように、多くの生体標識および生体イメージング用途で使用することができる。水中シェル合成は、上述のように、生体分子をナノ結晶に結合させるのを補助する。生体標識および生体イメージング用途の実施例は、例えば、米国特許第６，２０７，３９２号および国際公開第２００４／０３９８３０号パンフレット（例えば、段落００１８〜００２０、００７０〜００８２）で説明されている。他の実施例は、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットで説明されている。
【００３７】
そのため、一実施形態では、本発明方法は、さらに、コア／シェル型ナノ結晶に、所定の検体に対する結合親和性を有する分子を結合する工程を含む。本発明は、さらに、所定の検体に対する結合親和性を有する分子がコア／シェル型ナノ結晶に結合されている本発明の方法により得られるコア／シェル型ナノ結晶を実現する。所定の検体に対する結合親和性を有する分子への結合により、（本発明の結合していないコア／シェル型ナノ結晶については）好ましくは電磁スペクトルの可視光線または近赤外線範囲の放射線を放出する標識またはタグとして本発明のコア／シェル型ナノ結晶が使用されるようなマーカー化合物またはプローブが形成される。これは、所定の検体の検出に使用することができる。
【００３８】
適当な検体および特定の結合パートナーの詳細は、当業者には明らかであり、例えば、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレット、例えば段落００６５〜００６８（参照により本明細書に組み込まれている）で説明されている。
【００３９】
本発明のナノ結晶をその検体に対する結合活性を有する分子に結合する際に使用することができる連結剤の実施例も、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレット、例えば、段落０６９で説明されており、さらに、連結剤の使用の仕方についても説明されている。例えば、国際公開第２００４／０５９２３号パンフレットで指摘されているように、適当な連結剤の実施例は、二官能性連結剤エチル−３−ジメチルアミノカルボジイミド（ＥＤＣ）である。ＥＤＣを使用する結合は、室温で実行できる。
【００４０】
本発明のナノ結晶は、さらに、国際公開第２００４／０５４９２３号パンフレットの段落００７０および００７１で説明されているような組成物またはデバイスにおいて使用することもできる。したがって、本発明は、本発明の少なくとも１つのコア／シェル型ナノ結晶を含む組成物（例えば、プラスチックまたはラテックスビーズ）を実現する。本発明は、さらに、本発明のコア／シェル型ナノ結晶または組成物を備える検出キットを実現する。本発明は、１）本発明のコア／シェル型ナノ結晶または組成物と、２）結合試薬（上述、例えばＥＤＣ）および３）所定の検体に対する結合親和性を有する分子（上述、実施例は抗体または抗体断片または核酸分子を含む）のいずれかまたは両方とを含む部分のキットを実現する。このキットは、例えば、所定の検体に対する結合親和性を有する複数の種類の分子、例えば、それぞれ異なる所定の検体に対する結合親和性を有する複数の種類の分子を備えることができる。このキットは、さらに、本発明の複数の種類のコア／シェル型ナノ結晶または組成物を備えることもできる。
【００４１】
そこで、本発明は、非制限的な図および実施例を参照することによりさらに詳しく説明される。本明細書で参照されているすべての文書は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
［実施例１］高ルミネッセンスおよび光化学的安定性を有するＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ナノ結晶の水中合成。
【００４３】
水溶液中でのシェル被覆を報告する。例えば、水溶液中でＣｄＴｅ ＮＣをＣｄＳで被覆し、光寿命がＣｄＴｅ ＮＣの少なくとも１０倍長い光安定性を有するＣｄＴｅ／ＣｄＳのコア／シェル型ＮＣを形成する単純な方法を提示する。ＣｄＴｅコアは、すでに報告されているアプローチの修正による安定化剤としての３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）の存在下で、ｐＨ８．４のＮ２飽和ＣｄＣｌ２溶液に、新しく調製されたＮａＨＴｅ溶液を注入することにより水中で合成された１１。還流時間を制御することにより、サイズの異なるＣｄＴｅコアが得られた。典型的な実験において、１２時間の還流後に、２−プロパノールとともに、直径約３．４ｎｍのＣｄＴｅコアを沈殿させた。次いで、コアを洗浄し、次いで、シェルを被覆するために水中に再溶解させた。シェル合成については、ＣｄＣｌ２、Ｎａ２Ｓ、およびＭＰＡからなる溶液が、ＣｄＴｅコアを含む水溶液中に注入され、次いで、所望のシェル厚さでシェルが完成するまで、反応混合物が還流された。
【００４４】
ＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣのＴＥＭ画像（図１ａ）は、これらのＮＣが相対標準偏差１５％の狭いサイズ分布を有することを示している。シェル成長反応が２４時間（ｈ）の間許された場合、粒子サイズは、直径３．４ｎｍから５．０ｎｍまで増大したが、これは、０．８ｎｍのＣｄＳシェルで元のコアを被覆したことを示唆している。ＨＲＴＥＭ画像は、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣが十分な分解能の格子縞を有し、シェル成長の後も完全な結晶性を有していることを示している（図１ｂ）。量子収量は、ほぼ同一サイズの５ｎｍで３０％（コア）から５０％超（シェルを含む）まで増大した。ＱＹの増大に伴って、ＣｄＴｅ／ＣｄＳのエミッションは、シェル成長の後、５５０ｎｍから５９０ｎｍまで４０ｎｍだけ赤方偏移されたが、これは、同じサイズのＣｄＴｅ ＮＣ（６０７ｎｍ）のと比べて１７ｎｍだけ小さい。しかし、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの光ルミネッセンスピークの半値全幅（ｆｗｈｍ）は、ほとんどコアの半値全幅と同じであり、これは、シェル成長反応が、ＮＣサイズ分布の著しいバラツキを引き起こさなかったことを示している。
【００４５】
すでに説明されている手順により測定されたＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣ（図２）の光ルミネッセンス安定性が、コアの１ｈ以内（正規化されたＰＬ強度≧９０％）からコア／シェル型ＮＣの１０ｈ超まで、劇的に改善されたことを指摘することは印象的である１６。この現象は、完全な外側ＣｄＳシェルは、おそらく、ＣｄＴｅコアの周りに形成され、これが、ＣｄＴｅコアの表面不飽和Ｔｅ原子の光酸化を抑制したことを示唆している。不飽和Ｔｅ原子は、光検出磁気共鳴１７により正孔トラップとして識別されており、酸化の影響を非常に受けやすいことが知られている１８。シェル成長の証拠は、さらに、誘導結合プラズマ原子吸光を使用した元素分析により得られた。ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのＣｄ：Ｔｅ：Ｓのモル比は、２４時間還流で約３：１：２および約５：１：４であることが判明し、次いで、９６時間の長い還流後に、約４：１：３および約１１：１：１０にそれぞれ変化した。ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのＣｄおよびＳ含有率は、同じ還流時間範囲内でＣｄＴｅコアに比べてかなり高く、比較的厚いＣｄＳシェルがＣｄＴｅコア上に成長したことを示唆している。ＸＲＤパターン（図３）は、ＣｄＴｅとＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣとの間にいくつかの相違点があることを示している。ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの両方のＸＲＤ反射の位置は立方ＣｄＴｅ相の値と立方ＣｄＳ相の値の間にあるが、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣのすべてのピークは、ＣｄＴｅ ＮＣのパターンよりも立方ＣｄＳのパターンの方に近く（図３、ａおよびｂ）、ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣがＣｄＴｅの特性からＣｄＳの特性にシフトする傾向は、９６時間の長時間にわたる還流の後、より明白である（図３、ｃおよびｄ）。
【００４６】
我々の修正された方法を使用して調製されたＣｄＴｅ ＮＣは、純粋なＣｄＴｅ結晶質でなかったが、ＸＲＤパターン分析に基づけば、たぶん混合ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶のようであった（図３、ａおよびｃ）。文献１９によれば、塩基性媒体中の過剰なチオールの存在下でＣｄＴｅナノ結晶の水性コロイド溶液を長時間還流すると、チオールが部分的加水分解し、その後、チオール分子からの硫黄が成長ナノ粒子に組み込まれた。この研究では、コア調製は、少なくとも１２時間の間、ｐＨ８．２〜８．４においてＭＰＡの存在下で実施された。したがって、この研究で合成されたＣｄＴｅ ＮＣは、傾斜合金ＣｄＴｅＳ ＮＣであり、Ｔｅリッチコアおよびコアから表面への傾斜的に増大する硫黄分布を有すると推測することは理にかなっている。これは、合成されたＣｄＴｅコアが高い比率のＳ元素を含有していたという上述の元素分析と一致している。長時間還流すると、ＣｄＴｅ ＮＣ中のＳおよび（Ｔｅより高い）Ｃｄの含有率がさらに高まったことを指摘しておくことは重要であり、このことは、相対的にＣｄＳリッチな粒子表面の形成を示唆している。
【００４７】
多くのＩＩ−ＩＶ属半導体コア／シェル型ＮＣは、高温非水中アプローチで調製されてきたが、水中法で合成されたものはなかった。その大きな理由は、コア物質とシェル物質との間に格子不整合があったため、水中合成で適用される温度が低すぎてコア上のシェルのエピタキシャル成長を促進できなかったということであろう。この考え方と一致するが、我々は、水性条件の下で、ＣｄＳシェルを、（２時間と短い還流時間内で調製された）ほぼ純粋なＣｄＴｅコア上に被覆しようとする最初の試みに、おそらく約１０％の大きな格子不整合のために失敗した。しかし、上述のように、水性条件の下で、完全なＣｄＳシェルをＣｄＳリッチな前表面（ＣｄＳ−ｒｉｃｈ ｐｒｅ−ｓuｒｆａｃｅ）を持つ傾斜合金ＣｄＴｅＳ ＮＣ上に形成することができる。これらの結果に基づき、我々は、格子不整合が０に近いため、これらＮＣのＣｄＳリッチな表面が外側のＣｄＳシェルのエピタキシャル成長を促進するということを提案する。
【００４８】
（材料および方法）
化学物質。テルル粉末（２００メッシュ、９９．８％）、塩化カドミウム（９９％）、水素化ホウ素ナトリウム（９８％）、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）（９９％）、２−プロパノール、およびＮａ２ＳをＡｌｄｒｉｃｈから購入した。すべての化学物質は、これ以上精製することなく使用された。
【００４９】
測定。元素分析測定は、Ｔｈｅｒｍａｌ Ｊａｒｒｅｌｌ Ａｓｈ Ｄｕｏ Ｉｒｉｓ誘導結合プラズマ発光分光器上で実施された。ＸＲＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰｅｒｔ Ｘ線回折計に記録された。ＴＥＭ画像は、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＦＥ ＣＭ３００透過電子顕微鏡により撮像された。
【００５０】
ＮａＨＴｅの調製。水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を小さなフラスコに移し、次いで、超純水２．４ｍＬおよびテルル粉末１２７．６ｍｇを後から加えた。反応は、室温で実行された。約５時間後、黒色のテルル粉末が消えて、四ホウ酸ナトリウムの白色沈殿物がフラスコの底に出現した。その結果透明な上清中のＮａＨＴｅを分離し、ＣｄＴｅ ＮＣの調製で使用した。
【００５１】
（ＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣの合成）
ＣｄＴｅコア合成：新しく調製されたＮａＨＴｅ溶液を、安定化剤としてのＭＰＡの存在下でｐＨ８．４のＮ２飽和ＣｄＣｌ２溶液に加えることにより、ＣｄＴｅ ＮＣの一連の水性コロイド溶液を合成した。簡潔に言うと、超純水１００ｍｌに１．２５ｍＭのＣｄＣｌ２および３．０ｍＭのＭＰＡを含む溶液を、０．５ＭのＮａＯＨでｐＨ８．４に調整した。この溶液を三つ口フラスコに加えて、室温で３０分間Ｎ２により脱気した。溶液をＮ２下で１００℃まで加熱した後、新しく調製された無酸素ＮａＨＴｅ溶液１２５μｌを、勢いよく攪拌しつつ、急速注入した。その結果得られた混合物を、還流して、コア成長を所望のサイズまで促進した。
【００５２】
ＣｄＳシェル合成：ＣｄＴｅコロイド溶液を４倍に濃縮し、次いで、沈殿させ、２−プロパノールで２回洗浄した。ＣｄＴｅコアを、１．２５ｍＭのＣｄＣｌ２、１．０ｍＭのＮａ２Ｓ、および６．０ｍＭのＭＰＡを含むｐＨ８．４の溶液中に分散させた。混合物を３０分間Ｎ２で脱気し、所望のシェル厚さでシェルが完成するまで加熱して還流した。
【００５３】
ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳコア／シェル型ＮＣの特徴付け。ＸＲＤ研究のため、ＮＣを次の手順で沈殿させた。まず、溶液を真空中で４倍に濃縮し、溶液が濁ってくるまで２−プロパノールを垂らし、（１０，０００ｒｐｍで１０分間）遠心分離でナノ粒子を回収し、２−プロパノールで２回洗浄し、一晩真空中で乾燥させた。元素分析のため、上記ＮＣ粉末をＨＣｌ−ＨＮＯ３溶液に温浸させた。無色の溶液を得た。誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）原子吸光により、透明溶液におけるＣｄ、Ｔｅ、Ｓの含有率を検出した。サイズ分布分析のため、ナノ結晶の溶液を水で希釈した。ＴＥＭで溶液を分析し、ナノ結晶の直径をコンピュータで測定した。合計、１７４個のナノ結晶を数えた。
【００５４】
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（１７）Ｇｌｏｚｍａｎ，Ａ；Ｌｉｆｓｈｉｔｚ，Ｅ．；Ｈｏｐｐｅ，Ｋ．；Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｅｃｈｙｍuｌｌｅｒ，Ａ．Ｉｓｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００１，４１，３９−４４．
（１８）Ｒｅｓｃｈ，Ｕ．；Ｗｅｌｌｅｒ，Ｈ．；Ｈｅｎｇｌｅｉｎ，Ａ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ１９８９，５，１０１５−１０２０．
（１９）Ｒｏｇａｃｈ，Ａ．Ｌ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．Ｂ．２０００，６９−７０，４３５−４４０．
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣｓのＴＥＭ概要（ａ）および単一のＣｄＴｅ／ＣｄＳナノ結晶のＨＲＴＥＭ像（ｂ）。
【図２】大気中の紫外線下におけるＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの光化学的安定性。
【図３】ＣｄＴｅおよびＣｄＴｅ／ＣｄＳ ＮＣの粉末Ｘ線回折パターンの時間発展。（ａ）ＣｄＴｅ ２４時間還流、（ｂ）ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ２４時間還流、（ｃ）ＣｄＴｅ ９６時間還流、（ｄ）ＣｄＴｅ／ＣｄＳ ９６時間還流。直線スペクトルは、バルク立方晶ＣｄＳ（上）および立方晶ＣｄＴｅ（下）の反射を示す。
【図４】ＣｄＴｅＳコアおよびＣｄＳシェルにより例示されている、傾斜合金コアおよびシェルの略図。
【図５】均質なコア、界面領域、およびシェルの略図。
【図６】水中法により合成された異なるサイズのナノ粒子群。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半導体ナノ結晶コア上にシェルを具備させる方法であって、水媒体中で前もって合成されているコア上に前記シェルを合成する工程を含む方法。
【請求項２】
前記シェルの水中合成は、前記コアの表面と前記シェルとの間の格子不整合を減らすことで助長される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
界面領域が、前記シェルと前記界面領域との間の格子不整合が前記シェルと前記コアの内側（中心）との間の格子不整合に比べて小さいと予測されるように、前もって合成されている前記コアの表面に具備される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記界面領域は、傾斜合金コアを形成する方法を使用して前記コアを合成することにより具備される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記界面領域は、さらなる層をコア上に合成することにより具備される請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記さらなる層は、傾斜合金を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前もって合成されている前記コアは、水媒体中で合成される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記シェルと前記コアの表面との間の前記予測される格子不整合は、２０％、１０％、または５％よりも小さい請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前もって合成されている前記コアは、塩基性媒体中の過剰なチオールで長時間還流する工程を含む方法を使用して合成される請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記コアは、ＩＩＢ−ＶＩ族半導体を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コアは、ＣｄおよびＴｅを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記コアは、ＣｄＴｅＳを含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記シェルは、ＣｄＳを含む請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記コアは、ＩＩＩ−Ｖ族半導体を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを有する均質な三元合金を含み、
ａ）ＡがＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、または
ｂ）ＡがＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は両方ともＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から選択され、
ｉ）ナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ｍ１を含有する反応混合物を適当な温度Ｔ１まで加熱し、この温度で、ナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ａを加え、二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで前記反応混合物を冷ますことにより前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成する工程と、
ｉｉ）前記反応混合物を、形成された前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを沈殿または単離することなく、適当な温度Ｔ２まで再加熱し、この温度で前記反応混合物にナノ結晶の生成に適している形態の十分な量の前記元素Ｍ２を加え、次いで前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで前記反応混合物を室温まで冷まし、前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを単離する工程とを含むプロセスにより得ることができる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−を有する均質な三元合金を含み、
ａ）ＡＳおよびＢが両方ともＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族Ｉｉｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、または
ｂ）ＡおよびＢが両方ともＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２はＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から独立に選択され、
ａ．それぞれナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ｍ１、Ｍ２、Ａ、およびＢを含有する反応混合物を形成する工程と、
ｂ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで、前記反応混合物を冷ます工程と、
ｃ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを単離する工程とを含むプロセスにより得ることができる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前もって合成されている前記コアを含む水媒体中に、Ｃｄ塩、硫化物、およびチオールを導入する工程を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
チオールは、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）である請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記コア／シェル型ナノ結晶に、所定の検体に対する結合親和性を有する分子を結合する工程を含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
コアおよびシェルを含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法により得ることができるナノ結晶。
【請求項２１】
前記コアと前記シェルとの間に傾斜合金界面領域を更に具備する請求項２０に記載のナノ結晶。
【請求項２２】
所定の検体に対する結合親和性を有する分子が、前記コア／シェル型ナノ結晶に結合される請求項２１に記載のナノ結晶。
【請求項２３】
請求項２０、２１、または２２に記載の少なくとも１つのコア／シェル型ナノ結晶を含む組成物。
【請求項２４】
請求項２０、２１、または２２に記載のコア／シェル型ナノ結晶または請求項２３に記載の組成物を具備する検出キット。
【請求項２５】
１）請求項２０、２１、または２２に記載のコア／シェル型ナノ結晶または請求項２３に記載の組成物と、２）結合試薬および３）所定の検体に対する結合親和性を有する分子のいずれかまたは両方とを具備する部分のキット。
【請求項２６】
ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶の合成における３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）の使用。
【請求項１】
半導体ナノ結晶コア上にシェルを具備させる方法であって、水媒体中で前もって合成されているコア上に前記シェルを合成する工程を含む方法。
【請求項２】
前記シェルの水中合成は、前記コアの表面と前記シェルとの間の格子不整合を減らすことで助長される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
界面領域が、前記シェルと前記界面領域との間の格子不整合が前記シェルと前記コアの内側（中心）との間の格子不整合に比べて小さいと予測されるように、前もって合成されている前記コアの表面に具備される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記界面領域は、傾斜合金コアを形成する方法を使用して前記コアを合成することにより具備される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記界面領域は、さらなる層をコア上に合成することにより具備される請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記さらなる層は、傾斜合金を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前もって合成されている前記コアは、水媒体中で合成される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記シェルと前記コアの表面との間の前記予測される格子不整合は、２０％、１０％、または５％よりも小さい請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前もって合成されている前記コアは、塩基性媒体中の過剰なチオールで長時間還流する工程を含む方法を使用して合成される請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記コアは、ＩＩＢ−ＶＩ族半導体を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コアは、ＣｄおよびＴｅを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記コアは、ＣｄＴｅＳを含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記シェルは、ＣｄＳを含む請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記コアは、ＩＩＩ−Ｖ族半導体を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを有する均質な三元合金を含み、
ａ）ＡがＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族ＩＩｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、または
ｂ）ＡがＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は両方ともＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から選択され、
ｉ）ナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ｍ１を含有する反応混合物を適当な温度Ｔ１まで加熱し、この温度で、ナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ａを加え、二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで前記反応混合物を冷ますことにより前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを形成する工程と、
ｉｉ）前記反応混合物を、形成された前記二元ナノ結晶Ｍ１Ａを沈殿または単離することなく、適当な温度Ｔ２まで再加熱し、この温度で前記反応混合物にナノ結晶の生成に適している形態の十分な量の前記元素Ｍ２を加え、次いで前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで前記反応混合物を室温まで冷まし、前記三元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡを単離する工程とを含むプロセスにより得ることができる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記コアは、組成Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−を有する均質な三元合金を含み、
ａ）ＡＳおよびＢが両方ともＰＳＥの主族ＶＩの元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２は元素の周期系（ＰＳＥ）の亜族Ｉｉｂ、亜族ＶＩＩａ、亜族ＶＩＩＩａ、亜族Ｉｂ、または主族ＩＩの元素から独立に選択されるか、または
ｂ）ＡおよびＢが両方ともＰＳＥの主族（Ｖ）の元素を表すときに、Ｍ１およびＭ２はＰＳＥの主族（ＩＩＩ）の元素から独立に選択され、
ａ．それぞれナノ結晶の生成に適している形態の前記元素Ｍ１、Ｍ２、Ａ、およびＢを含有する反応混合物を形成する工程と、
ｂ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを形成するのに適している温度で十分な時間をかけて前記反応混合物を加熱し、次いで、前記反応混合物を冷ます工程と、
ｃ．前記四元ナノ結晶Ｍ１１−ｘＭ２ｘＡｙＢ１−ｙを単離する工程とを含むプロセスにより得ることができる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前もって合成されている前記コアを含む水媒体中に、Ｃｄ塩、硫化物、およびチオールを導入する工程を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
チオールは、３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）である請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記コア／シェル型ナノ結晶に、所定の検体に対する結合親和性を有する分子を結合する工程を含む請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
コアおよびシェルを含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法により得ることができるナノ結晶。
【請求項２１】
前記コアと前記シェルとの間に傾斜合金界面領域を更に具備する請求項２０に記載のナノ結晶。
【請求項２２】
所定の検体に対する結合親和性を有する分子が、前記コア／シェル型ナノ結晶に結合される請求項２１に記載のナノ結晶。
【請求項２３】
請求項２０、２１、または２２に記載の少なくとも１つのコア／シェル型ナノ結晶を含む組成物。
【請求項２４】
請求項２０、２１、または２２に記載のコア／シェル型ナノ結晶または請求項２３に記載の組成物を具備する検出キット。
【請求項２５】
１）請求項２０、２１、または２２に記載のコア／シェル型ナノ結晶または請求項２３に記載の組成物と、２）結合試薬および３）所定の検体に対する結合親和性を有する分子のいずれかまたは両方とを具備する部分のキット。
【請求項２６】
ＣｄＴｅ（Ｓ）ナノ結晶の合成における３−メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５２０７９９（Ｐ２００８−５２０７９９Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４２９９２（Ｐ２００７−５４２９９２）
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００５／０００３８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５４９５２
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００５／０００３８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５４９５２
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【Ｆターム（参考）】
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