炎症性腸疾患を治療するための医薬組成物
【課題】炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特にクローン病、左側潰瘍性大腸炎または嚢炎の治療または予防に有用な有効成分、該有効成分を含有する医薬組成物、および該医薬組成物の投与形態の提供。
【解決手段】ＩＢＤの治療または予防を行うための有効成分としてキサンタンガムを使用し、該化合物を単一治療有効成分として含有する直腸内投与用医薬組成物、および該医薬組成物の投与形態としての液体浣腸又は発泡浣腸。該液体浣腸では、０．４乃至２％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する。該発泡浣腸では、１．４乃至２．５％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する。
【解決手段】ＩＢＤの治療または予防を行うための有効成分としてキサンタンガムを使用し、該化合物を単一治療有効成分として含有する直腸内投与用医薬組成物、および該医薬組成物の投与形態としての液体浣腸又は発泡浣腸。該液体浣腸では、０．４乃至２％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する。該発泡浣腸では、１．４乃至２．５％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に腸疾患を治療するための浣腸としてキサンタンガムの使用および治療有効成分としてキサンタンガムを含有する経口投与可能な且つ直腸内・膣内投与可能な組成物に係る。
【背景技術】
【０００２】
キサンタンガム（ＣＡＳ登録番号第１１３８−６６−２号）は、Xanthomonas campestrisを用いた炭水化物の純粋培養発酵によって産生される高分子量の多糖類ガムとしてＵＳＰ ＮＦ ＸＶＩ（１６１ページ）において記載されている。このものは、主要ヘキソース単位としてＤ−グルコ−スとＤ−マンノースおよびＤ−グルクロン酸とを含み、そのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として製造されており、乳化剤、安定化剤および／または増粘剤として広く医薬組成物において使用されている。
【０００３】
ＩＢＤは、胃腸管の慢性的な、非特異的な炎症性症状を意味するものであり、その症状のうちの二つの主要な症状は、クローン病と潰瘍性大腸炎である。このような疾病の病因は、未だ明らかではない。多くの炎症伝達物質が提案されてきたが、その中にはプロスタグランジン類、ロイコトリエン類、血小板活性化因子、サイトカイン類や遊離酸素ラジカル類が含まれる。これら伝達物質の大半について特異的な阻害剤が実験モデルで試験されてきたが、目下のところこのような疾病に使用可能な最も有効な医薬は、炎症プロセスに対して広範な活性を有するもである。
【０００４】
クローン病は、胃腸管壁の厚みが増大しかつそれに伴った炎症がすべての層を貫通して伸展すること、粘膜の深部の潰瘍化と裂溝形成および肉芽腫の形成とによって特徴づけられている。患部は、胃腸管のあらゆる部位に及ぶのであるが、回腸終末部が関与する場合が多く、相対的に健常な組織の部位が散在することもある。瘻孔や膿瘍が形成されることもある。症状は、疾病部位に依存して異なり、腹痛、下痢、発熱、体重減少や直腸出血が含まれる。
【０００５】
潰瘍性腸炎においては、疾病は、結腸や直腸にまで広がる。炎症は、表在性であるが、患部全体に亙って連続しており、肉芽腫は稀である。軽症疾病においては、直腸のみが冒される可能性がある（直腸炎）。重篤な疾病においては、潰瘍が広範となり、多くの粘膜が失われ、潜在的に致命的な合併症である中毒性結腸拡張罹患の危険性が増大する。
【０００６】
粘膜直腸切除と回腸嚢−肛門吻合術を伴った腹部結腸切除術が、手術を必要とする潰瘍性結腸炎罹患患者の大半にとって好ましい治療法である。この手術の最もありふれた長期合併症である嚢炎が、１０年目には患者の４９％にまでにおいて発生する。慢性嚢炎は、４週間異常症状が継続することによって急性嚢炎とは区別される。嚢炎の病因は判っていないが、潰瘍性結腸炎と細菌濃度の増大（健常な回腸を基準として）を伴う病歴が因子であると思われる。
【０００７】
現在のところ、経験的な抗生物質治療に反応・応答できない慢性嚢炎患者にとって満足すべき治療法は全くない。メトロニダゾールは、限られた患者に有効であるもの、その長期間にわたる連用は、末梢ニューロパシーを伴う神経毒性の懸念があるため限界があり、制約を受ける。過去二十年において、ＩＢＤを治療する有効な対策を見出すために数多くの化合物が試験されてきたが、このような化合物としてはアザチオプリン、砒素化合物、クロモグリク酸ジナトリウム、メトロニダゾール、リグノカイン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、魚油、サリドマイドやサイクロスポリンが挙げられる。このように膨大な治療法の多様性は、ＩＢＤが有する複雑さと非妥協性を表すものである。
【０００８】
ＧＢ−Ａ−１５３８１２３（１９７９年１月８日公開）においては、憩室炎を繊維性セルロース性物質と吸水性でかつｐＨ４以上で膨潤するカルボキシルポリマーまたはその塩で治療する方法が開示されている。特定されたカルボキシルポリマーとしては、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＳナトリウム）が挙げられる。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０３５１９８７（１９９０年１月２４日公開）には、ＩＢＤを治療するために経口投与または直腸投与によりポリアクリル酸、特にカルボマーを使用する用途が開示されている。
【００１０】
ＵＳ−Ａ−４９１７８９０（１９９０年４月１７日公開）においては、潰瘍性腸炎をムチン質の多糖類であるアロエ抽出物で治療する方法が開示されている。ＷＯ−Ａ−９４／０１４３６（（１９９４年３月３日公開；ＵＳ−Ａ−５３８０５２２に相当）には、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）をアニオン結合性ポリマーと疎水性ポリマーからなる経口薬物で治療する方法が開示されている。
【００１１】
ＷＯ−Ａ−９４０７５４０（１９９４年４月１４日公開；ＥＰ−Ａ−０６２００１２およびＵＳ−Ａ−５５１８７１１に相当）には、１５−３５ｗ／ｖ％のＢａＳＯ4と０．１５−０．６ｗ／ｖ％のキサンタンガムを水に分散させた分散液を含むＸ線造影剤が開示されている。キサンタンガムが低濃度の時は、ＢａＳＯ4の濃度を上げて使用する。この造影剤は、特にクローン病を検知するため大腸および小腸の二重造影浣腸検査に有用である。Sandbornら（Gastroenterology １９９４、１０６、１４２９−１４３５）は、軽度ないし中程度の左側潰瘍性大腸炎の治療におけるサイクロスポリンのプラセボ対照臨床試験について報告している。用いた試験用とプラセボ用浣腸の担体は、６０ｃｍ3の水、５ｍｇのソルビトール（担体を等モルとするために使用）および５００ｍｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（疎水性のサイクロスポリンを分散させるために使用）と含んでなるものであった。またプラセボ浣腸は、３．５ｃｍ3のオリーブオイルを含有するもので、このような浣腸を使用した結果、試験した２０人の患者のうち９人が臨床上の改善を示した。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（１９９６年２月８日公開）においては、水に混和しない液化ガス、水溶性ポリマーおよび選択的には特に粘膜接着剤とからなる、加圧容器から噴射した場合発泡作用が遅延する水性発泡性組成物が開示されている。例示された水溶性ポリマーとしては、キサンタンガムおよびＨＰＭＣが含まれ、また例示された粘膜接着剤にはＣＭＣがある。この組成物は、特に潰瘍性大腸炎またはクローン病を治療するために医薬品を直腸内または腟内投与するのに特に有用である。
【００１３】
ＪＡ−Ａ−０８１９８７５７（（１９９６年８月６日公開）には、慢性潰瘍性大腸炎を治療するために、好ましくは食品とともに投与する高アミロースでんぷんを使用する用途が開示されている。
【００１４】
ＷＯ−Ａ−９８／０１１１２（１９９８年１月１５日公開；本出願の優先権主張日の後）においては、実質的にゲル化剤と水とからなり、選択的にはｐＨ調節剤、可塑剤および／または界面活性剤とを含むヒドロゲル処方製剤を用いて遠位ＩＢＤを治療する方法が開示されている。好ましいゲル化剤は、ＨＰＭＣおよびＣＭＣナトリウムである。唯一明記された遠位ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
【特許文献１】ＧＢ−Ａ−１５３８１２３
【特許文献２】ＥＰ−Ａ−０３５１９８７
【特許文献３】ＵＳ−Ａ−４９１７８９０
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−９４０７５４０
【特許文献５】ＷＯ−Ａ−９６０３１１５
【特許文献６】ＪＡ−Ａ−０８１９８７５７
【特許文献７】ＷＯ−Ａ−９８／０１１１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、キサンタンガムがそれ自体でＩＢＤの治療に有効であることを見出したのであるが、このことは驚くべきことである。その理由は、上記したようにこれらの物質が、いずれも薬理活性がないものと想定されているが故に医薬組成物において広範に使用されているからである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第一の局面に従えば、ＩＢＤの治療および予防のための医薬を製造するのに治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法が提供される。ＩＢＤなる用語によって、本発明者らは、クロ−ン病、および潰瘍性直腸炎、潰瘍性直腸Ｓ字結腸炎、リンパ球性大腸炎、難治性遠位大腸炎、空回腸炎、回結腸炎、コラ−ゲン性大腸炎、微視的大腸炎、嚢炎、放射性大腸炎および抗生物質関連大腸炎を含む潰瘍性大腸炎を意味する。キサンタンガムは、通常は従来公知の治療法に対して抵抗性であるＩＢＤ症状（例えば、嚢炎や左側潰瘍性大腸炎）を治療するのに特に有用であることが見出されたのである。
【００１７】
第二の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防を行うための胃後方で利用吸収可能な遅延放出経口投与（ＤＲＯ）組成物または直腸内投与可能医薬組成物であって、治療有効成分としてＩＢＤを治療するために有効な量のキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。ＤＲＯ組成物は、実質的に変化を受けることなく胃を通過して、その有効成分（錠剤、カプセルなどの内部に存在する）を典型的には回腸から結腸に至るまでに−結腸を含めて−（即ち、病変粘膜が存在する部位）送達するのである。
【００１８】
第三の局面に従えば、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための胃後方で吸収利用可能なＤＲＯまたは直腸内投与可能な医薬組成物であって、唯一の治療有効成分としてキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。
【００１９】
第四の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための医薬品を製造するのに唯一の治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法を提供するものである。
【００２０】
本発明のまたもう一つの局面においては、胃腸管の病変粘膜にキサンタンガムの、治療に有効な量を接触させることからなるＩＢＤの治療または予防を行う方法が提供されるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
かかる多糖類は、アルカリ金属、通常はナトリウムまたはカリウムやアルカリ土類金属、通常はカルシウムまたはバリウムとの薬学的に受容可能な塩として使用することができる。
【００２２】
かかる多糖類が唯一の有効物質として存在する場合は、例えば５−ＡＳＡまたはコルチコイドなどの他の治療有効物質は一切存在しないことになろう。しかしながら選択的には、ＩＢＤを治療するために現在使用されるかまたは提案されている他の治療有効物質を当該多糖類とは別の製剤形として逐次的にまたは当該多糖類と同じ製剤形として同時に使用投与することができる。その他の治療有効物質の例は、５−ＡＳＡ；例えばアザチオプリン、サイクロスポリンやＦＫ−５０６などの免疫調節剤；例えばプレドニゾロン、ブデソナイドやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド類；例えばメトロニダゾール、チプロフロキサン、アモキシリン、テトラサイクリンやスルファメトキサゾールなどの抗生物質；例えばロペルアミドや硫酸コデインなどの下痢止め剤；および例えばリグノカインなどの局所麻酔剤である。
【００２３】
かかる多糖類は、例えば浣腸剤などの直腸内投与される医薬組成物、または例えば下記するコーティングされた錠剤またはカプセルなど経口投与される医薬組成物に混入配合すればよい。また、当該多糖類は、微小顆粒剤に製剤し、例えばオイドラギットTM ＬまたはＳでコーティングし、次いで同様にコーティングしたカプセルに封入してもよい。全ての固体組成物においては、崩壊剤を混入することが好ましい。更には、当該多糖類は、例えばオイドラギットTM製品群に属するポリマーを用いて、遅延放出経口投与するためのコーティングを施したかまたは施さない製剤など多数の製剤に配合してもよい。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様に従えば、本医薬組成物は、結腸下部に対して直腸内投与できる液体または発泡浣腸等の浣腸処方製剤の形状とするのである。かかる浣腸処方製剤は、当該多糖類を適当には例えば脱イオン水および／または蒸留水などの適当な流動可能な担体賦形剤に溶解させるかまたは分散させてなるのである。かかる処方製剤は、一種以上の増粘剤で濃厚化することもできるし、また緩衝液を含んでいてもよくまた例えばグリセリンのトリ脂肪酸エステルまたはレシチンなどの天然または合成の油脂などの滑材を有効量含んでいてもよい。無毒性の、非イオン性界面活性剤も、湿潤剤や分散剤として含めることもできる。浣腸処方製剤の単位投与量は、事前充填バッグまたはシリンジから投与することができる。加圧浣腸製剤の場合は、担体賦形剤はまた、例えばｎ−ブタン、プロパンまたはｉ−ブタン等の発泡剤の有効量を含有していてもよく、または当該発泡剤／噴射剤は、ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（参考文献として本明細書に合体）において記載されているようにbag-in-bagまたはbag-in-canシステム等のように当該組成物から別に保持していてもよい。浣腸泡もまた、膨張剤および泡安定剤を含んでなっていてもよい。
【００２５】
当該浣腸の粘度は、好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ，より好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ、また最も好ましくは１０、０００ないし４０、０００ｍＰａである。かかるｐＨは、好ましくは３．５ないし７．５であり、特に６．５ないし７．５である。
【００２６】
浣腸または発泡浣腸におけるキサンタンガムの適当な配合量は、水性または非水性の担体当り２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、より好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、さらにより好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。液体浣腸の量は、典型的には５０ないし２００ｃｍ3であり、好ましくはほぼ１００ｃｍ3である。浣腸におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、（１００ｃｍ3の浣腸を基準として）０．２％ないし２％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．３％ないし２％ｗ／ｗであり、なおより好ましくは１．６５％ｗ／ｗまでであり、またなおより好ましくは０．５５％ないし１％である。適当には、発泡浣腸の量は、２０ないし４０ｃｍ3である。上記した好ましい投与量に基づけば、発泡浣腸（４０ｃｍ３発泡浣腸に基いて）におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、１％ないし４。２５％ｗ／ｗであり、より好ましくは１．４％ないし２。５％である。緩衝液は、好ましくはｐＨを安定させるために液体または発泡浣腸に添加する。緩衝液を使用した場合は、粘度を増大させるため、その結果、キサンタンガムの浣腸への最大配合量は％ｗ／ｗとして、ほぼ１．７％ｗ／ｗである。
【００２７】
典型的には、本発明の直腸内投与可能はまたはＤＲＯ組成物に使用するキサンタンガムの粘度グレードは、１％につき１、２００ないし１、６００ｃＰ（ｍＰａ）である。
【００２８】
本発明の別の実施態様においては、当該多糖類は、有効量の多糖類を含んでなりかつ患者の下部腸管、例えば空腸および／または結腸において単位製剤から放出されるように腸溶性コーティングされている、錠剤やカプセルなどの胃後方遅延放出（ＤＲＯ）型単位製剤を経口投与・嚥下させて患者の小腸または結腸に投与するのである。腸溶性コーティング剤は、胃の中では変化しないが、ｐＨが使用腸溶性コーティング溶解に最適である領域に一旦到達すると直ちに溶解して、当該製剤の内容物を放出するのである。
【００２９】
ＤＲＯ製剤はまた、当該多糖類の粉剤または微小顆粒剤を上記したコーティング剤でコーティングすることによって製造することができる。かかるコーティング処理した微小顆粒剤または物質は、錠剤に打能するかまたは経口投与に適したハードゼラチンカプセルに封入すればよい。このような徐放性を実現するために適したコーティング剤と厚さは、ＥＰ−Ａ−０５７２４８６（参考として本明細書に合体）に開示されている。
【００３０】
かかるＤＲＯ製剤は、選択的には当該多糖類の徐放性を実現出来るように処方製剤すればよい。かかる遅延放出は、例えば当該多糖類をポリアクリル酸誘導体（多糖類のポリアクリル酸エステル複合体）、さらに具体的には多糖類カルボマー複合体と混合することによって得られる。またはその代わりに、かかる多糖類複合体の粒状物を疎水性のマトリックス、例えばGelucireTM（Gattefosse、France）に配合するばよい。
【００３１】
水性のフィルムコーティング技術が有利には、種々の医薬製剤の腸溶性コーティングのために使用される。有用な腸溶性コーティングは、胃の低いｐＨ値では変化することはないが、当該コーティングの最適溶解ｐＨに到達した場合には容易に溶解するのである。このような溶解は、当該腸溶性コーティングの化学組成に従ってｐＨ５．５と６．８との間、好ましくはｐＨ５と７との間、最も好ましくはｐＨ５．５と６．８との間において変動する。当該コーティングの厚さは、コーティング材料の溶解特性と治療部位に依存して異なるであろう。
【００３２】
「遅延放出」なる用語は、放出が実質的に胃後方で行われることを意味し、また「徐放性」なる用語は、丸塊として放出されるのとは異なり当該多糖類の全放出が緩徐でありかつ長期間に亙って維持されることを意味する。
【００３３】
放出の大半は、活性な疾病が優勢である小腸または大腸の部分をターゲットとされるのであるが、このことは、クローン病と潰瘍性大腸炎とでは異なる。即ち、腸溶性コーティング処理錠剤の場合、腸溶性コーティングは、空腸から結腸に至る範囲で−活性疾病がＩＢＤにおいて局在する箇所−空腸（ほぼｐＨ５．５．）、回腸（ほぼｐＨ６）または結腸（ほぼｐＨ６−７）のｐＨで溶解するべきである。さらに具体的にはクローン病においては、活性疾病の大半は、終末回腸部にあり、従って腸溶性コーティングは、ほぼｐＨ５．５ないし６で溶解するべきである。潰瘍性大腸炎の場合は、疾病は大半が結腸に存在し、従って腸溶性コーティングは、ほぼｐＨ６ないし７、より具体的にはほぼｐＨ６．８で溶解するべきである。
【００３４】
適当には、遅延放出経口製剤組成物における当該多糖類の単位投与量は、２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、さらに好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、なおさらに好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。本発明のＤＲＯ製剤における多糖類の適量は％ｗ／ｗとして、４０ないし９０％ｗ／ｗであり、より好ましくは６０ないし８０％ｗ／ｗである。
【００３５】
上記した量は、一日当りの全投与量に近接しており、従って単位投与製剤を一錠以上を一日当り一回、二回、三回またはそれ以上服用することによって実現できる。例えば、一日当りの全投与量は、典型的には２００ないし４０００ｍｇであり、好ましくは上限がほぼ４０００ｍｇでありまた下限がほぼ４００ｍｇである。
【００３６】
ＤＲＯ製剤は、当該多糖類を含有しかつＥＰ−Ａ−００９７６５１（その内容を本明細書に参考として合体する）において記載された通りのコーティング厚さと溶解特性とを有する腸溶性コーティング処理カプセルとして提供することができる。適当なコーティング剤として、酢酸フタール酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタール酸エチルセルロースまたはポリビニルであるが、好ましいコーティング剤はアニオン性ポリマーであり、特にＥＰ−Ａ−００９７６５１において記載された溶解特性を有するもので、これと選択的には中性の、不溶性であるが浸透性を有するポリマーを混合したものである。目下のところ好ましいアニオン性ポリマーは、アニオン性カルボキシルポリマーであって、即ちアニオン性基が少なくとも大半が遊離のカルボキシルおよび／またはエステル化されたカルボキシル基であるポリマーである。かかるアニオン性ポリマーがアクリルポリマーであることが特に好ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、例えばポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）などの部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーであって、遊離酸基とエステル基との比がほぼ１：１であるもの（例えば、Roehm Pharma GmbHからEUDRAGIT Sなる商標で市販されているもの）である。中性のポリマーコーティング、より具体的にはポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル）（すなわち、EudragitTM NE30D）も、場合によっては有用であり得る。
【００３７】
本発明に従った腸溶性コーティングとして使用可能なメタクリル酸エステル（EudragitTMの商品群における）の例を下記する。
【表１】
【００３８】
一般的にいって、コーティング厚さとしてほぼ２５ないし２００μｍ、特に７５ないし１５０μｍが、錠剤またはカプセル表面積ｃｍ2当り酸性コーティング材をほぼ３ないし２５ｍｇ、好ましくは８ないし１５ｍｇを用いた場合は好ましい。しかしながら、正確なコーティング厚さは、酸性物質の溶解特性と治療するべき部位とに依存して異なるであろう。
【００３９】
本発明のまたもう一つのＤＲＯ製剤または直腸内投与可能製剤に係る実施態様においては、当該多糖類またはその複合体（例えばカルボマー複合体）の１５０μｍ以下の粒子を水不溶性のアニオン性ポリマーでコーティング処理するか（部分的または全体に）またはこれにより含浸処理する。こうすることによって、塊状物の形成を防止し、かつＤＲＯ錠剤またはカプセルが放出された場合かくして得られた多糖類の疎水性粒子が腸壁に分散しかつ腸壁を被覆するのを促進するのである。このような技法は、さらに詳細に国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８４７号（ＷＯ−Ａ−９８０２５７３号）（参考として本明細書に合体）において記載されている。
【００４０】
１５０μｍ以下の粒子なる用語は、ＤＲＯにおける粒子の１００％が１５０μｍ篩を通過することを意味する。当該親水性カルボマー粒子は１００％が１００μｍの篩を通過すること（即ち、１００μｍ以下である）が好ましいが、より好ましくは親水性粒子の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が６３μｍの篩を通過すること、より好ましくは５０μｍの篩を通過することが好ましい。正確な粒径は、アニオン性ポリマーでコーティング処理した後適度の疎水性を組成物に付与するに充分な程に小さくなくてなならない。好ましい粒径は、当該複合体に存在するカチオンの性質と量およびアニオン性ポリマーの性質と量に従って異なってもよい。
【００４１】
使用するアニオン性ポリマーの量は、塩に存在するカチオンの性質と量、含浸作用を有するのアニオン性ポリマーの性質と量および要求される疎水性の程度とに依存して異なる。適当な量は、単純な実験によって決定することができるが、通常は当該アニオン性ポリマーは、カルボマー複合体の重量に基づいて１０ないし５０％、好ましくは２０ないし４０％、さらに好ましくは２５ないし３５％また特にほぼ三分の一の量で存在し、含まれるであろう。
【００４２】
小さい粒径については、ポリマーの量は、当該粒子をコートするに必要な理論量以下となるであろうし、またカルボマーの膨潤と溶解は、ｐＨによっては制御されないであろう。
【００４３】
多糖類粒子は、適当な篩（上記したような）を通過させ、篩処理した粒子を例えばイソプロパノールと水（溶媒）および部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーとの混合物中で多糖類粒子を２０ないし４０重量％の比率で攪拌し（溶媒／コーティング溶液は予め透明になるまで攪拌しておいたもの）、次いでほぼ５０−７０℃において真空下で溶媒を蒸発させて、コーティング処理した多糖類粒子を得ることによって含浸処理／疎水化処理するのである。その後、得られた粉剤を腸溶性コーティング処理可能なゼラチンカプセルに充填すればよい。
【００４４】
本発明を次に下記する実施例によって説明する。
【実施例１】
【００４５】
キサンタンガムを用いた発泡浣腸処方製剤
保存剤として２２ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解したプロピルパラベンとを含む１４，８７１ｇの精製水を２０リットルのMoltomat-UniversalTMMMU20ホモジナイザーに入れ、次いで含水率が７．６％の４３５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）４３５ｇを減圧下において効率的に均質化しながら保存剤処理した水に分散させた。
３０ｇの未漂白レシチンを加え、減圧下にて均質処理して分散させた。この段階で、得られた粘稠なゲルのｐＨは６．３であった。０．４５ｇの水酸化ナトリウムペレットと２０ｇの水からなる溶液を加えて、減圧下にて分散させた。このｐＨは６．９３であった。最後に１５５ｇのPolysorbate 80（非イオン性界面活性剤）および４ｇのCitral（香料）を添加し、減圧下にて分散させた。
【００４６】
この最終的の発泡浣腸は、ｐＨが７．０４でかつBrookfield DVII粘度計（１．５ｒｐｍ、スピンドル ６３）を用いて測定した２０℃における粘度が４０、０００ｍＰａである若干曇ったゲルとしての外観を呈した。
【００４７】
発泡浣腸は、この処方製剤を用いて加圧混合装置において上記製剤１００ｇ当り２．２ｇのｎ−ブタンを加えることによって製造し、次いで得られた混合物をbag-in-canエアロゾルカニスターに充填した。各カニスターは、２３ｇの混合物を含み、その内２１ｇの発泡物が、バルブとアプリケータを経由して送入されるが、一回の注入当りのキサンタンガムはほぼ５３０ｍｇとなる。
【実施例２】
【００４８】
キサンタンガムを用いた液体浣腸処方製剤
保存剤として１０ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解プロピルパラベンとを含む４，９０６ｇの精製水にホモジナイザーにおいて、含水率が７．６％の５８．９５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）（乾燥ベースで５５ｇ）を加え、減圧下において効率的に均質化しながら分散させた。
【００４９】
得られたゲルのｐＨは６．０５であり、粘度は７、５００ｍＰａ（２２℃、１．５ｒｐｍ−スピンドル６３、Brookfield DV II）であった。この段階で、２３ｇのクエン酸ナトリウム・二水塩を緩衝剤として加えた。ｐＨ値は７．１５にまで達し、粘度は４０、０００ｍＰａとなった（上記の通り測定した）。この製剤は、若干曇ったゲルの外観を呈したものであり、バルブとアプリケータを備えたbag-in-canカニスターに充填し、窒素で加圧した。このbag-in-canシステムのバッグは、上記した製剤１０４ｇを充填した場合、製剤１００ｇをバルブとアプリケータを介して注入することができるが、これは、キサンタンガムとして１．１ｇの注入量に相当する。
【実施例３】
【００５０】
慢性嚢炎の治療
以前に潰瘍性大腸炎治療のために粘膜直腸切除術を伴う完全結腸切除術と回腸Ｊ−パウチ吻合術を受けかつ標準治療に対して難治性を示す活性な慢性嚢炎に罹患している二十人の成人患者に対して、実施例２の浣腸を注入投与した。患者は、４週間以上嚢炎の連続症状として定義されている慢性嚢炎に罹患しており、１８点スケールでの嚢炎疾病活動度指数（ＦＤＡＩ）スコアーが７点であった。患者は全て、メトロニダゾールおよび嚢炎について通常用いられるその他の治療に効果がなかったかまたは不耐性を示していた。内視鏡で検査して確認された粘膜炎症は、パウチに限定されており、パウチに近接した回腸にまでは伸展していなかった。
【００５１】
この研究に参加した患者の統計データを表２に示す。年齢、性分布、喫煙履歴、潰瘍性大腸炎診断からの経過時間、パウチ機能の期間、嚢炎の現在の徴候の継続期間において有意の相違はなく、また嚢炎治療のために使用した医薬においても有意の差異は認められなかった。患者は全員、すでに嚢炎治療のための医薬投与を受けており、また患者の半数は、慢性嚢炎のための併用治療を受けていた（表３）。
【００５２】
三人の患者は、症状が悪化したため治療を中断せざるを得なかったが、脱水症状を呈したり入院を必要としたものは一切いなかった。三人の患者が浣腸を注入した後でパウチに締めつけるような不快感を感じた。締めつけ感を感じた患者の一人は、その不快感のために治療を中断した。また一人の患者は、右下腹部痛を発症し、本研究投薬を中断した。
【００５３】
これらの患者の当初と最終の内視鏡または組織学的スコアーを表４に示す。
【００５４】
［表２］患者の特性値
患者の数 ２０
年齢（平均） ４０（１８−６２）
男女の数 １２：８
タバコ喫煙者数、現在：以前：経験なし １：２：１７
潰瘍性大腸炎診断後の年数、平均（範囲） ９（３−３２）
パウチ機能月数、平均（範囲） ４５（４−１６１）
嚢炎の最初のエピソード以降経過月数、平均（平均） ４２（３−１５１）
現行嚢炎エピソードの月数 ４（０．８−１５１）
【００５５】
［表３］嚢炎のための治療法（２０人の患者）
患 者 数
治療法 現行 以前
抗生物質：
メトロニダゾール ３ １６
シプロフロキサシン ６ １５
アンモキシリン／クラヴラン酸 １ ６
テトラサイクリン ０ ３
トリメトプリン／スルファメトキサゾール １ ０
５−ＡＳＡ：
スルファサラジン １ ５
経口メサラミン ０ ５
メサラミン浣腸 ０ ３
メサラミン坐薬 ０ ３
コルチコステロイド：
プレドニゾロン ０ ５
ヒドロコーチゾン浣腸 ０ ５
免疫調節剤：
アザチオプリン ０ ０
サイクロスポリン ０ ０
ＦＫ ５０６ ０ ０
下痢止め剤：
ロペラミド ５ ３
硫酸コデイン ０ １
【００５６】
［表４］ベースラインとキサンタンガム浣腸による治療完了時における疾病活性度
ベースライン、平均（範囲） 完了時、 平均（範囲）
臨床スコアー ４（１、５） ３（０、４）*
内視鏡スコアー ４（１、５） ３（０、４）
組織学スコアー ２（１、５） ２（０、４）
トータルスコアー １１（１、５） ９（２、１６）*
＊群内の変化について、ｐ＜０．５。ベースライン対完了時（サイン付階数解析、完了時の二つの数値が逸失、全体（群）ベースライン値で埋め合わせ）
【００５７】
結論として、二十人の患者のうち六人は、治療を中止し、治療を完了した十四人の患者のうち九人は改善を示した（ＰＤＡＩスコアーの低下で定義した場合の点３またはそれ以上）。このことは、患者が従来の治療法に抵抗性を示した事実に鑑みて特に驚くべきことである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に腸疾患を治療するための浣腸としてキサンタンガムの使用および治療有効成分としてキサンタンガムを含有する経口投与可能な且つ直腸内・膣内投与可能な組成物に係る。
【背景技術】
【０００２】
キサンタンガム（ＣＡＳ登録番号第１１３８−６６−２号）は、Xanthomonas campestrisを用いた炭水化物の純粋培養発酵によって産生される高分子量の多糖類ガムとしてＵＳＰ ＮＦ ＸＶＩ（１６１ページ）において記載されている。このものは、主要ヘキソース単位としてＤ−グルコ−スとＤ−マンノースおよびＤ−グルクロン酸とを含み、そのナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩として製造されており、乳化剤、安定化剤および／または増粘剤として広く医薬組成物において使用されている。
【０００３】
ＩＢＤは、胃腸管の慢性的な、非特異的な炎症性症状を意味するものであり、その症状のうちの二つの主要な症状は、クローン病と潰瘍性大腸炎である。このような疾病の病因は、未だ明らかではない。多くの炎症伝達物質が提案されてきたが、その中にはプロスタグランジン類、ロイコトリエン類、血小板活性化因子、サイトカイン類や遊離酸素ラジカル類が含まれる。これら伝達物質の大半について特異的な阻害剤が実験モデルで試験されてきたが、目下のところこのような疾病に使用可能な最も有効な医薬は、炎症プロセスに対して広範な活性を有するもである。
【０００４】
クローン病は、胃腸管壁の厚みが増大しかつそれに伴った炎症がすべての層を貫通して伸展すること、粘膜の深部の潰瘍化と裂溝形成および肉芽腫の形成とによって特徴づけられている。患部は、胃腸管のあらゆる部位に及ぶのであるが、回腸終末部が関与する場合が多く、相対的に健常な組織の部位が散在することもある。瘻孔や膿瘍が形成されることもある。症状は、疾病部位に依存して異なり、腹痛、下痢、発熱、体重減少や直腸出血が含まれる。
【０００５】
潰瘍性腸炎においては、疾病は、結腸や直腸にまで広がる。炎症は、表在性であるが、患部全体に亙って連続しており、肉芽腫は稀である。軽症疾病においては、直腸のみが冒される可能性がある（直腸炎）。重篤な疾病においては、潰瘍が広範となり、多くの粘膜が失われ、潜在的に致命的な合併症である中毒性結腸拡張罹患の危険性が増大する。
【０００６】
粘膜直腸切除と回腸嚢−肛門吻合術を伴った腹部結腸切除術が、手術を必要とする潰瘍性結腸炎罹患患者の大半にとって好ましい治療法である。この手術の最もありふれた長期合併症である嚢炎が、１０年目には患者の４９％にまでにおいて発生する。慢性嚢炎は、４週間異常症状が継続することによって急性嚢炎とは区別される。嚢炎の病因は判っていないが、潰瘍性結腸炎と細菌濃度の増大（健常な回腸を基準として）を伴う病歴が因子であると思われる。
【０００７】
現在のところ、経験的な抗生物質治療に反応・応答できない慢性嚢炎患者にとって満足すべき治療法は全くない。メトロニダゾールは、限られた患者に有効であるもの、その長期間にわたる連用は、末梢ニューロパシーを伴う神経毒性の懸念があるため限界があり、制約を受ける。過去二十年において、ＩＢＤを治療する有効な対策を見出すために数多くの化合物が試験されてきたが、このような化合物としてはアザチオプリン、砒素化合物、クロモグリク酸ジナトリウム、メトロニダゾール、リグノカイン、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、魚油、サリドマイドやサイクロスポリンが挙げられる。このように膨大な治療法の多様性は、ＩＢＤが有する複雑さと非妥協性を表すものである。
【０００８】
ＧＢ−Ａ−１５３８１２３（１９７９年１月８日公開）においては、憩室炎を繊維性セルロース性物質と吸水性でかつｐＨ４以上で膨潤するカルボキシルポリマーまたはその塩で治療する方法が開示されている。特定されたカルボキシルポリマーとしては、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＳナトリウム）が挙げられる。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０３５１９８７（１９９０年１月２４日公開）には、ＩＢＤを治療するために経口投与または直腸投与によりポリアクリル酸、特にカルボマーを使用する用途が開示されている。
【００１０】
ＵＳ−Ａ−４９１７８９０（１９９０年４月１７日公開）においては、潰瘍性腸炎をムチン質の多糖類であるアロエ抽出物で治療する方法が開示されている。ＷＯ−Ａ−９４／０１４３６（（１９９４年３月３日公開；ＵＳ−Ａ−５３８０５２２に相当）には、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）をアニオン結合性ポリマーと疎水性ポリマーからなる経口薬物で治療する方法が開示されている。
【００１１】
ＷＯ−Ａ−９４０７５４０（１９９４年４月１４日公開；ＥＰ−Ａ−０６２００１２およびＵＳ−Ａ−５５１８７１１に相当）には、１５−３５ｗ／ｖ％のＢａＳＯ4と０．１５−０．６ｗ／ｖ％のキサンタンガムを水に分散させた分散液を含むＸ線造影剤が開示されている。キサンタンガムが低濃度の時は、ＢａＳＯ4の濃度を上げて使用する。この造影剤は、特にクローン病を検知するため大腸および小腸の二重造影浣腸検査に有用である。Sandbornら（Gastroenterology １９９４、１０６、１４２９−１４３５）は、軽度ないし中程度の左側潰瘍性大腸炎の治療におけるサイクロスポリンのプラセボ対照臨床試験について報告している。用いた試験用とプラセボ用浣腸の担体は、６０ｃｍ3の水、５ｍｇのソルビトール（担体を等モルとするために使用）および５００ｍｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（疎水性のサイクロスポリンを分散させるために使用）と含んでなるものであった。またプラセボ浣腸は、３．５ｃｍ3のオリーブオイルを含有するもので、このような浣腸を使用した結果、試験した２０人の患者のうち９人が臨床上の改善を示した。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（１９９６年２月８日公開）においては、水に混和しない液化ガス、水溶性ポリマーおよび選択的には特に粘膜接着剤とからなる、加圧容器から噴射した場合発泡作用が遅延する水性発泡性組成物が開示されている。例示された水溶性ポリマーとしては、キサンタンガムおよびＨＰＭＣが含まれ、また例示された粘膜接着剤にはＣＭＣがある。この組成物は、特に潰瘍性大腸炎またはクローン病を治療するために医薬品を直腸内または腟内投与するのに特に有用である。
【００１３】
ＪＡ−Ａ−０８１９８７５７（（１９９６年８月６日公開）には、慢性潰瘍性大腸炎を治療するために、好ましくは食品とともに投与する高アミロースでんぷんを使用する用途が開示されている。
【００１４】
ＷＯ−Ａ−９８／０１１１２（１９９８年１月１５日公開；本出願の優先権主張日の後）においては、実質的にゲル化剤と水とからなり、選択的にはｐＨ調節剤、可塑剤および／または界面活性剤とを含むヒドロゲル処方製剤を用いて遠位ＩＢＤを治療する方法が開示されている。好ましいゲル化剤は、ＨＰＭＣおよびＣＭＣナトリウムである。唯一明記された遠位ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
【特許文献１】ＧＢ−Ａ−１５３８１２３
【特許文献２】ＥＰ−Ａ−０３５１９８７
【特許文献３】ＵＳ−Ａ−４９１７８９０
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−９４０７５４０
【特許文献５】ＷＯ−Ａ−９６０３１１５
【特許文献６】ＪＡ−Ａ−０８１９８７５７
【特許文献７】ＷＯ−Ａ−９８／０１１１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、キサンタンガムがそれ自体でＩＢＤの治療に有効であることを見出したのであるが、このことは驚くべきことである。その理由は、上記したようにこれらの物質が、いずれも薬理活性がないものと想定されているが故に医薬組成物において広範に使用されているからである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の第一の局面に従えば、ＩＢＤの治療および予防のための医薬を製造するのに治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法が提供される。ＩＢＤなる用語によって、本発明者らは、クロ−ン病、および潰瘍性直腸炎、潰瘍性直腸Ｓ字結腸炎、リンパ球性大腸炎、難治性遠位大腸炎、空回腸炎、回結腸炎、コラ−ゲン性大腸炎、微視的大腸炎、嚢炎、放射性大腸炎および抗生物質関連大腸炎を含む潰瘍性大腸炎を意味する。キサンタンガムは、通常は従来公知の治療法に対して抵抗性であるＩＢＤ症状（例えば、嚢炎や左側潰瘍性大腸炎）を治療するのに特に有用であることが見出されたのである。
【００１７】
第二の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防を行うための胃後方で利用吸収可能な遅延放出経口投与（ＤＲＯ）組成物または直腸内投与可能医薬組成物であって、治療有効成分としてＩＢＤを治療するために有効な量のキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。ＤＲＯ組成物は、実質的に変化を受けることなく胃を通過して、その有効成分（錠剤、カプセルなどの内部に存在する）を典型的には回腸から結腸に至るまでに−結腸を含めて−（即ち、病変粘膜が存在する部位）送達するのである。
【００１８】
第三の局面に従えば、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための胃後方で吸収利用可能なＤＲＯまたは直腸内投与可能な医薬組成物であって、唯一の治療有効成分としてキサンタンガムと薬学的に受容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供するものである。
【００１９】
第四の局面において、本発明は、ＩＢＤの治療または予防のための医薬品を製造するのに唯一の治療有効成分としてキサンタンガムを使用する方法を提供するものである。
【００２０】
本発明のまたもう一つの局面においては、胃腸管の病変粘膜にキサンタンガムの、治療に有効な量を接触させることからなるＩＢＤの治療または予防を行う方法が提供されるのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
かかる多糖類は、アルカリ金属、通常はナトリウムまたはカリウムやアルカリ土類金属、通常はカルシウムまたはバリウムとの薬学的に受容可能な塩として使用することができる。
【００２２】
かかる多糖類が唯一の有効物質として存在する場合は、例えば５−ＡＳＡまたはコルチコイドなどの他の治療有効物質は一切存在しないことになろう。しかしながら選択的には、ＩＢＤを治療するために現在使用されるかまたは提案されている他の治療有効物質を当該多糖類とは別の製剤形として逐次的にまたは当該多糖類と同じ製剤形として同時に使用投与することができる。その他の治療有効物質の例は、５−ＡＳＡ；例えばアザチオプリン、サイクロスポリンやＦＫ−５０６などの免疫調節剤；例えばプレドニゾロン、ブデソナイドやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド類；例えばメトロニダゾール、チプロフロキサン、アモキシリン、テトラサイクリンやスルファメトキサゾールなどの抗生物質；例えばロペルアミドや硫酸コデインなどの下痢止め剤；および例えばリグノカインなどの局所麻酔剤である。
【００２３】
かかる多糖類は、例えば浣腸剤などの直腸内投与される医薬組成物、または例えば下記するコーティングされた錠剤またはカプセルなど経口投与される医薬組成物に混入配合すればよい。また、当該多糖類は、微小顆粒剤に製剤し、例えばオイドラギットTM ＬまたはＳでコーティングし、次いで同様にコーティングしたカプセルに封入してもよい。全ての固体組成物においては、崩壊剤を混入することが好ましい。更には、当該多糖類は、例えばオイドラギットTM製品群に属するポリマーを用いて、遅延放出経口投与するためのコーティングを施したかまたは施さない製剤など多数の製剤に配合してもよい。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様に従えば、本医薬組成物は、結腸下部に対して直腸内投与できる液体または発泡浣腸等の浣腸処方製剤の形状とするのである。かかる浣腸処方製剤は、当該多糖類を適当には例えば脱イオン水および／または蒸留水などの適当な流動可能な担体賦形剤に溶解させるかまたは分散させてなるのである。かかる処方製剤は、一種以上の増粘剤で濃厚化することもできるし、また緩衝液を含んでいてもよくまた例えばグリセリンのトリ脂肪酸エステルまたはレシチンなどの天然または合成の油脂などの滑材を有効量含んでいてもよい。無毒性の、非イオン性界面活性剤も、湿潤剤や分散剤として含めることもできる。浣腸処方製剤の単位投与量は、事前充填バッグまたはシリンジから投与することができる。加圧浣腸製剤の場合は、担体賦形剤はまた、例えばｎ−ブタン、プロパンまたはｉ−ブタン等の発泡剤の有効量を含有していてもよく、または当該発泡剤／噴射剤は、ＷＯ−Ａ−９６０３１１５（参考文献として本明細書に合体）において記載されているようにbag-in-bagまたはbag-in-canシステム等のように当該組成物から別に保持していてもよい。浣腸泡もまた、膨張剤および泡安定剤を含んでなっていてもよい。
【００２５】
当該浣腸の粘度は、好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ，より好ましくは１０、０００ないし７０、０００ｍＰａ、また最も好ましくは１０、０００ないし４０、０００ｍＰａである。かかるｐＨは、好ましくは３．５ないし７．５であり、特に６．５ないし７．５である。
【００２６】
浣腸または発泡浣腸におけるキサンタンガムの適当な配合量は、水性または非水性の担体当り２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、より好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、さらにより好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。液体浣腸の量は、典型的には５０ないし２００ｃｍ3であり、好ましくはほぼ１００ｃｍ3である。浣腸におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、（１００ｃｍ3の浣腸を基準として）０．２％ないし２％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．３％ないし２％ｗ／ｗであり、なおより好ましくは１．６５％ｗ／ｗまでであり、またなおより好ましくは０．５５％ないし１％である。適当には、発泡浣腸の量は、２０ないし４０ｃｍ3である。上記した好ましい投与量に基づけば、発泡浣腸（４０ｃｍ３発泡浣腸に基いて）におけるキサンタンガムの適当な量は％ｗ／ｗとして、１％ないし４。２５％ｗ／ｗであり、より好ましくは１．４％ないし２。５％である。緩衝液は、好ましくはｐＨを安定させるために液体または発泡浣腸に添加する。緩衝液を使用した場合は、粘度を増大させるため、その結果、キサンタンガムの浣腸への最大配合量は％ｗ／ｗとして、ほぼ１．７％ｗ／ｗである。
【００２７】
典型的には、本発明の直腸内投与可能はまたはＤＲＯ組成物に使用するキサンタンガムの粘度グレードは、１％につき１、２００ないし１、６００ｃＰ（ｍＰａ）である。
【００２８】
本発明の別の実施態様においては、当該多糖類は、有効量の多糖類を含んでなりかつ患者の下部腸管、例えば空腸および／または結腸において単位製剤から放出されるように腸溶性コーティングされている、錠剤やカプセルなどの胃後方遅延放出（ＤＲＯ）型単位製剤を経口投与・嚥下させて患者の小腸または結腸に投与するのである。腸溶性コーティング剤は、胃の中では変化しないが、ｐＨが使用腸溶性コーティング溶解に最適である領域に一旦到達すると直ちに溶解して、当該製剤の内容物を放出するのである。
【００２９】
ＤＲＯ製剤はまた、当該多糖類の粉剤または微小顆粒剤を上記したコーティング剤でコーティングすることによって製造することができる。かかるコーティング処理した微小顆粒剤または物質は、錠剤に打能するかまたは経口投与に適したハードゼラチンカプセルに封入すればよい。このような徐放性を実現するために適したコーティング剤と厚さは、ＥＰ−Ａ−０５７２４８６（参考として本明細書に合体）に開示されている。
【００３０】
かかるＤＲＯ製剤は、選択的には当該多糖類の徐放性を実現出来るように処方製剤すればよい。かかる遅延放出は、例えば当該多糖類をポリアクリル酸誘導体（多糖類のポリアクリル酸エステル複合体）、さらに具体的には多糖類カルボマー複合体と混合することによって得られる。またはその代わりに、かかる多糖類複合体の粒状物を疎水性のマトリックス、例えばGelucireTM（Gattefosse、France）に配合するばよい。
【００３１】
水性のフィルムコーティング技術が有利には、種々の医薬製剤の腸溶性コーティングのために使用される。有用な腸溶性コーティングは、胃の低いｐＨ値では変化することはないが、当該コーティングの最適溶解ｐＨに到達した場合には容易に溶解するのである。このような溶解は、当該腸溶性コーティングの化学組成に従ってｐＨ５．５と６．８との間、好ましくはｐＨ５と７との間、最も好ましくはｐＨ５．５と６．８との間において変動する。当該コーティングの厚さは、コーティング材料の溶解特性と治療部位に依存して異なるであろう。
【００３２】
「遅延放出」なる用語は、放出が実質的に胃後方で行われることを意味し、また「徐放性」なる用語は、丸塊として放出されるのとは異なり当該多糖類の全放出が緩徐でありかつ長期間に亙って維持されることを意味する。
【００３３】
放出の大半は、活性な疾病が優勢である小腸または大腸の部分をターゲットとされるのであるが、このことは、クローン病と潰瘍性大腸炎とでは異なる。即ち、腸溶性コーティング処理錠剤の場合、腸溶性コーティングは、空腸から結腸に至る範囲で−活性疾病がＩＢＤにおいて局在する箇所−空腸（ほぼｐＨ５．５．）、回腸（ほぼｐＨ６）または結腸（ほぼｐＨ６−７）のｐＨで溶解するべきである。さらに具体的にはクローン病においては、活性疾病の大半は、終末回腸部にあり、従って腸溶性コーティングは、ほぼｐＨ５．５ないし６で溶解するべきである。潰瘍性大腸炎の場合は、疾病は大半が結腸に存在し、従って腸溶性コーティングは、ほぼｐＨ６ないし７、より具体的にはほぼｐＨ６．８で溶解するべきである。
【００３４】
適当には、遅延放出経口製剤組成物における当該多糖類の単位投与量は、２００ないし２０００ｍｇであり、好ましくは２５０ないし２０００ｍｇであり、さらに好ましくは２５０ないし１６５０ｍｇであり、なおさらに好ましくは４００ないし１６５０ｍｇであり、特に５５０ないし１０００ｍｇである。本発明のＤＲＯ製剤における多糖類の適量は％ｗ／ｗとして、４０ないし９０％ｗ／ｗであり、より好ましくは６０ないし８０％ｗ／ｗである。
【００３５】
上記した量は、一日当りの全投与量に近接しており、従って単位投与製剤を一錠以上を一日当り一回、二回、三回またはそれ以上服用することによって実現できる。例えば、一日当りの全投与量は、典型的には２００ないし４０００ｍｇであり、好ましくは上限がほぼ４０００ｍｇでありまた下限がほぼ４００ｍｇである。
【００３６】
ＤＲＯ製剤は、当該多糖類を含有しかつＥＰ−Ａ−００９７６５１（その内容を本明細書に参考として合体する）において記載された通りのコーティング厚さと溶解特性とを有する腸溶性コーティング処理カプセルとして提供することができる。適当なコーティング剤として、酢酸フタール酸セルロース、フタール酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタール酸エチルセルロースまたはポリビニルであるが、好ましいコーティング剤はアニオン性ポリマーであり、特にＥＰ−Ａ−００９７６５１において記載された溶解特性を有するもので、これと選択的には中性の、不溶性であるが浸透性を有するポリマーを混合したものである。目下のところ好ましいアニオン性ポリマーは、アニオン性カルボキシルポリマーであって、即ちアニオン性基が少なくとも大半が遊離のカルボキシルおよび／またはエステル化されたカルボキシル基であるポリマーである。かかるアニオン性ポリマーがアクリルポリマーであることが特に好ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、例えばポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）などの部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーであって、遊離酸基とエステル基との比がほぼ１：１であるもの（例えば、Roehm Pharma GmbHからEUDRAGIT Sなる商標で市販されているもの）である。中性のポリマーコーティング、より具体的にはポリ（アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル）（すなわち、EudragitTM NE30D）も、場合によっては有用であり得る。
【００３７】
本発明に従った腸溶性コーティングとして使用可能なメタクリル酸エステル（EudragitTMの商品群における）の例を下記する。
【表１】
【００３８】
一般的にいって、コーティング厚さとしてほぼ２５ないし２００μｍ、特に７５ないし１５０μｍが、錠剤またはカプセル表面積ｃｍ2当り酸性コーティング材をほぼ３ないし２５ｍｇ、好ましくは８ないし１５ｍｇを用いた場合は好ましい。しかしながら、正確なコーティング厚さは、酸性物質の溶解特性と治療するべき部位とに依存して異なるであろう。
【００３９】
本発明のまたもう一つのＤＲＯ製剤または直腸内投与可能製剤に係る実施態様においては、当該多糖類またはその複合体（例えばカルボマー複合体）の１５０μｍ以下の粒子を水不溶性のアニオン性ポリマーでコーティング処理するか（部分的または全体に）またはこれにより含浸処理する。こうすることによって、塊状物の形成を防止し、かつＤＲＯ錠剤またはカプセルが放出された場合かくして得られた多糖類の疎水性粒子が腸壁に分散しかつ腸壁を被覆するのを促進するのである。このような技法は、さらに詳細に国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８４７号（ＷＯ−Ａ−９８０２５７３号）（参考として本明細書に合体）において記載されている。
【００４０】
１５０μｍ以下の粒子なる用語は、ＤＲＯにおける粒子の１００％が１５０μｍ篩を通過することを意味する。当該親水性カルボマー粒子は１００％が１００μｍの篩を通過すること（即ち、１００μｍ以下である）が好ましいが、より好ましくは親水性粒子の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％が６３μｍの篩を通過すること、より好ましくは５０μｍの篩を通過することが好ましい。正確な粒径は、アニオン性ポリマーでコーティング処理した後適度の疎水性を組成物に付与するに充分な程に小さくなくてなならない。好ましい粒径は、当該複合体に存在するカチオンの性質と量およびアニオン性ポリマーの性質と量に従って異なってもよい。
【００４１】
使用するアニオン性ポリマーの量は、塩に存在するカチオンの性質と量、含浸作用を有するのアニオン性ポリマーの性質と量および要求される疎水性の程度とに依存して異なる。適当な量は、単純な実験によって決定することができるが、通常は当該アニオン性ポリマーは、カルボマー複合体の重量に基づいて１０ないし５０％、好ましくは２０ないし４０％、さらに好ましくは２５ないし３５％また特にほぼ三分の一の量で存在し、含まれるであろう。
【００４２】
小さい粒径については、ポリマーの量は、当該粒子をコートするに必要な理論量以下となるであろうし、またカルボマーの膨潤と溶解は、ｐＨによっては制御されないであろう。
【００４３】
多糖類粒子は、適当な篩（上記したような）を通過させ、篩処理した粒子を例えばイソプロパノールと水（溶媒）および部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーとの混合物中で多糖類粒子を２０ないし４０重量％の比率で攪拌し（溶媒／コーティング溶液は予め透明になるまで攪拌しておいたもの）、次いでほぼ５０−７０℃において真空下で溶媒を蒸発させて、コーティング処理した多糖類粒子を得ることによって含浸処理／疎水化処理するのである。その後、得られた粉剤を腸溶性コーティング処理可能なゼラチンカプセルに充填すればよい。
【００４４】
本発明を次に下記する実施例によって説明する。
【実施例１】
【００４５】
キサンタンガムを用いた発泡浣腸処方製剤
保存剤として２２ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解したプロピルパラベンとを含む１４，８７１ｇの精製水を２０リットルのMoltomat-UniversalTMMMU20ホモジナイザーに入れ、次いで含水率が７．６％の４３５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）４３５ｇを減圧下において効率的に均質化しながら保存剤処理した水に分散させた。
３０ｇの未漂白レシチンを加え、減圧下にて均質処理して分散させた。この段階で、得られた粘稠なゲルのｐＨは６．３であった。０．４５ｇの水酸化ナトリウムペレットと２０ｇの水からなる溶液を加えて、減圧下にて分散させた。このｐＨは６．９３であった。最後に１５５ｇのPolysorbate 80（非イオン性界面活性剤）および４ｇのCitral（香料）を添加し、減圧下にて分散させた。
【００４６】
この最終的の発泡浣腸は、ｐＨが７．０４でかつBrookfield DVII粘度計（１．５ｒｐｍ、スピンドル ６３）を用いて測定した２０℃における粘度が４０、０００ｍＰａである若干曇ったゲルとしての外観を呈した。
【００４７】
発泡浣腸は、この処方製剤を用いて加圧混合装置において上記製剤１００ｇ当り２．２ｇのｎ−ブタンを加えることによって製造し、次いで得られた混合物をbag-in-canエアロゾルカニスターに充填した。各カニスターは、２３ｇの混合物を含み、その内２１ｇの発泡物が、バルブとアプリケータを経由して送入されるが、一回の注入当りのキサンタンガムはほぼ５３０ｍｇとなる。
【実施例２】
【００４８】
キサンタンガムを用いた液体浣腸処方製剤
保存剤として１０ｇの溶解メチルパラベンと２ｇの溶解プロピルパラベンとを含む４，９０６ｇの精製水にホモジナイザーにおいて、含水率が７．６％の５８．９５ｇのキサンタンガム（KeltrolTM TF）（乾燥ベースで５５ｇ）を加え、減圧下において効率的に均質化しながら分散させた。
【００４９】
得られたゲルのｐＨは６．０５であり、粘度は７、５００ｍＰａ（２２℃、１．５ｒｐｍ−スピンドル６３、Brookfield DV II）であった。この段階で、２３ｇのクエン酸ナトリウム・二水塩を緩衝剤として加えた。ｐＨ値は７．１５にまで達し、粘度は４０、０００ｍＰａとなった（上記の通り測定した）。この製剤は、若干曇ったゲルの外観を呈したものであり、バルブとアプリケータを備えたbag-in-canカニスターに充填し、窒素で加圧した。このbag-in-canシステムのバッグは、上記した製剤１０４ｇを充填した場合、製剤１００ｇをバルブとアプリケータを介して注入することができるが、これは、キサンタンガムとして１．１ｇの注入量に相当する。
【実施例３】
【００５０】
慢性嚢炎の治療
以前に潰瘍性大腸炎治療のために粘膜直腸切除術を伴う完全結腸切除術と回腸Ｊ−パウチ吻合術を受けかつ標準治療に対して難治性を示す活性な慢性嚢炎に罹患している二十人の成人患者に対して、実施例２の浣腸を注入投与した。患者は、４週間以上嚢炎の連続症状として定義されている慢性嚢炎に罹患しており、１８点スケールでの嚢炎疾病活動度指数（ＦＤＡＩ）スコアーが７点であった。患者は全て、メトロニダゾールおよび嚢炎について通常用いられるその他の治療に効果がなかったかまたは不耐性を示していた。内視鏡で検査して確認された粘膜炎症は、パウチに限定されており、パウチに近接した回腸にまでは伸展していなかった。
【００５１】
この研究に参加した患者の統計データを表２に示す。年齢、性分布、喫煙履歴、潰瘍性大腸炎診断からの経過時間、パウチ機能の期間、嚢炎の現在の徴候の継続期間において有意の相違はなく、また嚢炎治療のために使用した医薬においても有意の差異は認められなかった。患者は全員、すでに嚢炎治療のための医薬投与を受けており、また患者の半数は、慢性嚢炎のための併用治療を受けていた（表３）。
【００５２】
三人の患者は、症状が悪化したため治療を中断せざるを得なかったが、脱水症状を呈したり入院を必要としたものは一切いなかった。三人の患者が浣腸を注入した後でパウチに締めつけるような不快感を感じた。締めつけ感を感じた患者の一人は、その不快感のために治療を中断した。また一人の患者は、右下腹部痛を発症し、本研究投薬を中断した。
【００５３】
これらの患者の当初と最終の内視鏡または組織学的スコアーを表４に示す。
【００５４】
［表２］患者の特性値
患者の数 ２０
年齢（平均） ４０（１８−６２）
男女の数 １２：８
タバコ喫煙者数、現在：以前：経験なし １：２：１７
潰瘍性大腸炎診断後の年数、平均（範囲） ９（３−３２）
パウチ機能月数、平均（範囲） ４５（４−１６１）
嚢炎の最初のエピソード以降経過月数、平均（平均） ４２（３−１５１）
現行嚢炎エピソードの月数 ４（０．８−１５１）
【００５５】
［表３］嚢炎のための治療法（２０人の患者）
患 者 数
治療法 現行 以前
抗生物質：
メトロニダゾール ３ １６
シプロフロキサシン ６ １５
アンモキシリン／クラヴラン酸 １ ６
テトラサイクリン ０ ３
トリメトプリン／スルファメトキサゾール １ ０
５−ＡＳＡ：
スルファサラジン １ ５
経口メサラミン ０ ５
メサラミン浣腸 ０ ３
メサラミン坐薬 ０ ３
コルチコステロイド：
プレドニゾロン ０ ５
ヒドロコーチゾン浣腸 ０ ５
免疫調節剤：
アザチオプリン ０ ０
サイクロスポリン ０ ０
ＦＫ ５０６ ０ ０
下痢止め剤：
ロペラミド ５ ３
硫酸コデイン ０ １
【００５６】
［表４］ベースラインとキサンタンガム浣腸による治療完了時における疾病活性度
ベースライン、平均（範囲） 完了時、 平均（範囲）
臨床スコアー ４（１、５） ３（０、４）*
内視鏡スコアー ４（１、５） ３（０、４）
組織学スコアー ２（１、５） ２（０、４）
トータルスコアー １１（１、５） ９（２、１６）*
＊群内の変化について、ｐ＜０．５。ベースライン対完了時（サイン付階数解析、完了時の二つの数値が逸失、全体（群）ベースライン値で埋め合わせ）
【００５７】
結論として、二十人の患者のうち六人は、治療を中止し、治療を完了した十四人の患者のうち九人は改善を示した（ＰＤＡＩスコアーの低下で定義した場合の点３またはそれ以上）。このことは、患者が従来の治療法に抵抗性を示した事実に鑑みて特に驚くべきことである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するための、治療有効成分としてのキサンタンガムの使用。
【請求項２】
該キサンタンガムが該医薬の唯一の治療有効成分である請求項１記載の使用。
【請求項３】
該疾患状態が嚢炎である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項４】
該疾患状態が左側潰瘍性大腸炎である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項５】
該疾患状態がクローン病である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項６】
該医薬が、直腸内投与用医薬組成物であって、単一治療有効成分として炎症性腸疾患を治療するために有効な量のキサンタンガム及び薬学的に受容可能な担体又は賦形剤とを含んで成る請求項１乃至請求項５の何れかに記載の使用。
【請求項７】
該組成物が、液体浣腸又は発泡浣腸である請求項６記載の使用。
【請求項８】
該組成物が、０．４乃至２％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する液体浣腸である請求項７記載の使用。
【請求項９】
該組成物が、１．４乃至２．５％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する発泡浣腸である請求項７記載の使用。
【請求項１０】
該キサンタンガムが単位投与量当り４００乃至２０００ｍｇの量で存在する請求項８又は請求項９記載の使用。
【請求項１】
炎症性腸疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するための、治療有効成分としてのキサンタンガムの使用。
【請求項２】
該キサンタンガムが該医薬の唯一の治療有効成分である請求項１記載の使用。
【請求項３】
該疾患状態が嚢炎である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項４】
該疾患状態が左側潰瘍性大腸炎である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項５】
該疾患状態がクローン病である請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項６】
該医薬が、直腸内投与用医薬組成物であって、単一治療有効成分として炎症性腸疾患を治療するために有効な量のキサンタンガム及び薬学的に受容可能な担体又は賦形剤とを含んで成る請求項１乃至請求項５の何れかに記載の使用。
【請求項７】
該組成物が、液体浣腸又は発泡浣腸である請求項６記載の使用。
【請求項８】
該組成物が、０．４乃至２％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する液体浣腸である請求項７記載の使用。
【請求項９】
該組成物が、１．４乃至２．５％ｗ／ｗ（該組成物を基準として）の濃度であるキサンタンガムを含有する発泡浣腸である請求項７記載の使用。
【請求項１０】
該キサンタンガムが単位投与量当り４００乃至２０００ｍｇの量で存在する請求項８又は請求項９記載の使用。
【公開番号】特開２００８−１４３９１４（Ｐ２００８−１４３９１４Ａ）
【公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８４３６（Ｐ２００８−１８４３６）
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【分割の表示】特願２０００−５１３５８８（Ｐ２０００−５１３５８８）の分割
【原出願日】平成１０年９月２５日（１９９８．９．２５）
【出願人】（５００１３３３６９）メデバ・ユアラプ・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月３０日（２００８．１．３０）
【分割の表示】特願２０００−５１３５８８（Ｐ２０００−５１３５８８）の分割
【原出願日】平成１０年９月２５日（１９９８．９．２５）
【出願人】（５００１３３３６９）メデバ・ユアラプ・リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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