生体内薬剤濃度分布測定装置およびこれに用いる波長可変フィルタ、生体内薬剤濃度分布測定方法
【課題】非侵襲で生体内の薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定できる薬剤濃度分布測定装置を提供する。
【解決手段】本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置１は、光を照射する光源３と、標識剤に光が照射された際に標識剤から生体外に放出される光が入射され、所定の波長域の光を透過するとともに、波長域を変更可能な液晶フィルタ４（波長可変フィルタ）と、液晶フィルタ４を通して入射された光の強度を検出して測定対象の複数位置から放出される光の強度分布を取得するエリアセンサ５（光検出手段）と、エリアセンサ５が取得した光強度分布に基づいて標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出するＤＳＰ６（薬剤濃度算出手段）と、を備えている。
【解決手段】本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置１は、光を照射する光源３と、標識剤に光が照射された際に標識剤から生体外に放出される光が入射され、所定の波長域の光を透過するとともに、波長域を変更可能な液晶フィルタ４（波長可変フィルタ）と、液晶フィルタ４を通して入射された光の強度を検出して測定対象の複数位置から放出される光の強度分布を取得するエリアセンサ５（光検出手段）と、エリアセンサ５が取得した光強度分布に基づいて標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出するＤＳＰ６（薬剤濃度算出手段）と、を備えている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内薬剤濃度分布測定装置およびこれに用いる波長可変フィルタ、生体内薬剤濃度分布測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野において、患者に薬剤を投与した際、薬剤による副作用を最小限に抑え、かつ十分な治療効果を得るために、患者の体内における薬剤の濃度に関する情報を得ることが求められている。従来、最も一般的な手法として、患者の静脈から採血を行って血中濃度を測定し、そのデータを解析することで体内の薬物動態を解析する方法が採られている。しかしながら、正確な薬物動態を知るには血中濃度測定を例えば５〜６時点以上で行う必要があり、日常の臨床においてそれだけ多くの血中濃度測定を行うことは現実的には不可能であり、治療効果や安全性を保証する意味では１〜２時点の測定に限られる。したがって、非侵襲の方法で生体内の薬剤濃度分布が得られる方法が求められている。また、生体内の薬剤濃度を知ることは、治療分野のみならず、医薬品開発分野でも重要な役割を果たす。
【０００３】
従来、生体内の薬剤濃度を知る方法としては、以下のようなものが提案されている。下記の特許文献１には、アスピリン等の薬剤の体内薬剤濃度を測定する有機センサと、体温を測定する体温センサと、を備えた薬剤濃度測定装置が開示されている。下記の特許文献２には、薬剤投与を適応的に調整するシステムが開示されており、このシステムでは薬剤を投与した際の患者の生理的作用である血圧、心拍、体温等の変化を経時的に測定することで薬剤濃度を検出する手法が用いられている。また、濃度を測定する方法ではないが、下記の特許文献３には、造影剤をリンパ管に投与した後、観察部位にレーザ光を照射し、その際に造影剤から放射される近赤外線を検出することによりリンパ管を経皮的に観察できるリンパ管観察装置が開示されている。
【特許文献１】特開２００７−２９４２１４号公報
【特許文献２】特表２００７−５１９４８７号公報
【特許文献３】特開２００５−２１１３５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の特許文献１〜３の技術は、いずれも上記の要求を満足できるものではなかった。
特許文献１の方法では、有機センサを使用する際に、指先等に穿刺器を穿刺し、試験紙に血液を付着させる必要がある。すなわち、特許文献１の方法は非侵襲で薬剤濃度分布を測定できるものではない。また、特許文献２の方法は、薬剤を投与した際の患者の生理的作用を測定する方法であるから、測定結果に個人差が生じる、測定結果の再現性に劣る、測定に長時間を要する、等の問題があった。また、特許文献３の装置では、リンパ管の観察は行えるものの、薬剤濃度分布を測定することはできない。
【０００５】
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、非侵襲で生体内の薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定できる薬剤濃度分布測定装置およびこれに用いる波長可変フィルタ、生体内薬剤濃度分布測定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置は、測定対象である生体に対して光を照射する光源と、前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、を備えたことを特徴とする。
【０００７】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置は、造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置である。光源を用いて生体外から標識剤に光を照射すると、波長約６００ｎｍ以下の光はヘモグロビンで吸収され、波長約１５００ｎｍ以上の光は水で吸収されるため、波長約６００〜１５００ｎｍの光は身体を透過して血管内の標識剤に照射される。すると、造影機能を有する標識剤では、照射された光を励起光として光が放射されたり、一部の光が吸収されて残りの光が反射されたりして波長約７００〜１４００ｎｍの光が生体外に放出される。
【０００８】
ここで、一般的に標識剤の濃度が高いほど光強度が大きくなるため、波長可変フィルタの透過波長域を変化させつつ、光検出手段は、波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出し、測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布（スペクトル）を取得する。薬剤濃度算出手段は、光強度分布と標識剤濃度との相関関係および薬剤濃度との相関関係のデータを予め持っており、光検出手段が取得した測定対象の複数の位置における光強度分布に基づいて標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する。このとき、本発明の装置では、特定波長の光の強度値だけで薬剤濃度を算出するのではなく、例えば約７００〜１４００ｎｍといった所定の波長帯域の光強度分布から薬剤濃度を算出するので、薬剤濃度の算出を精度良く行える。このようにして、本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法であって、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【０００９】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定装置は、測定対象である生体に対して光を照射する光源と、前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、を備えたことを特徴とする。
【００１０】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定装置は、造影機能を有する薬剤が投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置である。すなわち、生体に造影機能を有する薬剤を投与することができれば、造影機能を有する標識剤を用いる必要がなくなる。この生体内薬剤濃度分布測定装置においても、上記と同様の作用、効果を得ることができ、非侵襲の方法で薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【００１１】
また、本発明において、前記波長可変フィルタが、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有していることが望ましい。
波長可変フィルタとして複数組の液晶セルを有するものを用いた場合、各液晶セル作製時のセル厚の設定、および使用時の印加電圧の調整によって、透過波長域を最適化できるとともに、透過波長域を容易に変化させることができる。
【００１２】
また、本発明において、前記光検出手段の入射側に、波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタが設けられていることが望ましい。
この構成によれば、液晶セルによる波長可変フィルタを用いたときに生じる波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断でき、ノイズ成分を除去することで光強度の検出精度を向上させることができる。
【００１３】
本発明の波長可変フィルタは、造影機能を有する標識剤と薬剤もしくは造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置に用いられる波長可変フィルタであって、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有し、前記一対の偏光子の透過軸が互いに平行であり、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°であり、前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（１）を満たすことを特徴とする。
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（１）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【００１４】
この構成によれば、波長可変フィルタの検出可能なピーク値の最大波長を８００ｎｍ以上、１４００ｎｍ以下の範囲とすることができる。これにより、例えば波長１１００ｎｍ付近の光を放射する標識剤を用いるのに好適な波長可変フィルタとすることができる。詳細は後述する。
【００１５】
さらに、本発明において、前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（２）を満たすことがより望ましい。
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（２）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【００１６】
この構成によれば、波長可変フィルタの検出可能なピーク値の最大波長を９００ｎｍ以上、１３００ｎｍ以下の範囲とすることができる。これにより、例えば波長１１００ｎｍ付近の光を放射する標識剤を用いるのにより好適な波長可変フィルタとすることができる。詳細は後述する。
【００１７】
さらに、本発明において、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備え、前記一対の偏光子の透過軸が互いに直交し、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°である補正用液晶セルを有することが望ましい。
この構成によれば、ノイズ成分となる光を補正用液晶セルによって除去することができる。
【００１８】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法は、造影機能を有する標識剤と薬剤とを生体に投与する投与工程と、測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００１９】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法は、投与工程において、造影機能を有する標識剤と薬剤の双方を生体に投与する方法である。本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法によれば、所定の波長帯域の光の強度分布から薬剤濃度を算出しているので、薬剤濃度の算出を精度良く行うことができる。このようにして、本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法であって、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【００２０】
また、本発明において、前記投与工程において、前記標識剤を複数種生体に投与し、前記強度分布取得工程において、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を前記複数種の標識剤毎に取得し、前記濃度算出工程において、前記複数種の標識剤に対応する前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出することが望ましい。
この構成によれば、複数種の標識剤の濃度と薬剤の濃度との相関関係から薬剤の濃度を算出するため、薬剤濃度をより実態に近い形で算出することができる。
【００２１】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定方法は、造影機能を有する薬剤を生体に投与する投与工程と、測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００２２】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定方法は、投与工程において、造影機能を有する薬剤を生体に投与する方法である。すなわち、生体に造影機能を有する薬剤を投与することができれば、造影機能を有する標識剤を用いる必要がなくなる。この生体内薬剤濃度分布測定方法においても、上記と同様の作用、効果を得ることができ、非侵襲の方法で薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明の実施形態について図面を用いて説明する。
本実施形態の生体内薬剤濃度分布測定装置（以下、単に「濃度分布測定装置」という）は、造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置の一例である。測定対象は、人間でも良いし、薬理実験等に良く用いられるラット、マウス等の動物でも良いが、本実施形態では人間（患者）を想定して説明する。
図１は、本実施形態の濃度分布測定装置の概略構成を示すブロック図である。図２は、濃度分布測定装置の使用状態のイメージを示す斜視図である。
【００２４】
［装置構成］
本実施形態の濃度分布測定装置１は、図１に示すように、光源３と、液晶フィルタ４（波長可変フィルタ）と、エリアセンサ５（光検出手段）と、信号処理プロセッサ６（Digital Signal Processor,ＤＳＰ）（薬剤濃度算出手段）と、外部メモリ７と、を備えている。光源３は、測定対象である生体に対して光（励起光）を照射するものである。液晶フィルタ４は、生体内の標識剤に光が照射された際に標識剤から放出される光を受け、入射光の全波長域のうちの特定波長域の光を透過させるものである。エリアセンサ５は、液晶フィルタ４を通して入射された放射光の強度を検出するものである。ＤＳＰ６は、エリアセンサ５が取得した測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて薬剤の濃度を算出するものである。外部メモリ７は、ＤＳＰ６が得た画像データを記憶するものである。
【００２５】
薬剤の濃度分布の測定に先立って、造影機能を有する標識剤と薬剤との混合物を薬剤投与装置２により人体に投与する（投与工程）。光を用いて生体内の情報を得るためには、生体の構成成分に吸収される波長以外の波長の光を用いる必要がある。波長が約６００ｎｍ以下の光はヘモグロビンで吸収され、波長が約１５００ｎｍ以上の光は水で吸収されるため、これらの波長域の光は利用できず、波長が約６００〜１５００ｎｍの光は生体組織を比較的良く透過する。この観点から、約６００〜１５００ｎｍの波長域の光を受けてこの波長域の光を放出する特性を有する標識剤を本濃度分布測定に用いることができる。
【００２６】
具体的には、標識剤として、インドシアニングリーン、金ナノロッド、蛍光造影剤ＳＦ６４（商品名、富士フィルム社製）等を用いることができる。インドシアニングリーンは、波長７５０〜７８０ｎｍの光の照射によって励起され、波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光を放射する物質である。インドシアニングリーンに代わる物質として、パテントブルー、インジゴカルミン等が挙げられる。金ナノロッドは、棒状の金ナノ粒子のことであり、近赤外域に強い吸収性を有しており、近赤外光を用いる際の造影剤として使用できる。蛍光造影剤ＳＦ６４は、近赤外域で強い蛍光を生じる特性を有している。
【００２７】
標識剤と薬剤との混合物の投与方法としては、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、（末梢点滴）静脈内注射、中心静脈内注射、直腸投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、口腔内投与等、侵襲、非侵襲のいずれの方法を用いても良い。より具体的には、例えば点滴法を用いた静脈内注射であれば、薬剤の投与量や投与速度を調整可能な薬剤投与用マイクロポンプ等を用いることができる。
【００２８】
光源３には例えばキセノンランプが用いられる。キセノンランプの光源３から、可視域（青色域）から赤外域までの連続した分光スペクトルを持つ光が射出され、測定対象である人体に照射される（光照射工程）。このとき、予め投与された標識剤と薬剤とが人体内に分布しているため、光源３からの光のうちの一部の波長の光が人体を透過して標識剤に照射されると、標識剤から近赤外光が放出される。例えば標識剤にインドシアニングリーンを用いた場合には、光源３から射出された光のうち、波長７５０〜７８０ｎｍの光によって標識剤が励起され、標識剤の濃度に応じて波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光が放射される。インドシアニングリーンの場合は近赤外光によって自身が励起され、近赤外光を放射する特性を有しているが、必ずしも近赤外光を放射する特性を持つ必要はなく、標識剤の濃度に応じた量の吸収もしくは反射が生じ、所定量の近赤外光を放出する特性を有していれば良い。
【００２９】
液晶フィルタ４は、詳細な構成は後述するが、一対の基板と、一対の基板の外面に配置された一対の偏光子と、一対の基板の間に挟持された液晶層と、一対の基板の内面に配置され、液晶層に電圧を印加する一対の電極と、を備えた複数組の液晶セルから構成されている。本発明の場合、後述のエリアセンサ５において、ある１点の波長における光量を検出するのではなく、複数の波長における光量を検出し、放射光のスペクトルを取得する必要があるため、エリアセンサ５の入射側で透過波長域を走査できる波長可変フィルタが必要である。液晶フィルタ４はこのような波長可変フィルタとして機能する。液晶フィルタ４のいくつかの構成例については後述する。
【００３０】
エリアセンサ５には、ＣＣＤ、ＣＭＯＳセンサ等からなる２次元のイメージングセンサが用いられる。一般にＣＣＤ、ＣＭＯＳセンサ等のイメージングセンサは、波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光を含む感度領域を有している。エリアセンサ５には液晶フィルタ４を通して光が入射されるため、ある時刻においては所定の波長帯域の光のみを受光するが、液晶フィルタ４の透過波長域の走査に応じて異なる波長帯域の光を受光し、走査時間全体として光の強度分布（スペクトル）を取得することができる。エリアセンサ５は、受光した近赤外光の強度を電気信号として後述のＤＳＰ６に伝達する。なお、本例では２次元のイメージングセンサを用いたが、１次元のイメージングセンサ、いわゆるリニアセンサを用いても良い。その場合には、例えば測定領域上でリニアセンサを走査し、２次元の測定領域における光の強度を検出すれば良い。
【００３１】
さらに、図１には図示していないが、エリアセンサ５の感度領域内で本濃度分布測定に不要な光、例えば波長が７００ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタをエリアセンサ５の入射側に配置しても良い。この種の光学フィルタとしては、紫外・可視光カットフィルタＲ−７２（商品名：Edmund社製）等を用いることができる。
【００３２】
ＤＳＰ６では、エリアセンサ５からの電気信号を受け、測定対象上の各点における光の強度分布に基づいて標識剤の濃度を算出し、標識剤の濃度から薬剤の濃度を算出する。このように、測定対象上の各点における薬剤の濃度を算出することによって全体として生体内の薬剤濃度分布を知ることができる。得られた薬剤濃度分布の測定データは、図２に示すように、ＤＳＰ６から液晶モニタ等の任意の出力装置９に送られ、薬剤濃度の大小を色やその濃淡で表現するなどして、医師や看護師等の使用者が視覚的に確認することができる。
【００３３】
［液晶フィルタ−１］
ここで、液晶フィルタ４の第１構成例について図３〜図６を用いて説明する。
図３は、本構成例の液晶フィルタ４を分解した状態で示す斜視図である。図４は、液晶フィルタ４を構成する一つの液晶セルの断面図である。図５は、各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。図６は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。
なお、以下に示す液晶セルへの印加電圧、透過波長等の具体的な数値は、本発明者らが行ったシミュレーション結果に基づいている。
【００３４】
本構成例の液晶フィルタ４は、図３、図４に示すように、シール剤１１を介して貼り合わされた一対のガラス基板１２，１３と、一対のガラス基板１２，１３の外面に配置された一対の偏光板１４，１５と、一対のガラス基板１２，１３の間に挟持された液晶層１６と、一対のガラス基板１２，１３の内面に配置され、液晶層１６に電圧を印加する一対の電極１７，１８と、各電極１７，１８上の配向膜１９，２０と、を備えた液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃが３組積層されたものである。ただし、隣接する組の液晶セルの間に位置する偏光板については、これら２つの液晶セルで１枚の偏光板を共用している。なお、以下の説明では便宜上、図面の上側から下側に向けて「第１液晶セル２１ａ」、「第２液晶セル２１ｂ」、「第３液晶セル２１ｃ」、…と呼ぶことにする。
【００３５】
第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃは、一対のガラス基板１２，１３が互いに平行でかつ逆向きの配向方向をとっており、いわゆるアンチパラレル配向を呈している。これにより、各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの液晶層１６を構成する液晶分子はホモジニアス配向の状態となる。また、一対のガラス基板１２，１３を挟んで配置された一対の偏光板１４，１５は、その透過軸同士が互いに平行であり、透過軸の方向が一方の基板の配向方向に対して４５°±５°の角度をなすように配置されている。偏光板１４，１５としては、ヨウ素系偏光フィルムは近赤外域における偏光性を有していないために好ましくなく、位相差層と等方層を交互に積層した積層型反射偏光子、もしくはワイヤーグリッド型反射偏光子を用いるのが好適である。また、各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの一対の電極１７，１８間にはこれら電極に電圧を印加するための駆動回路２２が接続されている。
【００３６】
第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの全てにわたって、各液晶セルの液晶層１６の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値は０．２０１に設定されている。一方、液晶層１６の層厚（一対の基板１２，１３のセルギャップ）は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃのそれぞれで異なり、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍ、である。本構成例の液晶フィルタ４では、８３０〜１０９８ｎｍの波長域で１５段階の分光スペクトルを選択している。したがって、ＤＳＰ６は、液晶フィルタ４の各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対して１５段階の印加電圧のうちのいずれかを供給するように駆動回路２２を制御する。ＤＳＰ６は、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対して略同一の電圧を印加するが、予めメモリに記憶されている補正データを参照して微小な電圧の補正を行う。
【００３７】
測定対象から放射される光の強度を画像データとして取り込む際には、まず第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を０Ｖとする。すると、液晶フィルタ４は１０９８ｎｍにピークを有する透過特性を示し、１０９８ｎｍの波長の光を透過させ、この光がエリアセンサ５のアレイ状の画素面に入射する。ここで、エリアセンサ５は入射光の強度を画素毎に順次検出していき、１画面分の画像全体を３０msecで読み出し、電気信号に変換した後、ＤＳＰ６に向けて出力する。そして、ＤＳＰ６は、波長１０９８ｎｍでの１画面分の画像データを外部メモリ７に蓄える。以上で第１サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する。
【００３８】
次いで、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を１．０Ｖとする。すると、液晶フィルタ４は１０７７ｎｍにピークを有する透過特性を示し、１０７７ｎｍの波長の光がエリアセンサ５に入射する。エリアセンサ５は、１画面分の画像を３０msecで読み出し、電気信号に変換した後、ＤＳＰ６に向けて出力する。そして、ＤＳＰ６は、波長１０７７ｎｍでの１画面分の画像データを外部メモリ７に蓄える。以上で第２サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する。
【００３９】
以下、第３サイクル以降は、表１に示すように、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を１．１０Ｖ、１．１５Ｖ、１．１８Ｖ、１．２１Ｖ、１．２３Ｖ、１．２６Ｖ、１．２８Ｖ、１．３０Ｖ、１．３２Ｖ、１．３４Ｖ、１．３５Ｖ、１．３７Ｖ、１．３９Ｖ（最後のサイクルでは第１液晶セル２１ａのみ１．４２Ｖに補正する）と変化させる。すると、この電圧変化に応じて透過ピーク波長は１０５７ｎｍ、１０１８ｎｍ、９９９ｎｍ、９８０ｎｍ、９６２ｎｍ、９４４ｎｍ、９２７ｎｍ、９１０ｎｍ、８９３ｎｍ、８７７ｎｍ、８６１ｎｍ、８４５ｎｍ、８３０ｎｍと変化する。以上で全１５サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する（強度分布取得工程）。
【表１】
【００４０】
表１のデータをグラフに表したものが図５である。すなわち、図５は各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフであって、縦軸が印加電圧（Ｖ）、横軸が透過ピーク波長（ｎｍ）を示している。また、これら透過ピーク波長の値に基づき、液晶フィルタ４の分光特性として示したものが図６である。つまり、本構成例によれば、図６に示す分光特性を有する波長８００〜１１００ｎｍの透過波長範囲の液晶フィルタを実現できる。なお、図６のスペクトルのうち、７００ｎｍ以下の波長成分は本濃度分布測定にとって不要なノイズ成分となるので、上述の光学フィルタを用いて除去することが望ましい。
【００４１】
［液晶フィルタ−２］
液晶フィルタ４の第２構成例について図７、図８を用いて説明する。
図７は、本構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。図８は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。なお、図７において、第１構成例の図３と共通の構成要素には同一の符号を付し、詳細な説明は省略する。
【００４２】
第１構成例の液晶フィルタが３組の液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃを積層した構成であったのに対し、本構成例の液晶フィルタは４組の液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄを積層した構成である点が異なっている。本構成例の液晶フィルタは、図７に示すように、第３液晶セル２１ｃの下方に第４液晶セル２１ｄが積層されている。第４液晶セル２１ｄの配向方向や偏光板の透過軸方向は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃと同一である。ただし、液晶層厚は異なり、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍ、第４液晶セル２１ｄの液晶層厚が５１．６μｍ、である。
【００４３】
各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表２に示す通りである。第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対する印加電圧は同一であり、第４液晶セル２１ｄに対する印加電圧は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対する印加電圧と略同一であるが、若干の調整を行う。
【表２】
【００４４】
表２の透過ピーク波長の値に基づき、液晶フィルタ４の分光特性として示したものが図８である。本構成例によれば、図８に示す分光特性を有する波長８００〜１１００ｎｍの透過波長範囲の波長可変フィルタを実現できる。また、第１構成例と比較すると、液晶セルを３層から４層にすることにより、透過波長域の半値幅が、第１構成例では７０〜９０ｎｍと広かったものが本構成例では３０〜５０ｎｍと狭くなった。これにより、標識剤濃度の検出精度を向上させることができる。
【００４５】
［液晶フィルタ−３］
液晶フィルタの第３構成例について説明する。
本構成例の液晶フィルタは、第２構成例の液晶フィルタと同様、４組の液晶セルを積層した構成である。各液晶セルの配向方向や偏光板の透過軸方向についても第２構成例と同一である。ただし、液晶層厚が異なり、第１液晶セルの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、第４液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、である。すなわち、本構成例では、第３液晶セルに第４液晶セルと同一のものを用いた。
【００４６】
各液晶セルに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表３に示す通りである。第１、第２液晶セルに同一の電圧を印加し、第３液晶セルには第１、第２液晶セルよりも高い電圧を印加する。第４液晶セルに対する印加電圧は第１、第２液晶セルと略同一であるが、若干の調整を行う。
【表３】
【００４７】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。本構成例の場合は、第２構成例と異なり、第３液晶セルに第４液晶セルと同じ仕様のものを用いることができるため、液晶フィルタの製造が容易になるという利点がある。
【００４８】
［液晶フィルタ−４］
液晶フィルタの第４構成例について説明する。
本構成例の液晶フィルタは、第２、第３構成例の液晶フィルタと同様、４組の液晶セルを積層した構成である。各液晶セルの配向方向や偏光板の透過軸方向についても第２、第３構成例と同一である。ただし、液晶層厚が異なり、第１液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第２液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、第４液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、である。すなわち、第１液晶セルに第２液晶セルと同一のものを用い、第３液晶セルに第４液晶セルと同一のものを用いた。
【００４９】
各液晶セルに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表４に示す通りである。第１液晶セルには第２液晶セルよりも高い電圧を印加する。第３液晶セルへの印加電圧は第１液晶セルと略同一であり、第４液晶セルへの印加電圧は第２液晶セルと略同一であるが、ともに若干の調整を行う。
【表４】
【００５０】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２、第３構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。本構成例の場合は、第１液晶セルに第２液晶セルと同じ仕様のもの、第３液晶セルに第４液晶セルと同じ仕様のものを用いることができるため、第３構成例に比べて液晶フィルタの製造がさらに容易になるという利点がある。
【００５１】
［液晶フィルタ−５］
液晶フィルタの第５構成例について説明する。
第１〜第４構成例では、各液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値を０．２０１に設定したが、本構成例では各液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値を０．１３６に設定した。また、光学異方性Δｎの値の変更に伴い、液晶層厚も変更し、第１液晶セルの液晶層厚を９．０μｍ、第２液晶セルの液晶層厚を１８．０μｍ、第３液晶セルの液晶層厚を３６．１μｍ、第４液晶セルの液晶層厚を７２．１μｍ、とした。
【００５２】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２〜第４構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。すなわち、液晶層の光学異方性Δｎの値を変えても、それに応じて適切な液晶層厚ｄを設定すれば、本発明に好適な波長可変フィルタが得られることがわかった。
【００５３】
［液晶フィルタにおけるΔｎとｄとの関係］
次に、液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎ（以下、Δｎ（５９０ｎｍ）と記す）と液晶層厚ｄを変化させたときの分光特性を調べた。その結果について説明する。
ここで、第ｍ液晶セルの液晶層厚ｄｍは、第１液晶セルの液晶層厚をｄ０としたとき、ｄｍ＝２ｍ×ｄ０の関係を満たすようにした。
【００５４】
液晶セルの光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄを種々の値に変え、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxを求めた。そして、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmax毎に、光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）と第１液晶セルの液晶層厚ｄ０との関係を示したのが図９である。図９の横軸は光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）［ｎｍ］、縦軸は第１液晶セルの液晶層厚ｄ０［μｍ］である。
【００５５】
液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが８００ｎｍ以下になると、標識剤から放射される近赤外光が液晶フィルタを透過できず、標識剤の濃度検出が困難になる。よって、最大値λmaxの下限を８００ｎｍとする。そこで、図９のλmax：８００ｎｍの曲線におけるΔｎ（５９０ｎｍ）とｄ０との関係から、Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄとの関係式を求めると、下の（３）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）…（３）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（３）式で表されるｄよりも厚くする必要がある。
【００５６】
一方、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが１４００ｎｍ以上になると、波長１２００ｎｍ以下の近赤外光を検出するためには２〜３Ｖの高電圧を印加しなければならず、分光特性が不安定になってしまう。よって、最大値λmaxの上限を１４００ｎｍとする。そこで、図９のλmax：１４００ｎｍの曲線におけるΔｎ（５９０ｎｍ）とｄ０との関係から、Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄとの関係式を求めると、下の（４）式となる。
ｄ＝２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（４）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（４）式で表されるｄよりも薄くする必要がある。
【００５７】
したがって、最適な液晶層厚ｄは、（３）式、（４）式より、
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（５）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
となる。
【００５８】
基本的には（５）式を満足すれば十分であるが、より望ましい条件を求めると、以下のようになる。
液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが９００ｎｍ以上になると、標識剤から放射される近赤外光のノイズ成分が除去でき、強度検出がより容易になる。そこで、図９のλmax：９００ｎｍの曲線を用い、上述した手順によって最適な液晶層厚ｄを求めると、下の（６）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）…（６）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（６）式で表されるｄよりも厚くする必要がある。
【００５９】
一方、透過ピーク波長の最大値λmaxが１３００ｎｍ以下であれば、高電圧を印加することなく、波長１２００ｎｍ以下の近赤外光をより安定して検出できる。そこで、図９のλmax：１３００ｎｍの曲線を用い、上述した手順によって最適な液晶層厚ｄを求めると、下の（７）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（７）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（７）式で表されるｄよりも薄くする必要がある。
【００６０】
したがって、最適な液晶層厚ｄは、（６）式、（７）式より、
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（８）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
となる。
【００６１】
なお、上記の式中の「ｍ」の値は０，１，２，３，４，５のいずれかを取ることが好ましい。このような「ｍ」の数値範囲から、上記の式中の液晶層厚ｄの数値範囲を求めると、概ね数μｍ〜１００μｍ程度となる。上記の数値範囲が好ましい理由は、「ｍ」の値が５を超えると、バンドパスフィルターとしての透過波長域が小さくなり過ぎる、透過率が低下し始める、液晶層厚ｄが１００μｍ以上となって液晶セルの製作が困難になる、等の不具合があるからである。
【００６２】
［液晶フィルタ−６］
液晶フィルタの第６構成例について図１０〜図１２を用いて説明する。
図１０は、本構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。図１１は、各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。図１２は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。なお、図１０において、第１構成例の図３と共通の構成要素には同一の符号を付し、説明は省略する。
【００６３】
本構成例の液晶フィルタは、図１０に示すように、第１構成例の液晶フィルタの第４層目に補正用液晶セル２４を備えたものである。補正用液晶セル２４は、一対のガラス基板１２，１３がアンチパラレル配向であって、液晶層を構成する液晶分子はホモジニアス配向となっている。一対の偏光板１４，１５は、その透過軸同士が互いに直交しており、一方の偏光板（図１０の下側の偏光板）の透過軸の方向が一方の基板の配向方向に対して１３５°±５°の角度をなすように配置されている。また、第１構成例と同様、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍであり、補正用液晶セル２４の液晶層厚が１６．１μｍ、である。
【００６４】
本構成例によれば、図１２に示す分光特性を有する波長８００〜１２００ｎｍの透過波長範囲の液晶フィルタを実現できる。第１構成例の図６のスペクトルと比較すると、７００ｎｍ以下のノイズ成分が低減されていることがわかる。
以上、［液晶フィルタ−１］〜［液晶フィルタ−６］に、液晶フィルターの構成例を示したが、複数組の液晶セルを積層する順番は任意でよい。
【００６５】
［濃度分布算出方法］
次に、ＤＳＰ６による濃度算出方法について説明する。
ＤＳＰ６は、外部メモリ７に蓄えた波長毎の画像データを読み出し、画像データと予め記憶しておいたデータテーブルとから標識剤の濃度を検出する。このデータテーブルは検量線に相当するものであり、画像データを構成する各画素の光強度分布を、データテーブル内の光強度−標識剤濃度の相関関係と照合し、標識剤の濃度を求める。光強度−標識剤濃度の相関関係は予備実験により求めておき、データテーブルを作成しておく。なお、データテーブルを用いる方法に代えて、各点の光強度分布のデータを基に多変量解析を行い、標識剤濃度を求めても良い。その後、ＤＳＰ６は、標識剤の濃度から薬剤の濃度を算出する。
【００６６】
薬剤の濃度をＣｘ、標識剤の濃度をＣｍ、投与後の経過時間をｔとすると、薬剤の濃度Ｃｘは、標識剤の濃度Ｃｍと経過時間ｔの関数として捉えることができる。すなわち、
Ｃｘ＝ｆ（Ｃｍ，ｔ） …（９）
である。
具体的には、例えば、
Ｃｘ＝ｋ（ｔ）・Ｃｍ＋ｌ（ｔ） …（１０）
となる。この場合、標識剤と薬剤の混合物を生体に投与した後、複数時点で採血を行い、経過時間ｔと標識剤の濃度Ｃｍおよび薬剤の濃度Ｃｘとの相関関係を調べ、その結果から（１０）式中のｋ（ｔ）やｌ（ｔ）を求めておく。その後、上記の方法により標識剤の濃度を求めることができれば、（１０）式から薬剤の濃度を算出することができる（濃度算出工程）。
【００６７】
例えば標識剤と薬剤の混合物を静脈内注射により数時間おきに生体に投与した場合、標識剤と薬剤は、生体内の所定の位置において図１３に示すような濃度変化を生じると推定される。すなわち、薬剤の濃度を、副作用が生じることなく治療に有効な濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にコントロールしたいときには、上記の方法により標識剤の濃度Ｃｍを求めた後、例えば（１０）式から薬剤の濃度Ｃｘを算出すれば、生体内の薬剤濃度Ｃｘの変化が図１３のように測定でき、薬剤の濃度が濃度管理範囲内にあるか否かを判断することができる。また同様に、標識剤と薬剤の混合物を数時間おきに経口投与した場合には、図１４に示すような動向を示す。
【００６８】
本実施形態の濃度分布測定装置１においては、特定波長の光の強度値だけで薬剤濃度を算出するのではなく、例えば約８００〜１２００ｎｍといった所定の波長帯域の光の強度分布から薬剤濃度を算出しているので、薬剤濃度の算出を精度良く行うことができる。このようにして、本実施形態の濃度分布測定装置１によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法で、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定できる。
【００６９】
個々の患者の血中薬剤濃度を測定することで望ましい有効治療濃度に収まるように用法、用量を設計する薬物治療モニタリング（Therapeutic Drag Monitoring：ＴＤＭ）という医療技術が知られている。本実施形態の濃度分布測定装置１は、薬剤濃度をリアルタイムで測定できるので、内服薬のような投薬間隔の長い（例えば３〜６時間）投与経路だけでなく、経鼻投与、経肺投与、静脈内注射等の即効性の投与経路においてもＴＤＭ技術に利用できる。また、従来の採血による方法では静脈内の１点の濃度データでしか取れなかったものが、２次元の濃度分布データとして取れることになり、得られる情報の幅が広がることで測定精度が大幅に向上し、応用範囲が格段に広がる。
【００７０】
さらに、従来は測定時間がかかり、非経済的であるとして、モニタリングして投与する方法を採っていなかった薬剤についても、ＴＤＭの考え方が適用できるようになる。このようにして、副作用を生じることなく、種々の薬剤の効果を大きく引き出すことができる。したがって、薬理効果は大きい反面、副作用が大きい、有効濃度域が狭い等の理由で使い難かった薬剤も使い易くできる。このようにして、本実施形態によれば、医療の質を向上させるとともに医療コストを低減させることができ、社会に大きく貢献できる。
【００７１】
なお、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。例えば、上記実施形態では標識剤と薬剤との混合物を生体に投与する例を説明したが、造影機能を有する薬剤を生体に投与することができれば、標識剤を用いる必要がなくなる。この場合、光強度−薬剤濃度の相関関係を記したデータテーブルを作成しておけば、測定対象上の各画素の光強度分布のデータから、データテーブルを用いて薬剤の濃度分布を直接求めることができる。
【００７２】
また、上記実施形態では、１種類の標識剤と薬剤との混合物を用いる例を説明したが、標識剤は１種類に限るものではなく、複数種の標識剤と薬剤との混合物を用いても良い。例えば２種類の標識剤を用いる場合、第１の標識剤に対する光強度分布−標識剤濃度のデータテーブル、第２の標識剤に対する光強度分布−標識剤濃度のデータテーブルの２つのデータテーブル（検量線）を準備しておけば良い。そして、薬剤の濃度をＣｘ、第１の標識剤の濃度をＣｍ１、第２の標識剤の濃度をＣｍ２、投与後の経過時間をｔとすると、薬剤の濃度Ｃｘは、第１の標識剤の濃度Ｃｍ１と第２の標識剤の濃度Ｃｍ２と経過時間ｔの関数として捉えることができる。すなわち、
Ｃｘ＝ｆ（Ｃｍ１，Ｃｍ２，ｔ） …（１１）
である。
【００７３】
具体的には、例えば、
Ｃｘ＝ｋ（ｔ）・Ｃｍ１＋ｌ（ｔ）・Ｃｍ２＋ｍ（ｔ） …（１２）
となる。この場合、第１，第２の標識剤と薬剤の混合物を生体に投与した後、複数時点で採血を行い、経過時間ｔと第１，第２の標識剤の濃度Ｃｍ１，Ｃｍ２および薬剤の濃度Ｃｘとの相関関係を調べ、その結果から（１２）式中のｋ（ｔ）、ｌ（ｔ）、ｍ（ｔ）を求めておく。その後、上記実施形態の方法により標識剤の濃度が求められれば、（１２）式から薬剤の濃度を算出することができる。
【００７４】
例えば第１，第２の標識剤と薬剤との混合物を静脈内注射により数時間おきに生体に投与した場合、第１，第２の標識剤と薬剤は、生体内の所定の位置において図１５に示すような濃度変化を生じることが推定される。すなわち、薬剤の濃度を、副作用が生じることなく治療に有効な濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にコントロールしたいときには、上記の方法により第１，第２の標識剤の濃度Ｃｍ１，Ｃｍ２をそれぞれ求めた後、例えば（１２）式から薬剤の濃度Ｃｘを算出すれば、生体内の薬剤濃度Ｃｘの変化が図１５のように算出でき、薬剤の濃度Ｃｘが濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にあるか否かを判断することができる。また同様に、第１，第２の標識剤と薬剤の混合物を数時間おきに経口投与した場合には、図１６に示すような動向を示す。
【００７５】
例えば生体内のどの位置に蓄積されやすいか、といった生体内での挙動が標識剤と薬剤とで異なるのは十分に予想されることである。この点を考慮すると、１種類の標識剤濃度から薬剤濃度を算出するよりも複数種の標識剤濃度から薬剤濃度を算出した方が、より実態に近い形の薬剤濃度の算出が可能になる。
【００７６】
また、上記実施形態の図２は、生体に対して離れた位置に比較的大型の濃度分布測定装置を配置するイメージで描いているが、身体の一部のみを測定する小型の装置であっても良いし、例えば腕時計のような形態で光源や液晶フィルタ、ＣＣＤ等を搭載した装置を肌に直接装着するものであっても良い。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の実施形態の濃度分布測定装置のブロック図である。
【図２】濃度分布測定装置の使用状態のイメージを示す斜視図である。
【図３】第１構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図４】液晶フィルタを構成する一つの液晶セルの断面図である。
【図５】各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。
【図６】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図７】第２構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図８】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図９】液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値毎に、光学異方性Δｎと第１液晶セルの液晶層厚ｄ０との関係を示すグラフである。
【図１０】第６構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図１１】各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。
【図１２】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図１３】静脈内注射で投与した場合の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１４】経口投与を行った場合の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１５】静脈内注射で投与した場合の２種類の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１６】経口投与の場合の２種類の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【００７８】
１…生体内薬剤濃度分布測定装置、３…光源、４…液晶フィルタ（波長可変フィルタ）、５…エリアセンサ（光検出手段）、６…信号処理プロセッサ（薬剤濃度算出手段）、７…外部メモリ、２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄ…液晶セル、２４…補正用液晶セル。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内薬剤濃度分布測定装置およびこれに用いる波長可変フィルタ、生体内薬剤濃度分布測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療分野において、患者に薬剤を投与した際、薬剤による副作用を最小限に抑え、かつ十分な治療効果を得るために、患者の体内における薬剤の濃度に関する情報を得ることが求められている。従来、最も一般的な手法として、患者の静脈から採血を行って血中濃度を測定し、そのデータを解析することで体内の薬物動態を解析する方法が採られている。しかしながら、正確な薬物動態を知るには血中濃度測定を例えば５〜６時点以上で行う必要があり、日常の臨床においてそれだけ多くの血中濃度測定を行うことは現実的には不可能であり、治療効果や安全性を保証する意味では１〜２時点の測定に限られる。したがって、非侵襲の方法で生体内の薬剤濃度分布が得られる方法が求められている。また、生体内の薬剤濃度を知ることは、治療分野のみならず、医薬品開発分野でも重要な役割を果たす。
【０００３】
従来、生体内の薬剤濃度を知る方法としては、以下のようなものが提案されている。下記の特許文献１には、アスピリン等の薬剤の体内薬剤濃度を測定する有機センサと、体温を測定する体温センサと、を備えた薬剤濃度測定装置が開示されている。下記の特許文献２には、薬剤投与を適応的に調整するシステムが開示されており、このシステムでは薬剤を投与した際の患者の生理的作用である血圧、心拍、体温等の変化を経時的に測定することで薬剤濃度を検出する手法が用いられている。また、濃度を測定する方法ではないが、下記の特許文献３には、造影剤をリンパ管に投与した後、観察部位にレーザ光を照射し、その際に造影剤から放射される近赤外線を検出することによりリンパ管を経皮的に観察できるリンパ管観察装置が開示されている。
【特許文献１】特開２００７−２９４２１４号公報
【特許文献２】特表２００７−５１９４８７号公報
【特許文献３】特開２００５−２１１３５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の特許文献１〜３の技術は、いずれも上記の要求を満足できるものではなかった。
特許文献１の方法では、有機センサを使用する際に、指先等に穿刺器を穿刺し、試験紙に血液を付着させる必要がある。すなわち、特許文献１の方法は非侵襲で薬剤濃度分布を測定できるものではない。また、特許文献２の方法は、薬剤を投与した際の患者の生理的作用を測定する方法であるから、測定結果に個人差が生じる、測定結果の再現性に劣る、測定に長時間を要する、等の問題があった。また、特許文献３の装置では、リンパ管の観察は行えるものの、薬剤濃度分布を測定することはできない。
【０００５】
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、非侵襲で生体内の薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定できる薬剤濃度分布測定装置およびこれに用いる波長可変フィルタ、生体内薬剤濃度分布測定方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置は、測定対象である生体に対して光を照射する光源と、前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、を備えたことを特徴とする。
【０００７】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置は、造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置である。光源を用いて生体外から標識剤に光を照射すると、波長約６００ｎｍ以下の光はヘモグロビンで吸収され、波長約１５００ｎｍ以上の光は水で吸収されるため、波長約６００〜１５００ｎｍの光は身体を透過して血管内の標識剤に照射される。すると、造影機能を有する標識剤では、照射された光を励起光として光が放射されたり、一部の光が吸収されて残りの光が反射されたりして波長約７００〜１４００ｎｍの光が生体外に放出される。
【０００８】
ここで、一般的に標識剤の濃度が高いほど光強度が大きくなるため、波長可変フィルタの透過波長域を変化させつつ、光検出手段は、波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出し、測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布（スペクトル）を取得する。薬剤濃度算出手段は、光強度分布と標識剤濃度との相関関係および薬剤濃度との相関関係のデータを予め持っており、光検出手段が取得した測定対象の複数の位置における光強度分布に基づいて標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する。このとき、本発明の装置では、特定波長の光の強度値だけで薬剤濃度を算出するのではなく、例えば約７００〜１４００ｎｍといった所定の波長帯域の光強度分布から薬剤濃度を算出するので、薬剤濃度の算出を精度良く行える。このようにして、本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法であって、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【０００９】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定装置は、測定対象である生体に対して光を照射する光源と、前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、を備えたことを特徴とする。
【００１０】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定装置は、造影機能を有する薬剤が投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置である。すなわち、生体に造影機能を有する薬剤を投与することができれば、造影機能を有する標識剤を用いる必要がなくなる。この生体内薬剤濃度分布測定装置においても、上記と同様の作用、効果を得ることができ、非侵襲の方法で薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【００１１】
また、本発明において、前記波長可変フィルタが、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有していることが望ましい。
波長可変フィルタとして複数組の液晶セルを有するものを用いた場合、各液晶セル作製時のセル厚の設定、および使用時の印加電圧の調整によって、透過波長域を最適化できるとともに、透過波長域を容易に変化させることができる。
【００１２】
また、本発明において、前記光検出手段の入射側に、波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタが設けられていることが望ましい。
この構成によれば、液晶セルによる波長可変フィルタを用いたときに生じる波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断でき、ノイズ成分を除去することで光強度の検出精度を向上させることができる。
【００１３】
本発明の波長可変フィルタは、造影機能を有する標識剤と薬剤もしくは造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置に用いられる波長可変フィルタであって、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有し、前記一対の偏光子の透過軸が互いに平行であり、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°であり、前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（１）を満たすことを特徴とする。
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（１）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【００１４】
この構成によれば、波長可変フィルタの検出可能なピーク値の最大波長を８００ｎｍ以上、１４００ｎｍ以下の範囲とすることができる。これにより、例えば波長１１００ｎｍ付近の光を放射する標識剤を用いるのに好適な波長可変フィルタとすることができる。詳細は後述する。
【００１５】
さらに、本発明において、前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（２）を満たすことがより望ましい。
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（２）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【００１６】
この構成によれば、波長可変フィルタの検出可能なピーク値の最大波長を９００ｎｍ以上、１３００ｎｍ以下の範囲とすることができる。これにより、例えば波長１１００ｎｍ付近の光を放射する標識剤を用いるのにより好適な波長可変フィルタとすることができる。詳細は後述する。
【００１７】
さらに、本発明において、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備え、前記一対の偏光子の透過軸が互いに直交し、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°である補正用液晶セルを有することが望ましい。
この構成によれば、ノイズ成分となる光を補正用液晶セルによって除去することができる。
【００１８】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法は、造影機能を有する標識剤と薬剤とを生体に投与する投与工程と、測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００１９】
本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法は、投与工程において、造影機能を有する標識剤と薬剤の双方を生体に投与する方法である。本発明の生体内薬剤濃度分布測定方法によれば、所定の波長帯域の光の強度分布から薬剤濃度を算出しているので、薬剤濃度の算出を精度良く行うことができる。このようにして、本発明の生体内薬剤濃度分布測定装置によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法であって、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【００２０】
また、本発明において、前記投与工程において、前記標識剤を複数種生体に投与し、前記強度分布取得工程において、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を前記複数種の標識剤毎に取得し、前記濃度算出工程において、前記複数種の標識剤に対応する前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出することが望ましい。
この構成によれば、複数種の標識剤の濃度と薬剤の濃度との相関関係から薬剤の濃度を算出するため、薬剤濃度をより実態に近い形で算出することができる。
【００２１】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定方法は、造影機能を有する薬剤を生体に投与する投与工程と、測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、を備えたことを特徴とする。
【００２２】
本発明の他の生体内薬剤濃度分布測定方法は、投与工程において、造影機能を有する薬剤を生体に投与する方法である。すなわち、生体に造影機能を有する薬剤を投与することができれば、造影機能を有する標識剤を用いる必要がなくなる。この生体内薬剤濃度分布測定方法においても、上記と同様の作用、効果を得ることができ、非侵襲の方法で薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明の実施形態について図面を用いて説明する。
本実施形態の生体内薬剤濃度分布測定装置（以下、単に「濃度分布測定装置」という）は、造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の薬剤の濃度分布を測定する装置の一例である。測定対象は、人間でも良いし、薬理実験等に良く用いられるラット、マウス等の動物でも良いが、本実施形態では人間（患者）を想定して説明する。
図１は、本実施形態の濃度分布測定装置の概略構成を示すブロック図である。図２は、濃度分布測定装置の使用状態のイメージを示す斜視図である。
【００２４】
［装置構成］
本実施形態の濃度分布測定装置１は、図１に示すように、光源３と、液晶フィルタ４（波長可変フィルタ）と、エリアセンサ５（光検出手段）と、信号処理プロセッサ６（Digital Signal Processor,ＤＳＰ）（薬剤濃度算出手段）と、外部メモリ７と、を備えている。光源３は、測定対象である生体に対して光（励起光）を照射するものである。液晶フィルタ４は、生体内の標識剤に光が照射された際に標識剤から放出される光を受け、入射光の全波長域のうちの特定波長域の光を透過させるものである。エリアセンサ５は、液晶フィルタ４を通して入射された放射光の強度を検出するものである。ＤＳＰ６は、エリアセンサ５が取得した測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて薬剤の濃度を算出するものである。外部メモリ７は、ＤＳＰ６が得た画像データを記憶するものである。
【００２５】
薬剤の濃度分布の測定に先立って、造影機能を有する標識剤と薬剤との混合物を薬剤投与装置２により人体に投与する（投与工程）。光を用いて生体内の情報を得るためには、生体の構成成分に吸収される波長以外の波長の光を用いる必要がある。波長が約６００ｎｍ以下の光はヘモグロビンで吸収され、波長が約１５００ｎｍ以上の光は水で吸収されるため、これらの波長域の光は利用できず、波長が約６００〜１５００ｎｍの光は生体組織を比較的良く透過する。この観点から、約６００〜１５００ｎｍの波長域の光を受けてこの波長域の光を放出する特性を有する標識剤を本濃度分布測定に用いることができる。
【００２６】
具体的には、標識剤として、インドシアニングリーン、金ナノロッド、蛍光造影剤ＳＦ６４（商品名、富士フィルム社製）等を用いることができる。インドシアニングリーンは、波長７５０〜７８０ｎｍの光の照射によって励起され、波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光を放射する物質である。インドシアニングリーンに代わる物質として、パテントブルー、インジゴカルミン等が挙げられる。金ナノロッドは、棒状の金ナノ粒子のことであり、近赤外域に強い吸収性を有しており、近赤外光を用いる際の造影剤として使用できる。蛍光造影剤ＳＦ６４は、近赤外域で強い蛍光を生じる特性を有している。
【００２７】
標識剤と薬剤との混合物の投与方法としては、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、（末梢点滴）静脈内注射、中心静脈内注射、直腸投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、口腔内投与等、侵襲、非侵襲のいずれの方法を用いても良い。より具体的には、例えば点滴法を用いた静脈内注射であれば、薬剤の投与量や投与速度を調整可能な薬剤投与用マイクロポンプ等を用いることができる。
【００２８】
光源３には例えばキセノンランプが用いられる。キセノンランプの光源３から、可視域（青色域）から赤外域までの連続した分光スペクトルを持つ光が射出され、測定対象である人体に照射される（光照射工程）。このとき、予め投与された標識剤と薬剤とが人体内に分布しているため、光源３からの光のうちの一部の波長の光が人体を透過して標識剤に照射されると、標識剤から近赤外光が放出される。例えば標識剤にインドシアニングリーンを用いた場合には、光源３から射出された光のうち、波長７５０〜７８０ｎｍの光によって標識剤が励起され、標識剤の濃度に応じて波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光が放射される。インドシアニングリーンの場合は近赤外光によって自身が励起され、近赤外光を放射する特性を有しているが、必ずしも近赤外光を放射する特性を持つ必要はなく、標識剤の濃度に応じた量の吸収もしくは反射が生じ、所定量の近赤外光を放出する特性を有していれば良い。
【００２９】
液晶フィルタ４は、詳細な構成は後述するが、一対の基板と、一対の基板の外面に配置された一対の偏光子と、一対の基板の間に挟持された液晶層と、一対の基板の内面に配置され、液晶層に電圧を印加する一対の電極と、を備えた複数組の液晶セルから構成されている。本発明の場合、後述のエリアセンサ５において、ある１点の波長における光量を検出するのではなく、複数の波長における光量を検出し、放射光のスペクトルを取得する必要があるため、エリアセンサ５の入射側で透過波長域を走査できる波長可変フィルタが必要である。液晶フィルタ４はこのような波長可変フィルタとして機能する。液晶フィルタ４のいくつかの構成例については後述する。
【００３０】
エリアセンサ５には、ＣＣＤ、ＣＭＯＳセンサ等からなる２次元のイメージングセンサが用いられる。一般にＣＣＤ、ＣＭＯＳセンサ等のイメージングセンサは、波長８００〜１２００ｎｍ程度の近赤外光を含む感度領域を有している。エリアセンサ５には液晶フィルタ４を通して光が入射されるため、ある時刻においては所定の波長帯域の光のみを受光するが、液晶フィルタ４の透過波長域の走査に応じて異なる波長帯域の光を受光し、走査時間全体として光の強度分布（スペクトル）を取得することができる。エリアセンサ５は、受光した近赤外光の強度を電気信号として後述のＤＳＰ６に伝達する。なお、本例では２次元のイメージングセンサを用いたが、１次元のイメージングセンサ、いわゆるリニアセンサを用いても良い。その場合には、例えば測定領域上でリニアセンサを走査し、２次元の測定領域における光の強度を検出すれば良い。
【００３１】
さらに、図１には図示していないが、エリアセンサ５の感度領域内で本濃度分布測定に不要な光、例えば波長が７００ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタをエリアセンサ５の入射側に配置しても良い。この種の光学フィルタとしては、紫外・可視光カットフィルタＲ−７２（商品名：Edmund社製）等を用いることができる。
【００３２】
ＤＳＰ６では、エリアセンサ５からの電気信号を受け、測定対象上の各点における光の強度分布に基づいて標識剤の濃度を算出し、標識剤の濃度から薬剤の濃度を算出する。このように、測定対象上の各点における薬剤の濃度を算出することによって全体として生体内の薬剤濃度分布を知ることができる。得られた薬剤濃度分布の測定データは、図２に示すように、ＤＳＰ６から液晶モニタ等の任意の出力装置９に送られ、薬剤濃度の大小を色やその濃淡で表現するなどして、医師や看護師等の使用者が視覚的に確認することができる。
【００３３】
［液晶フィルタ−１］
ここで、液晶フィルタ４の第１構成例について図３〜図６を用いて説明する。
図３は、本構成例の液晶フィルタ４を分解した状態で示す斜視図である。図４は、液晶フィルタ４を構成する一つの液晶セルの断面図である。図５は、各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。図６は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。
なお、以下に示す液晶セルへの印加電圧、透過波長等の具体的な数値は、本発明者らが行ったシミュレーション結果に基づいている。
【００３４】
本構成例の液晶フィルタ４は、図３、図４に示すように、シール剤１１を介して貼り合わされた一対のガラス基板１２，１３と、一対のガラス基板１２，１３の外面に配置された一対の偏光板１４，１５と、一対のガラス基板１２，１３の間に挟持された液晶層１６と、一対のガラス基板１２，１３の内面に配置され、液晶層１６に電圧を印加する一対の電極１７，１８と、各電極１７，１８上の配向膜１９，２０と、を備えた液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃが３組積層されたものである。ただし、隣接する組の液晶セルの間に位置する偏光板については、これら２つの液晶セルで１枚の偏光板を共用している。なお、以下の説明では便宜上、図面の上側から下側に向けて「第１液晶セル２１ａ」、「第２液晶セル２１ｂ」、「第３液晶セル２１ｃ」、…と呼ぶことにする。
【００３５】
第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃは、一対のガラス基板１２，１３が互いに平行でかつ逆向きの配向方向をとっており、いわゆるアンチパラレル配向を呈している。これにより、各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの液晶層１６を構成する液晶分子はホモジニアス配向の状態となる。また、一対のガラス基板１２，１３を挟んで配置された一対の偏光板１４，１５は、その透過軸同士が互いに平行であり、透過軸の方向が一方の基板の配向方向に対して４５°±５°の角度をなすように配置されている。偏光板１４，１５としては、ヨウ素系偏光フィルムは近赤外域における偏光性を有していないために好ましくなく、位相差層と等方層を交互に積層した積層型反射偏光子、もしくはワイヤーグリッド型反射偏光子を用いるのが好適である。また、各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの一対の電極１７，１８間にはこれら電極に電圧を印加するための駆動回路２２が接続されている。
【００３６】
第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃの全てにわたって、各液晶セルの液晶層１６の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値は０．２０１に設定されている。一方、液晶層１６の層厚（一対の基板１２，１３のセルギャップ）は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃのそれぞれで異なり、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍ、である。本構成例の液晶フィルタ４では、８３０〜１０９８ｎｍの波長域で１５段階の分光スペクトルを選択している。したがって、ＤＳＰ６は、液晶フィルタ４の各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対して１５段階の印加電圧のうちのいずれかを供給するように駆動回路２２を制御する。ＤＳＰ６は、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対して略同一の電圧を印加するが、予めメモリに記憶されている補正データを参照して微小な電圧の補正を行う。
【００３７】
測定対象から放射される光の強度を画像データとして取り込む際には、まず第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を０Ｖとする。すると、液晶フィルタ４は１０９８ｎｍにピークを有する透過特性を示し、１０９８ｎｍの波長の光を透過させ、この光がエリアセンサ５のアレイ状の画素面に入射する。ここで、エリアセンサ５は入射光の強度を画素毎に順次検出していき、１画面分の画像全体を３０msecで読み出し、電気信号に変換した後、ＤＳＰ６に向けて出力する。そして、ＤＳＰ６は、波長１０９８ｎｍでの１画面分の画像データを外部メモリ７に蓄える。以上で第１サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する。
【００３８】
次いで、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を１．０Ｖとする。すると、液晶フィルタ４は１０７７ｎｍにピークを有する透過特性を示し、１０７７ｎｍの波長の光がエリアセンサ５に入射する。エリアセンサ５は、１画面分の画像を３０msecで読み出し、電気信号に変換した後、ＤＳＰ６に向けて出力する。そして、ＤＳＰ６は、波長１０７７ｎｍでの１画面分の画像データを外部メモリ７に蓄える。以上で第２サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する。
【００３９】
以下、第３サイクル以降は、表１に示すように、第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧を１．１０Ｖ、１．１５Ｖ、１．１８Ｖ、１．２１Ｖ、１．２３Ｖ、１．２６Ｖ、１．２８Ｖ、１．３０Ｖ、１．３２Ｖ、１．３４Ｖ、１．３５Ｖ、１．３７Ｖ、１．３９Ｖ（最後のサイクルでは第１液晶セル２１ａのみ１．４２Ｖに補正する）と変化させる。すると、この電圧変化に応じて透過ピーク波長は１０５７ｎｍ、１０１８ｎｍ、９９９ｎｍ、９８０ｎｍ、９６２ｎｍ、９４４ｎｍ、９２７ｎｍ、９１０ｎｍ、８９３ｎｍ、８７７ｎｍ、８６１ｎｍ、８４５ｎｍ、８３０ｎｍと変化する。以上で全１５サイクルの選択画像データ取り込み処理が終了する（強度分布取得工程）。
【表１】
【００４０】
表１のデータをグラフに表したものが図５である。すなわち、図５は各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフであって、縦軸が印加電圧（Ｖ）、横軸が透過ピーク波長（ｎｍ）を示している。また、これら透過ピーク波長の値に基づき、液晶フィルタ４の分光特性として示したものが図６である。つまり、本構成例によれば、図６に示す分光特性を有する波長８００〜１１００ｎｍの透過波長範囲の液晶フィルタを実現できる。なお、図６のスペクトルのうち、７００ｎｍ以下の波長成分は本濃度分布測定にとって不要なノイズ成分となるので、上述の光学フィルタを用いて除去することが望ましい。
【００４１】
［液晶フィルタ−２］
液晶フィルタ４の第２構成例について図７、図８を用いて説明する。
図７は、本構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。図８は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。なお、図７において、第１構成例の図３と共通の構成要素には同一の符号を付し、詳細な説明は省略する。
【００４２】
第１構成例の液晶フィルタが３組の液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃを積層した構成であったのに対し、本構成例の液晶フィルタは４組の液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄを積層した構成である点が異なっている。本構成例の液晶フィルタは、図７に示すように、第３液晶セル２１ｃの下方に第４液晶セル２１ｄが積層されている。第４液晶セル２１ｄの配向方向や偏光板の透過軸方向は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃと同一である。ただし、液晶層厚は異なり、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍ、第４液晶セル２１ｄの液晶層厚が５１．６μｍ、である。
【００４３】
各液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表２に示す通りである。第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対する印加電圧は同一であり、第４液晶セル２１ｄに対する印加電圧は第１〜第３液晶セル２１ａ，２１ｂ，２１ｃに対する印加電圧と略同一であるが、若干の調整を行う。
【表２】
【００４４】
表２の透過ピーク波長の値に基づき、液晶フィルタ４の分光特性として示したものが図８である。本構成例によれば、図８に示す分光特性を有する波長８００〜１１００ｎｍの透過波長範囲の波長可変フィルタを実現できる。また、第１構成例と比較すると、液晶セルを３層から４層にすることにより、透過波長域の半値幅が、第１構成例では７０〜９０ｎｍと広かったものが本構成例では３０〜５０ｎｍと狭くなった。これにより、標識剤濃度の検出精度を向上させることができる。
【００４５】
［液晶フィルタ−３］
液晶フィルタの第３構成例について説明する。
本構成例の液晶フィルタは、第２構成例の液晶フィルタと同様、４組の液晶セルを積層した構成である。各液晶セルの配向方向や偏光板の透過軸方向についても第２構成例と同一である。ただし、液晶層厚が異なり、第１液晶セルの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、第４液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、である。すなわち、本構成例では、第３液晶セルに第４液晶セルと同一のものを用いた。
【００４６】
各液晶セルに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表３に示す通りである。第１、第２液晶セルに同一の電圧を印加し、第３液晶セルには第１、第２液晶セルよりも高い電圧を印加する。第４液晶セルに対する印加電圧は第１、第２液晶セルと略同一であるが、若干の調整を行う。
【表３】
【００４７】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。本構成例の場合は、第２構成例と異なり、第３液晶セルに第４液晶セルと同じ仕様のものを用いることができるため、液晶フィルタの製造が容易になるという利点がある。
【００４８】
［液晶フィルタ−４］
液晶フィルタの第４構成例について説明する。
本構成例の液晶フィルタは、第２、第３構成例の液晶フィルタと同様、４組の液晶セルを積層した構成である。各液晶セルの配向方向や偏光板の透過軸方向についても第２、第３構成例と同一である。ただし、液晶層厚が異なり、第１液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第２液晶セルの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、第４液晶セルの液晶層厚が５１．６μｍ、である。すなわち、第１液晶セルに第２液晶セルと同一のものを用い、第３液晶セルに第４液晶セルと同一のものを用いた。
【００４９】
各液晶セルに対する印加電圧と透過ピーク波長との関係は、表４に示す通りである。第１液晶セルには第２液晶セルよりも高い電圧を印加する。第３液晶セルへの印加電圧は第１液晶セルと略同一であり、第４液晶セルへの印加電圧は第２液晶セルと略同一であるが、ともに若干の調整を行う。
【表４】
【００５０】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２、第３構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。本構成例の場合は、第１液晶セルに第２液晶セルと同じ仕様のもの、第３液晶セルに第４液晶セルと同じ仕様のものを用いることができるため、第３構成例に比べて液晶フィルタの製造がさらに容易になるという利点がある。
【００５１】
［液晶フィルタ−５］
液晶フィルタの第５構成例について説明する。
第１〜第４構成例では、各液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値を０．２０１に設定したが、本構成例では各液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎの値を０．１３６に設定した。また、光学異方性Δｎの値の変更に伴い、液晶層厚も変更し、第１液晶セルの液晶層厚を９．０μｍ、第２液晶セルの液晶層厚を１８．０μｍ、第３液晶セルの液晶層厚を３６．１μｍ、第４液晶セルの液晶層厚を７２．１μｍ、とした。
【００５２】
図示は省略したが、本構成例の場合も、第２〜第４構成例の液晶フィルタと略同様の分光特性を有する波長可変フィルタを実現できる。すなわち、液晶層の光学異方性Δｎの値を変えても、それに応じて適切な液晶層厚ｄを設定すれば、本発明に好適な波長可変フィルタが得られることがわかった。
【００５３】
［液晶フィルタにおけるΔｎとｄとの関係］
次に、液晶セルの波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性Δｎ（以下、Δｎ（５９０ｎｍ）と記す）と液晶層厚ｄを変化させたときの分光特性を調べた。その結果について説明する。
ここで、第ｍ液晶セルの液晶層厚ｄｍは、第１液晶セルの液晶層厚をｄ０としたとき、ｄｍ＝２ｍ×ｄ０の関係を満たすようにした。
【００５４】
液晶セルの光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄを種々の値に変え、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxを求めた。そして、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmax毎に、光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）と第１液晶セルの液晶層厚ｄ０との関係を示したのが図９である。図９の横軸は光学異方性Δｎ（５９０ｎｍ）［ｎｍ］、縦軸は第１液晶セルの液晶層厚ｄ０［μｍ］である。
【００５５】
液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが８００ｎｍ以下になると、標識剤から放射される近赤外光が液晶フィルタを透過できず、標識剤の濃度検出が困難になる。よって、最大値λmaxの下限を８００ｎｍとする。そこで、図９のλmax：８００ｎｍの曲線におけるΔｎ（５９０ｎｍ）とｄ０との関係から、Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄとの関係式を求めると、下の（３）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）…（３）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（３）式で表されるｄよりも厚くする必要がある。
【００５６】
一方、液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが１４００ｎｍ以上になると、波長１２００ｎｍ以下の近赤外光を検出するためには２〜３Ｖの高電圧を印加しなければならず、分光特性が不安定になってしまう。よって、最大値λmaxの上限を１４００ｎｍとする。そこで、図９のλmax：１４００ｎｍの曲線におけるΔｎ（５９０ｎｍ）とｄ０との関係から、Δｎ（５９０ｎｍ）と液晶層厚ｄとの関係式を求めると、下の（４）式となる。
ｄ＝２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（４）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（４）式で表されるｄよりも薄くする必要がある。
【００５７】
したがって、最適な液晶層厚ｄは、（３）式、（４）式より、
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（５）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
となる。
【００５８】
基本的には（５）式を満足すれば十分であるが、より望ましい条件を求めると、以下のようになる。
液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値λmaxが９００ｎｍ以上になると、標識剤から放射される近赤外光のノイズ成分が除去でき、強度検出がより容易になる。そこで、図９のλmax：９００ｎｍの曲線を用い、上述した手順によって最適な液晶層厚ｄを求めると、下の（６）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）…（６）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（６）式で表されるｄよりも厚くする必要がある。
【００５９】
一方、透過ピーク波長の最大値λmaxが１３００ｎｍ以下であれば、高電圧を印加することなく、波長１２００ｎｍ以下の近赤外光をより安定して検出できる。そこで、図９のλmax：１３００ｎｍの曲線を用い、上述した手順によって最適な液晶層厚ｄを求めると、下の（７）式となる。
ｄ＝２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（７）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
すなわち、最適な液晶層厚は（７）式で表されるｄよりも薄くする必要がある。
【００６０】
したがって、最適な液晶層厚ｄは、（６）式、（７）式より、
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（８）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
となる。
【００６１】
なお、上記の式中の「ｍ」の値は０，１，２，３，４，５のいずれかを取ることが好ましい。このような「ｍ」の数値範囲から、上記の式中の液晶層厚ｄの数値範囲を求めると、概ね数μｍ〜１００μｍ程度となる。上記の数値範囲が好ましい理由は、「ｍ」の値が５を超えると、バンドパスフィルターとしての透過波長域が小さくなり過ぎる、透過率が低下し始める、液晶層厚ｄが１００μｍ以上となって液晶セルの製作が困難になる、等の不具合があるからである。
【００６２】
［液晶フィルタ−６］
液晶フィルタの第６構成例について図１０〜図１２を用いて説明する。
図１０は、本構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。図１１は、各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。図１２は、液晶フィルタの分光特性を示す図である。なお、図１０において、第１構成例の図３と共通の構成要素には同一の符号を付し、説明は省略する。
【００６３】
本構成例の液晶フィルタは、図１０に示すように、第１構成例の液晶フィルタの第４層目に補正用液晶セル２４を備えたものである。補正用液晶セル２４は、一対のガラス基板１２，１３がアンチパラレル配向であって、液晶層を構成する液晶分子はホモジニアス配向となっている。一対の偏光板１４，１５は、その透過軸同士が互いに直交しており、一方の偏光板（図１０の下側の偏光板）の透過軸の方向が一方の基板の配向方向に対して１３５°±５°の角度をなすように配置されている。また、第１構成例と同様、第１液晶セル２１ａの液晶層厚が６．５μｍ、第２液晶セル２１ｂの液晶層厚が１２．９μｍ、第３液晶セル２１ｃの液晶層厚が２５．８μｍであり、補正用液晶セル２４の液晶層厚が１６．１μｍ、である。
【００６４】
本構成例によれば、図１２に示す分光特性を有する波長８００〜１２００ｎｍの透過波長範囲の液晶フィルタを実現できる。第１構成例の図６のスペクトルと比較すると、７００ｎｍ以下のノイズ成分が低減されていることがわかる。
以上、［液晶フィルタ−１］〜［液晶フィルタ−６］に、液晶フィルターの構成例を示したが、複数組の液晶セルを積層する順番は任意でよい。
【００６５】
［濃度分布算出方法］
次に、ＤＳＰ６による濃度算出方法について説明する。
ＤＳＰ６は、外部メモリ７に蓄えた波長毎の画像データを読み出し、画像データと予め記憶しておいたデータテーブルとから標識剤の濃度を検出する。このデータテーブルは検量線に相当するものであり、画像データを構成する各画素の光強度分布を、データテーブル内の光強度−標識剤濃度の相関関係と照合し、標識剤の濃度を求める。光強度−標識剤濃度の相関関係は予備実験により求めておき、データテーブルを作成しておく。なお、データテーブルを用いる方法に代えて、各点の光強度分布のデータを基に多変量解析を行い、標識剤濃度を求めても良い。その後、ＤＳＰ６は、標識剤の濃度から薬剤の濃度を算出する。
【００６６】
薬剤の濃度をＣｘ、標識剤の濃度をＣｍ、投与後の経過時間をｔとすると、薬剤の濃度Ｃｘは、標識剤の濃度Ｃｍと経過時間ｔの関数として捉えることができる。すなわち、
Ｃｘ＝ｆ（Ｃｍ，ｔ） …（９）
である。
具体的には、例えば、
Ｃｘ＝ｋ（ｔ）・Ｃｍ＋ｌ（ｔ） …（１０）
となる。この場合、標識剤と薬剤の混合物を生体に投与した後、複数時点で採血を行い、経過時間ｔと標識剤の濃度Ｃｍおよび薬剤の濃度Ｃｘとの相関関係を調べ、その結果から（１０）式中のｋ（ｔ）やｌ（ｔ）を求めておく。その後、上記の方法により標識剤の濃度を求めることができれば、（１０）式から薬剤の濃度を算出することができる（濃度算出工程）。
【００６７】
例えば標識剤と薬剤の混合物を静脈内注射により数時間おきに生体に投与した場合、標識剤と薬剤は、生体内の所定の位置において図１３に示すような濃度変化を生じると推定される。すなわち、薬剤の濃度を、副作用が生じることなく治療に有効な濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にコントロールしたいときには、上記の方法により標識剤の濃度Ｃｍを求めた後、例えば（１０）式から薬剤の濃度Ｃｘを算出すれば、生体内の薬剤濃度Ｃｘの変化が図１３のように測定でき、薬剤の濃度が濃度管理範囲内にあるか否かを判断することができる。また同様に、標識剤と薬剤の混合物を数時間おきに経口投与した場合には、図１４に示すような動向を示す。
【００６８】
本実施形態の濃度分布測定装置１においては、特定波長の光の強度値だけで薬剤濃度を算出するのではなく、例えば約８００〜１２００ｎｍといった所定の波長帯域の光の強度分布から薬剤濃度を算出しているので、薬剤濃度の算出を精度良く行うことができる。このようにして、本実施形態の濃度分布測定装置１によれば、採血等を行うことなく非侵襲の方法で、生体からの放出光を検出することで薬剤濃度分布を正確かつ迅速に測定できる。
【００６９】
個々の患者の血中薬剤濃度を測定することで望ましい有効治療濃度に収まるように用法、用量を設計する薬物治療モニタリング（Therapeutic Drag Monitoring：ＴＤＭ）という医療技術が知られている。本実施形態の濃度分布測定装置１は、薬剤濃度をリアルタイムで測定できるので、内服薬のような投薬間隔の長い（例えば３〜６時間）投与経路だけでなく、経鼻投与、経肺投与、静脈内注射等の即効性の投与経路においてもＴＤＭ技術に利用できる。また、従来の採血による方法では静脈内の１点の濃度データでしか取れなかったものが、２次元の濃度分布データとして取れることになり、得られる情報の幅が広がることで測定精度が大幅に向上し、応用範囲が格段に広がる。
【００７０】
さらに、従来は測定時間がかかり、非経済的であるとして、モニタリングして投与する方法を採っていなかった薬剤についても、ＴＤＭの考え方が適用できるようになる。このようにして、副作用を生じることなく、種々の薬剤の効果を大きく引き出すことができる。したがって、薬理効果は大きい反面、副作用が大きい、有効濃度域が狭い等の理由で使い難かった薬剤も使い易くできる。このようにして、本実施形態によれば、医療の質を向上させるとともに医療コストを低減させることができ、社会に大きく貢献できる。
【００７１】
なお、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。例えば、上記実施形態では標識剤と薬剤との混合物を生体に投与する例を説明したが、造影機能を有する薬剤を生体に投与することができれば、標識剤を用いる必要がなくなる。この場合、光強度−薬剤濃度の相関関係を記したデータテーブルを作成しておけば、測定対象上の各画素の光強度分布のデータから、データテーブルを用いて薬剤の濃度分布を直接求めることができる。
【００７２】
また、上記実施形態では、１種類の標識剤と薬剤との混合物を用いる例を説明したが、標識剤は１種類に限るものではなく、複数種の標識剤と薬剤との混合物を用いても良い。例えば２種類の標識剤を用いる場合、第１の標識剤に対する光強度分布−標識剤濃度のデータテーブル、第２の標識剤に対する光強度分布−標識剤濃度のデータテーブルの２つのデータテーブル（検量線）を準備しておけば良い。そして、薬剤の濃度をＣｘ、第１の標識剤の濃度をＣｍ１、第２の標識剤の濃度をＣｍ２、投与後の経過時間をｔとすると、薬剤の濃度Ｃｘは、第１の標識剤の濃度Ｃｍ１と第２の標識剤の濃度Ｃｍ２と経過時間ｔの関数として捉えることができる。すなわち、
Ｃｘ＝ｆ（Ｃｍ１，Ｃｍ２，ｔ） …（１１）
である。
【００７３】
具体的には、例えば、
Ｃｘ＝ｋ（ｔ）・Ｃｍ１＋ｌ（ｔ）・Ｃｍ２＋ｍ（ｔ） …（１２）
となる。この場合、第１，第２の標識剤と薬剤の混合物を生体に投与した後、複数時点で採血を行い、経過時間ｔと第１，第２の標識剤の濃度Ｃｍ１，Ｃｍ２および薬剤の濃度Ｃｘとの相関関係を調べ、その結果から（１２）式中のｋ（ｔ）、ｌ（ｔ）、ｍ（ｔ）を求めておく。その後、上記実施形態の方法により標識剤の濃度が求められれば、（１２）式から薬剤の濃度を算出することができる。
【００７４】
例えば第１，第２の標識剤と薬剤との混合物を静脈内注射により数時間おきに生体に投与した場合、第１，第２の標識剤と薬剤は、生体内の所定の位置において図１５に示すような濃度変化を生じることが推定される。すなわち、薬剤の濃度を、副作用が生じることなく治療に有効な濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にコントロールしたいときには、上記の方法により第１，第２の標識剤の濃度Ｃｍ１，Ｃｍ２をそれぞれ求めた後、例えば（１２）式から薬剤の濃度Ｃｘを算出すれば、生体内の薬剤濃度Ｃｘの変化が図１５のように算出でき、薬剤の濃度Ｃｘが濃度管理範囲Ｃmin〜Ｃmax内にあるか否かを判断することができる。また同様に、第１，第２の標識剤と薬剤の混合物を数時間おきに経口投与した場合には、図１６に示すような動向を示す。
【００７５】
例えば生体内のどの位置に蓄積されやすいか、といった生体内での挙動が標識剤と薬剤とで異なるのは十分に予想されることである。この点を考慮すると、１種類の標識剤濃度から薬剤濃度を算出するよりも複数種の標識剤濃度から薬剤濃度を算出した方が、より実態に近い形の薬剤濃度の算出が可能になる。
【００７６】
また、上記実施形態の図２は、生体に対して離れた位置に比較的大型の濃度分布測定装置を配置するイメージで描いているが、身体の一部のみを測定する小型の装置であっても良いし、例えば腕時計のような形態で光源や液晶フィルタ、ＣＣＤ等を搭載した装置を肌に直接装着するものであっても良い。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】本発明の実施形態の濃度分布測定装置のブロック図である。
【図２】濃度分布測定装置の使用状態のイメージを示す斜視図である。
【図３】第１構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図４】液晶フィルタを構成する一つの液晶セルの断面図である。
【図５】各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。
【図６】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図７】第２構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図８】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図９】液晶フィルタの透過ピーク波長の最大値毎に、光学異方性Δｎと第１液晶セルの液晶層厚ｄ０との関係を示すグラフである。
【図１０】第６構成例の液晶フィルタを分解した状態で示す斜視図である。
【図１１】各液晶セルへの印加電圧と透過ピーク波長との関係を示すグラフである。
【図１２】液晶フィルタの分光特性を示す図である。
【図１３】静脈内注射で投与した場合の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１４】経口投与を行った場合の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１５】静脈内注射で投与した場合の２種類の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【図１６】経口投与の場合の２種類の標識剤濃度と薬剤濃度との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
【００７８】
１…生体内薬剤濃度分布測定装置、３…光源、４…液晶フィルタ（波長可変フィルタ）、５…エリアセンサ（光検出手段）、６…信号処理プロセッサ（薬剤濃度算出手段）、７…外部メモリ、２１ａ，２１ｂ，２１ｃ，２１ｄ…液晶セル、２４…補正用液晶セル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置であって、
測定対象である生体に対して光を照射する光源と、
前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、
前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、
前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項２】
造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置であって、
測定対象である生体に対して光を照射する光源と、
前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、
前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、
前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項３】
前記波長可変フィルタが、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有していることを特徴とする請求項１または２に記載の生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項４】
前記光検出手段の入射側に、波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタが設けられたことを特徴とする請求項３に記載の生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項５】
造影機能を有する標識剤と薬剤もしくは造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置に用いる波長可変フィルタであって、
一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有し、
前記一対の偏光子の透過軸が互いに平行であり、
前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、
前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°であり、
前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（１）を満たすことを特徴とする波長可変フィルタ。
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（１）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【請求項６】
前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（２）を満たすことを特徴とする請求項５に記載の波長可変フィルタ。
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（２）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【請求項７】
一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備え、前記一対の偏光子の透過軸が互いに直交し、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°である補正用液晶セルを有することを特徴とする請求項５または６に記載の波長可変フィルタ。
【請求項８】
生体内の薬剤の濃度分布を測定する方法であって、
造影機能を有する標識剤と薬剤とを生体に投与する投与工程と、
測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、
前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、
前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定方法。
【請求項９】
前記投与工程において、前記標識剤を複数種生体に投与し、
前記強度分布取得工程において、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を前記複数種の標識剤毎に取得し、
前記濃度算出工程において、前記複数種の標識剤に対応する前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出することを特徴とする請求項８に記載の生体内薬剤濃度分布測定方法。
【請求項１０】
生体内の薬剤の濃度分布を測定する方法であって、
造影機能を有する薬剤を生体に投与する投与工程と、
測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、
前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、
前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定方法。
【請求項１】
造影機能を有する標識剤と薬剤とが投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置であって、
測定対象である生体に対して光を照射する光源と、
前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、
前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、
前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項２】
造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置であって、
測定対象である生体に対して光を照射する光源と、
前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光が入射され、入射光の全波長域のうちの所定の波長域の光を透過するとともに、前記波長域を変更可能な波長可変フィルタと、
前記波長可変フィルタを通して入射された光の強度を検出して前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する光検出手段と、
前記光検出手段が取得した前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する薬剤濃度算出手段と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項３】
前記波長可変フィルタが、一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有していることを特徴とする請求項１または２に記載の生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項４】
前記光検出手段の入射側に、波長が６５０ｎｍ以下の光を遮断する光学フィルタが設けられたことを特徴とする請求項３に記載の生体内薬剤濃度分布測定装置。
【請求項５】
造影機能を有する標識剤と薬剤もしくは造影機能を有する薬剤が投与された生体内の前記薬剤の濃度分布を測定する装置に用いる波長可変フィルタであって、
一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備えた液晶セルを複数組有し、
前記一対の偏光子の透過軸が互いに平行であり、
前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、
前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°であり、
前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（１）を満たすことを特徴とする波長可変フィルタ。
２ｍ（１．０３４×Δｎ−０．９０）＜ｄ＜２ｍ（２．２６６×Δｎ−０．８２）…（１）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【請求項６】
前記液晶層の波長５９０ｎｍの光に対する光学異方性をΔｎ、前記液晶層の層厚をｄとしたときに、下の式（２）を満たすことを特徴とする請求項５に記載の波長可変フィルタ。
２ｍ（１．２４５×Δｎ−０．８９）＜ｄ＜２ｍ（１．８６５×Δｎ−０．８３）…（２）
（ただし、ｍ＝０，１，２，３，４，５）
【請求項７】
一対の偏光子と、前記一対の偏光子の間に挟持される液晶層と、前記液晶層に電圧を印加する電極と、を備え、前記一対の偏光子の透過軸が互いに直交し、前記液晶層は液晶分子がホモジニアス配向したものであり、前記一対の偏光子の透過軸と前記液晶分子の配向方向とのなす角が４５°±５°である補正用液晶セルを有することを特徴とする請求項５または６に記載の波長可変フィルタ。
【請求項８】
生体内の薬剤の濃度分布を測定する方法であって、
造影機能を有する標識剤と薬剤とを生体に投与する投与工程と、
測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、
前記標識剤に生体外から前記光が照射された際に前記標識剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、
前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記標識剤とともに投与された薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定方法。
【請求項９】
前記投与工程において、前記標識剤を複数種生体に投与し、
前記強度分布取得工程において、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を前記複数種の標識剤毎に取得し、
前記濃度算出工程において、前記複数種の標識剤に対応する前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出することを特徴とする請求項８に記載の生体内薬剤濃度分布測定方法。
【請求項１０】
生体内の薬剤の濃度分布を測定する方法であって、
造影機能を有する薬剤を生体に投与する投与工程と、
測定対象である生体に対して光を照射する光照射工程と、
前記薬剤に生体外から前記光が照射された際に前記薬剤から生体外に放出される光のうち、前記測定対象の複数の位置から放出される特定の波長域の光の強度を検出し、前記波長域を変えて前記強度の検出を複数回繰り返すことにより、前記測定対象の複数の位置から放出される光の強度分布を取得する強度分布取得工程と、
前記測定対象の複数の位置における光の強度分布に基づいて前記薬剤の濃度を算出する濃度算出工程と、
を備えたことを特徴とする生体内薬剤濃度分布測定方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公開番号】特開２０１０−９１３１８（Ｐ２０１０−９１３１８Ａ）
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５９４２５（Ｐ２００８−２５９４２５）
【出願日】平成２０年１０月６日（２００８．１０．６）
【出願人】（０００００２３６９）セイコーエプソン株式会社 (51,324)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月６日（２００８．１０．６）
【出願人】（０００００２３６９）セイコーエプソン株式会社 (51,324)
【Ｆターム（参考）】
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