生体吸収性インプラント材及びその製造方法
【課題】十分な強度と、優れた生体吸収性とを有する生体吸収性インプラント材及びこの生体吸収性インプラント材の製造方法を提供する。
【解決手段】本発明の生体吸収性インプラント材は、生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなり、多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。また、本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法は、生体吸収性重合体粉末及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質の顆粒とを混合する工程と、顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する工程と、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬する工程と、を備え、成形工程における加熱温度が、重合体のガラス転移温度以上、且つこれを２０℃上回る温度以下である。
【解決手段】本発明の生体吸収性インプラント材は、生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなり、多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。また、本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法は、生体吸収性重合体粉末及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質の顆粒とを混合する工程と、顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する工程と、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬する工程と、を備え、成形工程における加熱温度が、重合体のガラス転移温度以上、且つこれを２０℃上回る温度以下である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性インプラント材及びその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、且つ補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される生体吸収性インプラント材、及びこの生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率良く製造することができる生体吸収性インプラント材の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体インプラント材料としては、金属材料が用いられてきたが、近年、生体親和性の観点からセラミックスが注目され実用化されている。特に、リン酸カルシウム化合物は生体親和性に優れ、その焼成体は骨組織と化学的に結合される材料、或いは骨組織に置換される材料であることが知られている。
【０００３】
リン酸カルシウム化合物を使用し、骨充填材及び骨置換材等として有用な多孔体を製造する方法として、結晶質のリン酸カルシウム微粉末に解膠剤の水溶液を混合し、起泡剤を添加して多孔性流動体を調製し、その後、乾燥して多孔形成体とし、これを加熱して焼結させ、リン酸カルシウム多孔体を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。また、インプラントと生体骨組織との間の介在物等として用いることができる有機−無機複合多孔体が知られており（例えば、特許文献２参照。）、この多孔体は、揮発性溶媒に有機ポリマーを溶解させ、これに無機粉粒を分散させた懸濁液から繊維集合体を造り、加熱下に加圧成形して多孔質の繊維集合成形体とし、これを揮発性溶媒に浸漬した後、溶媒を除去する方法により製造されている。
【特許文献１】特開昭６３−４０７８２号公報
【特許文献２】特開２００３−１５９３２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載されたリン酸カルシウム多孔体の製造方法では、多孔性流動体における泡間の接触部分が、多孔体における気孔の連通部分となるため、連通部分を大径とするには、多孔性流動体の発泡倍率を高くして多孔体の気孔率を高くする必要がある。しかし、高気孔率のセラミック多孔体は脆く、崩れ易いため、取り扱い難く、高発泡倍率の多孔性流動体の発泡状態を精度よく制御することも容易ではない。また、特許文献２に記載された有機−無機複合多孔体は、有機ポリマーと無機粉粒とが絡み合った複合繊維構造となっており、繊維間の空隙が気孔となっている。そのため、気孔間の連通部分を大径とするには、繊維の集合密度を低くし、繊維間の空隙を大きくして、高気孔率の多孔体とする必要がある。しかし、高気孔率とした場合、繊維同士の接触部分が少なくなって脆くなり、取り扱い難い。更に、高気孔率の繊維集合体を均一に作製することも容易ではない。
【０００５】
本発明は、上記の従来の状況に鑑みてなされたものであり、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、且つ補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される生体吸収性インプラント材、及びこの生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率良く製造することができる生体吸収性インプラント材の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下のとおりである。
１．生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなる生体吸収性インプラント材であって、前記多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上であることを特徴とする生体吸収性インプラント材。
２．前記気孔率が４０〜８０％であり、且つ前記比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である上記１．に記載の生体吸収性インプラント材。
３．前記生体吸収性重合体が、下記（Ａ）及び（Ｂ）の重合体のうちの少なくとも１種である上記１．又は２．に記載の生体吸収性インプラント材。
（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチレンサクシネートから選ばれる重合体、
（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体。
４．前記生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である上記１．乃至３．のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
５．前記ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である上記４．に記載の生体吸収性インプラント材。
６．前記ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である上記４．又は５．に記載の生体吸収性インプラント材。
７．生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である上記１．乃至６．のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
８．前記リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である上記７．に記載の生体吸収性インプラント材。
９．生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、前記顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、前記成形体を、前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して該可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、前記成形工程における前記加熱の温度が、前記生体吸収性重合体のガラス転移温度以上であり、且つ該ガラス転移温度を２０℃上回る温度以下であることを特徴とする生体吸収性インプラント材の製造方法。
尚、ガラス転移温度は、以下、「Ｔｇ」と略記する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の生体吸収性インプラント材は、気孔率が高すぎないため、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れる。また、優れた生体吸収性を有するため、補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される。更に、気孔間を連通する連通部の平均連通径が大きいため、補填後、生体組織が容易に侵入して早期に癒合する。
また、気孔率が４０〜８０％であり、且つ比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である場合は、特に十分な強度を有するため、よりハンドリング性に優れ、且つ連通部の平均連通径が十分に大きいため、補填後、生体組織がより容易に侵入し、より早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、生体吸収性重合体が、（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチルサクシネートから選ばれる重合体、（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体、のうちの少なくとも１種である場合は、より生体吸収性に優れ、生体内でより容易に分解し、吸収され、より速やかに生体組織に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である場合は、より安定であり、且つより強度が大きい重合体であるため、特にハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である場合は、生体内で適度な速度で分解され、吸収されるため、生体組織への置換が十分に、且つ速やかになされる生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である場合も、生体内で適度な速度で分解され、吸収されるため、生体組織への置換が十分に、且つ速やかになされる生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である場合は、これらの優れた生体親和性を有する粉末を用いることで、生体内でより速やかに分解され、吸収されて、生体組織に容易に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である場合は、生体内で特に速やかに分解され、吸収されて、生体組織に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
【０００８】
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法によれば、生体吸収性重合体が適度な弾性率を保持した状態で多孔体とすることができ、その結果、気孔率が高くなりすぎず、十分な強度を有し、ハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率よく製造することができる。また、可溶性物質からなる顆粒間の間隙が過度に潰されてしまうことがなく、平均連通径の大きい連通部を形成することができ、補填後、生体組織が容易に侵入して早期に癒合する生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳しく説明する。
［１］生体吸収性インプラント材
本発明の生体吸収性インプラント材は、生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを用いて形成された多孔体からなり、多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。
【００１０】
前記「生体吸収性重合体」は、補填後、生体に吸収される重合体であればよく、特に限定されない。この生体吸収性重合体としては、脂肪族ポリエステル重合体、脂肪族／芳香族ポリエステル共重合体、ポリビニルアルコール及びポリウレタン等が挙げられる。これらのうちでは、脂肪族ポリエステル重合体が好ましく、この脂肪族ポリエステル重合体としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリカプロラクトン、及びポリブチレンサクシネート、ポリエチレンサクシネートなどから選ばれる重合体が挙げられる。また、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、コハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、及びコハク酸とエチレンオキサイドとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体を用いることもできる。生体吸収性重合体は１種のみ用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、単独重合体と共重合体とを組み合わせて用いてもよい。
【００１１】
生体吸収性重合体としては、ポリ乳酸がより好ましい。ポリ乳酸としては、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体であるポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸との混合物（ステレオコンプレックス）、Ｌ−乳酸及び／又はＤ−乳酸とヒドロキシカルボン酸との共重合体、Ｌ−乳酸及び／又はＤ−乳酸と脂肪族ジカルボン酸及び脂肪族ジオールとの共重合体等が挙げられる。このポリ乳酸としては、ポリ−Ｌ−乳酸が特に好ましい。
【００１２】
更に、多孔体、即ち生体吸収性インプラント材に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度は、製造プロセスにおける機械的、熱的負荷により、製造に用いるポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度に比べて低下するが、この多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の物性等は特に限定されず、多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は５００００〜３０００００、特に１５００００〜３０００００、更に１８００００〜３０００００であることが好ましい。また、結晶化度は２５〜７０％、特に３０〜６５％、更に３０〜５５％であることが好ましい。多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００、及び／又は結晶化度が２５〜７０％であれば、生体内で速やかに分解され、吸収されて、生体組織に容易に置換され、且つ分解、吸収が速すぎて、十分な新生組織の形成前に補填された生体吸収性インプラント材が分解し、吸収されてしまうこともない。
尚、ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量はゲルパーミェーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）により測定することができ、結晶化度は示差走査熱量計により測定することができる。
【００１３】
前記「生体活性セラミック粉末」は、生体組織に結合され、置換される生体活性セラミックの粉末であればよく、特に限定されない。この生体活性セラミック粉末としては、リン酸カルシウム系セラミック、炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラス等のセラミックの粉末が挙げられる。これらのうちでは、リン酸カルシウム系セラミック粉末が好ましく、このリン酸カルシウム系セラミック粉末としては、α−リン酸三カルシウム粉末、β−リン酸三カルシウム粉末、水酸アパタイト粉末、リン酸四カルシウム粉末、リン酸水素カルシウム粉末、及びリン酸二水素カルシウム粉末等が挙げられ、生体吸収性が特に優れているβ−リン酸三カルシウム粉末がより好ましい。生体活性セラミック粉末は１種のみ用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
本発明の生体吸収性インプラント材は、前記「多孔体」からなる。この多孔体は、各々の気孔が連通部により繋がった構造を有し、気孔率が過度に高くないにもかかわらず、気孔の平均孔径に対して連通部の平均連通径が大きい。即ち、多孔体の前記「気孔率」は８０％以下であり、且つ気孔の前記「平均孔径」（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の前記「平均連通径」（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。これにより、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材とすることができ、補填後、生体組織が容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００１５】
また、多孔体の気孔率は４０〜８０％、特に５５〜８０％であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）は０．５〜０．８、特に０．５５〜０．７５であることがより好ましい。これによって、より十分な強度を有し、且つ生体組織がより容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体インプラント材とすることができる。
尚、気孔率、平均孔径及び平均連通径は、それぞれ下記のようにして求めることができる。
（１）気孔率；重合体及びセラミックの各々の質量割合とそれぞれの密度とから算出される真密度と、多孔体の質量と体積とから算出される見掛け密度とにより、（１−見掛け密度／真密度）×１００ようにして算出する。
（２）平均孔径；多孔体の断面を鏡面加工し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察し、撮影した写真面に存在する３０個以上の気孔の各々の最大径を画像解析により測定し、最大値の累積値を気孔の個数で除して算出する。
（３）平均連通径；水銀ポロシメータにより測定する。
また、比（ｄ２／ｄ１）は、平均連通径を平均孔径で除して算出する。
【００１６】
また、多孔体の気孔の平均孔径は特に限定されないが、この平均孔径は２００〜６００μｍ、特に３５０〜４５０μｍであることが好ましい。また、気孔間を連通する連通部の平均連通径も特に限定されないが、この平均連通径は１００〜４５０μｍ、特に２００〜３５０μｍであることが好ましい。このような平均孔径（ｄ１）と平均連通径（ｄ２）とを有し、且つ前記の気孔率及び前記の平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）とを備える生体吸収性インプラント材であれば、特に十分な強度を有し、且つ生体組織が特に容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００１７】
多孔体、即ち、生体吸収性インプラント材の形状は特に限定されず、補填される部位の形状によって、例えば、ブロック、顆粒及び骨欠損部の形状に合致するように加工された形状等の適宜の形状とすることができる。
【００１８】
［２］生体吸収性インプラント材の製造方法
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法は、生体吸収性重合体粉末及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、成形工程における加熱の温度が、生体吸収性重合体粉末を構成する重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下である。
【００１９】
前記「生体吸収性重合体」及び前記「生体活性セラミック粉末」については、前記［１］生体吸収性インプラント材における生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末に関する記載をそのまま適用することができる。また、この製造方法では、生体吸収性重合体は粉末、ペレット等、どのように形態であってもよい。
【００２０】
前記「混合工程」において用いる、生体吸収性重合体粉末等と生体活性セラミック粉末とを用いてなる前記「複合顆粒」の形成方法は特に限定されず、例えば、生体吸収性重合体粉末等と生体活性セラミック粉末とをドライブレンド等により混合し、その後、押出機等を用いて、生体吸収性重合体の融点等に基づく所定温度で溶融混練し、次いで、凍結粉砕等により粉砕する方法などが挙げられる。複合顆粒の形成に生体吸収性重合体粉末を用いる場合、この粉末の平均粒径は、重合体の種類等にもより特に限定されないが、１００〜５００μｍ、特に２００〜４００μｍとすることができる。また、生体活性セラミック粉末の平均粒径も、セラミックの種類等にもより特に限定されないが、０．５〜１０μｍ、特に１〜５μｍとすることができる。
【００２１】
混合工程では、複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とが混合され、前記「顆粒混合物」が得られる。混合方法は特に限定されず、ドライブレンド等により十分に均一に混合することができる。前記「可溶性物質」は特に限定されず、溶出工程で用いる溶媒に溶解する物質であればよいが、生体に用いるインプラント材であること、及び製造時の環境等の観点から、溶媒は水であることが好ましく、従って、可溶性物質は水溶性物質であることが好ましい。また、この水溶性物質も特に限定されないが、糖類（α、β又はγ−シクロデキストリン、デキストリン及びでんぷん等の多糖類、ショ糖、乳糖、マンニット等）、セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）、蛋白質、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイド、スルホン化ポリイソプレン、スルホン化ポリイソプレン共重合体等が挙げられる。
【００２２】
可溶性物質からなる顆粒の平均粒径も特に限定されないが、２５０〜６５０μｍ、特に３５０〜５５０μｍであることが好ましい。平均粒径が２５０〜６５０μｍであれば、所定の気孔率を有し、且つ所定孔径の気孔が三次元的に連通し、この連通部が十分な平均連通径を備える多孔体とすることができる。これにより、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れ、且つ補填後、生体組織が容易に侵入し、生体組織に速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２３】
複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒との混合割合は、各々の顆粒の平均粒径及び形状等にもより、特に限定されないが、それぞれが前記の平均粒径を有し、且つ形状が略球状である場合、複合顆粒と可溶性物質からなる顆粒との合計を１００体積％とした場合に、可溶性物質からなる顆粒は３０〜８０体積％、特に４５〜７５体積％であることが好ましい。このような体積割合であれば、気孔率が高くなりすぎず、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがないため、ハンドリング性に優れる。更に、十分に大きな平均連通径を有する連通部が形成され、補填後、生体組織が容易に侵入し、生体組織に速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２４】
前記「成形工程」では、混合工程で得られた顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する。成形方法は特に限定されないが、例えば、金型プレス等により成形することができる。成形温度は生体吸収性重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下である。この成形温度は、重合体のＴｇを５〜１５℃上回る温度範囲であることが好ましい。成形温度が重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下であれば、重合体が適度な弾性率を保持した状態で成形することができる。その結果、多孔体の気孔率が過度に高くならず、ハンドリング性に優れ、且つ可溶性物質からなる顆粒間の隙間を必要以上に潰してしまうことなく成形することができ、気孔率を過度に高くすることなく、連通部の平均連通径が十分に大きい生体吸収性インプラント材とすることができる。
尚、Ｔｇは、ＪＩＳ Ｋ ７１２１により測定することができる。
【００２５】
また、成形圧力は特に限定されないが、１〜２０ＭＰａ、特に５〜１５ＭＰａとすることが好ましい。成形圧力が１〜２０ＭＰａであれば、可溶性物質からなる顆粒間の隙間を必要以上に潰してしまうことなく成形することができる。その結果、連通部の平均連通径が十分に大きく、補填後、生体組織が侵入し易い生体吸収性インプラント材を容易に製造することができる。
【００２６】
前記「溶出工程」では、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して可溶性物質からなる顆粒を溶出させ、多孔体とする。可溶性物質及び溶媒の各々の種類については、前記のとおり、生体に用いるインプラント材であること、及び製造時の環境面で好ましい等の観点で、可溶性物質として水溶性物質を使用し、溶媒として水を用いることが好ましい。成形体と溶媒との質量割合は、所定の気孔率、平均孔径及び平均連通径を有する多孔体とすることができる限り、特に限定されないが、成形体と溶媒との合計を１００質量％とした場合に、成形体が１〜１０質量％、特に１〜５質量％であることが好ましい。これにより、所定の気孔率、平均孔径及び平均連通径を備える多孔体とすることができ、生体用のインプラント材として有用な生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２７】
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法では、溶出工程の後、得られた多孔体を乾燥させ、溶媒を除去し、製品として用いることができる。乾燥条件は特に限定されず、減圧乾燥、加熱乾燥等のいずれの方法でもよいが、生体吸収性重合体を過度に加熱することは好ましくなく、室温（例えば、２０〜３０℃）又は低温（例えば、４０〜６０℃）で減圧乾燥させることが好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例及び比較例により本発明をより詳しく説明する
実施例、比較例において各々の物性等は下記のようにして測定した。
（１）ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量；ＧＰＣ（東ソー社製、型式「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ」）を用いた。また、カラムは、東ソー社製、商品名「ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＨＭ−Ｈ」２本と、東ソー社製、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ２０００」１本とを直列に接続して使用した。
測定条件 溶媒；クロロホルム、流速；０．３ｍＬ／ｍｉｎ、試料濃度；０．５ｍｇ／ｍＬ、試料量；１０μＬ、カラム温度；４０℃
（２）ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度；示差走査熱量計（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）を用いた。
測定条件 測定温度；３０〜２２０℃、昇温速度；５℃／ｍｉｎ
（３）気孔率；前記の方法により測定した。
（４）平均孔径；前記の方法により測定した。
（５）平均連通径；前記の方法により、水銀ポロシメータ（マイクロメリティックス社製、型式「オートポアIV ９５１０」）を使用し、測定圧力２〜２０７ＭＰａの条件で測定した。
（６）比（ｄ２／ｄ１）；平均連通径を平均孔径で除して算出した。
（７）ハンドリング性；多孔体に人手で触れたときに、崩れて破片が生じるか否かで評価した。
表１における評価基準は、○；破片が生じない、×；破片が生じる、である。
尚、以下の実施例１〜３及び比較例１〜４の評価結果等を、下記の表１にまとめて記載する。
【００２９】
【表１】
【００３０】
実施例１
平均粒径約３５０μｍ、重量平均分子量２８００００、結晶化度７０％のポリ−Ｌ−乳酸粉末と、平均粒径約２μｍのβ−ＴＣＰ粉末とを、質量比で７０：３０となるように混合し、２００℃に加熱しながら混練することにより、ポリ−Ｌ−乳酸にβ−ＴＣＰ粉末が分散し、含有された複合体を作製した。その後、この複合体を凍結粉砕して平均粒径約３５０μｍの複合顆粒を形成し、この複合顆粒と、平均粒径４２８μｍの球形ショ糖顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合し、顆粒混合物を７０℃（ポリ−Ｌ−乳酸のＴｇを１０℃上回る温度である。）で加熱しながら１０ＭＰａの圧力で加圧し、成形体を作製した。次いで、成形体を純水に浸漬して球形ショ糖顆粒を溶出させ、ポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。
【００３１】
上記のようにして製造した生体吸収性インプラント材を構成するポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度は、製造プロセスにおける機械的、熱的負荷により低下する。実施例１の方法にて製造した生体吸収性インプラント材の場合、重量平均分子量は２７００００、結晶化度は４９％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は６９％であり、平均孔径（ｄ１）は４１２μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２８０μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．６８であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３２】
また、この実施例１の多孔体の断面をＳＥＭにより観察したデータに基づく説明図である図１によれば、気孔率が過度に高くないことが推察され、孔径に大差のない気孔が形成されており、且つ気孔径と、気孔間を連通する連通部の径も大差がなく、比（ｄ２／ｄ１）が十分に大きいことが分かる。一方、リン酸カルシウム化合物粉末及び起泡剤を含有するセラミックスラリーを攪拌し、発泡させた多孔体の断面を鏡面加工し、ＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である図２によれば、気孔率が相当に高く、孔径には大差があり、特に気孔径と、気孔間を連通する連通部が少なく、且つ比（ｄ２／ｄ１）が小さいことが推察される。
【００３３】
実施例２
成形時の圧力を６０ＭＰａとした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３００００、結晶化度は４１％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５９％であり、平均孔径（ｄ１）は４０１μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２２６μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．５６であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３４】
実施例３
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で３０：７０とした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２０００００、結晶化度は３２％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は７８％であり、平均孔径（ｄ１）は４０９μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２８８μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．７０であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３５】
比較例１
成形時の温度を１２０℃（ポリ−Ｌ−乳酸のＴｇを６０℃上回る温度である。）とした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４００００、結晶化度は４０％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５６％であり、平均孔径（ｄ１）は４０４μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は１９８μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．４９であり小さかった。この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３６】
比較例２
成形時の圧力を６０ＭＰａとした他は、比較例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２２００００、結晶化度は４６％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５２％であり、平均孔径（ｄ１）は３８９μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は１７４μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．４５であり小さかった。この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３７】
比較例３
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で２０：８０とした他は、比較例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３００００、結晶化度は３４％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は８６％であり、平均孔径（ｄ１）は４１８μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２７５μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．６６であった。この生体吸収性インプラント材では、平均孔径及び平均連通径ともに大きく、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察されるが、人手で取り扱うと脱粒を生じ、ハンドリング性は不良であった。
【００３８】
比較例４
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で２０：８０とした他は、比較例２と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２１００００、結晶化度は３７％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は８１％であり、平均孔径（ｄ１）は４０１μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２１５μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．５４であった。この生体吸収性インプラント材では、平均孔径及び平均連通径ともに大きく、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察されるが、人手で取り扱うと脱粒を生じ、ハンドリング性は不良であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、整形外科、形成外科、脳外科、口腔外科及び歯科等の各種の医療分野において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例１の多孔体、即ち、生体吸収性インプラント材の断面をＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である。
【図２】リン酸カルシウム化合物粉末を含有するセラミックスラリーを攪拌し、発泡させた多孔体の断面をＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性インプラント材及びその製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、且つ補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される生体吸収性インプラント材、及びこの生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率良く製造することができる生体吸収性インプラント材の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体インプラント材料としては、金属材料が用いられてきたが、近年、生体親和性の観点からセラミックスが注目され実用化されている。特に、リン酸カルシウム化合物は生体親和性に優れ、その焼成体は骨組織と化学的に結合される材料、或いは骨組織に置換される材料であることが知られている。
【０００３】
リン酸カルシウム化合物を使用し、骨充填材及び骨置換材等として有用な多孔体を製造する方法として、結晶質のリン酸カルシウム微粉末に解膠剤の水溶液を混合し、起泡剤を添加して多孔性流動体を調製し、その後、乾燥して多孔形成体とし、これを加熱して焼結させ、リン酸カルシウム多孔体を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。また、インプラントと生体骨組織との間の介在物等として用いることができる有機−無機複合多孔体が知られており（例えば、特許文献２参照。）、この多孔体は、揮発性溶媒に有機ポリマーを溶解させ、これに無機粉粒を分散させた懸濁液から繊維集合体を造り、加熱下に加圧成形して多孔質の繊維集合成形体とし、これを揮発性溶媒に浸漬した後、溶媒を除去する方法により製造されている。
【特許文献１】特開昭６３−４０７８２号公報
【特許文献２】特開２００３−１５９３２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載されたリン酸カルシウム多孔体の製造方法では、多孔性流動体における泡間の接触部分が、多孔体における気孔の連通部分となるため、連通部分を大径とするには、多孔性流動体の発泡倍率を高くして多孔体の気孔率を高くする必要がある。しかし、高気孔率のセラミック多孔体は脆く、崩れ易いため、取り扱い難く、高発泡倍率の多孔性流動体の発泡状態を精度よく制御することも容易ではない。また、特許文献２に記載された有機−無機複合多孔体は、有機ポリマーと無機粉粒とが絡み合った複合繊維構造となっており、繊維間の空隙が気孔となっている。そのため、気孔間の連通部分を大径とするには、繊維の集合密度を低くし、繊維間の空隙を大きくして、高気孔率の多孔体とする必要がある。しかし、高気孔率とした場合、繊維同士の接触部分が少なくなって脆くなり、取り扱い難い。更に、高気孔率の繊維集合体を均一に作製することも容易ではない。
【０００５】
本発明は、上記の従来の状況に鑑みてなされたものであり、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、且つ補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される生体吸収性インプラント材、及びこの生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率良く製造することができる生体吸収性インプラント材の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下のとおりである。
１．生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなる生体吸収性インプラント材であって、前記多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上であることを特徴とする生体吸収性インプラント材。
２．前記気孔率が４０〜８０％であり、且つ前記比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である上記１．に記載の生体吸収性インプラント材。
３．前記生体吸収性重合体が、下記（Ａ）及び（Ｂ）の重合体のうちの少なくとも１種である上記１．又は２．に記載の生体吸収性インプラント材。
（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチレンサクシネートから選ばれる重合体、
（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体。
４．前記生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である上記１．乃至３．のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
５．前記ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である上記４．に記載の生体吸収性インプラント材。
６．前記ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である上記４．又は５．に記載の生体吸収性インプラント材。
７．生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である上記１．乃至６．のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
８．前記リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である上記７．に記載の生体吸収性インプラント材。
９．生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、前記顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、前記成形体を、前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して該可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、前記成形工程における前記加熱の温度が、前記生体吸収性重合体のガラス転移温度以上であり、且つ該ガラス転移温度を２０℃上回る温度以下であることを特徴とする生体吸収性インプラント材の製造方法。
尚、ガラス転移温度は、以下、「Ｔｇ」と略記する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の生体吸収性インプラント材は、気孔率が高すぎないため、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れる。また、優れた生体吸収性を有するため、補填後、生体内で徐々に分解され、吸収されて、最終的には生体組織に置換される。更に、気孔間を連通する連通部の平均連通径が大きいため、補填後、生体組織が容易に侵入して早期に癒合する。
また、気孔率が４０〜８０％であり、且つ比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である場合は、特に十分な強度を有するため、よりハンドリング性に優れ、且つ連通部の平均連通径が十分に大きいため、補填後、生体組織がより容易に侵入し、より早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、生体吸収性重合体が、（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチルサクシネートから選ばれる重合体、（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体、のうちの少なくとも１種である場合は、より生体吸収性に優れ、生体内でより容易に分解し、吸収され、より速やかに生体組織に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である場合は、より安定であり、且つより強度が大きい重合体であるため、特にハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である場合は、生体内で適度な速度で分解され、吸収されるため、生体組織への置換が十分に、且つ速やかになされる生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である場合も、生体内で適度な速度で分解され、吸収されるため、生体組織への置換が十分に、且つ速やかになされる生体吸収性インプラント材とすることができる。
更に、生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である場合は、これらの優れた生体親和性を有する粉末を用いることで、生体内でより速やかに分解され、吸収されて、生体組織に容易に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
また、リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である場合は、生体内で特に速やかに分解され、吸収されて、生体組織に置換される生体吸収性インプラント材とすることができる。
【０００８】
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法によれば、生体吸収性重合体が適度な弾性率を保持した状態で多孔体とすることができ、その結果、気孔率が高くなりすぎず、十分な強度を有し、ハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率よく製造することができる。また、可溶性物質からなる顆粒間の間隙が過度に潰されてしまうことがなく、平均連通径の大きい連通部を形成することができ、補填後、生体組織が容易に侵入して早期に癒合する生体吸収性インプラント材を容易に、且つ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を詳しく説明する。
［１］生体吸収性インプラント材
本発明の生体吸収性インプラント材は、生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを用いて形成された多孔体からなり、多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。
【００１０】
前記「生体吸収性重合体」は、補填後、生体に吸収される重合体であればよく、特に限定されない。この生体吸収性重合体としては、脂肪族ポリエステル重合体、脂肪族／芳香族ポリエステル共重合体、ポリビニルアルコール及びポリウレタン等が挙げられる。これらのうちでは、脂肪族ポリエステル重合体が好ましく、この脂肪族ポリエステル重合体としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリカプロラクトン、及びポリブチレンサクシネート、ポリエチレンサクシネートなどから選ばれる重合体が挙げられる。また、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、コハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、及びコハク酸とエチレンオキサイドとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体を用いることもできる。生体吸収性重合体は１種のみ用いてもよく、２種以上を併用してもよい。また、単独重合体と共重合体とを組み合わせて用いてもよい。
【００１１】
生体吸収性重合体としては、ポリ乳酸がより好ましい。ポリ乳酸としては、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸との共重合体であるポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸とポリ−Ｄ−乳酸との混合物（ステレオコンプレックス）、Ｌ−乳酸及び／又はＤ−乳酸とヒドロキシカルボン酸との共重合体、Ｌ−乳酸及び／又はＤ−乳酸と脂肪族ジカルボン酸及び脂肪族ジオールとの共重合体等が挙げられる。このポリ乳酸としては、ポリ−Ｌ−乳酸が特に好ましい。
【００１２】
更に、多孔体、即ち生体吸収性インプラント材に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度は、製造プロセスにおける機械的、熱的負荷により、製造に用いるポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度に比べて低下するが、この多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の物性等は特に限定されず、多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は５００００〜３０００００、特に１５００００〜３０００００、更に１８００００〜３０００００であることが好ましい。また、結晶化度は２５〜７０％、特に３０〜６５％、更に３０〜５５％であることが好ましい。多孔体に含有されるポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００、及び／又は結晶化度が２５〜７０％であれば、生体内で速やかに分解され、吸収されて、生体組織に容易に置換され、且つ分解、吸収が速すぎて、十分な新生組織の形成前に補填された生体吸収性インプラント材が分解し、吸収されてしまうこともない。
尚、ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量はゲルパーミェーションクロマトグラフ（ＧＰＣ）により測定することができ、結晶化度は示差走査熱量計により測定することができる。
【００１３】
前記「生体活性セラミック粉末」は、生体組織に結合され、置換される生体活性セラミックの粉末であればよく、特に限定されない。この生体活性セラミック粉末としては、リン酸カルシウム系セラミック、炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラス等のセラミックの粉末が挙げられる。これらのうちでは、リン酸カルシウム系セラミック粉末が好ましく、このリン酸カルシウム系セラミック粉末としては、α−リン酸三カルシウム粉末、β−リン酸三カルシウム粉末、水酸アパタイト粉末、リン酸四カルシウム粉末、リン酸水素カルシウム粉末、及びリン酸二水素カルシウム粉末等が挙げられ、生体吸収性が特に優れているβ−リン酸三カルシウム粉末がより好ましい。生体活性セラミック粉末は１種のみ用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
本発明の生体吸収性インプラント材は、前記「多孔体」からなる。この多孔体は、各々の気孔が連通部により繋がった構造を有し、気孔率が過度に高くないにもかかわらず、気孔の平均孔径に対して連通部の平均連通径が大きい。即ち、多孔体の前記「気孔率」は８０％以下であり、且つ気孔の前記「平均孔径」（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の前記「平均連通径」（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上である。これにより、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れる生体吸収性インプラント材とすることができ、補填後、生体組織が容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００１５】
また、多孔体の気孔率は４０〜８０％、特に５５〜８０％であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）は０．５〜０．８、特に０．５５〜０．７５であることがより好ましい。これによって、より十分な強度を有し、且つ生体組織がより容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体インプラント材とすることができる。
尚、気孔率、平均孔径及び平均連通径は、それぞれ下記のようにして求めることができる。
（１）気孔率；重合体及びセラミックの各々の質量割合とそれぞれの密度とから算出される真密度と、多孔体の質量と体積とから算出される見掛け密度とにより、（１−見掛け密度／真密度）×１００ようにして算出する。
（２）平均孔径；多孔体の断面を鏡面加工し、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により観察し、撮影した写真面に存在する３０個以上の気孔の各々の最大径を画像解析により測定し、最大値の累積値を気孔の個数で除して算出する。
（３）平均連通径；水銀ポロシメータにより測定する。
また、比（ｄ２／ｄ１）は、平均連通径を平均孔径で除して算出する。
【００１６】
また、多孔体の気孔の平均孔径は特に限定されないが、この平均孔径は２００〜６００μｍ、特に３５０〜４５０μｍであることが好ましい。また、気孔間を連通する連通部の平均連通径も特に限定されないが、この平均連通径は１００〜４５０μｍ、特に２００〜３５０μｍであることが好ましい。このような平均孔径（ｄ１）と平均連通径（ｄ２）とを有し、且つ前記の気孔率及び前記の平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）とを備える生体吸収性インプラント材であれば、特に十分な強度を有し、且つ生体組織が特に容易に侵入し、速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００１７】
多孔体、即ち、生体吸収性インプラント材の形状は特に限定されず、補填される部位の形状によって、例えば、ブロック、顆粒及び骨欠損部の形状に合致するように加工された形状等の適宜の形状とすることができる。
【００１８】
［２］生体吸収性インプラント材の製造方法
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法は、生体吸収性重合体粉末及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、成形工程における加熱の温度が、生体吸収性重合体粉末を構成する重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下である。
【００１９】
前記「生体吸収性重合体」及び前記「生体活性セラミック粉末」については、前記［１］生体吸収性インプラント材における生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末に関する記載をそのまま適用することができる。また、この製造方法では、生体吸収性重合体は粉末、ペレット等、どのように形態であってもよい。
【００２０】
前記「混合工程」において用いる、生体吸収性重合体粉末等と生体活性セラミック粉末とを用いてなる前記「複合顆粒」の形成方法は特に限定されず、例えば、生体吸収性重合体粉末等と生体活性セラミック粉末とをドライブレンド等により混合し、その後、押出機等を用いて、生体吸収性重合体の融点等に基づく所定温度で溶融混練し、次いで、凍結粉砕等により粉砕する方法などが挙げられる。複合顆粒の形成に生体吸収性重合体粉末を用いる場合、この粉末の平均粒径は、重合体の種類等にもより特に限定されないが、１００〜５００μｍ、特に２００〜４００μｍとすることができる。また、生体活性セラミック粉末の平均粒径も、セラミックの種類等にもより特に限定されないが、０．５〜１０μｍ、特に１〜５μｍとすることができる。
【００２１】
混合工程では、複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とが混合され、前記「顆粒混合物」が得られる。混合方法は特に限定されず、ドライブレンド等により十分に均一に混合することができる。前記「可溶性物質」は特に限定されず、溶出工程で用いる溶媒に溶解する物質であればよいが、生体に用いるインプラント材であること、及び製造時の環境等の観点から、溶媒は水であることが好ましく、従って、可溶性物質は水溶性物質であることが好ましい。また、この水溶性物質も特に限定されないが、糖類（α、β又はγ−シクロデキストリン、デキストリン及びでんぷん等の多糖類、ショ糖、乳糖、マンニット等）、セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等）、蛋白質、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイド、スルホン化ポリイソプレン、スルホン化ポリイソプレン共重合体等が挙げられる。
【００２２】
可溶性物質からなる顆粒の平均粒径も特に限定されないが、２５０〜６５０μｍ、特に３５０〜５５０μｍであることが好ましい。平均粒径が２５０〜６５０μｍであれば、所定の気孔率を有し、且つ所定孔径の気孔が三次元的に連通し、この連通部が十分な平均連通径を備える多孔体とすることができる。これにより、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがなく、ハンドリング性に優れ、且つ補填後、生体組織が容易に侵入し、生体組織に速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２３】
複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒との混合割合は、各々の顆粒の平均粒径及び形状等にもより、特に限定されないが、それぞれが前記の平均粒径を有し、且つ形状が略球状である場合、複合顆粒と可溶性物質からなる顆粒との合計を１００体積％とした場合に、可溶性物質からなる顆粒は３０〜８０体積％、特に４５〜７５体積％であることが好ましい。このような体積割合であれば、気孔率が高くなりすぎず、十分な強度を有し、補填操作時に損壊することがないため、ハンドリング性に優れる。更に、十分に大きな平均連通径を有する連通部が形成され、補填後、生体組織が容易に侵入し、生体組織に速やかに置換され、早期に癒合する生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２４】
前記「成形工程」では、混合工程で得られた顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する。成形方法は特に限定されないが、例えば、金型プレス等により成形することができる。成形温度は生体吸収性重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下である。この成形温度は、重合体のＴｇを５〜１５℃上回る温度範囲であることが好ましい。成形温度が重合体のＴｇ以上であり、且つＴｇを２０℃上回る温度以下であれば、重合体が適度な弾性率を保持した状態で成形することができる。その結果、多孔体の気孔率が過度に高くならず、ハンドリング性に優れ、且つ可溶性物質からなる顆粒間の隙間を必要以上に潰してしまうことなく成形することができ、気孔率を過度に高くすることなく、連通部の平均連通径が十分に大きい生体吸収性インプラント材とすることができる。
尚、Ｔｇは、ＪＩＳ Ｋ ７１２１により測定することができる。
【００２５】
また、成形圧力は特に限定されないが、１〜２０ＭＰａ、特に５〜１５ＭＰａとすることが好ましい。成形圧力が１〜２０ＭＰａであれば、可溶性物質からなる顆粒間の隙間を必要以上に潰してしまうことなく成形することができる。その結果、連通部の平均連通径が十分に大きく、補填後、生体組織が侵入し易い生体吸収性インプラント材を容易に製造することができる。
【００２６】
前記「溶出工程」では、成形体を、可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して可溶性物質からなる顆粒を溶出させ、多孔体とする。可溶性物質及び溶媒の各々の種類については、前記のとおり、生体に用いるインプラント材であること、及び製造時の環境面で好ましい等の観点で、可溶性物質として水溶性物質を使用し、溶媒として水を用いることが好ましい。成形体と溶媒との質量割合は、所定の気孔率、平均孔径及び平均連通径を有する多孔体とすることができる限り、特に限定されないが、成形体と溶媒との合計を１００質量％とした場合に、成形体が１〜１０質量％、特に１〜５質量％であることが好ましい。これにより、所定の気孔率、平均孔径及び平均連通径を備える多孔体とすることができ、生体用のインプラント材として有用な生体吸収性インプラント材とすることができる。
【００２７】
本発明の生体吸収性インプラント材の製造方法では、溶出工程の後、得られた多孔体を乾燥させ、溶媒を除去し、製品として用いることができる。乾燥条件は特に限定されず、減圧乾燥、加熱乾燥等のいずれの方法でもよいが、生体吸収性重合体を過度に加熱することは好ましくなく、室温（例えば、２０〜３０℃）又は低温（例えば、４０〜６０℃）で減圧乾燥させることが好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例及び比較例により本発明をより詳しく説明する
実施例、比較例において各々の物性等は下記のようにして測定した。
（１）ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量；ＧＰＣ（東ソー社製、型式「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ」）を用いた。また、カラムは、東ソー社製、商品名「ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＨＭ−Ｈ」２本と、東ソー社製、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ２０００」１本とを直列に接続して使用した。
測定条件 溶媒；クロロホルム、流速；０．３ｍＬ／ｍｉｎ、試料濃度；０．５ｍｇ／ｍＬ、試料量；１０μＬ、カラム温度；４０℃
（２）ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度；示差走査熱量計（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）を用いた。
測定条件 測定温度；３０〜２２０℃、昇温速度；５℃／ｍｉｎ
（３）気孔率；前記の方法により測定した。
（４）平均孔径；前記の方法により測定した。
（５）平均連通径；前記の方法により、水銀ポロシメータ（マイクロメリティックス社製、型式「オートポアIV ９５１０」）を使用し、測定圧力２〜２０７ＭＰａの条件で測定した。
（６）比（ｄ２／ｄ１）；平均連通径を平均孔径で除して算出した。
（７）ハンドリング性；多孔体に人手で触れたときに、崩れて破片が生じるか否かで評価した。
表１における評価基準は、○；破片が生じない、×；破片が生じる、である。
尚、以下の実施例１〜３及び比較例１〜４の評価結果等を、下記の表１にまとめて記載する。
【００２９】
【表１】
【００３０】
実施例１
平均粒径約３５０μｍ、重量平均分子量２８００００、結晶化度７０％のポリ−Ｌ−乳酸粉末と、平均粒径約２μｍのβ−ＴＣＰ粉末とを、質量比で７０：３０となるように混合し、２００℃に加熱しながら混練することにより、ポリ−Ｌ−乳酸にβ−ＴＣＰ粉末が分散し、含有された複合体を作製した。その後、この複合体を凍結粉砕して平均粒径約３５０μｍの複合顆粒を形成し、この複合顆粒と、平均粒径４２８μｍの球形ショ糖顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合し、顆粒混合物を７０℃（ポリ−Ｌ−乳酸のＴｇを１０℃上回る温度である。）で加熱しながら１０ＭＰａの圧力で加圧し、成形体を作製した。次いで、成形体を純水に浸漬して球形ショ糖顆粒を溶出させ、ポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。
【００３１】
上記のようにして製造した生体吸収性インプラント材を構成するポリ−Ｌ−乳酸の分子量及び結晶化度は、製造プロセスにおける機械的、熱的負荷により低下する。実施例１の方法にて製造した生体吸収性インプラント材の場合、重量平均分子量は２７００００、結晶化度は４９％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は６９％であり、平均孔径（ｄ１）は４１２μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２８０μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．６８であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３２】
また、この実施例１の多孔体の断面をＳＥＭにより観察したデータに基づく説明図である図１によれば、気孔率が過度に高くないことが推察され、孔径に大差のない気孔が形成されており、且つ気孔径と、気孔間を連通する連通部の径も大差がなく、比（ｄ２／ｄ１）が十分に大きいことが分かる。一方、リン酸カルシウム化合物粉末及び起泡剤を含有するセラミックスラリーを攪拌し、発泡させた多孔体の断面を鏡面加工し、ＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である図２によれば、気孔率が相当に高く、孔径には大差があり、特に気孔径と、気孔間を連通する連通部が少なく、且つ比（ｄ２／ｄ１）が小さいことが推察される。
【００３３】
実施例２
成形時の圧力を６０ＭＰａとした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３００００、結晶化度は４１％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５９％であり、平均孔径（ｄ１）は４０１μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２２６μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．５６であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３４】
実施例３
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で３０：７０とした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２０００００、結晶化度は３２％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は７８％であり、平均孔径（ｄ１）は４０９μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２８８μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．７０であって、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察される。更に、この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３５】
比較例１
成形時の温度を１２０℃（ポリ−Ｌ−乳酸のＴｇを６０℃上回る温度である。）とした他は、実施例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４００００、結晶化度は４０％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５６％であり、平均孔径（ｄ１）は４０４μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は１９８μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．４９であり小さかった。この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３６】
比較例２
成形時の圧力を６０ＭＰａとした他は、比較例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２２００００、結晶化度は４６％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は５２％であり、平均孔径（ｄ１）は３８９μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は１７４μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．４５であり小さかった。この生体吸収性インプラント材は、人手で取り扱っても脱粒等はみられず、崩れることもなく、ハンドリング性は良好であった。
【００３７】
比較例３
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で２０：８０とした他は、比較例１と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２３００００、結晶化度は３４％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は８６％であり、平均孔径（ｄ１）は４１８μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２７５μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．６６であった。この生体吸収性インプラント材では、平均孔径及び平均連通径ともに大きく、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察されるが、人手で取り扱うと脱粒を生じ、ハンドリング性は不良であった。
【００３８】
比較例４
複合顆粒と球形ショ糖顆粒とを体積比で２０：８０とした他は、比較例２と同様にしてポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰ複合多孔体からなる生体吸収性インプラント材を製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２１００００、結晶化度は３７％であった。また、この生体吸収性インプラント材の気孔率は８１％であり、平均孔径（ｄ１）は４０１μｍであった。また、連通部の平均連通径（ｄ２）は２１５μｍであり、平均孔径と平均連通径との比（ｄ２／ｄ１）は０．５４であった。この生体吸収性インプラント材では、平均孔径及び平均連通径ともに大きく、補填後、生体組織が侵入し易く、早期に癒合されることが推察されるが、人手で取り扱うと脱粒を生じ、ハンドリング性は不良であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明は、整形外科、形成外科、脳外科、口腔外科及び歯科等の各種の医療分野において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例１の多孔体、即ち、生体吸収性インプラント材の断面をＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である。
【図２】リン酸カルシウム化合物粉末を含有するセラミックスラリーを攪拌し、発泡させた多孔体の断面をＳＥＭで観察したデータに基づく説明図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなる生体吸収性インプラント材であって、
前記多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上であることを特徴とする生体吸収性インプラント材。
【請求項２】
前記気孔率が４０〜８０％であり、且つ前記比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である請求項１に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項３】
前記生体吸収性重合体が、下記（Ａ）及び（Ｂ）の重合体のうちの少なくとも１種である請求項１又は２に記載の生体吸収性インプラント材。
（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチレンサクシネートから選ばれる重合体、
（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体。
【請求項４】
前記生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項５】
前記ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である請求項４に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項６】
前記ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である請求項４又は５に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項７】
生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である請求項１乃至６のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項８】
前記リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である請求項７に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項９】
生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、
前記顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、
前記成形体を、前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して該可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、
前記成形工程における前記加熱の温度が、前記生体吸収性重合体のガラス転移温度以上であり、且つ該ガラス転移温度を２０℃上回る温度以下であることを特徴とする生体吸収性インプラント材の製造方法。
【請求項１】
生体吸収性重合体と生体活性セラミック粉末とを含有する多孔体からなる生体吸収性インプラント材であって、
前記多孔体の気孔率が８０％以下であり、且つ気孔の平均孔径（ｄ１）と気孔間を連通する連通部の平均連通径（ｄ２）との比（ｄ２／ｄ１）が０．５以上であることを特徴とする生体吸収性インプラント材。
【請求項２】
前記気孔率が４０〜８０％であり、且つ前記比（ｄ２／ｄ１）が０．５〜０．８である請求項１に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項３】
前記生体吸収性重合体が、下記（Ａ）及び（Ｂ）の重合体のうちの少なくとも１種である請求項１又は２に記載の生体吸収性インプラント材。
（Ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、及びポリブチレンサクシネートから選ばれる重合体、
（Ｂ）乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及びコハク酸とブタンジオールとを組み合わせてなる単量体、のうちの少なくとも２種の単量体を共重合させてなる共重合体から選ばれる重合体。
【請求項４】
前記生体吸収性重合体がポリ−Ｌ−乳酸である請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項５】
前記ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量が５００００〜３０００００である請求項４に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項６】
前記ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度が２５〜７０％である請求項４又は５に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項７】
生体活性セラミック粉末が、リン酸カルシウム系セラミック粉末、炭酸カルシウム系セラミック粉末及びバイオガラス粉末のうちの少なくとも１種である請求項１乃至６のうちのいずれか１項に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項８】
前記リン酸カルシウム系セラミック粉末がβ−リン酸三カルシウム粉末である請求項７に記載の生体吸収性インプラント材。
【請求項９】
生体吸収性重合体及び生体活性セラミック粉末を用いて形成された複合顆粒と、可溶性物質からなる顆粒とを混合して顆粒混合物を得る混合工程と、
前記顆粒混合物を加熱し、加圧して成形体を作製する成形工程と、
前記成形体を、前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して該可溶性物質を溶出させる溶出工程と、を備え、
前記成形工程における前記加熱の温度が、前記生体吸収性重合体のガラス転移温度以上であり、且つ該ガラス転移温度を２０℃上回る温度以下であることを特徴とする生体吸収性インプラント材の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−４６３６５（Ｐ２０１０−４６３６５Ａ）
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１４６９６（Ｐ２００８−２１４６９６）
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【出願人】（０００００４５４７）日本特殊陶業株式会社 (2,912)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【出願人】（０００００４５４７）日本特殊陶業株式会社 (2,912)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]