生体高分子分析支援装置及びその制御方法
【課題】 ＤＮＡを効率よく分布させることができる生体高分子分析支援装置を提供すること。
【解決手段】 生体高分子分析支援装置１のフォトセンサアレイ３は、絶縁基板１７と、絶縁基板１７上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートライン４１と、各ボトムゲートライン４１の上において配列された複数の半導体膜２３と、半導体膜２３を挟んで各ボトムゲートライン４１に対向した複数のトップゲートライン４４と、トップゲートライン４４を被覆した保護絶縁膜３１と、を有する。フォトセンサアレイ３の受光面には複数種のスポット６０が点在している。ターゲット移動モードでは、トップゲートドライバ７４がトップゲートライン４４に正電圧を印加する。
【解決手段】 生体高分子分析支援装置１のフォトセンサアレイ３は、絶縁基板１７と、絶縁基板１７上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートライン４１と、各ボトムゲートライン４１の上において配列された複数の半導体膜２３と、半導体膜２３を挟んで各ボトムゲートライン４１に対向した複数のトップゲートライン４４と、トップゲートライン４４を被覆した保護絶縁膜３１と、を有する。フォトセンサアレイ３の受光面には複数種のスポット６０が点在している。ターゲット移動モードでは、トップゲートドライバ７４がトップゲートライン４４に正電圧を印加する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体高分子の構造を特定するために用いる生体高分子分析支援装置及びその制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療分野、農業分野等の幅広い分野で生物の遺伝子情報が利用されるようになってきているが、遺伝子の利用に際しては、ＤＮＡの構造解明が不可欠である。ＤＮＡは螺旋状によじれあった２本のポリヌクレオチド鎖を有し、それぞれのポリヌクレオチド鎖は４種の塩基（アデニン：Ａ、グアニン：Ｇ、シトシン：Ｃ、チミン：Ｔ）が一次元的に並んだ塩基配列を有し、アデニンとチミン、グアニンとシトシンという相補性に基づいて一方のポリヌクレオチド鎖の塩基が他方のポリヌクレオチド鎖の塩基に結合している。
【０００３】
ＤＮＡの構造解明とは、塩基配列を特定することであり、ＤＮＡの塩基配列を特定するためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されており（特許文献１）、ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いて次のようにしてサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。
【０００４】
まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、被検出物であるサンプルＤＮＡを一本鎖のＤＮＡに変性して、変性したサンプルＤＮＡに蛍光物質等を結合させる。
【０００５】
次に、サンプルＤＮＡをＤＮＡマイクロアレイ上に塗布すると、サンプルＤＮＡがハイブリダイゼーションによってＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。つまり、サンプルＤＮＡが複数種類のｃＤＮＡのうち相補的なｃＤＮＡと結合して、二本鎖が生じる。一方、サンプルＤＮＡは、相補性を有しないｃＤＮＡとは結合しない。サンプルＤＮＡに蛍光物質でマーキングを施しているため、サンプルＤＮＡと結合したｃＤＮＡが蛍光を発することになる。例えば、ＴＣＧＧＧＡＡの塩基配列を有するサンプルＤＮＡは、ＡＧＣＣＣＴＴの塩基配列を有するｃＤＮＡと結合し、そのｃＤＮＡが蛍光を発する。
【０００６】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、光源から発した励起光をコリメーターレンズによりビームとして収束し、ビームでＤＮＡマイクロアレイを二次元走査し、集光レンズ及びフォトマルをビームの二次元走査に追従させ、ビームにより発した蛍光を集光レンズでフォトマルに集光させ、蛍光強度をフォトマルで計測し、二次元走査によってＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測するようになっている。これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、サンプルＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したｃＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところが、従来のＤＮＡマイクロアレイを用いてＤＮＡを分析するには、少量のＤＮＡを効率よくＤＮＡマイクロアレイ上に分布させなければならないといった問題がある。
【０００８】
そこで、本発明は、上記のような問題点を解決しようとしてなされたものであり、ＤＮＡを効率よく分布させることができる生体高分子分析支援装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以上の課題を解決するために、本発明の生体高分子分析支援装置は、
絶縁基板と、前記絶縁基板上に配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに沿って設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加するトップゲートドライバと、を備えることを特徴とする。
【００１０】
本発明の生体高分子分析支援装置の制御方法は、
絶縁基板と、前記絶縁基板上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに対して平行に設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、を有する生体高分子分析支援装置を制御する方法であって、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加することを特徴とする。
【００１１】
以上の生体高分子分析支援装置を用いる際には、蛍光標識されたサンプルを含む溶液をフォトセンサアレイの保護絶縁膜上に散布する。そして、トップゲートドライバによって正電圧が複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに印加されると、溶液中のサンプルが移動して、サンプルが保護絶縁膜上のスポットに濃縮される。そのため、サンプルが特異的な（例えば、相補的な）スポットには結合しやすくなる。一方、特異的でないスポットには結合しない。その後、フォトセンサアレイが撮像動作をする。ここで、フォトセンサアレイに向けて励起光を照射した状態でフォトセンサアレイで撮像を行えば、サンプルに結合したスポットの部分では蛍光により明るくなり、サンプルに結合していないスポットの部分では暗くなる。
【００１２】
このように、フォトセンサアレイを構成する部材を利用して効率よく未知の生体高分子（サンプル）を誘引することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、フォトセンサアレイを構成する部材を利用して効率よく未知の生体高分子を誘引することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１５】
〔１〕生体高分子分析支援装置の全体構成
図１は、生体高分子分析支援装置１のブロック図であり、図２は、フォトセンサアレイ３及びその周辺回路の回路図であり、図３は、フォトセンサアレイ３の概略平面図であり、図４は、図３に示された切断面IV−IVの矢視断面図である。
【００１６】
図１〜図４に示すように、生体高分子分析支援装置１は、大別して、複数のフォトセンサ２０，２０，…を二次元配列して構成されるフォトセンサアレイ３と、フォトセンサアレイ３の受光面に二次元配列された複数のスポット６０，６０，…と、フォトセンサアレイ３を互いに協働して駆動するトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、フォトセンサアレイ３の受光面に向けて励起光を照射する励起光照射装置７２と、励起光照射装置７２、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御するコントローラ７３と、ドレインドライバ７６から入力した信号をＡ／Ｄ変換してコントローラ７３に出力するＡ／Ｄコンバータ７８と、コントローラ７３から出力された信号により出力（表示又はプリント）を行う出力装置７７と、から構成されている。
【００１７】
〔２〕フォトセンサアレイ
図３〜図６を用いてフォトセンサアレイ３について詳細に説明する。ここで、図５は、フォトセンサ２０の電極構造を示した平面図であり、図６は、フォトセンサ２０の断面図である。
【００１８】
図３〜図６に示すように、フォトセンサアレイ３は、絶縁基板１７と、絶縁基板１７上に互いに平行となるよう配列されたのボトムゲートライン４１，４１，…と、これらボトムゲートライン４１，４１，…を被覆したボトムゲート絶縁膜２２と、ボトムゲート絶縁膜２２上において各ボトムゲートライン４１に沿って配列された感光性の半導体膜２３，２３，…と、ボトムゲート絶縁膜２２上において平面視してボトムゲートライン４１に対して垂直になるよう配列されたソースライン４２，４２，…と、ボトムゲート絶縁膜２２上においてソースライン４２，４２，…と交互に配列されたドレインライン４３，４３，…と、ソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…を被覆したトップゲート絶縁膜２９と、トップゲート絶縁膜２９上において各ボトムゲートライン４１に沿うように平行に設けられ、平面視して各ボトムゲートライン４１に重なるように対向して配置されたトップゲートライン４４，４４，…と、トップゲートライン４４，４４，…を被覆した保護絶縁膜３１と、を備える。
【００１９】
絶縁基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００２０】
ボトムゲート絶縁膜２２上においては、半導体膜２３，２３，…がｎ行ｍ列のマトリクス状に配列され、これによりフォトセンサ２０，２０，…がｎ行ｍ列のマトリクス状に配列されている。ここで、ｎ、ｍはともに２以上の自然数であり、ボトムゲートライン４１の本数及びトップゲートライン４４の本数はそれぞれｎ本となり、ソースライン４２の本数とドレインライン４３の本数はそれぞれｍ本となる。なお、以下では、ボトムゲートライン４１及びトップゲートライン４４の長手方向によって”行”を定義し、ボトムゲートライン４１及びトップゲートライン４４の長手方向を行方向という。また、ソースライン４２及びドレインライン４３の長手方向によって”列”を定義し、ソースライン４２及びドレインライン４３の長手方向を列方向という。
【００２１】
図３及び図５に示すように、ボトムゲートライン４１は各半導体膜２３に重なる箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のボトムゲート２１になる。トップゲートライン４４も各半導体膜２３に重なる箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のトップゲート３０になる。ソースライン４２は平面視して各ボトムゲートライン４１と交差する箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のソース２７になる。ドレインライン４３も各ボトムゲートライン４１と交差する箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のドレイン２８になる。
【００２２】
フォトセンサ２０は、ダブルゲートトランジスタ型の光電変換素子である。図４〜図５に示すように、フォトセンサ２０は、絶縁基板１７上に形成されたボトムゲート２１と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んでボトムゲート２１に対向した半導体膜２３と、半導体膜２３の中央部上に形成されたチャネル保護膜２４と、半導体膜２３の両端部上に互いに離間して形成された不純物半導体膜２５，２６と、不純物半導体膜２５上に形成されたソース２７と、不純物半導体膜２６上に形成されたドレイン２８と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３に対向したトップゲート３０と、を備えて構成される。
【００２３】
ボトムゲート２１は、フォトセンサ２０ごとに絶縁基板１７上に形成されている。行方向に配列された同じ行のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート２１は共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２４】
ボトムゲート絶縁膜２２は、全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通してべた一面に成膜されており、フォトセンサ２０，２０，…のボトムゲート２１及びボトムゲートライン４１，４１，…をまとめて被覆している。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２５】
ボトムゲート絶縁膜２２上には、半導体膜２３がフォトセンサ２０ごとに形成されている。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００２６】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、フォトセンサ２０ごとにパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２７】
不純物半導体膜２５上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたソース２７が形成されている。不純物半導体膜２６上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたドレイン２８が形成されている。列方向に配列された同じ列のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのソース２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、列方向に配列された同じ列のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのドレイン２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース２７、ドレイン２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２８】
トップゲート絶縁膜２９は、全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通してべた一面に成膜されており、フォトセンサ２０，２０，…のチャネル保護膜２４、ソース２７及びドレイン２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…をまとめて被覆している。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００２９】
トップゲート絶縁膜２９上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたトップゲート３０が形成されている。行方向に配列された同じ行のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのトップゲート３０は共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００３０】
フォトセンサ２０，２０，…のトップゲート３０及びトップゲートライン４４，４４，…は、べた一面に成膜された保護絶縁膜３１によってまとめて被覆されている。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３１】
以上のように構成されたフォトセンサアレイ３は、保護絶縁膜３１の表面を受光面としており、それぞれのフォトセンサ２０の半導体膜２３において受光した光量を電気信号に変換する。
【００３２】
なお、保護絶縁膜３１の表面に、励起光を遮蔽するとともに可視光を透過する励起光遮蔽膜を成膜しても良い。励起光遮蔽膜は例えばＴｉＯ2からなり、励起光として特に紫外線を遮蔽する性質を有するものである。
【００３３】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図３、図４、図６に示すように、複数種のスポット６０，６０，…が互いに離間して、マトリクス状となってフォトセンサアレイ３の受光面上に配列されている。１つのスポット６０は一本鎖のプローブＤＮＡ６１が多数集まった群集であり、１つのスポット６０に含まれる多数のプローブＤＮＡ６１は同じ塩基配列（ヌクレオチド配列）を有する。また、スポット６０ごとにプローブＤＮＡ６１の塩基配列が異なる配列となっている。ＤＮＡを構成するポリヌクレオチド核酸のような塩基は、相補的な塩基配列のみの高分子としか螺旋結合つまりハイブリダイゼーションしないので、各スポット６０のプローブＤＮＡ６１は、それぞれ個体情報に応じたハイブリダイゼーション特性を有している。何れのスポット６０も、塩基配列が既知のものである。なお、プローブＤＮＡ６１は、表面コート材３２によってフォトセンサアレイ３の受光面に点着されている。
【００３４】
１つのスポット６０につき１つのフォトセンサ２０が重なるように、スポット６０，６０，…が配列されている。なお、１つのスポット６０につき隣り合う幾つかのフォトセンサ２０，２０，…が重なっても良いが、この場合には何れのスポット６０でも重なったフォトセンサ２０の数が同じである。
【００３５】
〔４〕フォトセンサアレイの駆動回路及びコントローラ
図１、図２に示すように、フォトセンサアレイ３は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって駆動される。
【００３６】
トップゲートドライバ７４はトップゲートライン４４，４４，…に接続され、ボトムゲートドライバ７５はボトムゲートライン４１，４１，…に接続されている。ドレインドライバ７６はコラムスイッチ８１と、プリチャージスイッチ８２と、アンプ８３とから構成され、コラムスイッチ８１がドレインライン４３，４３，…に接続されている。
【００３７】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に対して、フォトセンサアレイ３が着脱可能に設けられている。フォトセンサアレイ３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に取り付けられた場合、ソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、具体的にはソースライン４２，４２，…が±０〔Ｖ〕の接地に接続される。
【００３８】
また、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は、コントローラ７３によって制御される。ここで、図７は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びコントローラ７３から出力される信号のタイミングチャートである。
【００３９】
図１、図２、図７等に示された制御信号φｃｈｍは、コントローラ７３からトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に出力される信号であり、制御信号φｔｇは、コントローラ７３からトップゲートドライバ７４に出力される信号であり、制御信号φｔｂは、コントローラ７３からボトムゲートドライバ７５に出力される信号であり、制御信号φｐｇは、コントローラ７３からドレインドライバ７６のプリチャージスイッチ８２に出力される信号である。コントローラ７３は、ハイレベルのパルスとして制御信号φｃｈｍをトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に出力することによってトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５をターゲット移動モードＭ１で動作させる。
【００４０】
コントローラ７３は、制御信号φｔｇをトップゲートドライバ７４に出力することによってトップゲートドライバ７４をターゲット移動モードＭ１後のセンサ検出モードＭ２で動作させる。また、コントローラ７３は、制御信号φｂｇをボトムゲートドライバ７５に出力することによってボトムゲートドライバ７５をセンサ検出モードＭ２で動作させる。ここで、コントローラ７３は、制御信号φｃｈｍ、制御信号φｔｇ及び制御信号φｂｇを出力する。
【００４１】
図２、図７において、信号φＴ１〜φＴｎは、トップゲートドライバ７４によって各トップゲートライン４４に出力される信号である。信号φＴ１〜φＴｎに付された数字は、トップゲートライン４４の行番号を表す。つまり、例えば第一行のトップゲートライン４４への出力電圧は信号φＴ１となり、第二行のトップゲートライン４４への出力電圧は信号φＴ２となる。信号φＢ１〜φＢｎは、ボトムゲートドライバ７５によって各ボトムゲートライン４１に出力される信号である。信号φＢ１〜φＢｎに付された数字は、ボトムゲートライン４１の行番号を表す。
トップゲートドライバ７４は、ターゲット移動モードＭ１のうちの所定期間、入力された制御信号φｃｈｍをスイッチングするスイッチを選択して取り込むとともに、入力された制御信号φｔｇをスイッチングするスイッチを非選択（ハイインピーダンス状態）にして取り込まず、ターゲット移動モードＭ１のうちの所定期間、所定のトップゲートライン４４に制御信号φｃｈｍを出力するように設定されている。その後、トップゲートドライバ７４は、センサ検出モードＭ２の間、入力された制御信号φｃｈｍをスイッチングするスイッチを非選択（ハイインピーダンス状態）にして取り込まず、入力された制御信号φｔｇをスイッチングするスイッチを選択して取り込んで各トップゲートライン４４に制御信号φｔｇのシフトパルス（リセットパルス）を順次出力するよう設定されている。
【００４２】
具体的には、図２、図７に示すように、制御信号φｃｈｍを入力したトップゲートドライバ７４は、ターゲット移動モードＭ１において、±０〔Ｖ〕を越えたハイレベルのパルス電圧（図７では、一例として＋１５〔Ｖ〕である。）をトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して印加する。勿論、パルス電圧を全てのトップゲートライン４４，４４，…に対して印加しても良い。
【００４３】
制御信号φｔｇを適宜取り込んだトップゲートドライバ７４は、±０〔Ｖ〕を越えたハイレベルのリセットパルスφＴ１〜φＴｎ（図７では、一例として＋１５〔Ｖ〕である。）をトップゲートライン４４，４４，…に印加する。信号φＴ１〜φＴｎがそれぞれローレベルの時には、第一行〜第ｎ行のトップゲートライン４４，４４，…はそれぞれ−１５〔Ｖ〕になっている。
【００４４】
制御信号φｂｇを適宜取り込んだボトムゲートドライバ７５は、ハイレベルのリードパルスφＢ１〜φＢｎをボトムゲートライン４１，４１，…に印加する。信号φＢ１〜φＢｎがそれぞれローレベルの時には、第一行〜第ｎ行のボトムゲートライン４１，４１，…はそれぞれ±０〔Ｖ〕になっている。
【００４５】
リセットパルスとリードパルスのタイミングについて、図７及び図８を用いて説明する。ここで、図８は、センサ検出モードＭ２において、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にハイレベルのリセットパルスを印加してからボトムゲートドライバ７５が（ｉ＋１）行目のボトムゲートライン４１にハイレベルのリードパルスを印加するまでの間のトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって出力される信号のタイミングチャートである。なお、ｉとは、１〜ｎのうちの任意の数である。
【００４６】
図７及び図８に示すように、トップゲートドライバ７４が何れかの行のトップゲートライン４４にハイレベルのリセットパルスを印加した後に所定時間を経てボトムゲートドライバ７５が同じ行のボトムゲートライン４１にハイレベルのリードパルスを印加するように、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５が出力信号をシフトする。つまり、各行では、ハイレベルのリードパルスが出力されるタイミングは、ハイレベルのリセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。
【００４７】
図８において、リセット時間Ｔｒｅｓｅｔは、ハイレベルのリセットパルスが印加されている時間であり、読み出し時間Ｔｒｅａｄは、ハイレベルのリードパルスが印加されている時間であり、蓄電時間Ｔｅは、ハイレベルのリセットパルスの印加終了時からハイレベルのリードパルスの印加開始時までの時間である。
【００４８】
図８に示すように、制御信号φｐｇは、センサ検出モードＭ２において何れの行の蓄電時間Ｔｅの間にハイレベルになる振幅信号である。制御信号φｐｇがハイレベルになることによってプリチャージスイッチ８２がオンになり、プリチャージ電圧Ｖｐｇが全てのドレインライン４３，４３，…に印加される。制御信号φｐｇがローレベルの場合には、プリチャージスイッチ８２がオフであるから、何れのドレインライン４３，４３，…にもプリチャージ電圧Ｖｐｇが印加されない。図８において、プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈは、制御信号φｐｇがハイレベルになっている時間である。
【００４９】
コラムスイッチ８１はプリチャージ電圧Ｖｐｇの印加後にドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次にアンプ８３に出力する。アンプによって増幅された電圧がＡ／Ｄコンバータ７８によってデジタルの画像信号に変換され、そのＡ／Ｄ変換された画像信号がコントローラ７３に入力される。
【００５０】
コントローラ７３は励起光照射装置７２を点灯させる機能を有する。また、コントローラ７３は、制御信号φｃｈｍを出力することによってトップゲートドライバ７４をターゲット移動モードＭ１で動作させ、フォトセンサアレイ３によってＤＮＡの移動を行わせる機能を有する。
【００５１】
また、コントローラ７３は、制御信号φｔｇ、制御信号φｂｇ、制御信号φｐｇを出力することによってトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６をセンサ検出モードＭ２で動作させ、フォトセンサアレイ３の撮像動作を行わせる機能を有する。これにより、コントローラ７３はドレインドライバ７６からＡ／Ｄコンバータ７８を通じて入力した画像信号を入力することによって、フォトセンサアレイ３の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する機能を有する。
【００５２】
また、コントローラ７３は入力した二次元の画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。
【００５３】
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００５４】
〔５〕ＤＮＡ分析方法、生体高分子分析支援装置の制御方法、生体高分子分析支援装置の動作
【００５５】
次に、生体高分子分析支援装置１を用いてＤＮＡの塩基配列を分析する方法について説明する。
【００５６】
まず、作業者が検体からＤＮＡを採取して、採取した二本鎖ＤＮＡを一本鎖ＤＮＡに変性してから場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られた一本鎖ＤＮＡに蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質を結合させ、一本鎖ＤＮＡを蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質で標識する。蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質は、生体高分子分析支援装置１の励起光照射装置７２から出射される励起光で励起されるものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られた一本鎖ＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、この一本鎖ＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００５７】
フォトセンサアレイ３をセッティングし、フォトセンサアレイ３をトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に接続し、励起光照射装置７２をフォトセンサアレイ３の受光面に対向させる。
【００５８】
次いで、サンプルＤＮＡを含有した溶液をフォトセンサアレイ３の受光面に塗布する。このとき、一本鎖が二本鎖とならないようにサンプルＤＮＡを含有した溶液を加熱する。
【００５９】
次いで、コントローラ７３を起動させると、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に制御信号φｃｈｍを出力する。すると、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５がターゲット移動モードＭ１で動作する。即ち、図７に示すように、トップゲートドライバ７４がハイレベルのパルス電圧をトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して所定時間だけ印加する。
【００６０】
ターゲット移動モードＭ１におけるサンプルＤＮＡ９９の動きを図９〜図１１の模式図を用いて説明する。図９に示すように、トップゲートライン４４，４４，…にハイレベルのパルスが印加されていない場合には、サンプルＤＮＡ９９がフォトセンサアレイ３の受光面上の溶液中において浮遊している。その後、図１０に示すように、ハイレベルのパルス電圧がトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して印加されるので、それらの行のフォトセンサ２０においてはトップゲート３０に正電圧が印加される。これにより、浮遊したサンプルＤＮＡ９９がそのフォトセンサ２０に対応したスポット６０に密集するように泳動する。従って、正電圧が印加されたトップゲートライン４４の行に対応するスポット６０の周辺では、サンプルＤＮＡ９９の濃度が濃縮する。そのため、サンプルＤＮＡ９９がそのスポット６０のプローブＤＮＡ６１に短時間でハイブリダイゼーションしやくなる。
【００６１】
ハイレベルのパルス電圧がトップゲートドライバ７４によって印加されている時には、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがある場合には、サンプルＤＮＡ９９が相補的なスポット６０のプローブＤＮＡ６１とハイブリダイゼーションにより結合する。一方、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡ９９と相補的なものがなければ、サンプルＤＮＡはどのスポット６０，６０，…にも結合しない。
【００６２】
トップゲートドライバ７４によるパルス電圧が終了すると、密集したサンプルＤＮＡ９９９が解離して、溶液中に浮遊する。
【００６３】
その後、フォトセンサアレイ３の受光面に塗布したサンプルＤＮＡのうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す際に除去され、ハイブリダイゼーションしたものは、フォトセンサアレイ３上に残存する。
【００６４】
その後、コントローラ７３が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させると、励起光照射装置７２からフォトセンサアレイ３の受光面に向けて励起光が出射する。
【００６５】
サンプルＤＮＡが標識されているので、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは蛍光（主に可視光波長域）が発し、サンプルＤＮＡと結合しなかったスポット６０からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０に対応したフォトセンサ２０には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡと結合していないスポット６０に対応したフォトセンサ２０には殆ど蛍光が入射しない。フォトセンサアレイ３の受光面にスポット６０，６０，…が固定されているため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのスポット６０に対応したフォトセンサ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。従って、フォトセンサ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。なお、サンプルＤＮＡに燐光材料を結合させた場合、励起光照射装置７２が消灯しても、サンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは燐光（主に可視光波長域）が発し続ける。
【００６６】
その後（ハイレベルのパルス電圧が終了してから所定時間経過後）、蛍光物質又は光共鳴散乱物質をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯した状態で、燐光材料をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯後に消灯した状態で、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５、ドレインドライバ７６に制御信号φｔｇ、制御信号φｂｇ、制御信号φｐｇをそれぞれ出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５、ドレインドライバ７６がフォトセンサアレイ３をセンサ検出モードＭ２で駆動する。
【００６７】
センサ検出モードＭ２においては、図７に示すように、トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン４４から行順次にトップゲートライン４４，４４，…に対してリセットパルスを印加する。これにより、トップゲートドライバ７４がトップゲートライン４４，４４，…を走査する。また、ボトムゲートドライバ７５が１行目のボトムゲートライン４１から行順次にボトムゲートライン４１，４１，４１，…に対してリードパルスを印加する。これにより、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン４１，４１，４１，…を走査する。なお、トップゲートドライバ７４による走査の周波数はボトムゲートドライバ７５による走査の周波数と同じであるが、ボトムゲートドライバ７５による走査の周期はトップゲートドライバ７４による走査の周期よりも遅れている。
【００６８】
走査中の各行のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中においては、ドレインドライバ７６のプリチャージスイッチ８２に入力される制御信号φｐｇがハイレベルになるので、各行のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中には、プリチャージ電圧Ｖｐｇが全てのドレインライン４３，４３，…に印加される。
【００６９】
ｉ行目の各フォトセンサ２０の動作について詳細に説明する。図８に示すように、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを印加する。そのｉ行目のリセット時間Ｔｒｅｓｅｔにおいては、ｉ行目の各フォトセンサ２０の半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート３０の電圧により反発して吐出される。
【００７０】
ｉ行目のトップゲートライン４４に印加されたリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが印加されるまでの蓄電時間Ｔｅでは、入射光の光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００７１】
次に、蓄電時間Ｔｅの後半のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中に、ドレインドライバ７６が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージ電圧Ｖｐｇを印加する。プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈでは、ｉ行目の各フォトセンサ２０のトップゲート３０の電圧が負電圧（−１５〔Ｖ〕）であり、ボトムゲート２１の電圧が±０〔Ｖ〕であるため、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電圧が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン２８とソース２７との間に電流は流れない。プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈにおいてドレイン２８とソース２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に印加されたプリチャージ電圧Ｖｐｇによってｉ行目の各フォトセンサ２０のドレイン２８に電荷がチャージされる。
【００７２】
次に、ドレインドライバ７６によるプリチャージ電圧Ｖｐｇの印加が終了し、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを印加する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを印加している読み出し時間Ｔｒｅａｄでは、ｉ行目の各フォトセンサ２０のボトムゲート２１の電圧が正電圧（＋１０〔Ｖ〕）であるため、ｉ行目の各フォトセンサ２０がオン状態になる。
【００７３】
読み出し時間Ｔｒｅａｄにおいては、蓄電時間Ｔｅにおいて蓄積されたキャリアがトップゲート３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン２８からソース２７に電流が流れるようになる。従って、読み出し時間Ｔｒｅａｄでは、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００７４】
ここで、蓄電時間Ｔｅにおいて半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおいてドレイン２８からソース２７に流れる電流も大きくなる。従って、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、蓄電時間Ｔｅで半導体膜２３に入射した光量に依存する。即ち、蓄電時間Ｔｅにおいて半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化速度が大きくなる。そのため、ｉ行目の読み出し時間Ｔｒｅａｄから次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈまでの間に、コラムスイッチ８１、読み出し時間Ｔｒｅａｄが開始してから所定の時間経過後におけるドレインライン４３，４３，…の電圧がコラムスイッチ８１によって列順次にアンプ８３に出力されて、アンプ８３によって増幅され、更にＡ／Ｄコンバータ７８によってＡ／Ｄ変換される。これにより、光の強度に換算される。なお、ｉ行目の読み出し時間Ｔｒｅａｄから次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈまでの間に、コラムスイッチ８１を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。
【００７５】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各フォトセンサ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、フォトセンサアレイ３がフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれで光量を検知し、受光面に沿った光強度分布を二次元の画像として取得する。コントローラ７３は、フォトセンサアレイ３で取得された画像を入力し、その画像を出力装置７７に出力する。そして、コントローラ７３の処理が終了する。
【００７６】
作業者は、出力装置７７により出力された画像からハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。即ち、サンプルＤＮＡの塩基配列は、画像の中でハイブリダイゼーションによって蛍光を発した画素に重なったスポット６０と相補的な配列であるので、出力された画像データ中のどの部分が蛍光を発したかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。
【００７７】
以上のように、本実施形態によれば、ターゲット移動モードＭ１において、トップゲートライン４４，４４，…に正電圧を印加するだけで、サンプルＤＮＡがフォトセンサアレイ３の表面の各スポット６０に移動して濃縮するから、サンプルＤＮＡを移動させるための電極をフォトセンサアレイ３に別途設けなくても済む。従って、フォトセンサアレイ３を構成するドレインライン４４，４４，…を利用して効率よく未知のサンプルＤＮＡを誘引することができる。
【００７８】
また、フォトセンサアレイ３の受光面上にスポット６０，６０，…が点在しているから、フォトセンサアレイ３で撮像を行うだけで二次元の画像が得られる。更に、生体高分子分析支援装置１にレンズを設けなくとも、フォトセンサアレイ３で鮮明な像を得ることができるので、生体高分子分析支援装置１をシンプルな構造にすることができる。更に、スポット６０から発した光が殆ど減衰せずにフォトセンサアレイ３の受光面に入射するので、フォトセンサアレイ３の感度が高くなくても済む。
【００７９】
〔変形例１〕
なお、本発明は、上記各実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。
例えば、図１２、図１３に示すように、フォトセンサアレイ３の受光面を囲繞するような矩形枠状の浴槽１０１をフォトセンサアレイ３の受光面に設け、浴槽１０１の四つの側壁のうちトップゲートライン４４に平行な側壁の内面にそれぞれ陽極１０２、陰極１０３を設ける。そして、浴槽１０１内にゲル等の電気泳動媒体１０４を収容し、電気泳動媒体１０４にサンプルＤＮＡを注入すれば、サンプルＤＮＡを陰極１０３から陽極１０２へ泳動させることができる。
【００８０】
〔変形例２〕
上記実施形態では、励起光照射装置７２がフォトセンサアレイ３の受光面の上からフォトセンサアレイ３に向けて励起光を照射しているが、ボトムゲート２１が励起光を遮光する材質であれば、絶縁基板１７の裏面（受光面と反対の面）に配置してフォトセンサアレイ３に向けて向けて励起光を照射しても良い。フォトセンサアレイ３はボトムゲート２１、ボトムゲートライン４１、ソース２７、ソースライン４２、ドレイン２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、励起光がフォトセンサ２０，２０，…の間においてフォトセンサアレイ３の受光面から上へ出射する。このようなレイアウトでは、照射された励起光が直接半導体膜２３に入射されることを防止できるとともにフォトセンサ２０、２０の間から進行する励起光がスポット６０に入射するので、励起光によって蛍光受光感度特性が低下することを防止し且つハイブリダイゼーションによる蛍光を受光できるため正常に蛍光検知することができる。なお、この場合には、フォトセンサアレイ３の受光面には励起光遮蔽層を成膜しない。
【００８１】
〔変形例３〕
上記実施形態では、スポット６０が既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡからなるものであるが、その他の既知の生体高分子、例えば、既知のアミノ酸配列やペプチド配列のタンパク質、既知の細胞等からなるものでも良い。したがって、生体高分子分析支援装置１によってタンパク質のアミノ酸配列やペプチド配列を分析することが可能となる。
【００８２】
〔変形例４〕
また、上記実施形態では、励起光照射装置７２から発する励起光を紫外線とし、励起光によってサンプルＤＮＡから発する光を蛍光（可視光）としたが、このような光の波長域に限定されない。但し、励起光照射装置７２から発する励起光がサンプルＤＮＡに結合させた標識物質を励起させる波長域の光であること、励起光によって標識物質から発した光の波長域が励起光の波長域と異なることが必要である。また、フォトセンサアレイ３が標識物質から発した光に対して感度を示すことが必要である。
【００８３】
〔変形例５〕
また、上記実施形態では、コントローラ７３がフォトセンサアレイ３から入力した画像データに従った画像を出力装置７７に出力し、作業者が出力された画像からサンプルＤＮＡの配列を特定したが、コントローラ７３がサンプルＤＮＡの配列を特定しても良い。すなわち、コントローラ７３が、特徴抽出処理によって画像データ中のどの部分が蛍光を発しているかを特定し、蛍光を発している部分に対応するスポット６０を特定し、その特定したスポット６０に相補的な塩基配列を出力装置から出力する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】生体高分子分析支援装置１のブロック図である。
【図２】フォトセンサアレイ３及びその周辺回路の回路図である。
【図３】フォトセンサアレイ３の平面図である。
【図４】図３に示された切断面IV−IVの矢視断面図である。
【図５】フォトセンサアレイ３の１つの画素の平面図である。
【図６】図５に示された切断面VI−VIの矢視断面図である。
【図７】トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びコントローラ７３によって出力される信号のタイミングチャートである。
【図８】トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって出力される信号のタイミングチャートである。
【図９】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１０】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１１】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１２】変形例におけるフォトセンサアレイ３の概略平面図である。
【図１３】変形例におけるフォトセンサアレイ３の概略側面図である。
【符号の説明】
【００８５】
１ 生体高分子分析支援装置
３ フォトセンサアレイ
１７ 絶縁基板
２３ 半導体膜
３１ 保護絶縁膜
４１ ボトムゲートライン
４４ トップゲートライン
６０ スポット
７４ トップゲートドライバ
７５ ボトムゲートドライバ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体高分子の構造を特定するために用いる生体高分子分析支援装置及びその制御方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医療分野、農業分野等の幅広い分野で生物の遺伝子情報が利用されるようになってきているが、遺伝子の利用に際しては、ＤＮＡの構造解明が不可欠である。ＤＮＡは螺旋状によじれあった２本のポリヌクレオチド鎖を有し、それぞれのポリヌクレオチド鎖は４種の塩基（アデニン：Ａ、グアニン：Ｇ、シトシン：Ｃ、チミン：Ｔ）が一次元的に並んだ塩基配列を有し、アデニンとチミン、グアニンとシトシンという相補性に基づいて一方のポリヌクレオチド鎖の塩基が他方のポリヌクレオチド鎖の塩基に結合している。
【０００３】
ＤＮＡの構造解明とは、塩基配列を特定することであり、ＤＮＡの塩基配列を特定するためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されており（特許文献１）、ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いて次のようにしてサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。
【０００４】
まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、被検出物であるサンプルＤＮＡを一本鎖のＤＮＡに変性して、変性したサンプルＤＮＡに蛍光物質等を結合させる。
【０００５】
次に、サンプルＤＮＡをＤＮＡマイクロアレイ上に塗布すると、サンプルＤＮＡがハイブリダイゼーションによってＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。つまり、サンプルＤＮＡが複数種類のｃＤＮＡのうち相補的なｃＤＮＡと結合して、二本鎖が生じる。一方、サンプルＤＮＡは、相補性を有しないｃＤＮＡとは結合しない。サンプルＤＮＡに蛍光物質でマーキングを施しているため、サンプルＤＮＡと結合したｃＤＮＡが蛍光を発することになる。例えば、ＴＣＧＧＧＡＡの塩基配列を有するサンプルＤＮＡは、ＡＧＣＣＣＴＴの塩基配列を有するｃＤＮＡと結合し、そのｃＤＮＡが蛍光を発する。
【０００６】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、光源から発した励起光をコリメーターレンズによりビームとして収束し、ビームでＤＮＡマイクロアレイを二次元走査し、集光レンズ及びフォトマルをビームの二次元走査に追従させ、ビームにより発した蛍光を集光レンズでフォトマルに集光させ、蛍光強度をフォトマルで計測し、二次元走査によってＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測するようになっている。これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、サンプルＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したｃＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところが、従来のＤＮＡマイクロアレイを用いてＤＮＡを分析するには、少量のＤＮＡを効率よくＤＮＡマイクロアレイ上に分布させなければならないといった問題がある。
【０００８】
そこで、本発明は、上記のような問題点を解決しようとしてなされたものであり、ＤＮＡを効率よく分布させることができる生体高分子分析支援装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
以上の課題を解決するために、本発明の生体高分子分析支援装置は、
絶縁基板と、前記絶縁基板上に配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに沿って設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加するトップゲートドライバと、を備えることを特徴とする。
【００１０】
本発明の生体高分子分析支援装置の制御方法は、
絶縁基板と、前記絶縁基板上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに対して平行に設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、を有する生体高分子分析支援装置を制御する方法であって、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加することを特徴とする。
【００１１】
以上の生体高分子分析支援装置を用いる際には、蛍光標識されたサンプルを含む溶液をフォトセンサアレイの保護絶縁膜上に散布する。そして、トップゲートドライバによって正電圧が複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに印加されると、溶液中のサンプルが移動して、サンプルが保護絶縁膜上のスポットに濃縮される。そのため、サンプルが特異的な（例えば、相補的な）スポットには結合しやすくなる。一方、特異的でないスポットには結合しない。その後、フォトセンサアレイが撮像動作をする。ここで、フォトセンサアレイに向けて励起光を照射した状態でフォトセンサアレイで撮像を行えば、サンプルに結合したスポットの部分では蛍光により明るくなり、サンプルに結合していないスポットの部分では暗くなる。
【００１２】
このように、フォトセンサアレイを構成する部材を利用して効率よく未知の生体高分子（サンプル）を誘引することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、フォトセンサアレイを構成する部材を利用して効率よく未知の生体高分子を誘引することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１５】
〔１〕生体高分子分析支援装置の全体構成
図１は、生体高分子分析支援装置１のブロック図であり、図２は、フォトセンサアレイ３及びその周辺回路の回路図であり、図３は、フォトセンサアレイ３の概略平面図であり、図４は、図３に示された切断面IV−IVの矢視断面図である。
【００１６】
図１〜図４に示すように、生体高分子分析支援装置１は、大別して、複数のフォトセンサ２０，２０，…を二次元配列して構成されるフォトセンサアレイ３と、フォトセンサアレイ３の受光面に二次元配列された複数のスポット６０，６０，…と、フォトセンサアレイ３を互いに協働して駆動するトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、フォトセンサアレイ３の受光面に向けて励起光を照射する励起光照射装置７２と、励起光照射装置７２、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御するコントローラ７３と、ドレインドライバ７６から入力した信号をＡ／Ｄ変換してコントローラ７３に出力するＡ／Ｄコンバータ７８と、コントローラ７３から出力された信号により出力（表示又はプリント）を行う出力装置７７と、から構成されている。
【００１７】
〔２〕フォトセンサアレイ
図３〜図６を用いてフォトセンサアレイ３について詳細に説明する。ここで、図５は、フォトセンサ２０の電極構造を示した平面図であり、図６は、フォトセンサ２０の断面図である。
【００１８】
図３〜図６に示すように、フォトセンサアレイ３は、絶縁基板１７と、絶縁基板１７上に互いに平行となるよう配列されたのボトムゲートライン４１，４１，…と、これらボトムゲートライン４１，４１，…を被覆したボトムゲート絶縁膜２２と、ボトムゲート絶縁膜２２上において各ボトムゲートライン４１に沿って配列された感光性の半導体膜２３，２３，…と、ボトムゲート絶縁膜２２上において平面視してボトムゲートライン４１に対して垂直になるよう配列されたソースライン４２，４２，…と、ボトムゲート絶縁膜２２上においてソースライン４２，４２，…と交互に配列されたドレインライン４３，４３，…と、ソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…を被覆したトップゲート絶縁膜２９と、トップゲート絶縁膜２９上において各ボトムゲートライン４１に沿うように平行に設けられ、平面視して各ボトムゲートライン４１に重なるように対向して配置されたトップゲートライン４４，４４，…と、トップゲートライン４４，４４，…を被覆した保護絶縁膜３１と、を備える。
【００１９】
絶縁基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００２０】
ボトムゲート絶縁膜２２上においては、半導体膜２３，２３，…がｎ行ｍ列のマトリクス状に配列され、これによりフォトセンサ２０，２０，…がｎ行ｍ列のマトリクス状に配列されている。ここで、ｎ、ｍはともに２以上の自然数であり、ボトムゲートライン４１の本数及びトップゲートライン４４の本数はそれぞれｎ本となり、ソースライン４２の本数とドレインライン４３の本数はそれぞれｍ本となる。なお、以下では、ボトムゲートライン４１及びトップゲートライン４４の長手方向によって”行”を定義し、ボトムゲートライン４１及びトップゲートライン４４の長手方向を行方向という。また、ソースライン４２及びドレインライン４３の長手方向によって”列”を定義し、ソースライン４２及びドレインライン４３の長手方向を列方向という。
【００２１】
図３及び図５に示すように、ボトムゲートライン４１は各半導体膜２３に重なる箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のボトムゲート２１になる。トップゲートライン４４も各半導体膜２３に重なる箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のトップゲート３０になる。ソースライン４２は平面視して各ボトムゲートライン４１と交差する箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のソース２７になる。ドレインライン４３も各ボトムゲートライン４１と交差する箇所において幅広に設けられ、幅広となった部分がフォトセンサ２０のドレイン２８になる。
【００２２】
フォトセンサ２０は、ダブルゲートトランジスタ型の光電変換素子である。図４〜図５に示すように、フォトセンサ２０は、絶縁基板１７上に形成されたボトムゲート２１と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んでボトムゲート２１に対向した半導体膜２３と、半導体膜２３の中央部上に形成されたチャネル保護膜２４と、半導体膜２３の両端部上に互いに離間して形成された不純物半導体膜２５，２６と、不純物半導体膜２５上に形成されたソース２７と、不純物半導体膜２６上に形成されたドレイン２８と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３に対向したトップゲート３０と、を備えて構成される。
【００２３】
ボトムゲート２１は、フォトセンサ２０ごとに絶縁基板１７上に形成されている。行方向に配列された同じ行のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート２１は共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２４】
ボトムゲート絶縁膜２２は、全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通してべた一面に成膜されており、フォトセンサ２０，２０，…のボトムゲート２１及びボトムゲートライン４１，４１，…をまとめて被覆している。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００２５】
ボトムゲート絶縁膜２２上には、半導体膜２３がフォトセンサ２０ごとに形成されている。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００２６】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、フォトセンサ２０ごとにパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２７】
不純物半導体膜２５上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたソース２７が形成されている。不純物半導体膜２６上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたドレイン２８が形成されている。列方向に配列された同じ列のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのソース２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、列方向に配列された同じ列のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのドレイン２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース２７、ドレイン２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２８】
トップゲート絶縁膜２９は、全てのフォトセンサ２０，２０，…に共通してべた一面に成膜されており、フォトセンサ２０，２０，…のチャネル保護膜２４、ソース２７及びドレイン２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…をまとめて被覆している。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００２９】
トップゲート絶縁膜２９上には、フォトセンサ２０ごとにパターニングされたトップゲート３０が形成されている。行方向に配列された同じ行のフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれのトップゲート３０は共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００３０】
フォトセンサ２０，２０，…のトップゲート３０及びトップゲートライン４４，４４，…は、べた一面に成膜された保護絶縁膜３１によってまとめて被覆されている。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００３１】
以上のように構成されたフォトセンサアレイ３は、保護絶縁膜３１の表面を受光面としており、それぞれのフォトセンサ２０の半導体膜２３において受光した光量を電気信号に変換する。
【００３２】
なお、保護絶縁膜３１の表面に、励起光を遮蔽するとともに可視光を透過する励起光遮蔽膜を成膜しても良い。励起光遮蔽膜は例えばＴｉＯ2からなり、励起光として特に紫外線を遮蔽する性質を有するものである。
【００３３】
〔３〕スポット
次に、スポット６０について説明する。図３、図４、図６に示すように、複数種のスポット６０，６０，…が互いに離間して、マトリクス状となってフォトセンサアレイ３の受光面上に配列されている。１つのスポット６０は一本鎖のプローブＤＮＡ６１が多数集まった群集であり、１つのスポット６０に含まれる多数のプローブＤＮＡ６１は同じ塩基配列（ヌクレオチド配列）を有する。また、スポット６０ごとにプローブＤＮＡ６１の塩基配列が異なる配列となっている。ＤＮＡを構成するポリヌクレオチド核酸のような塩基は、相補的な塩基配列のみの高分子としか螺旋結合つまりハイブリダイゼーションしないので、各スポット６０のプローブＤＮＡ６１は、それぞれ個体情報に応じたハイブリダイゼーション特性を有している。何れのスポット６０も、塩基配列が既知のものである。なお、プローブＤＮＡ６１は、表面コート材３２によってフォトセンサアレイ３の受光面に点着されている。
【００３４】
１つのスポット６０につき１つのフォトセンサ２０が重なるように、スポット６０，６０，…が配列されている。なお、１つのスポット６０につき隣り合う幾つかのフォトセンサ２０，２０，…が重なっても良いが、この場合には何れのスポット６０でも重なったフォトセンサ２０の数が同じである。
【００３５】
〔４〕フォトセンサアレイの駆動回路及びコントローラ
図１、図２に示すように、フォトセンサアレイ３は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって駆動される。
【００３６】
トップゲートドライバ７４はトップゲートライン４４，４４，…に接続され、ボトムゲートドライバ７５はボトムゲートライン４１，４１，…に接続されている。ドレインドライバ７６はコラムスイッチ８１と、プリチャージスイッチ８２と、アンプ８３とから構成され、コラムスイッチ８１がドレインライン４３，４３，…に接続されている。
【００３７】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に対して、フォトセンサアレイ３が着脱可能に設けられている。フォトセンサアレイ３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に取り付けられた場合、ソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、具体的にはソースライン４２，４２，…が±０〔Ｖ〕の接地に接続される。
【００３８】
また、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は、コントローラ７３によって制御される。ここで、図７は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びコントローラ７３から出力される信号のタイミングチャートである。
【００３９】
図１、図２、図７等に示された制御信号φｃｈｍは、コントローラ７３からトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に出力される信号であり、制御信号φｔｇは、コントローラ７３からトップゲートドライバ７４に出力される信号であり、制御信号φｔｂは、コントローラ７３からボトムゲートドライバ７５に出力される信号であり、制御信号φｐｇは、コントローラ７３からドレインドライバ７６のプリチャージスイッチ８２に出力される信号である。コントローラ７３は、ハイレベルのパルスとして制御信号φｃｈｍをトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に出力することによってトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５をターゲット移動モードＭ１で動作させる。
【００４０】
コントローラ７３は、制御信号φｔｇをトップゲートドライバ７４に出力することによってトップゲートドライバ７４をターゲット移動モードＭ１後のセンサ検出モードＭ２で動作させる。また、コントローラ７３は、制御信号φｂｇをボトムゲートドライバ７５に出力することによってボトムゲートドライバ７５をセンサ検出モードＭ２で動作させる。ここで、コントローラ７３は、制御信号φｃｈｍ、制御信号φｔｇ及び制御信号φｂｇを出力する。
【００４１】
図２、図７において、信号φＴ１〜φＴｎは、トップゲートドライバ７４によって各トップゲートライン４４に出力される信号である。信号φＴ１〜φＴｎに付された数字は、トップゲートライン４４の行番号を表す。つまり、例えば第一行のトップゲートライン４４への出力電圧は信号φＴ１となり、第二行のトップゲートライン４４への出力電圧は信号φＴ２となる。信号φＢ１〜φＢｎは、ボトムゲートドライバ７５によって各ボトムゲートライン４１に出力される信号である。信号φＢ１〜φＢｎに付された数字は、ボトムゲートライン４１の行番号を表す。
トップゲートドライバ７４は、ターゲット移動モードＭ１のうちの所定期間、入力された制御信号φｃｈｍをスイッチングするスイッチを選択して取り込むとともに、入力された制御信号φｔｇをスイッチングするスイッチを非選択（ハイインピーダンス状態）にして取り込まず、ターゲット移動モードＭ１のうちの所定期間、所定のトップゲートライン４４に制御信号φｃｈｍを出力するように設定されている。その後、トップゲートドライバ７４は、センサ検出モードＭ２の間、入力された制御信号φｃｈｍをスイッチングするスイッチを非選択（ハイインピーダンス状態）にして取り込まず、入力された制御信号φｔｇをスイッチングするスイッチを選択して取り込んで各トップゲートライン４４に制御信号φｔｇのシフトパルス（リセットパルス）を順次出力するよう設定されている。
【００４２】
具体的には、図２、図７に示すように、制御信号φｃｈｍを入力したトップゲートドライバ７４は、ターゲット移動モードＭ１において、±０〔Ｖ〕を越えたハイレベルのパルス電圧（図７では、一例として＋１５〔Ｖ〕である。）をトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して印加する。勿論、パルス電圧を全てのトップゲートライン４４，４４，…に対して印加しても良い。
【００４３】
制御信号φｔｇを適宜取り込んだトップゲートドライバ７４は、±０〔Ｖ〕を越えたハイレベルのリセットパルスφＴ１〜φＴｎ（図７では、一例として＋１５〔Ｖ〕である。）をトップゲートライン４４，４４，…に印加する。信号φＴ１〜φＴｎがそれぞれローレベルの時には、第一行〜第ｎ行のトップゲートライン４４，４４，…はそれぞれ−１５〔Ｖ〕になっている。
【００４４】
制御信号φｂｇを適宜取り込んだボトムゲートドライバ７５は、ハイレベルのリードパルスφＢ１〜φＢｎをボトムゲートライン４１，４１，…に印加する。信号φＢ１〜φＢｎがそれぞれローレベルの時には、第一行〜第ｎ行のボトムゲートライン４１，４１，…はそれぞれ±０〔Ｖ〕になっている。
【００４５】
リセットパルスとリードパルスのタイミングについて、図７及び図８を用いて説明する。ここで、図８は、センサ検出モードＭ２において、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にハイレベルのリセットパルスを印加してからボトムゲートドライバ７５が（ｉ＋１）行目のボトムゲートライン４１にハイレベルのリードパルスを印加するまでの間のトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって出力される信号のタイミングチャートである。なお、ｉとは、１〜ｎのうちの任意の数である。
【００４６】
図７及び図８に示すように、トップゲートドライバ７４が何れかの行のトップゲートライン４４にハイレベルのリセットパルスを印加した後に所定時間を経てボトムゲートドライバ７５が同じ行のボトムゲートライン４１にハイレベルのリードパルスを印加するように、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５が出力信号をシフトする。つまり、各行では、ハイレベルのリードパルスが出力されるタイミングは、ハイレベルのリセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。
【００４７】
図８において、リセット時間Ｔｒｅｓｅｔは、ハイレベルのリセットパルスが印加されている時間であり、読み出し時間Ｔｒｅａｄは、ハイレベルのリードパルスが印加されている時間であり、蓄電時間Ｔｅは、ハイレベルのリセットパルスの印加終了時からハイレベルのリードパルスの印加開始時までの時間である。
【００４８】
図８に示すように、制御信号φｐｇは、センサ検出モードＭ２において何れの行の蓄電時間Ｔｅの間にハイレベルになる振幅信号である。制御信号φｐｇがハイレベルになることによってプリチャージスイッチ８２がオンになり、プリチャージ電圧Ｖｐｇが全てのドレインライン４３，４３，…に印加される。制御信号φｐｇがローレベルの場合には、プリチャージスイッチ８２がオフであるから、何れのドレインライン４３，４３，…にもプリチャージ電圧Ｖｐｇが印加されない。図８において、プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈは、制御信号φｐｇがハイレベルになっている時間である。
【００４９】
コラムスイッチ８１はプリチャージ電圧Ｖｐｇの印加後にドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次にアンプ８３に出力する。アンプによって増幅された電圧がＡ／Ｄコンバータ７８によってデジタルの画像信号に変換され、そのＡ／Ｄ変換された画像信号がコントローラ７３に入力される。
【００５０】
コントローラ７３は励起光照射装置７２を点灯させる機能を有する。また、コントローラ７３は、制御信号φｃｈｍを出力することによってトップゲートドライバ７４をターゲット移動モードＭ１で動作させ、フォトセンサアレイ３によってＤＮＡの移動を行わせる機能を有する。
【００５１】
また、コントローラ７３は、制御信号φｔｇ、制御信号φｂｇ、制御信号φｐｇを出力することによってトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６をセンサ検出モードＭ２で動作させ、フォトセンサアレイ３の撮像動作を行わせる機能を有する。これにより、コントローラ７３はドレインドライバ７６からＡ／Ｄコンバータ７８を通じて入力した画像信号を入力することによって、フォトセンサアレイ３の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する機能を有する。
【００５２】
また、コントローラ７３は入力した二次元の画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。
【００５３】
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００５４】
〔５〕ＤＮＡ分析方法、生体高分子分析支援装置の制御方法、生体高分子分析支援装置の動作
【００５５】
次に、生体高分子分析支援装置１を用いてＤＮＡの塩基配列を分析する方法について説明する。
【００５６】
まず、作業者が検体からＤＮＡを採取して、採取した二本鎖ＤＮＡを一本鎖ＤＮＡに変性してから場合によってＰＣＲ増幅を行い、得られた一本鎖ＤＮＡに蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質を結合させ、一本鎖ＤＮＡを蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質で標識する。蛍光物質、燐光材料又は光共鳴散乱物質は、生体高分子分析支援装置１の励起光照射装置７２から出射される励起光で励起されるものを選択するが、蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られた一本鎖ＤＮＡは、溶液中に含まれている。以下では、この一本鎖ＤＮＡをサンプルＤＮＡという。
【００５７】
フォトセンサアレイ３をセッティングし、フォトセンサアレイ３をトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に接続し、励起光照射装置７２をフォトセンサアレイ３の受光面に対向させる。
【００５８】
次いで、サンプルＤＮＡを含有した溶液をフォトセンサアレイ３の受光面に塗布する。このとき、一本鎖が二本鎖とならないようにサンプルＤＮＡを含有した溶液を加熱する。
【００５９】
次いで、コントローラ７３を起動させると、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５に制御信号φｃｈｍを出力する。すると、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５がターゲット移動モードＭ１で動作する。即ち、図７に示すように、トップゲートドライバ７４がハイレベルのパルス電圧をトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して所定時間だけ印加する。
【００６０】
ターゲット移動モードＭ１におけるサンプルＤＮＡ９９の動きを図９〜図１１の模式図を用いて説明する。図９に示すように、トップゲートライン４４，４４，…にハイレベルのパルスが印加されていない場合には、サンプルＤＮＡ９９がフォトセンサアレイ３の受光面上の溶液中において浮遊している。その後、図１０に示すように、ハイレベルのパルス電圧がトップゲートライン４４，４４，…のうちの少なくとも一本に対して印加されるので、それらの行のフォトセンサ２０においてはトップゲート３０に正電圧が印加される。これにより、浮遊したサンプルＤＮＡ９９がそのフォトセンサ２０に対応したスポット６０に密集するように泳動する。従って、正電圧が印加されたトップゲートライン４４の行に対応するスポット６０の周辺では、サンプルＤＮＡ９９の濃度が濃縮する。そのため、サンプルＤＮＡ９９がそのスポット６０のプローブＤＮＡ６１に短時間でハイブリダイゼーションしやくなる。
【００６１】
ハイレベルのパルス電圧がトップゲートドライバ７４によって印加されている時には、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡと相補的なものがある場合には、サンプルＤＮＡ９９が相補的なスポット６０のプローブＤＮＡ６１とハイブリダイゼーションにより結合する。一方、スポット６０，６０，…のなかにサンプルＤＮＡ９９と相補的なものがなければ、サンプルＤＮＡはどのスポット６０，６０，…にも結合しない。
【００６２】
トップゲートドライバ７４によるパルス電圧が終了すると、密集したサンプルＤＮＡ９９９が解離して、溶液中に浮遊する。
【００６３】
その後、フォトセンサアレイ３の受光面に塗布したサンプルＤＮＡのうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す際に除去され、ハイブリダイゼーションしたものは、フォトセンサアレイ３上に残存する。
【００６４】
その後、コントローラ７３が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させると、励起光照射装置７２からフォトセンサアレイ３の受光面に向けて励起光が出射する。
【００６５】
サンプルＤＮＡが標識されているので、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは蛍光（主に可視光波長域）が発し、サンプルＤＮＡと結合しなかったスポット６０からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０に対応したフォトセンサ２０には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡと結合していないスポット６０に対応したフォトセンサ２０には殆ど蛍光が入射しない。フォトセンサアレイ３の受光面にスポット６０，６０，…が固定されているため、サンプルＤＮＡと結合したスポット６０から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのスポット６０に対応したフォトセンサ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。従って、フォトセンサ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。なお、サンプルＤＮＡに燐光材料を結合させた場合、励起光照射装置７２が消灯しても、サンプルＤＮＡとハイブリダイゼーションしたスポット６０からは燐光（主に可視光波長域）が発し続ける。
【００６６】
その後（ハイレベルのパルス電圧が終了してから所定時間経過後）、蛍光物質又は光共鳴散乱物質をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯した状態で、燐光材料をサンプルＤＮＡに結合した場合には励起光照射装置７２が点灯後に消灯した状態で、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５、ドレインドライバ７６に制御信号φｔｇ、制御信号φｂｇ、制御信号φｐｇをそれぞれ出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５、ドレインドライバ７６がフォトセンサアレイ３をセンサ検出モードＭ２で駆動する。
【００６７】
センサ検出モードＭ２においては、図７に示すように、トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン４４から行順次にトップゲートライン４４，４４，…に対してリセットパルスを印加する。これにより、トップゲートドライバ７４がトップゲートライン４４，４４，…を走査する。また、ボトムゲートドライバ７５が１行目のボトムゲートライン４１から行順次にボトムゲートライン４１，４１，４１，…に対してリードパルスを印加する。これにより、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン４１，４１，４１，…を走査する。なお、トップゲートドライバ７４による走査の周波数はボトムゲートドライバ７５による走査の周波数と同じであるが、ボトムゲートドライバ７５による走査の周期はトップゲートドライバ７４による走査の周期よりも遅れている。
【００６８】
走査中の各行のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中においては、ドレインドライバ７６のプリチャージスイッチ８２に入力される制御信号φｐｇがハイレベルになるので、各行のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中には、プリチャージ電圧Ｖｐｇが全てのドレインライン４３，４３，…に印加される。
【００６９】
ｉ行目の各フォトセンサ２０の動作について詳細に説明する。図８に示すように、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを印加する。そのｉ行目のリセット時間Ｔｒｅｓｅｔにおいては、ｉ行目の各フォトセンサ２０の半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート３０の電圧により反発して吐出される。
【００７０】
ｉ行目のトップゲートライン４４に印加されたリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが印加されるまでの蓄電時間Ｔｅでは、入射光の光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００７１】
次に、蓄電時間Ｔｅの後半のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈ中に、ドレインドライバ７６が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージ電圧Ｖｐｇを印加する。プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈでは、ｉ行目の各フォトセンサ２０のトップゲート３０の電圧が負電圧（−１５〔Ｖ〕）であり、ボトムゲート２１の電圧が±０〔Ｖ〕であるため、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電圧が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン２８とソース２７との間に電流は流れない。プリチャージ時間Ｔｐｒｃｈにおいてドレイン２８とソース２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に印加されたプリチャージ電圧Ｖｐｇによってｉ行目の各フォトセンサ２０のドレイン２８に電荷がチャージされる。
【００７２】
次に、ドレインドライバ７６によるプリチャージ電圧Ｖｐｇの印加が終了し、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを印加する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを印加している読み出し時間Ｔｒｅａｄでは、ｉ行目の各フォトセンサ２０のボトムゲート２１の電圧が正電圧（＋１０〔Ｖ〕）であるため、ｉ行目の各フォトセンサ２０がオン状態になる。
【００７３】
読み出し時間Ｔｒｅａｄにおいては、蓄電時間Ｔｅにおいて蓄積されたキャリアがトップゲート３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン２８からソース２７に電流が流れるようになる。従って、読み出し時間Ｔｒｅａｄでは、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００７４】
ここで、蓄電時間Ｔｅにおいて半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおいてドレイン２８からソース２７に流れる電流も大きくなる。従って、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、蓄電時間Ｔｅで半導体膜２３に入射した光量に依存する。即ち、蓄電時間Ｔｅにおいて半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、読み出し時間Ｔｒｅａｄにおけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化速度が大きくなる。そのため、ｉ行目の読み出し時間Ｔｒｅａｄから次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈまでの間に、コラムスイッチ８１、読み出し時間Ｔｒｅａｄが開始してから所定の時間経過後におけるドレインライン４３，４３，…の電圧がコラムスイッチ８１によって列順次にアンプ８３に出力されて、アンプ８３によって増幅され、更にＡ／Ｄコンバータ７８によってＡ／Ｄ変換される。これにより、光の強度に換算される。なお、ｉ行目の読み出し時間Ｔｒｅａｄから次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ時間Ｔｐｒｃｈまでの間に、コラムスイッチ８１を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。
【００７５】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各フォトセンサ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、フォトセンサアレイ３がフォトセンサ２０，２０，…のそれぞれで光量を検知し、受光面に沿った光強度分布を二次元の画像として取得する。コントローラ７３は、フォトセンサアレイ３で取得された画像を入力し、その画像を出力装置７７に出力する。そして、コントローラ７３の処理が終了する。
【００７６】
作業者は、出力装置７７により出力された画像からハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればサンプルＤＮＡの塩基配列を特定する。即ち、サンプルＤＮＡの塩基配列は、画像の中でハイブリダイゼーションによって蛍光を発した画素に重なったスポット６０と相補的な配列であるので、出力された画像データ中のどの部分が蛍光を発したかによってサンプルＤＮＡの塩基配列を特定することができる。
【００７７】
以上のように、本実施形態によれば、ターゲット移動モードＭ１において、トップゲートライン４４，４４，…に正電圧を印加するだけで、サンプルＤＮＡがフォトセンサアレイ３の表面の各スポット６０に移動して濃縮するから、サンプルＤＮＡを移動させるための電極をフォトセンサアレイ３に別途設けなくても済む。従って、フォトセンサアレイ３を構成するドレインライン４４，４４，…を利用して効率よく未知のサンプルＤＮＡを誘引することができる。
【００７８】
また、フォトセンサアレイ３の受光面上にスポット６０，６０，…が点在しているから、フォトセンサアレイ３で撮像を行うだけで二次元の画像が得られる。更に、生体高分子分析支援装置１にレンズを設けなくとも、フォトセンサアレイ３で鮮明な像を得ることができるので、生体高分子分析支援装置１をシンプルな構造にすることができる。更に、スポット６０から発した光が殆ど減衰せずにフォトセンサアレイ３の受光面に入射するので、フォトセンサアレイ３の感度が高くなくても済む。
【００７９】
〔変形例１〕
なお、本発明は、上記各実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。
例えば、図１２、図１３に示すように、フォトセンサアレイ３の受光面を囲繞するような矩形枠状の浴槽１０１をフォトセンサアレイ３の受光面に設け、浴槽１０１の四つの側壁のうちトップゲートライン４４に平行な側壁の内面にそれぞれ陽極１０２、陰極１０３を設ける。そして、浴槽１０１内にゲル等の電気泳動媒体１０４を収容し、電気泳動媒体１０４にサンプルＤＮＡを注入すれば、サンプルＤＮＡを陰極１０３から陽極１０２へ泳動させることができる。
【００８０】
〔変形例２〕
上記実施形態では、励起光照射装置７２がフォトセンサアレイ３の受光面の上からフォトセンサアレイ３に向けて励起光を照射しているが、ボトムゲート２１が励起光を遮光する材質であれば、絶縁基板１７の裏面（受光面と反対の面）に配置してフォトセンサアレイ３に向けて向けて励起光を照射しても良い。フォトセンサアレイ３はボトムゲート２１、ボトムゲートライン４１、ソース２７、ソースライン４２、ドレイン２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、励起光がフォトセンサ２０，２０，…の間においてフォトセンサアレイ３の受光面から上へ出射する。このようなレイアウトでは、照射された励起光が直接半導体膜２３に入射されることを防止できるとともにフォトセンサ２０、２０の間から進行する励起光がスポット６０に入射するので、励起光によって蛍光受光感度特性が低下することを防止し且つハイブリダイゼーションによる蛍光を受光できるため正常に蛍光検知することができる。なお、この場合には、フォトセンサアレイ３の受光面には励起光遮蔽層を成膜しない。
【００８１】
〔変形例３〕
上記実施形態では、スポット６０が既知の塩基配列の一本鎖ＤＮＡからなるものであるが、その他の既知の生体高分子、例えば、既知のアミノ酸配列やペプチド配列のタンパク質、既知の細胞等からなるものでも良い。したがって、生体高分子分析支援装置１によってタンパク質のアミノ酸配列やペプチド配列を分析することが可能となる。
【００８２】
〔変形例４〕
また、上記実施形態では、励起光照射装置７２から発する励起光を紫外線とし、励起光によってサンプルＤＮＡから発する光を蛍光（可視光）としたが、このような光の波長域に限定されない。但し、励起光照射装置７２から発する励起光がサンプルＤＮＡに結合させた標識物質を励起させる波長域の光であること、励起光によって標識物質から発した光の波長域が励起光の波長域と異なることが必要である。また、フォトセンサアレイ３が標識物質から発した光に対して感度を示すことが必要である。
【００８３】
〔変形例５〕
また、上記実施形態では、コントローラ７３がフォトセンサアレイ３から入力した画像データに従った画像を出力装置７７に出力し、作業者が出力された画像からサンプルＤＮＡの配列を特定したが、コントローラ７３がサンプルＤＮＡの配列を特定しても良い。すなわち、コントローラ７３が、特徴抽出処理によって画像データ中のどの部分が蛍光を発しているかを特定し、蛍光を発している部分に対応するスポット６０を特定し、その特定したスポット６０に相補的な塩基配列を出力装置から出力する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】生体高分子分析支援装置１のブロック図である。
【図２】フォトセンサアレイ３及びその周辺回路の回路図である。
【図３】フォトセンサアレイ３の平面図である。
【図４】図３に示された切断面IV−IVの矢視断面図である。
【図５】フォトセンサアレイ３の１つの画素の平面図である。
【図６】図５に示された切断面VI−VIの矢視断面図である。
【図７】トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びコントローラ７３によって出力される信号のタイミングチャートである。
【図８】トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６によって出力される信号のタイミングチャートである。
【図９】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１０】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１１】サンプルＤＮＡの動き説明するための図面である。
【図１２】変形例におけるフォトセンサアレイ３の概略平面図である。
【図１３】変形例におけるフォトセンサアレイ３の概略側面図である。
【符号の説明】
【００８５】
１ 生体高分子分析支援装置
３ フォトセンサアレイ
１７ 絶縁基板
２３ 半導体膜
３１ 保護絶縁膜
４１ ボトムゲートライン
４４ トップゲートライン
６０ スポット
７４ トップゲートドライバ
７５ ボトムゲートドライバ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
絶縁基板と、前記絶縁基板上に配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに沿って設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加するトップゲートドライバと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
絶縁基板と、前記絶縁基板上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに対して平行に設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、を有する生体高分子分析支援装置を制御する方法であって、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加することを特徴とする生体高分子分析支援装置の制御方法。
【請求項１】
絶縁基板と、前記絶縁基板上に配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに沿って設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加するトップゲートドライバと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
絶縁基板と、前記絶縁基板上に互いに平行となるよう配列された複数のボトムゲートラインと、前記各ボトムゲートラインの上において前記各ボトムゲートラインに沿って配列された複数の感光性の半導体膜と、前記複数の半導体膜を挟んで前記各ボトムゲートラインに対向し、前記各ボトムゲートラインに対して平行に設けられた複数のトップゲートラインと、前記複数のトップゲートラインを被覆した保護絶縁膜と、を有するフォトセンサアレイと、
既知の生体高分子からなり、前記保護絶縁膜の表面上に点在した複数種のスポットと、を有する生体高分子分析支援装置を制御する方法であって、
前記複数のトップゲートラインのうちの少なくとも１つに前記生体高分子に未知の生体高分子を誘引するための電圧を印加することを特徴とする生体高分子分析支援装置の制御方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２００６−９８１８７（Ｐ２００６−９８１８７Ａ）
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２８３７９７（Ｐ２００４−２８３７９７）
【出願日】平成１６年９月２９日（２００４．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２９日（２００４．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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