生物適合性及び生分解性のエラストマー性ポリマー
本明細書で開示されるのは、１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、アミノ酸又はその残基を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分とを含む、生物適合性及び生分解性のポリマーである。さらに本明細書で開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを製造する及び使用する方法である。さらなる態様において、開示された主題は、生物適合性ポリマーであって、ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、ｂ）アミノ酸又はその残基を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分とを含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年５月９日に出願された米国特許仮出願第６１／０５１，９８７号の優先権を主張するものであり、引用によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０００２】
本明細書で開示されるのは、１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを含む生物適合性及び生分解性のポリマーである。さらに本明細書で開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーの製造及び使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質は、細胞微小環境の重要な修飾物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。細胞−ＥＣＭの相互作用は、付着、移動、増殖、及び分化のような細胞機能の調節において重要である。細胞−ＥＣＭ構造の分裂は、細胞の機能性に影響し、従って、アポトーシスをもたらすことがある。この理由のために、自然発生のＥＣＭタンパク質が、組織工学及び創傷治癒のような医療用途において検討されている。自然発生のＥＣＭタンパク質のサイズは数百キロダルトン以上の範囲であるが、これらのタンパク質の機能性は、一般に、ＥＣＭタンパク質内に存在する特定のペプチド配列の存在から発現する。１つ又はそれ以上のこうした配列がＥＣＭタンパク質を通して存在し、繰り返されることがある。１つの例として、第２の最も一般的なＥＣＭタンパク質であるエラスチンにおけるＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ［配列番号：１］の繰返しペンタペプチド配列は、その弾性に帰する。したがって、これらのペンタペプチドのポリマーは、医療用途における可能性を有することが報告されている（非特許文献１、及び、非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄａｎ Ｗ． Ｕｒｒｙ及びＡｓｉｍａ Ｐａｔｔａｎａｉｋ著、「Ｅｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ、８３１：ｐｐ．３２−４６、１９９７
【非特許文献２】Ｄａｎ Ｗ． Ｕｒｒｙ、Ａｓｉｍａ Ｐａｔｔａｎａｉｋ、Ｊｉｅ Ｘｕ、Ｔ． Ｃｏｏｐｅｒ Ｗｏｏｄｓ、Ｄａｖｉｄ Ｔ． ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、及びＴｉｍｏｔｈｙ Ｍ． Ｐａｒｋｅｒ著、「Ｅｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ．、９（１０）、ｐｐ．１０１５−１０４８、１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
エラスチンタンパク質の生物学的半減期は、ほぼ７０年程度である。ペンタペプチド（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）を含有するポリマーは、生物学的温度において折畳まれた状態のままであると考えられ、したがって、これはまたタンパク質分解に対して本来抵抗性がある。本来の組織がその部位で再構成され、該ポリマーの存在がもはや必要でなければ、あらゆる足場的な材料は劣化する能力をもつことが最も有利であろう。したがって、こうしたポリマーへの分解性部分又は官能基の付加は、組織工学、創傷治癒、コーティング、及び薬剤送達のような用途のための大きな可能性をもつであろう。分解性官能基の分解頻度及び半減期を制御することによって、これらのポリマーは、数日から数年にわたる半減期をもつように設計することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で具体化され大まかに説明される、開示された材料、化合物、組成物、物品、及び方法の目的によれば、開示された主題は、１つの態様において、こうした組成物を調製及び使用するための組成物及び方法に関する。さらなる態様において、開示された主題は、生物適合性ポリマーであって、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと
ｂ）アミノ酸又はその残基を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーに関する。同じく開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを用いる方法である。さらに開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法である。
【０００７】
付加的な利点が以下の詳細な説明に部分的に記載され、この詳細な説明から部分的に明らかとなり、又は以下で説明される態様の実施によって習得されるであろう。以下で説明される利点は、添付の請求項において特定的に示された要素及び組合せによって実現及び達成されるであろう。上記の一般的な説明と以下の詳細な説明との双方は、単なる例示的及び説明的なものであって、制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、物品、装置、及び方法は、開示された主題と、そこに含まれる例の特定の態様の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。
【０００９】
本発明のコポリマー、ポリマー混和剤、化合物、組成物、及び／又は方法が開示され説明されるに先立ち、本明細書に記載の態様は、もちろん変化することができるものとして、特定の化合物、合成方法、又は使用に限定されないことを理解されたい。本明細書で用いられる専門用語は、単に特定の態様を説明する目的のためのものであり、本明細書で特に定義されない限り、限定することを意図されたものではないことも理解されたい。
【００１０】
また、本明細書の全体を通して、種々の刊行物が引用される。開示される事象が関係する最新技術をより十分に説明するために、これらの刊行物の開示内容は、その全体が引用により本出願の中に組み入れられる。開示された引用文献はまた、引用文献が依拠する文において説明される、それらに含まれた材料を引用することによって、個々に及び特異的に本明細書に組み入れられる。
【００１１】
一般的な定義
本明細書及び特許請求の範囲の請求項において、以下の意味をもつように定義されるいくつかの用語に言及がなされる。
【００１２】
本明細書の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、或いは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなその変形は、記述された整数又はステップもしくは整数又はステップの群の包含を意味し、あらゆる他の整数又はステップもしくは整数又はステップの群の排除を意味しないことが理解される。
【００１３】
本明細書及び添付の請求項の範囲において用いられる、単数形の「ひとつの（ａ、ａｎ）」、及び「該、当該、前記（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味に明白に規定される場合を除き、複数の指示対象を含むことに注意されたい。したがって、例えば、「医薬キャリア」への言及は、２つ又はそれ以上のこうしたキャリアなどの混合物を含む。
【００１４】
「随意的な」又は「随意的に」は、後述される事象又は状況を起こすことができ又は起こさないことを意味し、その説明は、事象又は状況が起こる事例と起こらない事例とを含む。
【００１５】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は、「約」別の特定の値までとして表現することができる。こうした範囲が表現されるとき、別の態様は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いることによって値が概算で表現されるとき、特定の値は別の態様をなすことが理解される。範囲の各々の終点は、他方の終点と関連して、及び他方の終点とは独立して、の両方において重要であることがさらに理解される。
【００１６】
「接触している」とは、少なくとも１つの物質と別の物質との物理的接触を意味する。
【００１７】
「十分な量」及び「十分な時間」とは、所望の結果、すなわち、例えばポリマーの一部を溶解させる結果を達成するのに必要な量及び時間を意味する。
【００１８】
生物学的及び化学的定義
成分の重量パーセントは、特にそれと反対の記載のない限り、成分が含まれる調製物又は組成物の総重量に基づく。
【００１９】
本明細書で用いられる「生物適合性」は、材料又は装置への生物学的応答が生体内での装置の意図された用途に適していることを意味する。これらの材料のあらゆる代謝産物もまた生物適合性となるはずである。
【００２０】
本明細書で用いられる「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、そしてまたβ−及びγ−アミノ酸を含むα−アミノ酸（Ｖｏｅｔ ａｎｄ Ｖｏｅｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９０における標準アミノ酸として識別される）を意味する。
【００２１】
「生分解性」は、一般に、生理的条件下で、それら自身、対象に対して生物適合性又は無毒であって、対象により代謝され、排出され、又は排出されることが可能な、より小さい単位又は化学種に分解又は腐食することになる生物適合性材料のことを指す。
【００２２】
本明細書で用いられる「生物活性剤」は、病気又は障害の処置、診断、治癒、又は予防のための薬物として内服的に又は外用的に用いられてもよい治療的又は生物学的活性化合物のようなポリマー内に又はポリマー上に含まれる関心ある化合物を含む。例は、薬剤、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、イメージング剤、造影剤を含むことができるが、これらに限定されない。「生物活性剤」は、単一のこうした薬を含み、そしてまた、例えば、２つ又はそれ以上の生物活性剤の組み合わせを含む複数の生物活性剤を含むことも意図される。
【００２３】
本明細書で用いられる「分子量」は、他に規定されない限り、一般にバルクポリマーの相対平均分子量のことをいう。実際には、分子量は、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）又は毛管粘度測定法（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｉｓｃｏｍｅｔｒｙ）を含む種々の方法で推定し又は特徴付けることができるが、本明細書で言及される分子量はＧＰＣによって測定されたものである。
【００２４】
それと反対の記載のない限り、くさび形又は点線としてではなく実線としてのみ示された化学結合を有する式は、各々の可能性のある異性体、例えば、各々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ又はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のような異性体の混合物を考慮している。
【００２５】
エナンチオマー種は、異なる異性体の又はエナンチオマーの形態で存在することができる。他に規定されない限り、それらの異性体形態への言及のない本明細書で説明されるエナンチオマー種は、すべての種々の異性体形態、並びに、ラセミ又はスケールミック混合物の異性体形態を含むものとする。例えば、乳酸への言及は、乳酸のＬ−及びＤ−異性体のＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、及びラセミ又はスケールミック混合物を本明細書では含むものとし、ラクチドへの言及は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤＬ−ラクチド（ここで、ＤＬ−ラクチドは、ラクチドのＬ−及びＤ−異性体のラセミ又はスケールミック混合物を指す）を本明細書では含むものとし、同様に、ポリ（ラクチド）への言及は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）及びポリ（ＤＬ−ラクチド）を本明細書では含むものとし、同様に、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）への言及は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、などを本明細書では含む。
【００２６】
用語「パーセント（％）配列類似性」、「パーセント（％）配列同一性」などは、一般に、共通の起源を共有してもしなくてもよいタンパク質又はペプチドの異なるアミノ酸配列の間の同一度又は一致度のことを指す。配列同一性は、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、などのようないくつかの公的に入手可能な配列比較アルゴリズムのいずれかを用いて判定することができる。２つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性を判定するために、これらの配列は最適な比較の目的で整列される。２つの配列の間のパーセント同一性は、これらの配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、パーセント同一性＝同一の位置の数／位置の総数（例えば、重なり位置（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｏｎ））ｘ１００）。一実施形態において、該２つの配列は、同じ又はほぼ同じ長さである。２つの配列の間のパーセント同一性は、ギャップを許容する又は許容しない状態で、後述するものと同様の技術を用いて判定することができる。パーセント配列同一性を計算するにあたり、典型的には完全一致がカウントされる。
【００２７】
２つの配列の間のパーセント同一性の判定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。２つの配列の比較のために使用される数学的アルゴリズムの限定的ではない例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７、１９９３におけるように修正されたＫａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４、１９９０のアルゴリズムである。こうしたアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３、１９９０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み入れられる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質配列と相同のアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラムの、スコア＝１００、ワード長＝１２で行うことができる。配列の比較のために使用される数学的アルゴリズムの別の限定的ではない例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯＳ ４：１１−１７、１９８８のアルゴリズムである。こうしたアルゴリズムは、ＧＣＧシーケンス・アラインメント・ソフトウェア・パッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられる。アミノ酸配列の比較のためにＡＬＩＧＮプログラムを使用するとき、ＰＡＭ１２０ウエイト残基表、ギャップ・レングス・ペナルティ１２、及びギャップ・ペナルティ４を用いることができる。一実施形態において、２つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクス又はＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ギャップ・ウエイト１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び、レングス・ウエイト１、２、３、４、５、又は６を用いるＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４４−４５３、１９７０）を用いて判定される。配列類似性はまた、検査によって判定することもできる。
【００２８】
本明細書で開示されるように、本明細書で考慮されるタンパク質及びペプチド（例えば、ＥＣＭ−模倣ペプチド）の多くの変異体が存在する。ＥＣＭ模倣ペプチドの変異体に加えて、開示された方法及び組成物においても機能するこれらのペプチドの誘導体が存在する。タンパク質の変異体及び誘導体は、当業者にはよく理解され、アミノ酸配列修飾と関連付けることができる。例えば、アミノ酸配列修飾は、典型的に、３つのクラス、すなわち置換、挿入、又は欠損の変異体のうちの１つ又はそれ以上に含まれる。挿入は、アミノ及び／又はカルボキシル末端融合（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｕｓｉｏｎ）、並びに、単一の又は多数のアミノ酸残基の配列内挿入（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）を含む。挿入は、普通はアミノ又はカルボキシル末端融合のものよりも小さい挿入となり、例えば、およそ１〜４残基である。欠損は、タンパク質配列からの１つ又はそれ以上のアミノ酸残基の除去によって特徴付けられる。典型的に、約２〜約６以下の残基がペプチド／タンパク質分子内のいずれか１つの部位で欠損される。これらの変異体は、普通はタンパク質をコード化するＤＮＡにおけるヌクレオチドの部位特異的突然変異によって調製することができ、それにより変異体をコード化するＤＮＡを生成し、その後、組換え細胞培養において該ＤＮＡを発現する。既知の配列を有するＤＮＡにおける所定の部位で置換変異をもたらす技術、例えばＭ１３プライマ突然変異及びＰＣＲ突然変異は、周知である。したがって、開示されたペプチドの産生のために組換え技術を用いることができる。しかしながら、本明細書で開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドのような比較的短いペプチド／タンパク質のために、典型的に化学合成を用いることができる。アミノ酸置換は、典型的に単一のアミノ酸残基のものであるが、いくつかの異なる場所で直ちに起こることがあり、挿入は、普通はおよそ約１個から約１０個までのアミノ酸残基で起こり得るものであり、欠損は、約１残基から約３０残基までの範囲となり得る。欠損又は挿入は、隣接するペアにおいてなされることができる、すなわち、２つのアミノ酸残基の欠損又は２つのアミノ酸残基の挿入である。最終的な構成に到達するために、置換、欠損、挿入、又はそれらのあらゆる組み合わせが組み合わされてもよい。置換変異体は、少なくとも１つのアミノ酸残基が除去されその場所に異なる残基が挿入されたものである。こうした置換は一般に、以下の表１に従って行われ、「保存的置換」と呼ばれる。
【００２９】
【表１】
機能の実質的な変化は、表１のものよりも保存性の低い置換を選択すること、すなわち、（ａ）例えばシート又は螺旋構造のような、置換領域におけるポリペプチド・バックボーンの構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷又は疎水性、又は（ｃ）側鎖のバルク、の維持に対するそれらの影響がより著しく異なる残基を選択することによってもたらすことができる。タンパク質特性に最も大きい変化をもたらすと一般に期待される置換は、（ａ）親水性残基、例えばセリル又はスレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、又はアラニルと（又はアラニルによって）置換されたもの、（ｂ）システイン又はプロリンがあらゆる他の残基と（又は残基によって）置換されたもの、（ｃ）電気陽性の側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニル、又はヒスチジルが、電気陰性の残基、例えば、グルタミル又はアスパルチルと（又は残基によって）置換されたもの、又は（ｄ）嵩高い側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンが、側鎖をもたないもの、例えばこの場合はグリシンと（又はグリシンによって）置換されたもの、（ｅ）硫酸化及び／又はグリコシル化のための部位の数を増加させることによるもの、とされる。
【００３０】
例えば、１つのアミノ酸残基と生物学的に及び／又は化学的に同様の別のものとの置換えは、保存的置換として当業者に公知である。例えば、保存的置換は、１つの疎水性残基を別の疎水性残基、又は１つの極性残基を別の極性残基と置き換えることになる。これらの置換は、Ｇｌｙ、Ａｌａ；Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ；Ａｓｐ、Ｇｌｕ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｌｙｓ、Ａｒｇ；及びＰｈｅ、Ｔｙｒのような組み合わせを含む。各々の明白に開示された配列のこうした保存的置換された変形物は、本明細書で提供されたポリペプチド内に含められる。
【００３１】
置換突然変異又は欠損突然変異は、Ｎ−グリコシル化（Ａｓｎ−Ｘ−Ｔｈｒ／Ｓｅｒ）又はＯ−グリコシル化（Ｓｅｒ又はＴｈｒ）のための部位を挿入するのに用いることができる。システイン又は他の不安定な残基の欠損が望ましい場合もある。例えば、塩基性残基の１つを欠損させること又はそのような残基１つをグルタミニル残基又はヒスチジル残基に置換することによって、潜在的なタンパク質分解部位、例えば、Ａｒｇの欠損又は置換を達成することができる。
【００３２】
特定の翻訳後誘導体化は、発現されたポリペプチドに対する宿主細胞の組換え活動の結果である。グルタミニル残基及びアスパラギニル残基は、翻訳後に対応するグルタミル残基及びアスパルチル（ａｓｐａｒｙｌ）残基へ頻繁に脱アミドされる。代替的に、これらの残基は、弱酸性の条件下で脱アミド化される。他の翻訳後修飾は、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のＯ−アミノ基のメチル化（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ｐｐ．７９−８６ （１９８３）、その材料の翻訳後誘導体化について引用により本明細書に組み入れる）、Ｎ−末端アミンのアセチル化、及び幾つかの事例においては、Ｃ−末端カルボキシルのアミド化を含む。
【００３３】
本明細書で開示されたペプチド及びタンパク質の変異体、誘導体、及びアナログを定義する１つの方法は、特定の既知の配列との相同性／同一性の点で変異体、誘導体、及びアナログを定義することによる、と理解される。例えば、配列番号：１は、ＥＣＭ模倣ペプチドの特定の配列を記載するものである。具体的に開示されるのは、記述された配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列類似性を有する、本明細書で開示されたこれらの並びに他のペプチド及びタンパク質の変異体、誘導体、及びアナログである。当業者であれば、より十分に前に開示されるように、２つのタンパク質の配列類似性をどのようにして判定するかを容易に理解するであろう。
【００３４】
開示された組成物に組み入れることができる多くのアミノ酸及びペプチド・アナログが存在することがさらに理解される。例えば、前述のアミノ酸とは異なる官能性置換基を有する多くのＤ−アミノ酸又はアミノ酸が存在する。自然発生のペプチドの反対の立体異性体、並びに、ペプチド・アナログの立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、選択したアミノ酸をｔＲＮＡ分子に取り入れる（ｃｈａｒｇｉｎｇ）ことによって、およびアミノ酸アナログをペプチド鎖の中に部位特異的な方法で挿入するために例えばアンバー・コドンを利用する最適な遺伝子構造工学で、アミノ酸ポリペプチド鎖に容易に組み入れることができる（Ｔｈｏｒｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ Ｂｉｏｌ ７７：ｐ.４３−７３、１９９１、Ｚｏｌｌｅｒ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ３：ｐ．３４８−３５４、１９９２； Ｉｂｂａ、Ｂｉｏｔｅｃｈ ＆ Ｇｅｎ Ｅｎｇ Ｒｅｖ １３：ｐ．１９７−２１６、１９９５、Ｃａｈｉｌｌ、ｅｔ ａｌ．、ＴＩＢＳ １４（１０）：ｐ．４００−４０３、１９８９； Ｂｅｎｎｅｒ、ＴＩＢ Ｔｅｃｈ １２：ｐ．１５８−１６３、１９９４； Ｉｂｂａ ａｎｄ Ｈｅｎｎｅｃｋｅ、Ｂｉｏ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：ｐ．６７８−６８２、１９９４、このすべては、アミノ酸アナログと関連するそれらの材料について引用することにより本明細書に組み入れられる）。
【００３５】
本明細書で開示されたペプチドに類似しているが天然のペプチド結合を介して結合される分子を合成することができることがさらに考慮される。例えば、ペプチド・アナログは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス及びトランス）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ−を含むアミノ酸又はアミノ酸アナログのための結合を有することができる（これらの及び他のものは、Ｓｐａｔｏｌａ、ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、ｅｄｓ．、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐ．２６７（１９８３）と、Ｓｐａｔｏｌａ、Ｖｅｇａ Ｄａｔａ（Ｍａｒｃｈ １９８３）、Ｖｏｌ．１、Ｉｓｓｕｅ３、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（ｇｅｎｅｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ）と、Ｍｏｒｌｅｙ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ（１９８０）ｐ．４６３−４６８と、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔ Ｒｅｓ １４：ｐ．１７７−１８５、１９７９（−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−）と、Ｓｐａｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、３８：ｐ．１２４３−１２４９、１９８６（−ＣＨ２Ｓ−）と、Ｈａｎｎ、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、３０７−３１４、１９８２（−ＣＨ＝ＣＨ−、シス及びトランス）と、Ａｌｍｑｕｉｓｔ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２３：ｐ．１３９２−１３９８、１９８０（−ＣＯＣＨ２−）と、Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、２３：２５３３、１９８２（−ＣＯＣＨ２−）と、Ｓｚｅｌｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｐｐｌｎ、ＥＰ ４５６６５ ＣＡ（１９８２）（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）と、Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２４：ｐ．４４０１−４４０４、１９８３（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）と、Ｈｒｕｂｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：ｐ．１８９−１９９、１９８２（−ＣＨ２Ｓ−）と、において見出すことができ、その各々は、ペプチド・アナログ、模倣、及び非ペプチド結合に関係するその材料について引用することにより本明細書に組み入れられる）。また、ペプチド・アナログは、結合原子間に、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、などのような２つ以上の原子を有することができることが理解される。
【００３６】
アミノ酸アナログ及びペプチド・アナログは、より経済的な産生、より高い化学安定性、強化された薬理学的特性（半減期、吸収、効力、効能、など）、変化された特異性（例えば、生物活性の広域スペクトル）、減少された抗原性、及び他のもののような強化された又は望ましい特性をしばしば有する。例えば、これらのアミノ酸はペプチダーゼなどによって認識されないので、より安定なペプチドを生成するためにＤ−アミノ酸及びβ−アミノ酸を用いることができる。より安定なペプチドを生成するために、共通配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸と同じタイプのＤ−又はβ−アミノ酸との系統的置換（例えば、Ｌ−リジンの代わりにＤ−リジン又はアラニンの代わりにβ−アラニン）を用いることができる。２つ又はそれ以上のペプチドを環化する或いは互いに結合させるために、システイン残基を用いることができる。これは、ペプチドを特定の構造にするのに有益とすることができる（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６１：３８７、１９９２）。
【００３７】
ここで、開示された材料、化合物、組成物、成分、装置、物品、及び方法の特定の態様への言及を詳細に行い、これらの例は、以下の説明及び実施例、図面、並びにそれらの前の説明及び以下の説明において解説される。
【００３８】
生物適合性ポリマー
開示された生物適合性ポリマーは、幾つかの望ましい特性、例えば、弾性、可撓性、及び強度を有する。したがって、それらは、自然発生のＥＣＭ−タンパク質と比べたときに、依然として生分解を受けながらも修正された特性を有することができる。本明細書で開示されたＥＣＭ−模倣ペプチド配列は、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又は１つ又はそれ以上の他の模倣と前述のものとが一緒になった混合物とすることができる。
【００３９】
開示された生物適合性ポリマーは、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性リンカーと、
を含むことができ、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。一実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。別の実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約１０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらにまた他の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約５０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらに別の実施形態において、該ポリマーは、約５，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらにまた別の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる別の実施形態において、該ポリマーは、約５０，０００Ｄａから約２００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる他の実施形態において、該ポリマーは、約１００，０００から約４００，０００Ｄａまで、約４００，０００から約８００，０００Ｄａまで、又は約８００，０００から約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。
【００４０】
開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドは、アミノ酸、例えば、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、などの残基を含む。加えて、これらのアミノ酸は、キラル、例えば、（Ｌ）−アミノ酸、（Ｄ）−アミノ酸、ラセミ混合物、又は１つの光学異性体が強化される、例えば、一方のエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）が他方のものを上回る６０：４０の比の混合物とすることができる。加えて、ジアステレオマーの形態で存在するアミノ酸、特に、トレオニンについて、開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドを形成するためにあらゆるジアステレオマーの形態又はこれらの混合物を用いることができる。
【００４１】
開示された生物適合性ポリマーの１つの態様は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４２】
【化１】
式中、Ｍｉｍは、次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドであり、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換と
ｉｉ）バリン又はその保存的置換と、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換と
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは生分解性部分を有する非アミノ酸残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、
添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００４３】
この実施形態の１つの繰返しにおいて、添字ｘは１である。別の繰返しにおいて、添字ｘは２から１０までの整数である。さらなる繰返しにおいて、添字ｘは２から６までの整数である。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｘは２から５までの整数である。さらなる別の繰返しにおいて、添字ｘは、２から４まで、５から１０まで、１０から２０まで、２０から３０まで、１５から３０まで、２から２０まで、などの整数である。さらに別の繰返しにおいて、添字ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０から選択された整数であり、記述されたいずれの値も範囲の上端点又は下端点となり得る。この実施形態の限定的ではない例は、４に等しい添字ｘ、５に等しい添字ｘ、及び６に等しい添字ｘを含む。
【００４４】
この実施形態の１つの繰返しにおいて、添字ｙは１である。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から６までの整数である。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは３から５までの整数である。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までの整数である。さらなる別の繰返しにおいて、添字ｙは２から４までの整数である。さらに別の繰返しにおいて、添字ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択された整数であり、記述されたいずれの値も範囲の上端点又は下端点となり得る。
【００４５】
添字ｚは１から２０００までの整数である。添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。一実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらなる実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約１０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらに他の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらにまた他の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約５０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらに別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約５，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらにまた別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらなる別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約５０，０００Ｄａから約２００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。
【００４６】
開示されたポリマーの別の態様は、１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）と１つ又はそれ以上の生分解性部分（ＢｉｏＤｅｇ）とを連結するように働く生分解性又は生分解性でない連結基、Ｌをさらに含むポリマーに関連する。この態様の１つの実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４７】
【化２】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様の別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４８】
【化３】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様のさらに別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４９】
【化４】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様のさらにまた別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００５０】
【化５】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５１】
この態様のさらなる別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００５２】
【化６】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５３】
細胞外マトリクス（ＥＣＭ）模倣ペプチド
開示された生物適合性及び／又は生分解性ポリマーは、ＥＣＭ−模倣ペプチドの１つ又はそれ以上のセグメント（本明細書の式では「Ｍｉｍ」と定義される）（例は本明細書で提供される）を含むことができる。開示された１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドは、ＥＣＭタンパク質の全体を通して繰り返し、ＥＣＭタンパク質の特徴的特性を提供する任意のペプチド配列とすることができる。例えば、ＥＣＭタンパク質エラスチンは、より高い弾性特性によって特徴付けられる。この弾性特性は、該タンパク質の全体を通して繰り返されるペプチド配列から誘導されることが知られている。エラスチンの場合、この繰返しペプチド配列は、特徴的なβターン構造をエラスチンタンパク質に提供する。該ペプチド配列（ＥＣＭ−模倣ペプチド配列）は、Ｇ、Ｖ、及びＰに基づく４つ又はそれ以上のアミノ酸の繰返し配列を含む。したがって、エラスチンＥＣＭ−模倣ペプチド配列の例は、ＶＰＧＧ、ＧｘｘＰ、ＧｘＧＶＰ、ＶＰＧｘＧ、ＧＶＧＶＰ、ＧＶＧＶｘＰ、などを含むがこれに限定されず、式中ｘは、この配列のＥＣＭ−模倣特性を失うことなく種々の他のアミノ酸から選択することができる（例えば、ｘは、バリン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、又はメチオニンから選択することができ、ｘはより好ましくはバリン又はリジンである）。同様に、シルクのＥＣＭ−模倣ペプチド配列は、ＧＡＧＡＧＳを含むことができる。この説明を踏まえて、ＥＣＭ模倣ペプチドは、エラスチン模倣、フィブリノゲン模倣、フィブロイン模倣、シルク模倣、コラーゲン模倣、ケラチン模倣、又はそれらの混合物であるとして記載することができる。
【００５４】
１つの態様において、ＥＣＭ模倣ペプチド（Ｍｉｍ）は、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、などを含んでもよい。このように、開示された生物適合性ポリマーは、例えば、次式を有する１つ又はそれ以上のＭｉｍ単位を含み、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−Ｘｆｆ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−Ｘｆｆ−Ｘｇｇ］ｘ−、
式中、Ｍｉｍ単位を含んでいるアミノ酸は、３個、４個、５個、６個、７個、又はそれ以上のアミノ酸を有するＥＣＭ−模倣ペプチド配列からなる。
【００５５】
開示された生物適合性ポリマーの１つのカテゴリは、次式を有する１つ又はそれ以上のＭｉｍ単位を含み、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から独立して選択されたアミノ酸残基を表す。
【００５６】
本開示の目的のために、該保存的置換は、グリシンの置換としてアラニン（Ｇｌｙの代わりにＡｌａ）、バリンの置換としてロイシン及びイソロイシン（Ｖａｌの代わりにＬｅｕ及びＩｌｅ）、及びプロリンの置換としてアジリジン−２−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、及びピペリジン−３−カルボン酸（Ｐｒｏの代わりにＡｚａ、Ａｚｅ、２−Ｐｉｐ、及び３−Ｐｉｐ）を含む。
【００５７】
添字ｘが１に等しいこのカテゴリの一実施形態において、ＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、以下からから選択される。
【００５８】
【表２】
添字ｘが２に等しいこのカテゴリの別の実施形態において、ＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、以下から選択される。
【００５９】
【表３】
ＥＣＭ−模倣ペプチドの別のカテゴリは、例えば以下のようなグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、及びプロリンから選択されたアミノ酸を含む特定のＥＣＭ−ペプチド模倣配列がＥＣＭ−ペプチド内に見出されるペプチドを含む。
【００６０】
【表４】
このカテゴリの別の実施形態は、複数のレセプタ配列を含むＥＣＭ−模倣ペプチドに関連する。例えば、ＥＣＭ−模倣ペプチドは次式を有し、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］３、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］４、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］５、又は、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］６、
式中、［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］は、以下から選択された１つ又はそれ以上の配列を含む。
【００６１】
【表５】
別の実施形態において、ＥＣＭ模倣ペプチド（Ｍｉｍ）は、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、などのような５個以外の任意の数のアミノ酸を含んでもよい。限定的ではない例は、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［配列番号：８０］及び
ｉｉ）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ［配列番号：８１］、
を含む。
【００６２】
開示されたＥＣＭ−模倣ペプチド、Ｍｉｍ、及びＭｉｍのポリマー（すなわち、ポリペプチド）：
−［Ｍｉｍ］ｘ−
は、ペプチド（化学）合成経路を通じて又は微生物合成経路を通じて或いはこれらの組み合わせによって作製することができる。例えば、ポリ（ＧＶＧＶＰ）は、微生物合成によって得ることができる。［Ｍｉｍ］又はＭｉｍのポリマー、−［Ｍｉｍ］ｘ−、（すなわちポリ（ＧＶＧＶＰ）タンパク質）のいずれかの配列を含んでいる遺伝子が、組換えＥ．Ｃｏｌｉホストシステムにおいてクローン化され発現されている。所望のバッチの発酵後に、ポリ（ＧＶＧＶＰ）をＥ．Ｃｏｌｉ溶解産物から精製することができる。
【００６３】
生分解性部分
開示された生物適合性ポリマーは、アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分（本明細書の式では「ＢｉｏＤｅｇ」として識別される）を含むことができる。生分解性部分の第１のカテゴリは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、ヒドロキシブチレート、カプロラクトン、又はこれらの混合物のようなヒドロキシ酸のモノマー又はホモポリマーを含む。生分解性部分、ＢｉｏＤｅｇの限定的ではない例は、以下を含む。
【００６４】
ｉ）乳酸、
ｉｉ）グリコール酸、
ｉｉｉ）ラクチド（ジ−乳酸）、
ｉｖ）グリコリド（ジ−グリコール酸）、
ｖ）カプロラクトン、
ｖｉ）ヒドロキシブチレート、
ｖｉｉ）バレロラクトン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ酸、
ｉｘ）ヒドロキシ脂肪酸、
ｘ）ポリ（ラクチド）、
ｘｉ）ポリ（グリコリド）、
ｘｉｉ）ポリ（カプロラクトン）、
ｘｉｉｉ）ポリ（バレロラクトン）、
ｘｉｖ）ポリ（ヒドロキシブチレート）、
ｘｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、
ｘｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、
ｘｖｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−バレロラクトン）、
ｘｖｉｉｉ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｘｉｘ）ポリ（グリコリド−コ−バレロラクトン）、
ｘｘ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｘｘｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン）。
【００６５】
生分解性部分であるＢｉｏＤｅｇは、ＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）に直接結合することができ、又は、本明細書でさらに定義される別々の結合又はリンク単位、ＬによってＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）に結合することができる。
【００６６】
このカテゴリの第１の実施形態は、ラクチドのホモポリマーを含む。この実施形態は、ラクチドの１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００６７】
【化７】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００６８】
【化８】
このカテゴリの別の実施形態は、グリコリドのホモポリマーを含む。この実施形態は、グリコリドの１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００６９】
【化９】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００７０】
【化１０−１】
【００７１】
【化１０−２】
このカテゴリの別の実施形態は、カプロラクトンのホモポリマーを含む。この実施形態は、６−ヒドロキシヘキサン酸の１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００７２】
【化１１】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００７３】
【化１２】
連結基
開示された生物適合性ポリマーは、１つ又はそれ以上の連結基をさらに含むことができる。連結基、Ｌは、ＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）を生分解性部分（ＢｉｏＤｅｇ）、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７４】
【化１３】
また、該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分のブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７５】
【化１４】
さらに該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチドを生分解性部分に結合するとともに、生分解性部分に連結されたＥＣＭ−模倣ペプチドのブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７６】
【化１５】
さらにまた該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチドを生分解性部分に結合するとともに、生分解性部分に連結されたＥＣＭ−模倣ペプチドのブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７７】
【化１６】
連結基Ｌは、生分解性のもの又は生分解性でないものとすることができる。開示された連結基の限定的ではない例は、以下から選択された１つ又はそれ以上の基又は化学結合を含むことができる。
【００７８】
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、
ｘｘｉ）又は単位（ｉ）から（ｘｘ）の組合せを含む単位。
【００７９】
一実施形態において、該連結基は、少なくとも１つのハロゲン脱離基を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｈ、Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２ＣＨ３、又は、Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＣｌ、
式中、Ｘはハロゲン脱離基であり、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８０】
【化１７】
別の実施形態において、該連結基は、それ自身で分岐することができ、又は結果として得られるポリマーとの化学架橋を形成するための分岐の可能性がもたらされるように多官能性とすることができる。例えば、酸、特に、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びクエン酸から誘導された連結基は架橋を形成することができる。又は、該架橋単位は、アミノ酸、例えば、リジン、オルニチン、などから誘導することができる。
【００８１】
別の実施形態において、該連結基は、２つのカルボニル反応部分を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｈ、Ｈ３ＣＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２ＣＨ３、ＣｌＯＣ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＣｌ、式中、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８２】
【化１８】
さらなる実施形態において、該連結基は、少なくとも１つのハロゲン脱離基を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
【００８３】
【化１９】
式中、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８４】
【化２０】
さらなる実施形態は、次式を有する連結基を含み、
【００８５】
【化２１】
式中、各々の添字ｔは１から１０までの整数である。
【００８６】
開示されたポリマーは、連結基の混合物を含むことができる。例えば、次式を有する開示されたポリマーは、
【００８７】
【化２２】
１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを１つ又はそれ以上の生分解性部分に接続し、それによりブロックを形成する第１の連結基と、複数のブロックを接続する第２の連結基とを有することができる。
【００８８】
具体例
開示されたポリマーの１つのカテゴリは、次式を有する生物適合性ポリマーに関連し、
【００８９】
【化２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９０】
１つの実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連する。
【００９１】
【化２４】
この実施形態の限定的ではない例は、以下を含む。
【００９２】
【化２５−１】
【００９３】
【化２５−２】
別の実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連し、
【００９４】
【化２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９５】
１つの実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連する。
【００９６】
【化２７】
この実施形態の限定的ではない例は、以下を含む。
【００９７】
【化２８】
さらなる実施形態は、次式を有する開示されたポリマーを含み、
【００９８】
【化２９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９９】
使用
開示されたポリマーは、種々の医療、製薬、医療機器、獣医用途に用いることができる。一般に、開示されたポリマーの用途の限定的ではない例は、これらのポリマーの使用を含む。
【０１００】
（ａ）ステント、インプラント、フィルム、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、フェルト、固体、液体、粘稠液、粘弾性材料、ゲル、ヒドロゲル、などのような例を含むが、それらに限定されない、ステント、インプラント、医療機器、医療品などを含む装置として。
【０１０１】
（ｂ）ステント、インプラント、装置、医療機器、医療品、などの上のコーティングとして。
【０１０２】
（ｃ）造影剤、イメージング剤、生物活性剤、薬剤、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、核酸、抗体、抗体断片、因子、アプタマー、などを含む生物活性剤又は他の医学上有用な薬剤の送達又は投与のため。
【０１０３】
（ｄ）ステント、インプラント、医療機器、医療品、などを含む装置上の薬剤溶出ポリマー・コーティング又はフィルムとして。
【０１０４】
これらのポリマーは、フィルム、シート、コーティング、粒子、微粒子、ナノ粒子、カプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、インプラント、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、フェルト、固体、液体、粘稠液、粘弾性材料、ゲル、ヒドロゲル、などのような限定的ではない例を含む種々の形態からの生物活性剤又は他の医学上有用な薬剤の送達又は投与のために用いることができる。
【０１０５】
以下は、本発明のポリマーを用いて投与することができる生物活性剤の限定的ではない例であり、本明細書では、ペプチド、ホルモン、酵素、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、モノクローナル抗体断片、などのようなタンパク質、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸などのような核酸、アンチセンス核酸アナログなど、低分子量化合物、又は高分子量化合物、レセプタ・アゴニスト、レセプタ拮抗薬、部分レセプタ・アゴニスト、及び部分レセプタ拮抗薬を含むがこれらに限定されない。
【０１０６】
本開示の微粒子組成物に用いることができる代表的な薬剤又は生物活性剤は、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、除痛材料、抗原、因子、成長因子、抗生物質や抗菌薬や抗ウィルス薬や抗菌物質や駆虫薬や抗真菌物質及びそれらの組合せのような抗感染薬、抗アレルギー薬、ステロイド、男性ホルモンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、非コリン作用薬、交感神経作用薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神賦活薬、精神安定薬、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン薬、体液性薬（ｈｕｍｏｒａｌ ａｇｅｎｔｓ）、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗高血圧薬、β−抗アドレナリン薬、α−抗アドレナリン薬、栄養剤、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含むが、これらに限定されない。さらに、該生物活性剤は、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬、など、として働くことができる物質とすることができる。
【０１０７】
さらに、本明細書で開示されたポリマーは、ＣＮＳ活性剤、向神経活性薬剤、炎症性及び抗炎症薬剤、腎臓及び心血管薬、胃腸薬、抗新生物薬、免疫調整剤、免疫抑制薬、造血剤、成長因子、抗凝固薬、血栓溶解剤、抗血小板薬、ホルモン、ホルモン活性剤、ホルモン拮抗薬、ビタミン、点眼薬、タンパク質同化薬、制酸薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症及び抗高脂血症薬、抗痙攣薬、下痢止め薬、抗嘔吐薬、抗躁病薬、代謝拮抗剤、制嘔吐剤、肥満抑制薬、解熱薬及び鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬（ａｎｔｉ−ｕｒｉｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗狭心症薬、抗ヒスタミン薬、食欲抑制薬、生物学的製剤、脳拡張薬（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｉｌａｔｏｒ）、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｉｏｄｉｌａｔｏｒｓ）、細胞毒薬、うっ血除去薬、利尿薬、診断用薬、赤血球増殖薬、去痰薬、胃腸鎮静薬、高血糖症薬、催眠薬、低血糖症薬、緩下薬、ミネラル補給剤、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張薬、抗精神薬、興奮薬、甲状腺及び抗甲状腺薬、組織成長薬、子宮弛緩薬（ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｌａｘａｎｔｓ）、ビタミン、抗原性物質、などを送達又は投与するために用いることができる。他のクラスの生物活性剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）に挙げられたもの、並びに、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ及びＴｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に収録された生物活性剤を含む。
【０１０８】
他の生物活性剤は、アンドロゲン阻害剤、多糖類、成長因子（例えば、血管内皮成長因子−ＶＥＧＦ）、ホルモン、血管新生阻害因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、コデイン硫酸モルヒネ、ミネラル補給剤、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｒｙｒａｍｉｎｅ）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水素化アルミニウム、水素化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンを含む。
【０１０９】
生物活性剤のさらなる例は、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、除痛材料、抗原や抗生物質や抗菌薬や抗ウィルス薬や抗菌物質や駆虫物質や抗真菌物質及びそれらの組合せのような抗感染薬、抗アレルギー薬、男性ホルモンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド抗炎症薬、非コリン作用薬、交感神経作用薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神賦活薬、精神安定薬、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン薬、体液性薬、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、抗増殖性物質、抗ＶＥＧＦ薬、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、β−抗アドレナリン薬、栄養剤、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含むが、これらに限定されない。該薬剤はさらに、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬、などとして働くことができる物質とすることができる。
【０１１０】
制御された放出システムは、多数の生物活性剤を単独で又は組み合わせて含むことができる。他の生物活性剤は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、などのような鎮痛薬；リドカイン、キシロカイン、などのような麻酔薬；デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン、などのような食欲減退剤；メチルプレドニゾロン、イブプロフェン、などのような抗関節炎薬；硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、などのような抗喘息薬；スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、などのような抗生物質；アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、などのような抗真菌薬；アシクロビル、アマンタジン、などのような抗ウィルス薬；シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、パクリタキセル、タキソール、などのような抗癌剤；ヘパリン、ワルファリン、などのような抗凝固薬；フェニトインナトリウム、ジアゼパム、などのような抗痙攣薬；イソカルボキサジド、アモキサピン、などのような抗うつ薬；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、などのような抗ヒスタミン薬；インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、などのようなホルモン；トラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、などのような精神安定薬；ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、などのような鎮痙薬；必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２、などのようなビタミン及びミネラル；塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、琥珀酸デヒドロゲナーゼ、などのような心血管作動薬；ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子（ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｍ）（登録商標）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標）、α−グルコシダーゼ、セレザイム（Ｃｅｒａｚｙｍｅ）／セレデース（Ｃｅｒｅｄｏｓｅ）（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、γ−グロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体、などのようなペプチド及びタンパク質；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；モルヒネ、コデイン、などのような麻薬、精神療法；抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、などのような利尿薬；塩酸ランチジン、塩酸シメチジン、などのような抗潰瘍薬を含むがこれらに限定されない。
【０１１１】
生物活性剤はまた、例えば、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、潰瘍壊死因子、など；ラパマイシン、タクロリムス、などのような免疫抑制薬；ネコのフケ、シラカバ花粉、チリダニ、牧草花粉、などのようなアレルゲン；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、レプトプピラ菌（Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、などのような細菌性生物の抗原；疱瘡、インフルエンザＡ及びＢ、呼吸器合胞体（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｔｉａｌ）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘−帯状疱疹、単純疱疹１及び２、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅｇｌａｖｉｒｕｓ）、エプスタイン−バー、ロタウィルス、ライノウィルス、アデノウィルス、乳頭腫ウィルス、ポリオウィルス、ムンプス、狂犬病、風疹、コクサッキーウィルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、などのようなウィルスの抗原；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、ノカルディア・アステロイド（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、リケッチア・リケッチ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ）、リケッチア・チフィ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｙｐｈｉ）、マイコプラスマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、などのような真菌類、原生動物、及び寄生生物の抗原を含む免疫調整剤とすることができる。これらの抗原は、完全に死んだ生物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク、炭水化物、又はこれらの組み合わせの形態であってもよい。
【０１１２】
さらに特定の態様において、該生物活性剤は抗生物質を含む。該抗生物質は、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン（第１世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ又はＣｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファロスポリン（第２世代）、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン（第３世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン（第４世代）、セフェピム、セファロスポリン（第５世代）、セフトビプロール、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム、アズトレオナム、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、プロントジル（旧型（ａｒｃｈａｉｃ））、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）（旧型）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、及び他のものを含むテトラサイクリン；アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではリファンピン）、チニダゾール、又はこれらの組み合わせのうちの１つ又はそれ以上の抗生物質とすることができる。１つの態様において、該生物活性剤は、リファンピシン（米国ではリファンピン）とミノサイクリンとの組合せとすることができる。
【０１１３】
開示されたポリマーが血管グラフトを用意するために用いられるとき、それらは、本来の血管と同様の特徴を有すると同時に、所望の生物学的応答、例えばエラスチン模倣応答を引き出すことができる。本明細書で開示された生物適合性ポリマーは、１つ又はそれ以上の方法又は構成で用いることができる。一実施形態において、開示された生物適合性ポリマーを含む合成血管グラフトは、当該技術分野の当業者には公知の技術を用いて種々のサイズ又は長さにすることができる。例えば、これらの合成血管の作製は、血管グラフトを所望の直径、厚さ、及び長さに形状付け及び形成するためにエレクトロスピニング装置を用いて達成することができる。幾つかの繰返しにおいて、該生物適合性ポリマーは、例えば動脈グラフトを作製するときに、該ポリマーがさらに架橋して所望の機械的剛性を提供することができるように、架橋可能単位を含むことができる。
【０１１４】
別の実施形態において、ファイバ血管グラフトを、開示された生物適合性ポリマーのうちの１つ又はそれ以上の生物適合性ポリマーでコーティングすることができる。この実施形態において、該ポリマー・コーティングは、該グラフトを同化吸収する身体の能力を助ける生物学的応答を引き出す。また、ＥＣＭ−模倣ペプチドを含有するポリマーの使用は、例えば、エラスチンとフィブリノゲン−模倣ペプチドとの混合物が用いられる場合、より迅速な治癒を可能にする。
【０１１５】
さらに本明細書で開示されるのは、１つ又はそれ以上の生物適合性ポリマーを含む生物機械装置である。例えば、動脈の梗塞を克服するのに用いられるステントは、１つ又はそれ以上の望ましい応答を引き出すために、開示されたポリマーでコーティングすることができる。これらの応答は、創傷治癒又は動脈壁の一体性の強化を含むことができる。
【０１１６】
生物機械装置の別の実施形態は、間接置換療法、例えば、股関節及び膝関節の置換装置に関連する。他の生物機械装置は、縫合糸、例えば、動脈縫合糸を含む。該縫合糸は、開示されたポリマー又は開示されたポリマーでコーティングすることができる標準の生物適合性縫合糸を含むことができる。
【０１１７】
開示された生物適合性ポリマーは、フィルムつまり膜を形成するために用いることができる。例えば、該ポリマーが、膜つまりフィルムにされて組織再構成（例えば、心臓の又は膀胱の組織再構成）のためのパッチ、皮膚移植片、などとして用いられるとき、それらは組織再構成の用途に用いることができる。
【０１１８】
開示された生物適合性ポリマーはまた、医療機器上のコーティングに用いることができる。特に望ましいコーティングは、ステントのような装置上の薬剤溶出コーティングである。代替的に、十分な分解性のポリマー・ステント（薬剤の添加を有する又は有さない、すなわち分解性のポリマー・ステント上の薬剤溶出ポリマー・コーティングを有する又は有さない）を用意するために、開示された生分解性ポリマーを用いることができる。
【０１１９】
調製
本開示はさらに、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法に関連する。
【０１２０】
ステップ（ａ）
ステップ（ａ）は、次式を有する試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドを提供することを含み、
ＨＮ−Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基である。
【０１２１】
試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、次式を有するバリニルプロリニルグリシニルバリニルグリシンである。
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
【表６】
１つの繰返しにおいて、ステップ（ａ）は、次式を有する試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドを提供することを含む。
ＨＮ−（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）ｘ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、添字ｘは１から１００までの整数である。
【０１２４】
ｘが２に等しいこの繰返しに係る試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、次式を有する。
【０１２５】
【化３１】
ＥＣＭ模倣ペプチド、Ｍｉｍ、又はポリペプチド（Ｍｉｍ）ｘは、公知の化学合成方法によって調製することができる。しかしながら、ポリペプチド（Ｍｉｍ）ｘは、公知の微生物合成方法を通じて調製されることが好ましい。
【０１２６】
ステップ（ｂ）
ステップ（ｂ）は、α−アミノ酸を含まないプレポリマーのような生分解性試薬を提供することを含む。一実施形態において、該生分解性試薬は、モノマーを含む非α−アミノ酸のホモポリマー、コポリマー、又はブロック・コポリマーとすることができる。限定的ではない例は、以下を含む。
【０１２７】
ｉ）ポリ（ラクチド）、
ｉｉ）ポリ（グリコリド）、
ｉｉｉ）ポリ（カプロラクトン）、
ｉｖ）ポリ（バレロラクトン）、
ｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、
ｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、
ｖｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−バレロラクトン）、
ｖｉｉｉ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｉｘ）ポリ（グリコリド−コ−バレロラクトン）、
ｘ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）、及び、
ｘｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン）。
【０１２８】
さらなる実施形態において、該生分解性試薬は、単一のモノマー単位、例えば、乳酸、グリコール酸、６−ヒドロキシヘキサン酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシ酸脂肪酸、など、又は生分解性官能基をポリマー・バックボーンに組み入れる単一のモノマー単位の包含をもたらす試薬を含むことができる。さらにまた、該生分解性試薬は、乳酸のダイマー又はトリマーなどを含むことができる。これらの試薬は、当該技術分野では公知の方法によって調製することができ、又は幾つかの場合においては市販のものである。
【０１２９】
ステップ（ｃ）
ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）からのＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬を、ステップ（ｂ）からの生分解性試薬と接触させて、（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙの組合せを形成することを含む。ステップ（ｃ）のさらなる実施形態において、該ステップは、ステップ（ａ）からのＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬か又はステップ（ｂ）からの生分解性試薬のいずれかを連結剤と接触させることに関係し、該連結剤は、ＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬と、以下から選択された部分を含んでいる生分解性試薬との間に１つ又はそれ以上の連結基又は結合を導入する。
【０１３０】
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、又は
ｘｘｉ）単位（ｉ）から（ｘｘ）の組合せを含む単位。
【０１３１】
（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙの結果として得られる組み合わせは、−ＮＨ２又は−ＯＨ基を有する一方の端部上で及び−ＣＯＯＨ基による他方の端部上のいずれかで終端することができる。これは、次のステップであるステップ（ｄ）における重合を容易にする。
【０１３２】
ステップ（ｄ）
ステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）において形成された（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙ要素（ｅｎｔｉｔｙ）の重合に関係する。この重合反応は、種々の合成技術で行うことができる。１つの方法は、一方の端部上にアミン又はヒドロキシル基のいずれか及び他方の端部上にカルボン酸基を有する（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙが反応する縮重合反応を含む。第２の方法は、アミン又はヒドロキシル末端基をカルボン酸基と互いにリンクするためにペプチド・カップリング剤の使用を含む。この手法は、ＥＤＣがペプチド・カップリング剤である下記のスキームのステップ３で示されるものである。ＥＤＣは、最初にカルボン酸基を活性化し、これは次いで、ヒドロキシル末端基の攻撃のための反応部位となる。次いで、逐次反応が、最終的な生分解性ＥＣＭ−模倣ポリマーを形成するために用いられる。したがって、ステップ（ｄ）の結果は、−（−（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙ−）ｚとして説明することができ、式中、添字ｘ、ｙ、及びｚは本明細書で定義されるとおりである。
【０１３３】
さらなる実施形態において、連結基、Ｌは、該ポリマーに種々の方法で組み入れることができる。例えば、ステップ（ｃ）又は（ｄ）、或いはその両方において説明された化学的性質は、ＭｉｍｘとＢｉｏＤｅｇｙを互いにカップリングすること（ステップｃ）及び該ポリマーを調製すること（ステップｄ）に有用な反応試薬に関係することができる。こうしたカップリング・ステップは、連結基又は結合を組成物（連結基「Ｌ」）に導入することができる。これらのカップリング・ステップを実行するのに有用な幾つかの反応試薬は、ＮＨＳ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣＩのようなカルボン酸活性化剤を含むことができ（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８４；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）、Ｊｏｈｎ Ｊｏｎｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２を参照）、これらは、カルボン酸とアミン基との結合を通じてアミド結合を調製すること及びカルボン酸とヒドロキシル基との結合を通じてエステル結合を調製することにしばしば有用である。
【０１３４】
明細書及び請求項の範囲の全体を通して、ＥＣＭ−模倣は種々の方法で表わされるが、しかしながら、可能な簡略表記が用いられるとき、例えば、ＥＣＭ−模倣バリルプロリルグリシルバリルグリシン［配列番号：１］を含む５−アミノ酸について、簡略表記ＶＰＧＶＧ［配列番号：１］が用いられる。開示されたポリマーの化学合成を説明するときに代替的表現が用いられるが、しかしながら、これらの表現はＥＣＭ−模倣の末端アミノ及びカルボキシ末端で起こることができる化学反応の理解を容易にするために用いられることが当業者にはわかるであろう。例えば、式Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ［配列番号：１］は、等しく良好にＶＰＧＶＧ［配列番号：１］を表す。
【実施例】
【０１３５】
実施例
以下の実施例は、開示された主題に係る方法及び結果を解説するために記載される。これらの実施例は、本明細書で開示された主題のすべての態様を含めることを意図しておらず、むしろ代表的な方法及び結果を解説することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかな本発明の均等物及び変形を排除することを意図していない。
【０１３６】
数（例えば、量、温度、ｐＨ、など）に関する正確さを保証する努力がなされているが、幾らかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に明記のない限り、部は重量部、温度は℃又は周辺温度であり、圧力は大気圧又はその付近の大気圧である。多くの変形及び条件、例えば、説明されたプロセスから得られた生成物純度及び収率を最適化するために用いることができる成分濃度、温度、圧力、並びに他の反応範囲及び条件の組み合わせが存在する。妥当なルーチン実験のみが、こうしたプロセス条件を最適化するために必要とされる。
【０１３７】
予言的（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）実施例１：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩは、ＥＣＭ−模倣ペプチドＶＰＧＶＧ［配列番号：１］の調製を概説する。
【０１３８】
【表７】
ペンタペプチドＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈは、例えば、標準カップリング手順を用いて又はポリマー支持の（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）カップリング手順を用いて、他の同様の合成手順によって調製することができる。他の実施例において、ペンタペプチド（並びにポリペンタペプチド）を調製するために微生物発酵を用いることができる。以下は、ＶＰＧＶＧ［配列番号：１］の調製の限定的ではない予言的実施例である。
【０１３９】
ステップ（ｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、プロリンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−バリンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４０】
ステップ（ｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２ＣＨ３）（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４１】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２Ｈ）（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌しＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４２】
ステップ（ｉｖ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４３】
ステップ（ｖ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２Ｈ）（４．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にバリンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４４】
ステップ（ｖｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２ＣＨ３）（５．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４５】
ステップ（ｖｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２Ｈ）（５．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４６】
ステップ（ｖｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）：（５．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４７】
ステップ（ｉｘ）
バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）［配列番号：１］の調製：メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｖｅｓｓｅｌ）に入れる。窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１４８】
予言的実施例２：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩＩは、以下の実施例２において説明されるような［ＶＰＧＶＧ］２［配列番号：３１］の調製を概説する。
【０１４９】
【表８】
ペンタペプチドＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ［配列番号：３１］は、他の技術によって調製することができる。以下は、Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ［配列番号：３１］の調製の限定的ではない予言的実施例である。
【０１５０】
ステップ（ｉ）
バリルプロリルグリシル（ｇｌｙｃｌｙ）バリルグリシンメチルエステル（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリル−グリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（５．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。窒素ブランケットの下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１５１】
ステップ（ｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）［上記のスキームＩのステップ（ｈ）において調製されるように］、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、バリルプロリルグリシルバリル−グリシンメチルエステル（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（４．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１５２】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリル−プロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２ＣＨ３）（９．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１５３】
ステップ（ｉｖ）
バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン［ＶＰＧＶＧ］２（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）［配列番号：３１］の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリル−グリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）（８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１５４】
予言的実施例３：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩＩＩは、実施例２において説明される手順を用いる［ＶＰＧＶＧ］５［配列番号：８２］の調製を概説する。
【０１５５】
【表９】
予言的実施例４：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
スキームＩＶは、スキームＩＩにおいて概説され実施例２において説明された手順を用いてスキームＩＩＩにおいて概説されたように調製することができる開始材料としてＣｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２Ｈを用いる生分解性・エラストマー性ポリマー［ＶＰＧＶＧ］５−乳酸塩の調製を概説する。
【０１５６】
【表１０】
予言的実施例５：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
以下は、生物適合性・生分解性ポリマーＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−乳酸塩の合成の予言的実施例である。
【０１５７】
ステップ（ｉ）
Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２Ｈ（２．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加える。この反応溶液を氷浴中で冷却し、乳酸メチル（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加える。酸が消失するまで反応をＴＬＣで観察する。反応溶液は水と酢酸エチル／ジクロロメタン（３：１）（２０ｍＬ）とに分かれる。該溶液を付加的な水（１０ｍＬアリコート）で乳酸メチルが消失するまで洗浄する。所望の生成物をもたらすために有機相を乾燥させ濃縮させる。
【０１５８】
ステップ（ｉｉ）
Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈの調製：Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３（２．３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１５９】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈの調製：Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ（２．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１６０】
予言的実施例７：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
以下は、生物適合性・生分解性ポリマー−［−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］ｚ−の合成の予言的実施例である。Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ（１ｇ）のＴＨＦ溶液を室温で４日間撹拌する。結果として得られる溶液を真空中で濃縮させ、結果として得られる物質を溶媒に取り出し、その平均分子量を求める。
【０１６１】
予言的実施例８：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
市販のエラスチンを濾過し、水で抽出する。水可溶の留分を、次いで凍結乾燥し、得られたペプチド留分をＥＣＭ−模倣、Ｍｉｍとして用いる。Ｍｉｍ部分をＤＭＦ中に取り出す。この溶液に、乳酸メチルと１，１’−カルボニルジイミダゾール（１：１）とのＤＭＦ混合液を部分的に加える。ＨＰＬＣによって監視したとき主要なオリジナルのＭｉｍピークが消失するまで乳酸塩溶液を加える。結果として得られる溶液は水と酢酸エチルとに分かれる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水性ＴＨＦ中に取り出す。前のステップにおいて加えられた乳酸メチルの量に基づいて１ＭのＬｉＯＨ溶液を加える。この溶液を中和し濃縮する。あらゆる無機塩を除去するために結果として得られるスラリーを濾過し、濾液を凍結乾燥させる。結果として得られる固体をジオキサン中に取り出し、４０℃で１週間加熱する。この溶液を高真空の下で濃縮させて、水中に取り出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させて所望のポリマーを得る。
【０１６２】
実施例９：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
スキームＶは、生物適合性・生分解性ポリ（ＧＶＧＶＰ）ポリマーの合成を概説する。
【０１６３】
【化３２−１】
【０１６４】
【化３２−２】
ステップ１：ＰＬＧ−ＮＨＳの調製
シングルネックの反応フラスコに、ＨＯ−ＰＬＧ−ＣＯＯＨを５．００ｇ（ＭＷ３２００、１．５６ｍｍｏｌの−ＣＯＯＨ基）、ＥＤＣ−ＨＣｌを２．９９５ｇ（ＭＷ１９１．７、１５．６ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミドを１．７９８ｇ（ＭＷ１１５．０９、１５．６２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム２５ｍＬを加えた。該固体をゆっくりと溶解させた。澄んだ溶液を室温で２１時間撹拌した。高真空の下で約１５ｍＬのクロロホルムを除去することによって反応混合物を濃縮した。約１０ｍＬのクロロホルムが該フラスコ内に残った。これに、メタノール１００ｍＬを加えた。生成物が沈殿した。混合物を２時間撹拌した。フレッシュなメタノール５０ｍＬを加えた後で上澄み液を移した。該混合物を夜通し撹拌した。その上澄み液を移した。該フラスコ内の固体を高真空の下で６０℃で乾燥させた。４．１５ｇの生成物ＰＬＧ−ＮＨＳが得られた。１Ｈ ＮＭＲは、分子量が３２００Ｄａであることを示す。
【０１６５】
予言的ステップ２：ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰ共役物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の調製
フラスコに、ＧＶＧＶＰ（ＭＷ１０ｋ、４ｘ１０−５モル）を０．４ｇ、ＰＬＧ−ＮＨＳ（ＭＷ３２００、ＮＭＲにより測定、４ｘ１０−４モル）を１．２８ｇ、及び無水ＤＭＳＯ２ｍＬを加える。澄んだ反応混合物を１８時間撹拌する。この反応混合物に酢酸エチル２２ｍＬを加える。生成物の沈殿がすぐに起こるはずである。反応混合物をファルコン管（ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅ）に移し、固体生成物を分離するために２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル１０ｍＬを加え遠心分離する。上澄み液を移した後で、固体生成物を回収し、高真空の下で６０℃で３時間乾燥させる。
【０１６６】
予言的ステップ３：ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰの縮重合
フラスコに、ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰを０．５２ｇ、ジイソプロピルカルボジイミド（４×１０−５モル）を６２．μｌ、ジメチルアミノピリジンを４７ｍｇ（３．８４×１０−５モル）、及び無水ＤＭＳＯ２０ｍＬを加える。反応混合物を室温で４４時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬを加える。反応混合物をファルコン管に移し、固体生成物を分離するために２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル１０ｍＬを加える。混合物を３０分間撹拌する。混合物を再び遠心分離した後上澄み液を移す。管からの固体生成物を高真空の下で夜通し乾燥させる。
【０１６７】
予言的実施例１０：パクリタキセル又はラパマイシンでコーティングされたステント
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを、生物活性剤が加えられる適切な溶媒中に溶解させることができる。該薬剤は、溶解させ又は分散させることができる。例はパクリタキセル又はラパマイシンを含む。例えば、溶液は、溶媒中に１〜５ｗｔ％のポリマーを含有するように調製する。この溶液に１〜５ｗｔ％のパクリタキセル（薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて）を加える。代替的に、ほぼ２０〜３０ｗｔ％のラパマイシンを該ポリマー溶液に加えることができる（薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて）。心臓ステントを、薬剤を含有するポリマー溶液の中に浸漬し、次いで取り出す。溶媒を蒸発させるために適切な温度及び圧力条件の下での蒸発によって溶媒を乾燥させて、薬剤を含有するポリマー・フィルム・コーティングを残す。その結果、薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントが得られる。代替的に、該薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントを用意するために、該薬剤−ポリマー溶液をステント上に噴霧被覆してもよい。
【０１６８】
予言的実施例１１：酢酸ゴセレリンの組み入れ
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを適切な有機溶媒系に溶解させることができる。この溶液に５ｗｔ％酢酸ゴセレリン（生物活性ペプチド）を加える。このポリマー溶液を高剪断混合の下で乳化させて２ｗｔ％のポリビニルアルコールを含有する水性溶液にする。結果として得られる水中油型懸濁液を、次いで、液滴から有機溶媒を抽出するために付加的な水で希釈し、それにより薬剤を含有するポリマー微粒子を形成する。これらの粒子は、濾過により捕集し、洗浄し、乾燥して、生分解性の薬剤を含有する微粒子を形成する。
【０１６９】
予言的実施例１２：リスペリドンの組み入れ
乾燥粉末の形態の開示された生物適合性・生分解性ポリマーを乾燥薬剤粉末と混合して薬剤とポリマーとの乾燥配合物を形成することができる。例えば、リスペリドンを５ｗｔ％のレベルで本発明のポリマーの中に配合する。この配合物を、次いで、直径１ｍｍの押出しロッドの形態に押し出し、次いで、１．５ｃｍの長さに切断して押出しロッド・インプラントの個々の剤形に形成する。
【０１７０】
予言的実施例１３：細いフィラメントの調製
開示された生物適合性・生分解性ポリマーは、押し出して細いフィラメント（直径ほぼ７５〜１００マイクロメートル）にすることができる。このフィラメントは、次いで、ガーゼ状の布を準備するために織る。この布は、次いで、創傷被覆パッチとして用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、厚さほぼ０．５ｍｍの織られていないフェルトを準備するために用いられる。このフェルトは、医療／外科的空間充填パッキング材料として用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、フィラメント内に適切な量の生物活性剤（例えば、２〜５ｗｔ％の局所麻酔薬又は１〜５ｗｔ％の非ステロイド系抗炎症薬）を含有するように調製する。このフィラメントは、次いで、種々の医療又は外科的用途のための織られた又は織られていない布を準備するために用いる。
【０１７１】
【表１１−１】
【０１７２】
【表１１−２】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年５月９日に出願された米国特許仮出願第６１／０５１，９８７号の優先権を主張するものであり、引用によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０００２】
本明細書で開示されるのは、１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを含む生物適合性及び生分解性のポリマーである。さらに本明細書で開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーの製造及び使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
細胞外基質（ＥＣＭ）タンパク質は、細胞微小環境の重要な修飾物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。細胞−ＥＣＭの相互作用は、付着、移動、増殖、及び分化のような細胞機能の調節において重要である。細胞−ＥＣＭ構造の分裂は、細胞の機能性に影響し、従って、アポトーシスをもたらすことがある。この理由のために、自然発生のＥＣＭタンパク質が、組織工学及び創傷治癒のような医療用途において検討されている。自然発生のＥＣＭタンパク質のサイズは数百キロダルトン以上の範囲であるが、これらのタンパク質の機能性は、一般に、ＥＣＭタンパク質内に存在する特定のペプチド配列の存在から発現する。１つ又はそれ以上のこうした配列がＥＣＭタンパク質を通して存在し、繰り返されることがある。１つの例として、第２の最も一般的なＥＣＭタンパク質であるエラスチンにおけるＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ［配列番号：１］の繰返しペンタペプチド配列は、その弾性に帰する。したがって、これらのペンタペプチドのポリマーは、医療用途における可能性を有することが報告されている（非特許文献１、及び、非特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄａｎ Ｗ． Ｕｒｒｙ及びＡｓｉｍａ Ｐａｔｔａｎａｉｋ著、「Ｅｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ、８３１：ｐｐ．３２−４６、１９９７
【非特許文献２】Ｄａｎ Ｗ． Ｕｒｒｙ、Ａｓｉｍａ Ｐａｔｔａｎａｉｋ、Ｊｉｅ Ｘｕ、Ｔ． Ｃｏｏｐｅｒ Ｗｏｏｄｓ、Ｄａｖｉｄ Ｔ． ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、及びＴｉｍｏｔｈｙ Ｍ． Ｐａｒｋｅｒ著、「Ｅｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｊ． Ｂｉｏｍａｔｅｒ． Ｓｃｉ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ．、９（１０）、ｐｐ．１０１５−１０４８、１９９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
エラスチンタンパク質の生物学的半減期は、ほぼ７０年程度である。ペンタペプチド（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）を含有するポリマーは、生物学的温度において折畳まれた状態のままであると考えられ、したがって、これはまたタンパク質分解に対して本来抵抗性がある。本来の組織がその部位で再構成され、該ポリマーの存在がもはや必要でなければ、あらゆる足場的な材料は劣化する能力をもつことが最も有利であろう。したがって、こうしたポリマーへの分解性部分又は官能基の付加は、組織工学、創傷治癒、コーティング、及び薬剤送達のような用途のための大きな可能性をもつであろう。分解性官能基の分解頻度及び半減期を制御することによって、これらのポリマーは、数日から数年にわたる半減期をもつように設計することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で具体化され大まかに説明される、開示された材料、化合物、組成物、物品、及び方法の目的によれば、開示された主題は、１つの態様において、こうした組成物を調製及び使用するための組成物及び方法に関する。さらなる態様において、開示された主題は、生物適合性ポリマーであって、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと
ｂ）アミノ酸又はその残基を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーに関する。同じく開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを用いる方法である。さらに開示されるのは、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法である。
【０００７】
付加的な利点が以下の詳細な説明に部分的に記載され、この詳細な説明から部分的に明らかとなり、又は以下で説明される態様の実施によって習得されるであろう。以下で説明される利点は、添付の請求項において特定的に示された要素及び組合せによって実現及び達成されるであろう。上記の一般的な説明と以下の詳細な説明との双方は、単なる例示的及び説明的なものであって、制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、物品、装置、及び方法は、開示された主題と、そこに含まれる例の特定の態様の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。
【０００９】
本発明のコポリマー、ポリマー混和剤、化合物、組成物、及び／又は方法が開示され説明されるに先立ち、本明細書に記載の態様は、もちろん変化することができるものとして、特定の化合物、合成方法、又は使用に限定されないことを理解されたい。本明細書で用いられる専門用語は、単に特定の態様を説明する目的のためのものであり、本明細書で特に定義されない限り、限定することを意図されたものではないことも理解されたい。
【００１０】
また、本明細書の全体を通して、種々の刊行物が引用される。開示される事象が関係する最新技術をより十分に説明するために、これらの刊行物の開示内容は、その全体が引用により本出願の中に組み入れられる。開示された引用文献はまた、引用文献が依拠する文において説明される、それらに含まれた材料を引用することによって、個々に及び特異的に本明細書に組み入れられる。
【００１１】
一般的な定義
本明細書及び特許請求の範囲の請求項において、以下の意味をもつように定義されるいくつかの用語に言及がなされる。
【００１２】
本明細書の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という言葉、或いは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなその変形は、記述された整数又はステップもしくは整数又はステップの群の包含を意味し、あらゆる他の整数又はステップもしくは整数又はステップの群の排除を意味しないことが理解される。
【００１３】
本明細書及び添付の請求項の範囲において用いられる、単数形の「ひとつの（ａ、ａｎ）」、及び「該、当該、前記（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味に明白に規定される場合を除き、複数の指示対象を含むことに注意されたい。したがって、例えば、「医薬キャリア」への言及は、２つ又はそれ以上のこうしたキャリアなどの混合物を含む。
【００１４】
「随意的な」又は「随意的に」は、後述される事象又は状況を起こすことができ又は起こさないことを意味し、その説明は、事象又は状況が起こる事例と起こらない事例とを含む。
【００１５】
範囲は、本明細書において、「約」１つの特定の値から、及び／又は、「約」別の特定の値までとして表現することができる。こうした範囲が表現されるとき、別の態様は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いることによって値が概算で表現されるとき、特定の値は別の態様をなすことが理解される。範囲の各々の終点は、他方の終点と関連して、及び他方の終点とは独立して、の両方において重要であることがさらに理解される。
【００１６】
「接触している」とは、少なくとも１つの物質と別の物質との物理的接触を意味する。
【００１７】
「十分な量」及び「十分な時間」とは、所望の結果、すなわち、例えばポリマーの一部を溶解させる結果を達成するのに必要な量及び時間を意味する。
【００１８】
生物学的及び化学的定義
成分の重量パーセントは、特にそれと反対の記載のない限り、成分が含まれる調製物又は組成物の総重量に基づく。
【００１９】
本明細書で用いられる「生物適合性」は、材料又は装置への生物学的応答が生体内での装置の意図された用途に適していることを意味する。これらの材料のあらゆる代謝産物もまた生物適合性となるはずである。
【００２０】
本明細書で用いられる「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、そしてまたβ−及びγ−アミノ酸を含むα−アミノ酸（Ｖｏｅｔ ａｎｄ Ｖｏｅｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９０における標準アミノ酸として識別される）を意味する。
【００２１】
「生分解性」は、一般に、生理的条件下で、それら自身、対象に対して生物適合性又は無毒であって、対象により代謝され、排出され、又は排出されることが可能な、より小さい単位又は化学種に分解又は腐食することになる生物適合性材料のことを指す。
【００２２】
本明細書で用いられる「生物活性剤」は、病気又は障害の処置、診断、治癒、又は予防のための薬物として内服的に又は外用的に用いられてもよい治療的又は生物学的活性化合物のようなポリマー内に又はポリマー上に含まれる関心ある化合物を含む。例は、薬剤、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、イメージング剤、造影剤を含むことができるが、これらに限定されない。「生物活性剤」は、単一のこうした薬を含み、そしてまた、例えば、２つ又はそれ以上の生物活性剤の組み合わせを含む複数の生物活性剤を含むことも意図される。
【００２３】
本明細書で用いられる「分子量」は、他に規定されない限り、一般にバルクポリマーの相対平均分子量のことをいう。実際には、分子量は、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）又は毛管粘度測定法（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｉｓｃｏｍｅｔｒｙ）を含む種々の方法で推定し又は特徴付けることができるが、本明細書で言及される分子量はＧＰＣによって測定されたものである。
【００２４】
それと反対の記載のない限り、くさび形又は点線としてではなく実線としてのみ示された化学結合を有する式は、各々の可能性のある異性体、例えば、各々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ又はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のような異性体の混合物を考慮している。
【００２５】
エナンチオマー種は、異なる異性体の又はエナンチオマーの形態で存在することができる。他に規定されない限り、それらの異性体形態への言及のない本明細書で説明されるエナンチオマー種は、すべての種々の異性体形態、並びに、ラセミ又はスケールミック混合物の異性体形態を含むものとする。例えば、乳酸への言及は、乳酸のＬ−及びＤ−異性体のＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、及びラセミ又はスケールミック混合物を本明細書では含むものとし、ラクチドへの言及は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤＬ−ラクチド（ここで、ＤＬ−ラクチドは、ラクチドのＬ−及びＤ−異性体のラセミ又はスケールミック混合物を指す）を本明細書では含むものとし、同様に、ポリ（ラクチド）への言及は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）及びポリ（ＤＬ−ラクチド）を本明細書では含むものとし、同様に、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）への言及は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、などを本明細書では含む。
【００２６】
用語「パーセント（％）配列類似性」、「パーセント（％）配列同一性」などは、一般に、共通の起源を共有してもしなくてもよいタンパク質又はペプチドの異なるアミノ酸配列の間の同一度又は一致度のことを指す。配列同一性は、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、などのようないくつかの公的に入手可能な配列比較アルゴリズムのいずれかを用いて判定することができる。２つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性を判定するために、これらの配列は最適な比較の目的で整列される。２つの配列の間のパーセント同一性は、これらの配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、パーセント同一性＝同一の位置の数／位置の総数（例えば、重なり位置（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｏｎ））ｘ１００）。一実施形態において、該２つの配列は、同じ又はほぼ同じ長さである。２つの配列の間のパーセント同一性は、ギャップを許容する又は許容しない状態で、後述するものと同様の技術を用いて判定することができる。パーセント配列同一性を計算するにあたり、典型的には完全一致がカウントされる。
【００２７】
２つの配列の間のパーセント同一性の判定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。２つの配列の比較のために使用される数学的アルゴリズムの限定的ではない例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７、１９９３におけるように修正されたＫａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４、１９９０のアルゴリズムである。こうしたアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３、１９９０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み入れられる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質配列と相同のアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラムの、スコア＝１００、ワード長＝１２で行うことができる。配列の比較のために使用される数学的アルゴリズムの別の限定的ではない例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯＳ ４：１１−１７、１９８８のアルゴリズムである。こうしたアルゴリズムは、ＧＣＧシーケンス・アラインメント・ソフトウェア・パッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられる。アミノ酸配列の比較のためにＡＬＩＧＮプログラムを使用するとき、ＰＡＭ１２０ウエイト残基表、ギャップ・レングス・ペナルティ１２、及びギャップ・ペナルティ４を用いることができる。一実施形態において、２つのアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクス又はＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ギャップ・ウエイト１６、１４、１２、１０、８、６、又は４、及び、レングス・ウエイト１、２、３、４、５、又は６を用いるＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４４−４５３、１９７０）を用いて判定される。配列類似性はまた、検査によって判定することもできる。
【００２８】
本明細書で開示されるように、本明細書で考慮されるタンパク質及びペプチド（例えば、ＥＣＭ−模倣ペプチド）の多くの変異体が存在する。ＥＣＭ模倣ペプチドの変異体に加えて、開示された方法及び組成物においても機能するこれらのペプチドの誘導体が存在する。タンパク質の変異体及び誘導体は、当業者にはよく理解され、アミノ酸配列修飾と関連付けることができる。例えば、アミノ酸配列修飾は、典型的に、３つのクラス、すなわち置換、挿入、又は欠損の変異体のうちの１つ又はそれ以上に含まれる。挿入は、アミノ及び／又はカルボキシル末端融合（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｕｓｉｏｎ）、並びに、単一の又は多数のアミノ酸残基の配列内挿入（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）を含む。挿入は、普通はアミノ又はカルボキシル末端融合のものよりも小さい挿入となり、例えば、およそ１〜４残基である。欠損は、タンパク質配列からの１つ又はそれ以上のアミノ酸残基の除去によって特徴付けられる。典型的に、約２〜約６以下の残基がペプチド／タンパク質分子内のいずれか１つの部位で欠損される。これらの変異体は、普通はタンパク質をコード化するＤＮＡにおけるヌクレオチドの部位特異的突然変異によって調製することができ、それにより変異体をコード化するＤＮＡを生成し、その後、組換え細胞培養において該ＤＮＡを発現する。既知の配列を有するＤＮＡにおける所定の部位で置換変異をもたらす技術、例えばＭ１３プライマ突然変異及びＰＣＲ突然変異は、周知である。したがって、開示されたペプチドの産生のために組換え技術を用いることができる。しかしながら、本明細書で開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドのような比較的短いペプチド／タンパク質のために、典型的に化学合成を用いることができる。アミノ酸置換は、典型的に単一のアミノ酸残基のものであるが、いくつかの異なる場所で直ちに起こることがあり、挿入は、普通はおよそ約１個から約１０個までのアミノ酸残基で起こり得るものであり、欠損は、約１残基から約３０残基までの範囲となり得る。欠損又は挿入は、隣接するペアにおいてなされることができる、すなわち、２つのアミノ酸残基の欠損又は２つのアミノ酸残基の挿入である。最終的な構成に到達するために、置換、欠損、挿入、又はそれらのあらゆる組み合わせが組み合わされてもよい。置換変異体は、少なくとも１つのアミノ酸残基が除去されその場所に異なる残基が挿入されたものである。こうした置換は一般に、以下の表１に従って行われ、「保存的置換」と呼ばれる。
【００２９】
【表１】
機能の実質的な変化は、表１のものよりも保存性の低い置換を選択すること、すなわち、（ａ）例えばシート又は螺旋構造のような、置換領域におけるポリペプチド・バックボーンの構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷又は疎水性、又は（ｃ）側鎖のバルク、の維持に対するそれらの影響がより著しく異なる残基を選択することによってもたらすことができる。タンパク質特性に最も大きい変化をもたらすと一般に期待される置換は、（ａ）親水性残基、例えばセリル又はスレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、又はアラニルと（又はアラニルによって）置換されたもの、（ｂ）システイン又はプロリンがあらゆる他の残基と（又は残基によって）置換されたもの、（ｃ）電気陽性の側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニル、又はヒスチジルが、電気陰性の残基、例えば、グルタミル又はアスパルチルと（又は残基によって）置換されたもの、又は（ｄ）嵩高い側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンが、側鎖をもたないもの、例えばこの場合はグリシンと（又はグリシンによって）置換されたもの、（ｅ）硫酸化及び／又はグリコシル化のための部位の数を増加させることによるもの、とされる。
【００３０】
例えば、１つのアミノ酸残基と生物学的に及び／又は化学的に同様の別のものとの置換えは、保存的置換として当業者に公知である。例えば、保存的置換は、１つの疎水性残基を別の疎水性残基、又は１つの極性残基を別の極性残基と置き換えることになる。これらの置換は、Ｇｌｙ、Ａｌａ；Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ；Ａｓｐ、Ｇｌｕ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ｌｙｓ、Ａｒｇ；及びＰｈｅ、Ｔｙｒのような組み合わせを含む。各々の明白に開示された配列のこうした保存的置換された変形物は、本明細書で提供されたポリペプチド内に含められる。
【００３１】
置換突然変異又は欠損突然変異は、Ｎ−グリコシル化（Ａｓｎ−Ｘ−Ｔｈｒ／Ｓｅｒ）又はＯ−グリコシル化（Ｓｅｒ又はＴｈｒ）のための部位を挿入するのに用いることができる。システイン又は他の不安定な残基の欠損が望ましい場合もある。例えば、塩基性残基の１つを欠損させること又はそのような残基１つをグルタミニル残基又はヒスチジル残基に置換することによって、潜在的なタンパク質分解部位、例えば、Ａｒｇの欠損又は置換を達成することができる。
【００３２】
特定の翻訳後誘導体化は、発現されたポリペプチドに対する宿主細胞の組換え活動の結果である。グルタミニル残基及びアスパラギニル残基は、翻訳後に対応するグルタミル残基及びアスパルチル（ａｓｐａｒｙｌ）残基へ頻繁に脱アミドされる。代替的に、これらの残基は、弱酸性の条件下で脱アミド化される。他の翻訳後修飾は、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル残基又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のＯ−アミノ基のメチル化（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ｐｐ．７９−８６ （１９８３）、その材料の翻訳後誘導体化について引用により本明細書に組み入れる）、Ｎ−末端アミンのアセチル化、及び幾つかの事例においては、Ｃ−末端カルボキシルのアミド化を含む。
【００３３】
本明細書で開示されたペプチド及びタンパク質の変異体、誘導体、及びアナログを定義する１つの方法は、特定の既知の配列との相同性／同一性の点で変異体、誘導体、及びアナログを定義することによる、と理解される。例えば、配列番号：１は、ＥＣＭ模倣ペプチドの特定の配列を記載するものである。具体的に開示されるのは、記述された配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列類似性を有する、本明細書で開示されたこれらの並びに他のペプチド及びタンパク質の変異体、誘導体、及びアナログである。当業者であれば、より十分に前に開示されるように、２つのタンパク質の配列類似性をどのようにして判定するかを容易に理解するであろう。
【００３４】
開示された組成物に組み入れることができる多くのアミノ酸及びペプチド・アナログが存在することがさらに理解される。例えば、前述のアミノ酸とは異なる官能性置換基を有する多くのＤ−アミノ酸又はアミノ酸が存在する。自然発生のペプチドの反対の立体異性体、並びに、ペプチド・アナログの立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、選択したアミノ酸をｔＲＮＡ分子に取り入れる（ｃｈａｒｇｉｎｇ）ことによって、およびアミノ酸アナログをペプチド鎖の中に部位特異的な方法で挿入するために例えばアンバー・コドンを利用する最適な遺伝子構造工学で、アミノ酸ポリペプチド鎖に容易に組み入れることができる（Ｔｈｏｒｓｏｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ Ｂｉｏｌ ７７：ｐ.４３−７３、１９９１、Ｚｏｌｌｅｒ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ ３：ｐ．３４８−３５４、１９９２； Ｉｂｂａ、Ｂｉｏｔｅｃｈ ＆ Ｇｅｎ Ｅｎｇ Ｒｅｖ １３：ｐ．１９７−２１６、１９９５、Ｃａｈｉｌｌ、ｅｔ ａｌ．、ＴＩＢＳ １４（１０）：ｐ．４００−４０３、１９８９； Ｂｅｎｎｅｒ、ＴＩＢ Ｔｅｃｈ １２：ｐ．１５８−１６３、１９９４； Ｉｂｂａ ａｎｄ Ｈｅｎｎｅｃｋｅ、Ｂｉｏ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：ｐ．６７８−６８２、１９９４、このすべては、アミノ酸アナログと関連するそれらの材料について引用することにより本明細書に組み入れられる）。
【００３５】
本明細書で開示されたペプチドに類似しているが天然のペプチド結合を介して結合される分子を合成することができることがさらに考慮される。例えば、ペプチド・アナログは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シス及びトランス）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＳＯ−を含むアミノ酸又はアミノ酸アナログのための結合を有することができる（これらの及び他のものは、Ｓｐａｔｏｌａ、ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、ｅｄｓ．、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐ．２６７（１９８３）と、Ｓｐａｔｏｌａ、Ｖｅｇａ Ｄａｔａ（Ｍａｒｃｈ １９８３）、Ｖｏｌ．１、Ｉｓｓｕｅ３、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（ｇｅｎｅｒａｌ ｒｅｖｉｅｗ）と、Ｍｏｒｌｅｙ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ（１９８０）ｐ．４６３−４６８と、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔ Ｒｅｓ １４：ｐ．１７７−１８５、１９７９（−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−）と、Ｓｐａｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、３８：ｐ．１２４３−１２４９、１９８６（−ＣＨ２Ｓ−）と、Ｈａｎｎ、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、３０７−３１４、１９８２（−ＣＨ＝ＣＨ−、シス及びトランス）と、Ａｌｍｑｕｉｓｔ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２３：ｐ．１３９２−１３９８、１９８０（−ＣＯＣＨ２−）と、Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、２３：２５３３、１９８２（−ＣＯＣＨ２−）と、Ｓｚｅｌｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｐｐｌｎ、ＥＰ ４５６６５ ＣＡ（１９８２）（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）と、Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２４：ｐ．４４０１−４４０４、１９８３（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−）と、Ｈｒｕｂｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：ｐ．１８９−１９９、１９８２（−ＣＨ２Ｓ−）と、において見出すことができ、その各々は、ペプチド・アナログ、模倣、及び非ペプチド結合に関係するその材料について引用することにより本明細書に組み入れられる）。また、ペプチド・アナログは、結合原子間に、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、などのような２つ以上の原子を有することができることが理解される。
【００３６】
アミノ酸アナログ及びペプチド・アナログは、より経済的な産生、より高い化学安定性、強化された薬理学的特性（半減期、吸収、効力、効能、など）、変化された特異性（例えば、生物活性の広域スペクトル）、減少された抗原性、及び他のもののような強化された又は望ましい特性をしばしば有する。例えば、これらのアミノ酸はペプチダーゼなどによって認識されないので、より安定なペプチドを生成するためにＤ−アミノ酸及びβ−アミノ酸を用いることができる。より安定なペプチドを生成するために、共通配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸と同じタイプのＤ−又はβ−アミノ酸との系統的置換（例えば、Ｌ−リジンの代わりにＤ−リジン又はアラニンの代わりにβ−アラニン）を用いることができる。２つ又はそれ以上のペプチドを環化する或いは互いに結合させるために、システイン残基を用いることができる。これは、ペプチドを特定の構造にするのに有益とすることができる（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６１：３８７、１９９２）。
【００３７】
ここで、開示された材料、化合物、組成物、成分、装置、物品、及び方法の特定の態様への言及を詳細に行い、これらの例は、以下の説明及び実施例、図面、並びにそれらの前の説明及び以下の説明において解説される。
【００３８】
生物適合性ポリマー
開示された生物適合性ポリマーは、幾つかの望ましい特性、例えば、弾性、可撓性、及び強度を有する。したがって、それらは、自然発生のＥＣＭ−タンパク質と比べたときに、依然として生分解を受けながらも修正された特性を有することができる。本明細書で開示されたＥＣＭ−模倣ペプチド配列は、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又は１つ又はそれ以上の他の模倣と前述のものとが一緒になった混合物とすることができる。
【００３９】
開示された生物適合性ポリマーは、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性リンカーと、
を含むことができ、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。一実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。別の実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる実施形態において、該ポリマーは、約１，０００Ｄａから約１０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらにまた他の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約５０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらに別の実施形態において、該ポリマーは、約５，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらにまた別の実施形態において、該ポリマーは、約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる別の実施形態において、該ポリマーは、約５０，０００Ｄａから約２００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。さらなる他の実施形態において、該ポリマーは、約１００，０００から約４００，０００Ｄａまで、約４００，０００から約８００，０００Ｄａまで、又は約８００，０００から約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する。
【００４０】
開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドは、アミノ酸、例えば、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、などの残基を含む。加えて、これらのアミノ酸は、キラル、例えば、（Ｌ）−アミノ酸、（Ｄ）−アミノ酸、ラセミ混合物、又は１つの光学異性体が強化される、例えば、一方のエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）が他方のものを上回る６０：４０の比の混合物とすることができる。加えて、ジアステレオマーの形態で存在するアミノ酸、特に、トレオニンについて、開示されたＥＣＭ−模倣ペプチドを形成するためにあらゆるジアステレオマーの形態又はこれらの混合物を用いることができる。
【００４１】
開示された生物適合性ポリマーの１つの態様は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４２】
【化１】
式中、Ｍｉｍは、次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドであり、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換と
ｉｉ）バリン又はその保存的置換と、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換と
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは生分解性部分を有する非アミノ酸残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、
添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００４３】
この実施形態の１つの繰返しにおいて、添字ｘは１である。別の繰返しにおいて、添字ｘは２から１０までの整数である。さらなる繰返しにおいて、添字ｘは２から６までの整数である。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｘは２から５までの整数である。さらなる別の繰返しにおいて、添字ｘは、２から４まで、５から１０まで、１０から２０まで、２０から３０まで、１５から３０まで、２から２０まで、などの整数である。さらに別の繰返しにおいて、添字ｘは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０から選択された整数であり、記述されたいずれの値も範囲の上端点又は下端点となり得る。この実施形態の限定的ではない例は、４に等しい添字ｘ、５に等しい添字ｘ、及び６に等しい添字ｘを含む。
【００４４】
この実施形態の１つの繰返しにおいて、添字ｙは１である。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から６までの整数である。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは３から５までの整数である。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までの整数である。さらなる別の繰返しにおいて、添字ｙは２から４までの整数である。さらに別の繰返しにおいて、添字ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０から選択された整数であり、記述されたいずれの値も範囲の上端点又は下端点となり得る。
【００４５】
添字ｚは１から２０００までの整数である。添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。一実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらなる実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１，０００Ｄａから約１０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらに他の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらにまた他の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約５０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらに別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約５，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらにまた別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。さらなる別の実施形態において、添字ｚは、該ポリマーが約５０，０００Ｄａから約２００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有するような値を有する。
【００４６】
開示されたポリマーの別の態様は、１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）と１つ又はそれ以上の生分解性部分（ＢｉｏＤｅｇ）とを連結するように働く生分解性又は生分解性でない連結基、Ｌをさらに含むポリマーに関連する。この態様の１つの実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４７】
【化２】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様の別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４８】
【化３】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様のさらに別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００４９】
【化４】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。この態様のさらにまた別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００５０】
【化５】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５１】
この態様のさらなる別の実施形態は、次式を有するポリマーに関連し、
【００５２】
【化６】
式中、添字ｙ及び添字ｚは、本明細書で定義されたとおりである。
【００５３】
細胞外マトリクス（ＥＣＭ）模倣ペプチド
開示された生物適合性及び／又は生分解性ポリマーは、ＥＣＭ−模倣ペプチドの１つ又はそれ以上のセグメント（本明細書の式では「Ｍｉｍ」と定義される）（例は本明細書で提供される）を含むことができる。開示された１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドは、ＥＣＭタンパク質の全体を通して繰り返し、ＥＣＭタンパク質の特徴的特性を提供する任意のペプチド配列とすることができる。例えば、ＥＣＭタンパク質エラスチンは、より高い弾性特性によって特徴付けられる。この弾性特性は、該タンパク質の全体を通して繰り返されるペプチド配列から誘導されることが知られている。エラスチンの場合、この繰返しペプチド配列は、特徴的なβターン構造をエラスチンタンパク質に提供する。該ペプチド配列（ＥＣＭ−模倣ペプチド配列）は、Ｇ、Ｖ、及びＰに基づく４つ又はそれ以上のアミノ酸の繰返し配列を含む。したがって、エラスチンＥＣＭ−模倣ペプチド配列の例は、ＶＰＧＧ、ＧｘｘＰ、ＧｘＧＶＰ、ＶＰＧｘＧ、ＧＶＧＶＰ、ＧＶＧＶｘＰ、などを含むがこれに限定されず、式中ｘは、この配列のＥＣＭ−模倣特性を失うことなく種々の他のアミノ酸から選択することができる（例えば、ｘは、バリン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、グルタミン、アスパラギン、システイン、又はメチオニンから選択することができ、ｘはより好ましくはバリン又はリジンである）。同様に、シルクのＥＣＭ−模倣ペプチド配列は、ＧＡＧＡＧＳを含むことができる。この説明を踏まえて、ＥＣＭ模倣ペプチドは、エラスチン模倣、フィブリノゲン模倣、フィブロイン模倣、シルク模倣、コラーゲン模倣、ケラチン模倣、又はそれらの混合物であるとして記載することができる。
【００５４】
１つの態様において、ＥＣＭ模倣ペプチド（Ｍｉｍ）は、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、などを含んでもよい。このように、開示された生物適合性ポリマーは、例えば、次式を有する１つ又はそれ以上のＭｉｍ単位を含み、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−Ｘｆｆ］ｘ−又は、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−Ｘｆｆ−Ｘｇｇ］ｘ−、
式中、Ｍｉｍ単位を含んでいるアミノ酸は、３個、４個、５個、６個、７個、又はそれ以上のアミノ酸を有するＥＣＭ−模倣ペプチド配列からなる。
【００５５】
開示された生物適合性ポリマーの１つのカテゴリは、次式を有する１つ又はそれ以上のＭｉｍ単位を含み、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から独立して選択されたアミノ酸残基を表す。
【００５６】
本開示の目的のために、該保存的置換は、グリシンの置換としてアラニン（Ｇｌｙの代わりにＡｌａ）、バリンの置換としてロイシン及びイソロイシン（Ｖａｌの代わりにＬｅｕ及びＩｌｅ）、及びプロリンの置換としてアジリジン−２−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、及びピペリジン−３−カルボン酸（Ｐｒｏの代わりにＡｚａ、Ａｚｅ、２−Ｐｉｐ、及び３−Ｐｉｐ）を含む。
【００５７】
添字ｘが１に等しいこのカテゴリの一実施形態において、ＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、以下からから選択される。
【００５８】
【表２】
添字ｘが２に等しいこのカテゴリの別の実施形態において、ＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、以下から選択される。
【００５９】
【表３】
ＥＣＭ−模倣ペプチドの別のカテゴリは、例えば以下のようなグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、及びプロリンから選択されたアミノ酸を含む特定のＥＣＭ−ペプチド模倣配列がＥＣＭ−ペプチド内に見出されるペプチドを含む。
【００６０】
【表４】
このカテゴリの別の実施形態は、複数のレセプタ配列を含むＥＣＭ−模倣ペプチドに関連する。例えば、ＥＣＭ−模倣ペプチドは次式を有し、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］３、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］４、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］５、又は、
［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］６、
式中、［（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）］は、以下から選択された１つ又はそれ以上の配列を含む。
【００６１】
【表５】
別の実施形態において、ＥＣＭ模倣ペプチド（Ｍｉｍ）は、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、などのような５個以外の任意の数のアミノ酸を含んでもよい。限定的ではない例は、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ［配列番号：８０］及び
ｉｉ）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ［配列番号：８１］、
を含む。
【００６２】
開示されたＥＣＭ−模倣ペプチド、Ｍｉｍ、及びＭｉｍのポリマー（すなわち、ポリペプチド）：
−［Ｍｉｍ］ｘ−
は、ペプチド（化学）合成経路を通じて又は微生物合成経路を通じて或いはこれらの組み合わせによって作製することができる。例えば、ポリ（ＧＶＧＶＰ）は、微生物合成によって得ることができる。［Ｍｉｍ］又はＭｉｍのポリマー、−［Ｍｉｍ］ｘ−、（すなわちポリ（ＧＶＧＶＰ）タンパク質）のいずれかの配列を含んでいる遺伝子が、組換えＥ．Ｃｏｌｉホストシステムにおいてクローン化され発現されている。所望のバッチの発酵後に、ポリ（ＧＶＧＶＰ）をＥ．Ｃｏｌｉ溶解産物から精製することができる。
【００６３】
生分解性部分
開示された生物適合性ポリマーは、アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分（本明細書の式では「ＢｉｏＤｅｇ」として識別される）を含むことができる。生分解性部分の第１のカテゴリは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、ヒドロキシブチレート、カプロラクトン、又はこれらの混合物のようなヒドロキシ酸のモノマー又はホモポリマーを含む。生分解性部分、ＢｉｏＤｅｇの限定的ではない例は、以下を含む。
【００６４】
ｉ）乳酸、
ｉｉ）グリコール酸、
ｉｉｉ）ラクチド（ジ−乳酸）、
ｉｖ）グリコリド（ジ−グリコール酸）、
ｖ）カプロラクトン、
ｖｉ）ヒドロキシブチレート、
ｖｉｉ）バレロラクトン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ酸、
ｉｘ）ヒドロキシ脂肪酸、
ｘ）ポリ（ラクチド）、
ｘｉ）ポリ（グリコリド）、
ｘｉｉ）ポリ（カプロラクトン）、
ｘｉｉｉ）ポリ（バレロラクトン）、
ｘｉｖ）ポリ（ヒドロキシブチレート）、
ｘｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、
ｘｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、
ｘｖｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−バレロラクトン）、
ｘｖｉｉｉ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｘｉｘ）ポリ（グリコリド−コ−バレロラクトン）、
ｘｘ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｘｘｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン）。
【００６５】
生分解性部分であるＢｉｏＤｅｇは、ＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）に直接結合することができ、又は、本明細書でさらに定義される別々の結合又はリンク単位、ＬによってＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）に結合することができる。
【００６６】
このカテゴリの第１の実施形態は、ラクチドのホモポリマーを含む。この実施形態は、ラクチドの１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００６７】
【化７】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００６８】
【化８】
このカテゴリの別の実施形態は、グリコリドのホモポリマーを含む。この実施形態は、グリコリドの１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００６９】
【化９】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００７０】
【化１０−１】
【００７１】
【化１０−２】
このカテゴリの別の実施形態は、カプロラクトンのホモポリマーを含む。この実施形態は、６−ヒドロキシヘキサン酸の１から１００までの残基を含み、したがって次式によって表すことができ、
【００７２】
【化１１】
式中、添字ｙは０から１００までである。１つの繰返しにおいて、添字ｙは１から６までである。別の繰返しにおいて、添字ｙは２から５までである。さらなる繰返しにおいて、添字ｙは８から１２までである。さらに他の繰返しにおいて、添字ｙは９から１１までである。さらにまた別の繰返しにおいて、添字ｙは１０から５０までである。さらにまた他の繰返しにおいて、添字ｙは５から１５までである。さらなる他の繰返しにおいて、添字ｙは２０から４０までである。しかしながら、該ホモポリマーは、あらゆる数のモノマー単位、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を含むことができる。限定的ではない例は以下を含む。
【００７３】
【化１２】
連結基
開示された生物適合性ポリマーは、１つ又はそれ以上の連結基をさらに含むことができる。連結基、Ｌは、ＥＣＭ−模倣ペプチド（Ｍｉｍ）を生分解性部分（ＢｉｏＤｅｇ）、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７４】
【化１３】
また、該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分のブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７５】
【化１４】
さらに該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチドを生分解性部分に結合するとともに、生分解性部分に連結されたＥＣＭ−模倣ペプチドのブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７６】
【化１５】
さらにまた該連結基は、ＥＣＭ−模倣ペプチドを生分解性部分に結合するとともに、生分解性部分に連結されたＥＣＭ−模倣ペプチドのブロックをＥＣＭ−模倣ペプチド及び生分解性部分の他のブロック、例えば、次式を有するポリマーに結合するように働くことができる。
【００７７】
【化１６】
連結基Ｌは、生分解性のもの又は生分解性でないものとすることができる。開示された連結基の限定的ではない例は、以下から選択された１つ又はそれ以上の基又は化学結合を含むことができる。
【００７８】
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、
ｘｘｉ）又は単位（ｉ）から（ｘｘ）の組合せを含む単位。
【００７９】
一実施形態において、該連結基は、少なくとも１つのハロゲン脱離基を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｈ、Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２ＣＨ３、又は、Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＣｌ、
式中、Ｘはハロゲン脱離基であり、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８０】
【化１７】
別の実施形態において、該連結基は、それ自身で分岐することができ、又は結果として得られるポリマーとの化学架橋を形成するための分岐の可能性がもたらされるように多官能性とすることができる。例えば、酸、特に、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びクエン酸から誘導された連結基は架橋を形成することができる。又は、該架橋単位は、アミノ酸、例えば、リジン、オルニチン、などから誘導することができる。
【００８１】
別の実施形態において、該連結基は、２つのカルボニル反応部分を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｈ、Ｈ３ＣＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２ＣＨ３、ＣｌＯＣ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯＣｌ、式中、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８２】
【化１８】
さらなる実施形態において、該連結基は、少なくとも１つのハロゲン脱離基を含む連結剤によって形成される。例えば、反応部分は次式を有し、
【００８３】
【化１９】
式中、添字ｔは１から１０までの整数である。開示されたポリマーの中に十分に組み入れられたとき、このタイプの反応部分は次式を有する連結基を形成することができる。
【００８４】
【化２０】
さらなる実施形態は、次式を有する連結基を含み、
【００８５】
【化２１】
式中、各々の添字ｔは１から１０までの整数である。
【００８６】
開示されたポリマーは、連結基の混合物を含むことができる。例えば、次式を有する開示されたポリマーは、
【００８７】
【化２２】
１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを１つ又はそれ以上の生分解性部分に接続し、それによりブロックを形成する第１の連結基と、複数のブロックを接続する第２の連結基とを有することができる。
【００８８】
具体例
開示されたポリマーの１つのカテゴリは、次式を有する生物適合性ポリマーに関連し、
【００８９】
【化２３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９０】
１つの実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連する。
【００９１】
【化２４】
この実施形態の限定的ではない例は、以下を含む。
【００９２】
【化２５−１】
【００９３】
【化２５−２】
別の実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連し、
【００９４】
【化２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９５】
１つの実施形態は、次式を有する生物適合性ポリマーに関連する。
【００９６】
【化２７】
この実施形態の限定的ではない例は、以下を含む。
【００９７】
【化２８】
さらなる実施形態は、次式を有する開示されたポリマーを含み、
【００９８】
【化２９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、添字ｘは１から３０までの整数であり、添字ｚは１から２０００までの整数である。
【００９９】
使用
開示されたポリマーは、種々の医療、製薬、医療機器、獣医用途に用いることができる。一般に、開示されたポリマーの用途の限定的ではない例は、これらのポリマーの使用を含む。
【０１００】
（ａ）ステント、インプラント、フィルム、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、フェルト、固体、液体、粘稠液、粘弾性材料、ゲル、ヒドロゲル、などのような例を含むが、それらに限定されない、ステント、インプラント、医療機器、医療品などを含む装置として。
【０１０１】
（ｂ）ステント、インプラント、装置、医療機器、医療品、などの上のコーティングとして。
【０１０２】
（ｃ）造影剤、イメージング剤、生物活性剤、薬剤、小分子薬剤、ペプチド、タンパク質、核酸、抗体、抗体断片、因子、アプタマー、などを含む生物活性剤又は他の医学上有用な薬剤の送達又は投与のため。
【０１０３】
（ｄ）ステント、インプラント、医療機器、医療品、などを含む装置上の薬剤溶出ポリマー・コーティング又はフィルムとして。
【０１０４】
これらのポリマーは、フィルム、シート、コーティング、粒子、微粒子、ナノ粒子、カプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、インプラント、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、フェルト、固体、液体、粘稠液、粘弾性材料、ゲル、ヒドロゲル、などのような限定的ではない例を含む種々の形態からの生物活性剤又は他の医学上有用な薬剤の送達又は投与のために用いることができる。
【０１０５】
以下は、本発明のポリマーを用いて投与することができる生物活性剤の限定的ではない例であり、本明細書では、ペプチド、ホルモン、酵素、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、モノクローナル抗体断片、などのようなタンパク質、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸などのような核酸、アンチセンス核酸アナログなど、低分子量化合物、又は高分子量化合物、レセプタ・アゴニスト、レセプタ拮抗薬、部分レセプタ・アゴニスト、及び部分レセプタ拮抗薬を含むがこれらに限定されない。
【０１０６】
本開示の微粒子組成物に用いることができる代表的な薬剤又は生物活性剤は、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、除痛材料、抗原、因子、成長因子、抗生物質や抗菌薬や抗ウィルス薬や抗菌物質や駆虫薬や抗真菌物質及びそれらの組合せのような抗感染薬、抗アレルギー薬、ステロイド、男性ホルモンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、非コリン作用薬、交感神経作用薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神賦活薬、精神安定薬、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン薬、体液性薬（ｈｕｍｏｒａｌ ａｇｅｎｔｓ）、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗高血圧薬、β−抗アドレナリン薬、α−抗アドレナリン薬、栄養剤、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含むが、これらに限定されない。さらに、該生物活性剤は、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬、など、として働くことができる物質とすることができる。
【０１０７】
さらに、本明細書で開示されたポリマーは、ＣＮＳ活性剤、向神経活性薬剤、炎症性及び抗炎症薬剤、腎臓及び心血管薬、胃腸薬、抗新生物薬、免疫調整剤、免疫抑制薬、造血剤、成長因子、抗凝固薬、血栓溶解剤、抗血小板薬、ホルモン、ホルモン活性剤、ホルモン拮抗薬、ビタミン、点眼薬、タンパク質同化薬、制酸薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症及び抗高脂血症薬、抗痙攣薬、下痢止め薬、抗嘔吐薬、抗躁病薬、代謝拮抗剤、制嘔吐剤、肥満抑制薬、解熱薬及び鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬（ａｎｔｉ−ｕｒｉｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗狭心症薬、抗ヒスタミン薬、食欲抑制薬、生物学的製剤、脳拡張薬（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｄｉｌａｔｏｒ）、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｉｏｄｉｌａｔｏｒｓ）、細胞毒薬、うっ血除去薬、利尿薬、診断用薬、赤血球増殖薬、去痰薬、胃腸鎮静薬、高血糖症薬、催眠薬、低血糖症薬、緩下薬、ミネラル補給剤、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張薬、抗精神薬、興奮薬、甲状腺及び抗甲状腺薬、組織成長薬、子宮弛緩薬（ｕｔｅｒｉｎｅ ｒｅｌａｘａｎｔｓ）、ビタミン、抗原性物質、などを送達又は投与するために用いることができる。他のクラスの生物活性剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）に挙げられたもの、並びに、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ及びＴｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に収録された生物活性剤を含む。
【０１０８】
他の生物活性剤は、アンドロゲン阻害剤、多糖類、成長因子（例えば、血管内皮成長因子−ＶＥＧＦ）、ホルモン、血管新生阻害因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、コデイン硫酸モルヒネ、ミネラル補給剤、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｒｙｒａｍｉｎｅ）、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水素化アルミニウム、水素化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンを含む。
【０１０９】
生物活性剤のさらなる例は、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、除痛材料、抗原や抗生物質や抗菌薬や抗ウィルス薬や抗菌物質や駆虫物質や抗真菌物質及びそれらの組合せのような抗感染薬、抗アレルギー薬、男性ホルモンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド抗炎症薬、非コリン作用薬、交感神経作用薬、鎮静薬、縮瞳薬、精神賦活薬、精神安定薬、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン薬、体液性薬、プロスタグランジン、鎮痛薬、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン薬、抗増殖性物質、抗ＶＥＧＦ薬、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、β−抗アドレナリン薬、栄養剤、及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含むが、これらに限定されない。該薬剤はさらに、興奮薬、鎮静薬、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬、などとして働くことができる物質とすることができる。
【０１１０】
制御された放出システムは、多数の生物活性剤を単独で又は組み合わせて含むことができる。他の生物活性剤は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、などのような鎮痛薬；リドカイン、キシロカイン、などのような麻酔薬；デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン、などのような食欲減退剤；メチルプレドニゾロン、イブプロフェン、などのような抗関節炎薬；硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、などのような抗喘息薬；スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、などのような抗生物質；アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、などのような抗真菌薬；アシクロビル、アマンタジン、などのような抗ウィルス薬；シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、パクリタキセル、タキソール、などのような抗癌剤；ヘパリン、ワルファリン、などのような抗凝固薬；フェニトインナトリウム、ジアゼパム、などのような抗痙攣薬；イソカルボキサジド、アモキサピン、などのような抗うつ薬；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、などのような抗ヒスタミン薬；インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、などのようなホルモン；トラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、などのような精神安定薬；ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、などのような鎮痙薬；必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２、などのようなビタミン及びミネラル；塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、琥珀酸デヒドロゲナーゼ、などのような心血管作動薬；ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子（ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｍ）（登録商標）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標）、α−グルコシダーゼ、セレザイム（Ｃｅｒａｚｙｍｅ）／セレデース（Ｃｅｒｅｄｏｓｅ）（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、γ−グロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体、などのようなペプチド及びタンパク質；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；モルヒネ、コデイン、などのような麻薬、精神療法；抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、などのような利尿薬；塩酸ランチジン、塩酸シメチジン、などのような抗潰瘍薬を含むがこれらに限定されない。
【０１１１】
生物活性剤はまた、例えば、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、潰瘍壊死因子、など；ラパマイシン、タクロリムス、などのような免疫抑制薬；ネコのフケ、シラカバ花粉、チリダニ、牧草花粉、などのようなアレルゲン；肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、レプトプピラ菌（Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、などのような細菌性生物の抗原；疱瘡、インフルエンザＡ及びＢ、呼吸器合胞体（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｔｉａｌ）、パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘−帯状疱疹、単純疱疹１及び２、サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅｇｌａｖｉｒｕｓ）、エプスタイン−バー、ロタウィルス、ライノウィルス、アデノウィルス、乳頭腫ウィルス、ポリオウィルス、ムンプス、狂犬病、風疹、コクサッキーウィルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、Ｂ型肝炎、などのようなウィルスの抗原；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、ノカルディア・アステロイド（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、リケッチア・リケッチ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ）、リケッチア・チフィ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｙｐｈｉ）、マイコプラスマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、などのような真菌類、原生動物、及び寄生生物の抗原を含む免疫調整剤とすることができる。これらの抗原は、完全に死んだ生物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク、炭水化物、又はこれらの組み合わせの形態であってもよい。
【０１１２】
さらに特定の態様において、該生物活性剤は抗生物質を含む。該抗生物質は、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン（第１世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ又はＣｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファロスポリン（第２世代）、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン（第３世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン（第４世代）、セフェピム、セファロスポリン（第５世代）、セフトビプロール、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム、アズトレオナム、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、プロントジル（旧型（ａｒｃｈａｉｃ））、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）（旧型）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、及び他のものを含むテトラサイクリン；アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではリファンピン）、チニダゾール、又はこれらの組み合わせのうちの１つ又はそれ以上の抗生物質とすることができる。１つの態様において、該生物活性剤は、リファンピシン（米国ではリファンピン）とミノサイクリンとの組合せとすることができる。
【０１１３】
開示されたポリマーが血管グラフトを用意するために用いられるとき、それらは、本来の血管と同様の特徴を有すると同時に、所望の生物学的応答、例えばエラスチン模倣応答を引き出すことができる。本明細書で開示された生物適合性ポリマーは、１つ又はそれ以上の方法又は構成で用いることができる。一実施形態において、開示された生物適合性ポリマーを含む合成血管グラフトは、当該技術分野の当業者には公知の技術を用いて種々のサイズ又は長さにすることができる。例えば、これらの合成血管の作製は、血管グラフトを所望の直径、厚さ、及び長さに形状付け及び形成するためにエレクトロスピニング装置を用いて達成することができる。幾つかの繰返しにおいて、該生物適合性ポリマーは、例えば動脈グラフトを作製するときに、該ポリマーがさらに架橋して所望の機械的剛性を提供することができるように、架橋可能単位を含むことができる。
【０１１４】
別の実施形態において、ファイバ血管グラフトを、開示された生物適合性ポリマーのうちの１つ又はそれ以上の生物適合性ポリマーでコーティングすることができる。この実施形態において、該ポリマー・コーティングは、該グラフトを同化吸収する身体の能力を助ける生物学的応答を引き出す。また、ＥＣＭ−模倣ペプチドを含有するポリマーの使用は、例えば、エラスチンとフィブリノゲン−模倣ペプチドとの混合物が用いられる場合、より迅速な治癒を可能にする。
【０１１５】
さらに本明細書で開示されるのは、１つ又はそれ以上の生物適合性ポリマーを含む生物機械装置である。例えば、動脈の梗塞を克服するのに用いられるステントは、１つ又はそれ以上の望ましい応答を引き出すために、開示されたポリマーでコーティングすることができる。これらの応答は、創傷治癒又は動脈壁の一体性の強化を含むことができる。
【０１１６】
生物機械装置の別の実施形態は、間接置換療法、例えば、股関節及び膝関節の置換装置に関連する。他の生物機械装置は、縫合糸、例えば、動脈縫合糸を含む。該縫合糸は、開示されたポリマー又は開示されたポリマーでコーティングすることができる標準の生物適合性縫合糸を含むことができる。
【０１１７】
開示された生物適合性ポリマーは、フィルムつまり膜を形成するために用いることができる。例えば、該ポリマーが、膜つまりフィルムにされて組織再構成（例えば、心臓の又は膀胱の組織再構成）のためのパッチ、皮膚移植片、などとして用いられるとき、それらは組織再構成の用途に用いることができる。
【０１１８】
開示された生物適合性ポリマーはまた、医療機器上のコーティングに用いることができる。特に望ましいコーティングは、ステントのような装置上の薬剤溶出コーティングである。代替的に、十分な分解性のポリマー・ステント（薬剤の添加を有する又は有さない、すなわち分解性のポリマー・ステント上の薬剤溶出ポリマー・コーティングを有する又は有さない）を用意するために、開示された生分解性ポリマーを用いることができる。
【０１１９】
調製
本開示はさらに、開示された生物適合性ポリマーを調製する方法に関連する。
【０１２０】
ステップ（ａ）
ステップ（ａ）は、次式を有する試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドを提供することを含み、
ＨＮ−Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基である。
【０１２１】
試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、次式を有するバリニルプロリニルグリシニルバリニルグリシンである。
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】
【表６】
１つの繰返しにおいて、ステップ（ａ）は、次式を有する試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドを提供することを含む。
ＨＮ−（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）ｘ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、添字ｘは１から１００までの整数である。
【０１２４】
ｘが２に等しいこの繰返しに係る試薬を含有するＥＣＭ−模倣ペプチドの限定的ではない例は、次式を有する。
【０１２５】
【化３１】
ＥＣＭ模倣ペプチド、Ｍｉｍ、又はポリペプチド（Ｍｉｍ）ｘは、公知の化学合成方法によって調製することができる。しかしながら、ポリペプチド（Ｍｉｍ）ｘは、公知の微生物合成方法を通じて調製されることが好ましい。
【０１２６】
ステップ（ｂ）
ステップ（ｂ）は、α−アミノ酸を含まないプレポリマーのような生分解性試薬を提供することを含む。一実施形態において、該生分解性試薬は、モノマーを含む非α−アミノ酸のホモポリマー、コポリマー、又はブロック・コポリマーとすることができる。限定的ではない例は、以下を含む。
【０１２７】
ｉ）ポリ（ラクチド）、
ｉｉ）ポリ（グリコリド）、
ｉｉｉ）ポリ（カプロラクトン）、
ｉｖ）ポリ（バレロラクトン）、
ｖ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、
ｖｉ）ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、
ｖｉｉ）ポリ（ラクチド−コ−バレロラクトン）、
ｖｉｉｉ）ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、
ｉｘ）ポリ（グリコリド−コ−バレロラクトン）、
ｘ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）、及び、
ｘｉ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン）。
【０１２８】
さらなる実施形態において、該生分解性試薬は、単一のモノマー単位、例えば、乳酸、グリコール酸、６−ヒドロキシヘキサン酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシ酸脂肪酸、など、又は生分解性官能基をポリマー・バックボーンに組み入れる単一のモノマー単位の包含をもたらす試薬を含むことができる。さらにまた、該生分解性試薬は、乳酸のダイマー又はトリマーなどを含むことができる。これらの試薬は、当該技術分野では公知の方法によって調製することができ、又は幾つかの場合においては市販のものである。
【０１２９】
ステップ（ｃ）
ステップ（ｃ）は、ステップ（ａ）からのＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬を、ステップ（ｂ）からの生分解性試薬と接触させて、（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙの組合せを形成することを含む。ステップ（ｃ）のさらなる実施形態において、該ステップは、ステップ（ａ）からのＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬か又はステップ（ｂ）からの生分解性試薬のいずれかを連結剤と接触させることに関係し、該連結剤は、ＥＣＭ−模倣ペプチド含有試薬と、以下から選択された部分を含んでいる生分解性試薬との間に１つ又はそれ以上の連結基又は結合を導入する。
【０１３０】
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、又は
ｘｘｉ）単位（ｉ）から（ｘｘ）の組合せを含む単位。
【０１３１】
（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙの結果として得られる組み合わせは、−ＮＨ２又は−ＯＨ基を有する一方の端部上で及び−ＣＯＯＨ基による他方の端部上のいずれかで終端することができる。これは、次のステップであるステップ（ｄ）における重合を容易にする。
【０１３２】
ステップ（ｄ）
ステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）において形成された（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙ要素（ｅｎｔｉｔｙ）の重合に関係する。この重合反応は、種々の合成技術で行うことができる。１つの方法は、一方の端部上にアミン又はヒドロキシル基のいずれか及び他方の端部上にカルボン酸基を有する（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙが反応する縮重合反応を含む。第２の方法は、アミン又はヒドロキシル末端基をカルボン酸基と互いにリンクするためにペプチド・カップリング剤の使用を含む。この手法は、ＥＤＣがペプチド・カップリング剤である下記のスキームのステップ３で示されるものである。ＥＤＣは、最初にカルボン酸基を活性化し、これは次いで、ヒドロキシル末端基の攻撃のための反応部位となる。次いで、逐次反応が、最終的な生分解性ＥＣＭ−模倣ポリマーを形成するために用いられる。したがって、ステップ（ｄ）の結果は、−（−（Ｍｉｍ）ｘ−（ＢｉｏＤｅｇ）ｙ−）ｚとして説明することができ、式中、添字ｘ、ｙ、及びｚは本明細書で定義されるとおりである。
【０１３３】
さらなる実施形態において、連結基、Ｌは、該ポリマーに種々の方法で組み入れることができる。例えば、ステップ（ｃ）又は（ｄ）、或いはその両方において説明された化学的性質は、ＭｉｍｘとＢｉｏＤｅｇｙを互いにカップリングすること（ステップｃ）及び該ポリマーを調製すること（ステップｄ）に有用な反応試薬に関係することができる。こうしたカップリング・ステップは、連結基又は結合を組成物（連結基「Ｌ」）に導入することができる。これらのカップリング・ステップを実行するのに有用な幾つかの反応試薬は、ＮＨＳ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣＩのようなカルボン酸活性化剤を含むことができ（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８４；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）、Ｊｏｈｎ Ｊｏｎｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２を参照）、これらは、カルボン酸とアミン基との結合を通じてアミド結合を調製すること及びカルボン酸とヒドロキシル基との結合を通じてエステル結合を調製することにしばしば有用である。
【０１３４】
明細書及び請求項の範囲の全体を通して、ＥＣＭ−模倣は種々の方法で表わされるが、しかしながら、可能な簡略表記が用いられるとき、例えば、ＥＣＭ−模倣バリルプロリルグリシルバリルグリシン［配列番号：１］を含む５−アミノ酸について、簡略表記ＶＰＧＶＧ［配列番号：１］が用いられる。開示されたポリマーの化学合成を説明するときに代替的表現が用いられるが、しかしながら、これらの表現はＥＣＭ−模倣の末端アミノ及びカルボキシ末端で起こることができる化学反応の理解を容易にするために用いられることが当業者にはわかるであろう。例えば、式Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ［配列番号：１］は、等しく良好にＶＰＧＶＧ［配列番号：１］を表す。
【実施例】
【０１３５】
実施例
以下の実施例は、開示された主題に係る方法及び結果を解説するために記載される。これらの実施例は、本明細書で開示された主題のすべての態様を含めることを意図しておらず、むしろ代表的な方法及び結果を解説することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかな本発明の均等物及び変形を排除することを意図していない。
【０１３６】
数（例えば、量、温度、ｐＨ、など）に関する正確さを保証する努力がなされているが、幾らかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に明記のない限り、部は重量部、温度は℃又は周辺温度であり、圧力は大気圧又はその付近の大気圧である。多くの変形及び条件、例えば、説明されたプロセスから得られた生成物純度及び収率を最適化するために用いることができる成分濃度、温度、圧力、並びに他の反応範囲及び条件の組み合わせが存在する。妥当なルーチン実験のみが、こうしたプロセス条件を最適化するために必要とされる。
【０１３７】
予言的（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）実施例１：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩは、ＥＣＭ−模倣ペプチドＶＰＧＶＧ［配列番号：１］の調製を概説する。
【０１３８】
【表７】
ペンタペプチドＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈは、例えば、標準カップリング手順を用いて又はポリマー支持の（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）カップリング手順を用いて、他の同様の合成手順によって調製することができる。他の実施例において、ペンタペプチド（並びにポリペンタペプチド）を調製するために微生物発酵を用いることができる。以下は、ＶＰＧＶＧ［配列番号：１］の調製の限定的ではない予言的実施例である。
【０１３９】
ステップ（ｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、プロリンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−バリンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４０】
ステップ（ｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２ＣＨ３）（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４１】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰ］−ＣＯ２Ｈ）（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌しＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４２】
ステップ（ｉｖ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４３】
ステップ（ｖ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧ］−ＣＯ２Ｈ）（４．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にバリンメチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４４】
ステップ（ｖｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２ＣＨ３）（５．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４５】
ステップ（ｖｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶ］−ＣＯ２Ｈ）（５．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にグリシンメチルエステル塩酸塩（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加える。Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリンが消失するまで当該溶液を室温で撹拌する。次いで、反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１４６】
ステップ（ｖｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）：（５．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にＬｉＯＨの１Ｍ水性溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１４７】
ステップ（ｉｘ）
バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）［配列番号：１］の調製：メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｖｅｓｓｅｌ）に入れる。窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１４８】
予言的実施例２：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩＩは、以下の実施例２において説明されるような［ＶＰＧＶＧ］２［配列番号：３１］の調製を概説する。
【０１４９】
【表８】
ペンタペプチドＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ［配列番号：３１］は、他の技術によって調製することができる。以下は、Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ［配列番号：３１］の調製の限定的ではない予言的実施例である。
【０１５０】
ステップ（ｉ）
バリルプロリルグリシル（ｇｌｙｃｌｙ）バリルグリシンメチルエステル（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−バリルプロリル−グリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（５．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。窒素ブランケットの下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１５１】
ステップ（ｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２ＣＨ３）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２Ｈ）（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）［上記のスキームＩのステップ（ｈ）において調製されるように］、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、バリルプロリルグリシルバリル−グリシンメチルエステル（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］−ＣＯ２ＣＨ３）（４．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加える。この溶液を室温で撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシンが消失するまでＴＬＣによって反応を監視する。次いで、反応溶液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させる。所望の化合物をもたらすために溶媒を真空中で除去する。
【０１５２】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリル−プロリルグリシルバリルグリシンメチルエステル（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２ＣＨ３）（９．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１５３】
ステップ（ｉｖ）
バリルプロリルグリシルバリルグリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン［ＶＰＧＶＧ］２（Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）［配列番号：３１］の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−バリルプロリルグリシルバリル−グリシルバリルプロリルグリシルバリルグリシン（Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］２−ＣＯ２Ｈ）（８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１５４】
予言的実施例３：ＥＣＭ−模倣ペプチドの合成
スキームＩＩＩは、実施例２において説明される手順を用いる［ＶＰＧＶＧ］５［配列番号：８２］の調製を概説する。
【０１５５】
【表９】
予言的実施例４：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
スキームＩＶは、スキームＩＩにおいて概説され実施例２において説明された手順を用いてスキームＩＩＩにおいて概説されたように調製することができる開始材料としてＣｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２Ｈを用いる生分解性・エラストマー性ポリマー［ＶＰＧＶＧ］５−乳酸塩の調製を概説する。
【０１５６】
【表１０】
予言的実施例５：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
以下は、生物適合性・生分解性ポリマーＨ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−乳酸塩の合成の予言的実施例である。
【０１５７】
ステップ（ｉ）
Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３の調製：Ｎ−Ｃｂｚ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２Ｈ（２．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加える。この反応溶液を氷浴中で冷却し、乳酸メチル（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加える。酸が消失するまで反応をＴＬＣで観察する。反応溶液は水と酢酸エチル／ジクロロメタン（３：１）（２０ｍＬ）とに分かれる。該溶液を付加的な水（１０ｍＬアリコート）で乳酸メチルが消失するまで洗浄する。所望の生成物をもたらすために有機相を乾燥させ濃縮させる。
【０１５８】
ステップ（ｉｉ）
Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈの調製：Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３（２．３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にＬｉＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水性溶液を加え、この溶液を夜通し撹拌する。結果として得られる溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、フラスコの内容物が水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分かれる。有機相を塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで、所望の化合物をもたらすために真空中で濃縮させる。
【０１５９】
ステップ（ｉｉｉ）
Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈの調製：Ｃｂｚ−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ（２．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を５００ｍＬＰａｒｒ水素化容器に入れる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加える。触媒の完全な分散を保証するために十分に振とうしながら当該溶液を４５ｐｓｉの気体水素の下で３時間水素化する。窒素パージされた溶液を、次いで、触媒を除去するためにＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過する。所望の生成物をもたらすために濾液を真空中で濃縮させる。
【０１６０】
予言的実施例７：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
以下は、生物適合性・生分解性ポリマー−［−ＮＨ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］ｚ−の合成の予言的実施例である。Ｈ２Ｎ−［ＶＰＧＶＧ］５−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ（１ｇ）のＴＨＦ溶液を室温で４日間撹拌する。結果として得られる溶液を真空中で濃縮させ、結果として得られる物質を溶媒に取り出し、その平均分子量を求める。
【０１６１】
予言的実施例８：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
市販のエラスチンを濾過し、水で抽出する。水可溶の留分を、次いで凍結乾燥し、得られたペプチド留分をＥＣＭ−模倣、Ｍｉｍとして用いる。Ｍｉｍ部分をＤＭＦ中に取り出す。この溶液に、乳酸メチルと１，１’−カルボニルジイミダゾール（１：１）とのＤＭＦ混合液を部分的に加える。ＨＰＬＣによって監視したとき主要なオリジナルのＭｉｍピークが消失するまで乳酸塩溶液を加える。結果として得られる溶液は水と酢酸エチルとに分かれる。溶媒を真空中で除去し、残留物を水性ＴＨＦ中に取り出す。前のステップにおいて加えられた乳酸メチルの量に基づいて１ＭのＬｉＯＨ溶液を加える。この溶液を中和し濃縮する。あらゆる無機塩を除去するために結果として得られるスラリーを濾過し、濾液を凍結乾燥させる。結果として得られる固体をジオキサン中に取り出し、４０℃で１週間加熱する。この溶液を高真空の下で濃縮させて、水中に取り出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させて所望のポリマーを得る。
【０１６２】
実施例９：本明細書で開示される生物適合性・生分解性ポリマーの合成
スキームＶは、生物適合性・生分解性ポリ（ＧＶＧＶＰ）ポリマーの合成を概説する。
【０１６３】
【化３２−１】
【０１６４】
【化３２−２】
ステップ１：ＰＬＧ−ＮＨＳの調製
シングルネックの反応フラスコに、ＨＯ−ＰＬＧ−ＣＯＯＨを５．００ｇ（ＭＷ３２００、１．５６ｍｍｏｌの−ＣＯＯＨ基）、ＥＤＣ−ＨＣｌを２．９９５ｇ（ＭＷ１９１．７、１５．６ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミドを１．７９８ｇ（ＭＷ１１５．０９、１５．６２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム２５ｍＬを加えた。該固体をゆっくりと溶解させた。澄んだ溶液を室温で２１時間撹拌した。高真空の下で約１５ｍＬのクロロホルムを除去することによって反応混合物を濃縮した。約１０ｍＬのクロロホルムが該フラスコ内に残った。これに、メタノール１００ｍＬを加えた。生成物が沈殿した。混合物を２時間撹拌した。フレッシュなメタノール５０ｍＬを加えた後で上澄み液を移した。該混合物を夜通し撹拌した。その上澄み液を移した。該フラスコ内の固体を高真空の下で６０℃で乾燥させた。４．１５ｇの生成物ＰＬＧ−ＮＨＳが得られた。１Ｈ ＮＭＲは、分子量が３２００Ｄａであることを示す。
【０１６５】
予言的ステップ２：ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰ共役物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の調製
フラスコに、ＧＶＧＶＰ（ＭＷ１０ｋ、４ｘ１０−５モル）を０．４ｇ、ＰＬＧ−ＮＨＳ（ＭＷ３２００、ＮＭＲにより測定、４ｘ１０−４モル）を１．２８ｇ、及び無水ＤＭＳＯ２ｍＬを加える。澄んだ反応混合物を１８時間撹拌する。この反応混合物に酢酸エチル２２ｍＬを加える。生成物の沈殿がすぐに起こるはずである。反応混合物をファルコン管（ｆａｌｃｏｎ ｔｕｂｅ）に移し、固体生成物を分離するために２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル１０ｍＬを加え遠心分離する。上澄み液を移した後で、固体生成物を回収し、高真空の下で６０℃で３時間乾燥させる。
【０１６６】
予言的ステップ３：ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰの縮重合
フラスコに、ＰＬＧ−ＧＶＧＶＰを０．５２ｇ、ジイソプロピルカルボジイミド（４×１０−５モル）を６２．μｌ、ジメチルアミノピリジンを４７ｍｇ（３．８４×１０−５モル）、及び無水ＤＭＳＯ２０ｍＬを加える。反応混合物を室温で４４時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル２００ｍＬを加える。反応混合物をファルコン管に移し、固体生成物を分離するために２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。上澄み液を移し、フレッシュな酢酸エチル１０ｍＬを加える。混合物を３０分間撹拌する。混合物を再び遠心分離した後上澄み液を移す。管からの固体生成物を高真空の下で夜通し乾燥させる。
【０１６７】
予言的実施例１０：パクリタキセル又はラパマイシンでコーティングされたステント
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを、生物活性剤が加えられる適切な溶媒中に溶解させることができる。該薬剤は、溶解させ又は分散させることができる。例はパクリタキセル又はラパマイシンを含む。例えば、溶液は、溶媒中に１〜５ｗｔ％のポリマーを含有するように調製する。この溶液に１〜５ｗｔ％のパクリタキセル（薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて）を加える。代替的に、ほぼ２０〜３０ｗｔ％のラパマイシンを該ポリマー溶液に加えることができる（薬剤とポリマーとの組み合わされた総重量に基づいて）。心臓ステントを、薬剤を含有するポリマー溶液の中に浸漬し、次いで取り出す。溶媒を蒸発させるために適切な温度及び圧力条件の下での蒸発によって溶媒を乾燥させて、薬剤を含有するポリマー・フィルム・コーティングを残す。その結果、薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントが得られる。代替的に、該薬剤溶出ポリマーでコーティングされたステントを用意するために、該薬剤−ポリマー溶液をステント上に噴霧被覆してもよい。
【０１６８】
予言的実施例１１：酢酸ゴセレリンの組み入れ
開示された生物適合性・生分解性ポリマーを適切な有機溶媒系に溶解させることができる。この溶液に５ｗｔ％酢酸ゴセレリン（生物活性ペプチド）を加える。このポリマー溶液を高剪断混合の下で乳化させて２ｗｔ％のポリビニルアルコールを含有する水性溶液にする。結果として得られる水中油型懸濁液を、次いで、液滴から有機溶媒を抽出するために付加的な水で希釈し、それにより薬剤を含有するポリマー微粒子を形成する。これらの粒子は、濾過により捕集し、洗浄し、乾燥して、生分解性の薬剤を含有する微粒子を形成する。
【０１６９】
予言的実施例１２：リスペリドンの組み入れ
乾燥粉末の形態の開示された生物適合性・生分解性ポリマーを乾燥薬剤粉末と混合して薬剤とポリマーとの乾燥配合物を形成することができる。例えば、リスペリドンを５ｗｔ％のレベルで本発明のポリマーの中に配合する。この配合物を、次いで、直径１ｍｍの押出しロッドの形態に押し出し、次いで、１．５ｃｍの長さに切断して押出しロッド・インプラントの個々の剤形に形成する。
【０１７０】
予言的実施例１３：細いフィラメントの調製
開示された生物適合性・生分解性ポリマーは、押し出して細いフィラメント（直径ほぼ７５〜１００マイクロメートル）にすることができる。このフィラメントは、次いで、ガーゼ状の布を準備するために織る。この布は、次いで、創傷被覆パッチとして用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、厚さほぼ０．５ｍｍの織られていないフェルトを準備するために用いられる。このフェルトは、医療／外科的空間充填パッキング材料として用いられる所望のサイズに切断する。代替的に、該細いフィラメントは、フィラメント内に適切な量の生物活性剤（例えば、２〜５ｗｔ％の局所麻酔薬又は１〜５ｗｔ％の非ステロイド系抗炎症薬）を含有するように調製する。このフィラメントは、次いで、種々の医療又は外科的用途のための織られた又は織られていない布を準備するために用いる。
【０１７１】
【表１１−１】
【０１７２】
【表１１−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物適合性ポリマーであって、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸又はその残基を含まない、１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、
ポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３３】
式中、Ｍｉｍは、次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドであり、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは、１つ又はそれ以上の生分解性部分を含んでいる非アミノ酸又はその残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドが、アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ホモセリン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン（ｐｈｅｎｙｌｇｙｌｃｉｎｅ）、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンから選択されたアミノ酸の残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドが、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｉｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｉｉｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｖ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｖ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｖｉ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｖｉｉ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｖｉｉｉ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｉｘ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｘ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｘｉ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｉｉ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｉｉ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｖ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｖ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｘｖｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｘｖｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｖｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｘ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘｉｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉｖ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘｖ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉｉ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、
ｘｘｉｘ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、及び、
ｘｘｘ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分がヒドロキシ酸又はその残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が乳酸又はラクチドの残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項８】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が次式を有し、
【化３４】
添字ｗが、０から９までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項９】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｖｉｉｉ）水素、
ｉｘ）−ＣＨ３、
ｘ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｘｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｘｉｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｘｉｉｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、及び、
ｘｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１０】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１１】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１３】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
水素、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１４】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを前記１つ又はそれ以上の生分解性部分に連結させる生分解性又は生分解性でないリンカーをさらに含む、請求項２に記載のポリマー。
【請求項１５】
請求項１４に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化４０】
式中、ＢｉｏＤｅｇは、
ｉ）乳酸、
ｉｉ）グリコール酸、
ｉｉｉ）ラクチド、
ｉｖ）グリコリド、
ｖ）カプロラクトン、
ｖｉ）ヒドロキシブチレート、
ｖｉｉ）バレロラクトン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ酸、
ｉｘ）ヒドロキシ脂肪酸、
ｘ）ラクチド−コ−グリコリド、
ｘｉ）ラクチド−コ−カプロラクトン、
ｘｉｉ）ラクチド−コ−バレロラクトン、
ｘｉｉｉ）グリコリド−コ−カプロラクトン、
ｘｉｖ）グリコリド−コ−バレロラクトン、
ｘｖ）ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン、又は、
ｘｖｉ）ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン、
の残基であり、
添字ｔは１から１０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１４に記載のポリマー。
【請求項１６】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−［ＢｉｏＤｅｇ］ｙ
式中、
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがプロリン残基であり、前記Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのバランスは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから独立して選択され、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はこれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含み、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｙは１から１０までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１７】
約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項１８】
約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項１９】
約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２０】
約１００，０００Ｄａから約４００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２１】
約８００，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２２】
約５０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２３】
約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２４】
約５０，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２５】
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがバリン残基である、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２６】
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがグリシン残基である、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２７】
グリシンの前記保存的置換がアラニンである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項２８】
バリンの前記保存的置換がロイシン又はイソロイシンである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項２９】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
−［−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−［ＢｉｏＤｅｇ］ｙ−］ｚ−
式中、各々のＸａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅはアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含み、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項３０】
前記添字ｚが２から６までの整数である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３１】
前記添字ｚが３から５までの整数である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３２】
前記添字ｘが４である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３３】
前記添字ｘが５である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３４】
前記添字ｘが６である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３５】
請求項２９に記載のポリマーであって、
ｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｉｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｉｉｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｉｖ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｖ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｖｉ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｖｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｖｉｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｉｘ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｉ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｉｉ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｖ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｖｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｘ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉｖ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘｖ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉｉ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｉｘ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、及び、
ｘｘｘ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
から選択された式を有するアミノ酸配列を含み、
式中、添字ｘは２から６までの整数である、
請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３６】
前記ＢｉｏＤｅｇ部分を前記ＥＣＭ−模倣ペプチドに連結させる生分解性又は生分解性でないリンカーをさらに含む、請求項２に記載のポリマー。
【請求項３７】
請求項３６に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化４１】
【化４２】
式中、Ｌは生分解性又は生分解性でないリンカーであり、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらのコポリマーの１つ又はそれ以上の残基を含み、
ｙは１から１０までの整数であり、および
ｚは１から２０００までの整数である、
請求項３６に記載のポリマー。
【請求項３８】
前記リンカーＬが、Ｍｉｍ及びＢｉｏＤｅｇと連結剤との反応によって形成され、前記リンカーＬは、
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン、
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、又は、
ｘｘｉ）単位（ｉ）〜（ｘｘ）の２つ又はそれ以上の組合せを含む単位、
から選択された１つ又はそれ以上の化学結合を含む、
請求項３７に記載のポリマー。
【請求項３９】
前記リンカーが次式を有し、
【化４３】
添字ｔが１から１０までの整数である、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４０】
前記リンカーが次式を有し、
【化４４】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４１】
前記リンカーが次式を有し、
【化４５】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４２】
前記リンカーが次式を有し、
【化４６】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４３】
前記リンカーが次式を有し、
【化４７】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４４】
前記リンカーが次式を有し、
【化４８】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４５】
前記リンカーが次式を有し、
【化４９】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４６】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が、別の生分解性ポリマーと架橋される１つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４７】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ模倣ペプチドが、別のＥＣＭ模倣ペプチドと架橋される１つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４８】
生物活性剤をさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４９】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドが、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５０】
前記１つ又はそれ以上の生分解性又は生分解性でないリンカーが、分岐することができ又は結果として得られるポリマーとの化学架橋を形成するための分岐の可能性がもたらされるように多官能性とすることができる、請求項２に記載のポリマー。
【請求項５１】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化５０】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドＭｉｍは、前記式を有する３つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含み、
ＢｉｏＤｅｇは生分解性部分を有する非アミノ酸残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項５２】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドが、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｉ）Ｘｘｘ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｉｉ）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、及び、
ｉｖ）Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、
から選択された式を有するアミノ酸配列を含み、
式中、Ｘｘｘは任意のアミノ酸を表す、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５３】
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、
生物適合性ポリマーを調製する方法であって、
ａ）次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドを含有する試薬を提供すること、
ＨＮ−Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、
ｂ）α−アミノ酸を含まない生分解性試薬をステップ（ａ）の前記ＥＣＭ−模倣ペプチドと結合させること、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記生成物を重合すること、
を含む、方法。
【請求項５４】
ｉ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｉｉ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーを調製する方法であって、
ａ）次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドを含有する試薬を提供すること、
ＨＮ−（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）ｘ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、添字ｘは１から１００までの整数であり、
ｂ）ステップ（ａ）の前記ＥＣＭ−模倣ペプチドにα−アミノ酸を含まない生分解性試薬を結合させること、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記生成物を重合すること、
を含む、方法。
【請求項５５】
請求項１から請求項５２までのいずれか１項に記載の前記生物適合性ポリマーを含む物品。
【請求項５６】
前記物品が、ステント、インプラント、フィルム、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、又はフェルトである、請求項５５に記載の物品。
【請求項５７】
前記物品が、前記生物適合性ポリマーでコーティングされたステントである、請求項５５に記載の物品。
【請求項５８】
生物活性剤をさらに含む、請求項５７に記載の物品。
【請求項１】
生物適合性ポリマーであって、
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸又はその残基を含まない、１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、
ポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３３】
式中、Ｍｉｍは、次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドであり、
−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、
ｉ）グリシン又はその保存的置換、
ｉｉ）バリン又はその保存的置換、
ｉｉｉ）プロリン又はその保存的置換、
から各々独立して選択されたアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは、１つ又はそれ以上の生分解性部分を含んでいる非アミノ酸又はその残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドが、アラニン、γ−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ホモセリン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、フェニルグリシン（ｐｈｅｎｙｌｇｙｌｃｉｎｅ）、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンから選択されたアミノ酸の残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドが、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｉｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｉｉｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｖ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｖ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｖｉ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｖｉｉ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｖｉｉｉ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｉｘ）Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｘ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｘｉ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｉｉ）Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｉｉ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｖ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｖ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｘｖｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ、
ｘｖｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、
ｘｖｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、
ｘｉｘ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘｉｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
ｘｘｉｖ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、
ｘｘｖ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉ）Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉｉ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、
ｘｘｉｘ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ、及び、
ｘｘｘ）Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、
から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分がヒドロキシ酸又はその残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が乳酸又はラクチドの残基を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項８】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が次式を有し、
【化３４】
添字ｗが、０から９までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項９】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｖｉｉｉ）水素、
ｉｘ）−ＣＨ３、
ｘ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｘｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｘｉｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｘｉｉｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、及び、
ｘｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１０】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１１】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１３】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化３９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
水素、
ｉ）水素、
ｉｉ）−ＣＨ３、
ｉｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｖ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
ｖｉ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
ｖｉｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
から各々独立して選択され、
添字ｗは０から９までの整数であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１４】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドを前記１つ又はそれ以上の生分解性部分に連結させる生分解性又は生分解性でないリンカーをさらに含む、請求項２に記載のポリマー。
【請求項１５】
請求項１４に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化４０】
式中、ＢｉｏＤｅｇは、
ｉ）乳酸、
ｉｉ）グリコール酸、
ｉｉｉ）ラクチド、
ｉｖ）グリコリド、
ｖ）カプロラクトン、
ｖｉ）ヒドロキシブチレート、
ｖｉｉ）バレロラクトン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ酸、
ｉｘ）ヒドロキシ脂肪酸、
ｘ）ラクチド−コ−グリコリド、
ｘｉ）ラクチド−コ−カプロラクトン、
ｘｉｉ）ラクチド−コ−バレロラクトン、
ｘｉｉｉ）グリコリド−コ−カプロラクトン、
ｘｉｖ）グリコリド−コ−バレロラクトン、
ｘｖ）ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン、又は、
ｘｖｉ）ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン、
の残基であり、
添字ｔは１から１０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１４に記載のポリマー。
【請求項１６】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−［ＢｉｏＤｅｇ］ｙ
式中、
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがプロリン残基であり、前記Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのバランスは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから独立して選択され、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はこれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含み、
添字ｘは１から３０までの整数であり、および
添字ｙは１から１０までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項１７】
約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項１８】
約１，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項１９】
約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２０】
約１００，０００Ｄａから約４００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２１】
約８００，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２２】
約５０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２３】
約１０，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２４】
約５０，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、請求項１から請求項１６までのいずれかに記載のポリマー。
【請求項２５】
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがバリン残基である、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２６】
Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅのうちの少なくとも１つがグリシン残基である、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２７】
グリシンの前記保存的置換がアラニンである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項２８】
バリンの前記保存的置換がロイシン又はイソロイシンである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項２９】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
−［−［Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ］ｘ−［ＢｉｏＤｅｇ］ｙ−］ｚ−
式中、各々のＸａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅはアミノ酸残基であり、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらの混合物の１つ又はそれ以上の残基を含み、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項３０】
前記添字ｚが２から６までの整数である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３１】
前記添字ｚが３から５までの整数である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３２】
前記添字ｘが４である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３３】
前記添字ｘが５である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３４】
前記添字ｘが６である、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３５】
請求項２９に記載のポリマーであって、
ｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｉｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｉｉｉ）［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｉｖ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｖ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｖｉ）［Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｖｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｖｉｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｉｘ）［Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｉ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｉｉ）［Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｉｉ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｖ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｖｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｖｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｉｘ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ］ｘ、
ｘｘｉｖ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ］ｘ、
ｘｘｖ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉ）［Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉｉ）［Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｖｉｉｉ）［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、
ｘｘｉｘ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ］ｘ、及び、
ｘｘｘ）［Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ］ｘ、
から選択された式を有するアミノ酸配列を含み、
式中、添字ｘは２から６までの整数である、
請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３６】
前記ＢｉｏＤｅｇ部分を前記ＥＣＭ−模倣ペプチドに連結させる生分解性又は生分解性でないリンカーをさらに含む、請求項２に記載のポリマー。
【請求項３７】
請求項３６に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化４１】
【化４２】
式中、Ｌは生分解性又は生分解性でないリンカーであり、
ＢｉｏＤｅｇは、ラクチド、グリコリド、バレロラクトン、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、又はそれらのコポリマーの１つ又はそれ以上の残基を含み、
ｙは１から１０までの整数であり、および
ｚは１から２０００までの整数である、
請求項３６に記載のポリマー。
【請求項３８】
前記リンカーＬが、Ｍｉｍ及びＢｉｏＤｅｇと連結剤との反応によって形成され、前記リンカーＬは、
ｉ）アルキル、
ｉｉ）アルコキシ、
ｉｉｉ）カルボニル、
ｉｖ）脱離基を含むハロゲン、
ｖ）エステル、
ｖｉ）オルトエステル、
ｖｉｉ）無水物、
ｖｉｉｉ）リン酸塩、
ｉｘ）ホスファゼン、
ｘ）リン酸エステル、
ｘｉ）ジオキサナン（ｄｉｏｘａｎａｏｎｅ）、
ｘｉｉ）炭酸塩、
ｘｉｉｉ）オルトカルボナート、
ｘｉｖ）アミド、
ｘｖ）アミン、
ｘｖｉ）エステルアミド、
ｘｖｉｉ）イソシアネート、
ｘｖｉｉｉ）ウレタン、
ｘｉｘ）エーテルエステル、
ｘｘ）ピロリドン、又は、
ｘｘｉ）単位（ｉ）〜（ｘｘ）の２つ又はそれ以上の組合せを含む単位、
から選択された１つ又はそれ以上の化学結合を含む、
請求項３７に記載のポリマー。
【請求項３９】
前記リンカーが次式を有し、
【化４３】
添字ｔが１から１０までの整数である、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４０】
前記リンカーが次式を有し、
【化４４】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４１】
前記リンカーが次式を有し、
【化４５】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４２】
前記リンカーが次式を有し、
【化４６】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４３】
前記リンカーが次式を有し、
【化４７】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４４】
前記リンカーが次式を有し、
【化４８】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４５】
前記リンカーが次式を有し、
【化４９】
添字ｔが１から１０までである、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項４６】
前記１つ又はそれ以上の生分解性部分が、別の生分解性ポリマーと架橋される１つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４７】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ模倣ペプチドが、別のＥＣＭ模倣ペプチドと架橋される１つ又はそれ以上の架橋部分を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４８】
生物活性剤をさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４９】
前記１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドが、エラスチン−模倣、フィブリノゲン−模倣、フィブロイン−模倣、シルク−模倣、コラーゲン−模倣、ケラチン−模倣、又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５０】
前記１つ又はそれ以上の生分解性又は生分解性でないリンカーが、分岐することができ又は結果として得られるポリマーとの化学架橋を形成するための分岐の可能性がもたらされるように多官能性とすることができる、請求項２に記載のポリマー。
【請求項５１】
請求項１に記載のポリマーであって、次式を有し、
【化５０】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドＭｉｍは、前記式を有する３つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含み、
ＢｉｏＤｅｇは生分解性部分を有する非アミノ酸残基であり、
添字ｘは１から３０までの整数であり、
添字ｙは１から１０までの整数であり、および
添字ｚは１から２０００までの整数である、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項５２】
前記ＥＣＭ−模倣ペプチドが、
ｉ）Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｉ）Ｘｘｘ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、
ｉｉｉ）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ、及び、
ｉｖ）Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、
から選択された式を有するアミノ酸配列を含み、
式中、Ｘｘｘは任意のアミノ酸を表す、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５３】
ａ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｂ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、
生物適合性ポリマーを調製する方法であって、
ａ）次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドを含有する試薬を提供すること、
ＨＮ−Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、
ｂ）α−アミノ酸を含まない生分解性試薬をステップ（ａ）の前記ＥＣＭ−模倣ペプチドと結合させること、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記生成物を重合すること、
を含む、方法。
【請求項５４】
ｉ）１つ又はそれ以上のＥＣＭ−模倣ペプチドと、
ｉｉ）アミノ酸を含まない１つ又はそれ以上の生分解性部分と、
を含み、約１，０００Ｄａから約２，０００，０００Ｄａまでの重量平均分子量を有する、生物適合性ポリマーを調製する方法であって、
ａ）次式を有するＥＣＭ−模倣ペプチドを含有する試薬を提供すること、
ＨＮ−（Ｘａａ−Ｘｂｂ−Ｘｃｃ−Ｘｄｄ−Ｘｅｅ）ｘ−ＯＨ
式中、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、及びＸｅｅは、各々独立してアミノ酸残基であり、添字ｘは１から１００までの整数であり、
ｂ）ステップ（ａ）の前記ＥＣＭ−模倣ペプチドにα−アミノ酸を含まない生分解性試薬を結合させること、
ｃ）ステップ（ｂ）の前記生成物を重合すること、
を含む、方法。
【請求項５５】
請求項１から請求項５２までのいずれか１項に記載の前記生物適合性ポリマーを含む物品。
【請求項５６】
前記物品が、ステント、インプラント、フィルム、発泡体、スポンジ、パッチ、マトリクス、布、メッシュ、膜、又はフェルトである、請求項５５に記載の物品。
【請求項５７】
前記物品が、前記生物適合性ポリマーでコーティングされたステントである、請求項５５に記載の物品。
【請求項５８】
生物活性剤をさらに含む、請求項５７に記載の物品。
【公表番号】特表２０１１−５１９９３１（Ｐ２０１１−５１９９３１Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８５２０（Ｐ２０１１−５０８５２０）
【出願日】平成２１年５月１１日（２００９．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５１５２０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０９１２１５５８）サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１１日（２００９．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５１５２０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０９１２１５５８）サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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