症候性心不全の長期治療
本発明の主な目的は、心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を減少させる、または、いかなる原因による、特に心臓血管が原因の入院を減少させるための、および症候性心不全（ＨＦ）の患者に３．５年以上毎日投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのω−３ポリ不飽和脂肪酸（エチルエステルとして、以下「ｎ−３ ＰＵＦＡ」と呼ぶ）の使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を減少させる、またはいかなる原因(ａｎｙ ｃａｕｓｅ)による、特に心臓血管が原因の入院を減少させるため、および症候性心不全（ＨＦ）の患者に３．５年より長く毎日投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのω−３ポリ不飽和脂肪酸（エチルエステルとして、以下「ｎ−３ ＰＵＦＡ」と称する）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全は、血液を満たすまたは充分な量の血液を身体に送る心臓の性能を損なう構造的または機能的心臓疾患から生じ得る症状である。これは、心停止として知られている「心拍の停止」と、または、正常心臓機能が停止して、血液動態的崩壊となり死に至る心臓停止と混同すべきでない。
【０００３】
うっ血性心不全は、普遍的に合意された定義が無く診断が困難であることから、特に、症状が「中等度」であると考えられる場合診断されないことが多い。最良の治療をもってしても、心不全は年間死亡率１０％を伴う。これは６５歳以上の人たちの入院の主要な原因である。
【０００４】
心不全は、身体代謝要求への不適当な反応に続発する臨床的徴候および症候により特徴付けられる。この症状は、急性に起こり得るまたは慢性的に経過し得る。
【０００５】
心不全の病態生理学的解釈は近年著しく進歩した。この症候群は、「５０〜６０年代」には腎機能障害を伴うポンプ不全と考えられ、「７０〜８０年代」には末梢抵抗の増加を伴うポンプ不全と考えられ、現在では、神経ホルモンの活性化の結果、血行動態が損なわれ、多くの器官および装置の損傷を伴うこととなる、ポンプ機能の不全であると考えられている。
【０００６】
心臓「ポンプ機能」の本薬剤療法は、疾患の原因病理論の異なる点について種々の態様で作用する薬剤の使用を含む。
【０００７】
そのような薬剤としては、例えば、ＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤）；利尿薬；アドレナリン作動薬やホスホジエステラーゼ阻害薬のような非ジギタリス系陽性変力作用薬；細動脈および細静脈拡張薬、例えばヒドララジンおよびイソソルビド・ジニトレート；βブロッカー、例えばメトプロロールおよびビソプロロール；およびジギタリス誘導体、例えばジゴトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
人口の高齢化は現象の関連度を増幅する寄与因子のようである。
【０００９】
ＷＯ０２／０５８７９３（特許文献１）は、心不全の予防または治療のためのポリ不飽和脂肪酸の使用に関する。この出願に実験データは提供されていない。
【００１０】
Ｌａｎｃｅｔ １９９９（３５４：４４７−５５）（ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）（非特許文献１）は、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年治療した心筋梗塞後患者における全死亡率の減少に関する。
【００１１】
ＥＰ１３１０２４９は、既往梗塞エピソードを経験していない患者における主要心臓血管事象の一次予防のためのポリ不飽和脂肪酸の使用に関する。しかしながら、この特許出願には幾つかの動物データしか報告されておらず、それらは必ずしもヒトにおけるＨＦの治療における薬効を予測するものではない。
【００１２】
ＷＯ８９／１１５２１は、心臓血管病変の治療に有用なポリ不飽和酸を多量に含む混合物の抽出のための産業的プロセスを記載している。
【００１３】
ＵＳ５５０２０７７、ＵＳ５６５６６６７、ＵＳ５６９８５９４およびＩＴ１２３５８７９は、それぞれ、高グリセリド血症、コレステロール値の異常および高血圧に言及している。しかしながら、引用文献の各々は危険因子の治療を扱っており、実際のおよび明言された疾患を扱ってはいない。
【００１４】
ＵＳ５７５３７０３は、心臓血管疾患、血管病変、糖尿病性末梢神経障害、およびアテローム性動脈硬化、血栓塞栓および組織疾患の予防および治療のために、ω−３系のポリ不飽和脂肪酸またはそれらのエステルと組み合わせて、Ｌ−カルニチンまたはその誘導体を使用することを記載している。
【００１５】
ＥＰ０４０９９０３は、高脂血症および関連病変、血栓症、心筋梗塞および血小板凝集を治療するために、アテローム性動脈硬化の予防における抗凝固剤として、脳梗塞の、血管運動痙攣により引き起こされる病巣および閉塞の、糖尿病およびその合併症の、慢性および急性炎症のおよび自己免疫症状の治療のために、胃腸部位における非ステロイド性抗炎症剤により引き起こされる副作用の防止において、および腫瘍予防において有用な、ＥＰＡおよびＤＨＡおよび／またはそれらのエステルの高濃度混合物を調製するための方法を記載している。
【００１６】
ＣＮ１０８２９０９は、例えば認知症および心筋の梗塞を治療するための抗血栓剤および抗認知症薬としての、大豆リン脂質、マツヨイグサ（ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｏｄｏｒａｔａ）およびギンクゲチンと組み合わせられる、ＥＰＡおよびＤＨＡおよびω−３系の他のポリ不飽和脂肪酸のエチルエステルに基づく組成物を記載している。
【００１７】
ＵＳ５７６００８１は、ＥＰＡを含む組成物の静脈内注射により心室心筋の切迫細動を予防する方法を記載しており、切迫細動のリスクがある被検体は既に心筋の梗塞のエピソードの主体であったことが多く、注射は梗塞エピソードから３時間以内に行われ、おそらく心腔内注射が用いられる。これらは、常に、心室細動の特定の治療のための非経口介入および極度の緊急事態の状況である。
【００１８】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １５（６），４７３は、異常血漿リポタンパク症候を有し心筋の梗塞を経験している被検体において、トリグリセリドおよび総アポリポタンパクＣ ＩＩＩを減少させ抗トロンビンＩＩＩを増加させるために、一日４ｇの投与量でＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルを投与することに関し、それらは結果として、これらの組成物の投与がリポタンパク値の改善となり、相対的危険因子の低下につながり得ることを示している。
【００１９】
ＷＯ００／４８５９２は、心筋の梗塞を既に被っている患者における死、特に「突然死」を予防するために、２５％体重（ｂ．ｗ．）を超える量でＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルの混合物を使用することを記載している。
【００２０】
医療分野において、心不全の患者において死亡を予防し、合計入院日数を減少させ、または心臓血管が理由の入院を減少させるために、安全で便利な方法が依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０２／０５８７９３号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ １９９９ （３５４：４４７−５５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
大規模臨床試験において、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年以上治療した症候性心不全（ＨＦ）の患者が、心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡の数、いかなる原因による入院の日数、および心臓血管が原因の入院日数、特に心室性不整脈による最初の入院の日数の、統計的に著しい減少を示すことが発見された。
【００２４】
さらに、所定のサブグループ分析が、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の患者が、いかなる原因による死亡と心臓血管が原因の入院とを併せた統計的に著しい減少を示すことも示した。
【００２５】
従来技術は前記特定の達成を決して言及も示唆もしていないので、これらの結果は驚くべきであり予想されないものである。実際、例えば、Ｌａｎｃｅｔ １９９９（３５４：４４７−５５）またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０００（２１；９４９−９５２）において、非致命的心臓血管事象（非致命的心筋梗塞および非致命的脳卒中）の割合がｎ−３ ＰＵＦＡ治療により変化しないと報告された。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】試験プロフィール、および患者の処置に関する図である。
【図２ａ】時間と全ての原因の死亡に対するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線に関する図である。
【図２ｂ】時間と全ての原因の死亡、または心臓血管の理由による入院に対するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線に関する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
従って、本発明の主な目的は、
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるための、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、
単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００２８】
本発明の一つの好ましい態様は、心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるための、および、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００２９】
従って、本発明のさらなる目的は、
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるのに有用な、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、
単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００３０】
本発明のさらなる好ましい態様は、心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるのに有用な、および左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年以上投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００３１】
「ｎ−３ ＰＵＦＡ」という用語（ω？３脂肪酸またはオメガ−３脂肪酸とも呼ぶ）は、共通してｎ−３位に炭素−炭素二重結合を有する、すなわち脂肪酸のメチル端からの三番目の結合を有する、長鎖ポリ不飽和脂肪酸の族、通常Ｃ16−Ｃ24、特にＣ20−Ｃ22鎖を有するものを意味する。自然に見つかる最も一般的なｎ−３脂肪酸の例が、以下の表に、提示された名称と共に報告されている。
【００３２】
【表１】
【００３３】
好ましくは、本発明のｎ−３ ＰＵＦＡは、ＥＰＡおよびＤＨＡを多量に含む脂肪酸の混合物、例えば、ＥＰＡとＤＨＡの含量が、脂肪酸合計重量に基づいて２５重量％超、好ましくは約３０〜約１００重量％、特に約７５〜９５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％である脂肪酸混合物である。本発明のｎ−３ ＰＵＦＡの合計含量について、好ましくは、脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも９０重量％のｎ−３ ＰＵＦＡを含む脂肪酸混合物である。
【００３４】
本明細書で用いられる「ｎ−３ ＰＵＦＡ」という用語は、それらの対応するＣ1−Ｃ3アルキルエステル、および／または、水酸化ナトリウムのような医薬的許容される塩基とのそれらの塩、リシン、アルギニン、またはコリンのようなアミノアルコールを包含することを意図する。エチルエステルが最も広く用いられ、本発明に好ましい。
【００３５】
本発明の組成物は好ましくは経口投与され、特に、ソフトゼラチンカプセルの状態で投与される。経口使用の場合、単位投与量は、通常、ω−３系のポリ不飽和脂肪酸１００から１０００ｍｇであり、好ましくは５００から１０００ｍｇまたは３００−５００ｍｇであり、合計投与量は、関わる場合に従って、一日当たりまたは隔日当たり通常約０．１から３．０ｇであり、好ましくは一日当たり０．３から２．０ｇであり、特に一日当たり１．０ｇである。
【００３６】
この量の生成物を、所望の血中濃度に達するように、複数に分割された日用量または好ましくは単回投与量の状態で投与することができる。もちろん、臨床医は、患者の症状、年齢および体重に基づいて、投与すべき生成物（または別の治療薬との混合物）の量を変えることができる。
【００３７】
経口投与用の他のタイプの製剤、例えばハードカプセル、またはポリ不飽和脂肪酸が固体支持体に吸着されている錠剤も、本発明の目的に適している。エマルジョン、分散性賦形剤中の粒子、シロップ、液滴等、および滅菌溶液やエマルジョン等のような薬剤の全身的吸収を確保することができる他の投与形態も用いることができ、これらは病状の重症度に基づいて当業者により評価されるような非経口用途等に適している。
【００３８】
ＥＰＡとＤＨＡエチルエステルの混合物を８０重量％以上およびω−３ポリ不飽和脂肪酸エチルエステルを合計で９０重量％以上含むＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ ２０００（ＥｕＰｈ．２０００）に示される組成物も、本発明の目的に適している。
【００３９】
本発明の使用に適した薬剤は、通常、医薬的に許容される少なくとも一種のビヒクルおよび／または少なくとも一種の希釈剤および／または少なくとも一種の界面活性剤および／または少なくとも一種の増粘剤および／または少なくとも一種のバインダーおよび／または少なくとも一種の潤滑剤および／または少なくとも一種の芳香剤および／または少なくとも一種の着色剤および／または少なくとも一種安定化剤などを含み、これらは、当業者が容易に選択することができる。
【００４０】
以下の表は、本発明により用いることができるｎ−３ ＰＵＦＡ組成物の例を報告するが、これらに限定されない。
【００４１】
【表２】
【００４２】
ＥＰＡとＤＨＡとの最も好ましい比は、約０．６−１．１／１．３−１．８、特に０．９−１．５である。
【００４３】
好ましくは、脂肪酸合計重量に基づいて、ＥＰＡ(エチルエステルとして)の含量は４０〜５１重量％であり、ＤＨＡ(エチルエステルとして)の含量は３４〜４５重量％である。
【００４４】
有効成分として前記規格と満たすと共に本発明により用いることができる、ｎ−３ ＰＵＦＡを含む特定の薬剤が、既に市場で入手することができる。
【００４５】
「別の治療薬」という用語は、さらなる単一薬または、二種以上のさらなる薬、内科医の指示に従って好ましくは２〜１０種、特に２〜６種の薬を意味し、これらは、組み合わせて、すなわちｎ−３ ＰＵＦＡと一緒にまたは別々に(実質的に同時にまたは順次的に)投与することができる。
【００４６】
本発明によるそのような予防または組合せ療法のための治療薬は、例えば、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、利尿薬、陽性変力作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈拡張薬、βブロッカーおよびジギタリスグリコシド、またはそれらの混合物である。
【００４７】
ＮＥＰは、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)の分解ペプチダーゼである。
【００４８】
ＡＣＥ−阻害剤は、例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、ベナザプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびデラプリル、特にシラザプリル、カプトプリルおよびエナラプリルである。
【００４９】
ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤は、例えば、オマパトリラート、サムパトリラートおよびＬ−フェニルアラニン、[(２Ｓ)−２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(２−チアゾリル)（化合物Ｚ１３７５２Ａ、Ｚａｍｂｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙの生成物）である。
【００５０】
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬(アンギオテンシンＩＩ変換阻害剤)は、例えば、カンデサルタン、バルサルタンおよびロサルタンである。
【００５１】
利尿薬は、例えば、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、トリアムテレン、クロフェナミド、フロセミド、トラセミド、エタクリン酸、エトゾリン、スピロノラクトンおよびアミロリドであり、当該分野でよく知られているカリウム保持性薬と一緒に用いる場合は、特にフロセミドおよびヒドロクロロチアジドである。
【００５２】
ドーパミン作動薬は、例えばドパミンおよびイボパミンである。
【００５３】
ホスホジエステラーゼ阻害剤は、例えばアムリノン、ミルリノン、エノキシモンおよびブクラデシン、特にアムリノンおよびエノキシモンである。
【００５４】
細動脈および細静脈拡張薬は、例えばヒドララジンおよびイソソルビド・ジニトレートである。
【００５５】
βブロッカーは、例えばビソプロロール、プラクトトール、メトプロロール、ブシンドール、カルベジロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロールおよびネビボロール、特にビソプロロール、カルベジロールおよびメトプロロールである。
【００５６】
ジギタリスグリコシド剤は、例えば、アセチルジギトキシン、アセチルジゴキシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、メチルジゴキシンおよびギトホルマート、特にジギトキシン、ジゴキシン、アセチルジゴキシンおよびメチジゴキシンである。
【００５７】
陽性変力作用薬は、例えばピモベンダンおよびベスナリノン、特にピモベンダンである。
【００５８】
本発明により用いることができる別の治療薬はスタチンである。本発明により用いることができるスタチンは、ヒトの使用のために知られている任意のスタチンである。非限定的例は、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンであり、好ましくはシンバスタチンおよびロスバスタチンである。
【００５９】
本発明の心不全の患者に投与されるｎ−３ ＰＵＦＡの好ましい投与量は経口日用量１ｇであり、治療の期間は３．５年より長い、好ましくは少なくとも４年である。
【００６０】
本発明のｎ−３ ＰＵＦＡと組み合わせて心不全の患者に投与されるスタチンの好ましい投与量は経口日用量１０ｍｇであり、治療の期間は３．５年より長い、好ましくは少なくとも４年である。
【００６１】
本明細書で用いられる「入院」という用語は、各患者について病院に入る日数を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる「症候性心不全(ＨＦ)の患者」という用語は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣａｒｄｉｏｌｏｇｙガイドラインによりＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＶ(ニューヨーク心臓協会分類)と分類される病因によるＨＦ(心不全)の臨床的エビデンスを有する男性または女性を意味する。
【００６３】
心臓血管病理において、駆出率は、各心拍により心室から送り出される血液の分画である。駆出率という用語は、右室および左室の両方に適用される。限定されない場合、駆出率という用語は、特に左室に適用され、従って、これは左室駆出率(ＬＶＥＦ)の同義語である。
【００６４】
健常個体は、典型的には、駆出率が５５％を超える。心筋梗塞または心筋症中に生じるような心臓の筋肉への損傷は、血液を拍出する心臓の性能を損ない、従って、駆出率を低下させる。
【００６５】
以下の実施例は、決して限定することなく本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
（ｎ−３ ＰＵＦＡによる治療の効果を評価するための臨床試験）
適格患者は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣａｒｄｉｏｌｏｇｙガイドラインによりＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＶ(ニューヨーク心臓協会分類)と分類される病因によるＨＦ(心不全)の臨床エビデンスを有する１８歳以上の男性および女性であった。ただし、ＬＶＥＦ(左室駆出率または左室機能)を登録前３か月以内に測定したことを条件とする。ＬＶＥＦが４０％を超える場合、患者は、試験対象患者基準を満たすために、前年に少なくとも１回、ＨＦのために病院に来ている必要があった。
【００６７】
全ての患者は、登録前に文書でのインフォームドコンセントを提出した。
【００６８】
試験に登録した患者の安全を監視し、試験の進行をモニターするために、独立したＤａｔａ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏａｒｄを設置した。このボードは、独立した統計学者を介して全てのデータに通じていた。全ての原因の死亡としての効果を、所定の停止ルールを用いてモニターした。
【００６９】
患者は、二重盲検的に無作為に割り当てられて、１ｇのｎ−３ ＰＵＦＡ(平均比率が１−１．２のエチルエステルとしてのエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸８５０−８８２ｍｇ)または対応するプラセボの１カプセルを毎日摂取した。スタチンへの特異的適応または禁忌が示されない患者も、同時に無作為化して、経口ロスバスタチンまたは対応するプラセボの１０ｍｇ／日を接種した（図１参照）。
【００７０】
患者を、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年以上、中央値として３．９年間処理した。
【００７１】
慢性ＨＦに対する効果が証明されている全ての治療（例えば、ＡＣＥ−阻害剤、βブロッカー、利尿薬、ジギタリス、スピロノラクトン）が前向きに推薦された。
【００７２】
前記臨床的試験の理論的解釈および設計も、「Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ６ （２００４） ６３５−６４１」に報告されている。試験の最後に得られた結果を、ここで、以下の表および図面に報告する。
【００７３】
（研究の終点および所定のサブグループ分析）
研究は、２つの共通の一次終点：すなわち死亡する時間および死亡または心臓血管で入院する時間を用いて設計した。二次的結果は、心臓血管による死亡；心臓血管による死亡またはＨＦによる入院、心臓血管による死亡または何らかの理由による入院；突然心臓死；何らかの理由による入院；心臓血管が理由の入院；ＨＦによる入院；ＭＩ（心筋梗塞）；脳卒中を含んでいた。
【００７４】
研究で記録された全ての事象は、予め合意された定義および手順に基づいて特別委員により盲検的に判定された。
【００７５】
全ての理由による死亡または心臓血管の理由による入院の併せた結果に対する研究薬剤の効果は、年齢（中央値の上側対下側）；左室駆出率（ＬＶＥＦ４０％超対ＬＶＥＦ４０％未満）；ＨＦの病因（虚血性対非虚血性）；機能的能力（ＮＹＨＡクラスＩＩ対ＩＩＩ−ＩＶ）（Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００１，２２：１５２７−６０も参照されたい）；糖尿病の存在（存在対不存在）；および基準総コレステロール値（中央値の上側対下側）に従って定義された患者のサブグループにおいて評価した。
【００７６】
（サンプルの寸法および統計的局面）
統計的分析を、０．０５の全体的有意水準で行い、２つの一次終点に対して調節し、第一の終点（死亡の時間）は０．０４５の両側有意水準で試験し、第二の終点（死亡または心臓血管により入院する時間）は０．０１の有意水準で試験した。２つの共通の一次終点間に相関がある場合、正味アルファ・スペンディング(alpha spending)が保存された。
【００７７】
治療群間の一次終点の比較を、ログランク検定により行った。治療効果の程度を評価するために、無作為化群間で不均衡であると分かった（ｐ値＜０．１）変数に対して調整されるＣｏｘ比例ハザードモデルを用いた。９５．５％および９９％の信頼区間（ＣＩ）を、それぞれ第一および第二の共通一次終点について計算した。所定のサブグループにおける二次終点（調整分析）および複合一次終点への効果の程度を評価するために、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて９５％（ＣＩ）のハザード比（ＨＲ）を計算した。観察時間の８０％を大幅に超えて実験的治療を行った４９９４人の患者において主要プロトコールに違反することなく実施した２つの共通一次終点についてのプロトコールごとの分析を除いて、全ての分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団において行った。
【００７８】
研究（基準で、１および３年間）を通して脂質プロフィールの無作為化群間の相違を、変数の反復測定分析により試験した。実験パラメーターが正規性仮定を満たさなかった場合、対数変換を適用した。
【００７９】
全ての分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン８−２を用いて行った。
【００８０】
（結果）
合計で６９７５人の患者を無作為化し、３４９４人をｎ−３ ＰＵＦＡを摂取するように割り当て、３４８１人をプラセボを摂取するように割り当てた（図１）。
【００８１】
薬物治療バックグラウンドの詳細を含む基準特性を表１に示す。患者の平均年齢は６７歳であり、それらの４２％が７０歳を超えていた。女性が、合計集団の２２％の割合を占めた。研究の開始において、患者の９４％、６５％および３９％を、レニン−アンギオテンシン系のブロッカー、βブロッカーおよびスピロノラクトンでそれぞれ治療した。
【００８２】
【表３−１】
【００８３】
【表３−２】
【００８４】
【表３−３】
【００８５】
研究の主な結果を、２つの共通一次終点について図２ａおよび２ｂに示す。両方の場合において、Ｋａｐｌａｎ−Ｍａｉｅｒ曲線は治療開始から約２年後に分岐し始め、ｎ−３ ＰＵＦＡ群における９５５人の患者（２７．３％）およびプラセボ群における１０１４人の患者（２９．１％）がいかなる原因により死亡し（ＨＲ ０．９１、９５．５％ＣＩ ［０．８３−０．９９］、ｐ＝０−０４１）、また、全ての原因の死亡または心臓血管の理由による入院の共通一次結果が、ｎ−３ ＰＵＦＡおよびプラセボ群において１９８１人（５６．７％）および２０５３人（５９．０％）の患者においてそれぞれ得られた（ＨＲ ０．９２、９９％ ＣＩ ［０．８５−０．９９］、ｐ＝０．００９）。
【００８６】
二次結果を表２に示す。
【００８７】
【表４】
【００８８】
ｎ−３ ＰＵＦＡ群における結果事象の割合は、プラセボ群における割合より低かったが、脳卒中のみが例外であった。（ａ）心臓血管が原因の死亡（ｐ＝０．０４５）、（ｂ）無作為化後に何らかの理由による最初の入院（ｐ＝０．０４９）または心臓血管が原因の最初の入院（ｐ＝０．０２６）、および（ｃ）心臓血管による死亡またはいかなる原因による入院（ｐ＝０．０４３）の併せた終点、を経験した患者の割合は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において著しく低かった。突然心臓死は、ｎ−３ ＰＵＦＡを割り当てられた患者の３０７人（８．８％）およびプラセボ群の患者の３２５人（９．３％）において起こった（ＨＲ ０．９３、９５％ＣＩ ［０．７９−１．０８］、ｐ＝０．３３３）。無作為化後に初めてＭＩを起こした患者の数はｎ−３ ＰＵＦＡ群において１０７人およびプラセボ群において１２９人であり（ｐ＝０．１２１）、脳卒中は、ｎ−３ ＰＵＦＡを割り当てられた１２２人の患者およびプラセボ群の１０３人（ｐ＝０．２７１）の患者において起こった。ＨＦによる最初の入院は、ｎ−３ ＰＵＦＡおよびプラセボ群において、それぞれ、９７８人（２８．０％）および９９５人（２８．６％）の患者において生じた（ＨＲ ００．９４、９５．５％ＣＩ ［０．８６１．０２］、ｐ＝０．１４７）。
【００８９】
心室性不整脈による最初の入院は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において９７／３４９４人（２．８％）の患者において生じ、プラセボ群において１３２／１３４８１人（３．８％）の患者において生じた（ＨＲ ０．７２、９５．５％ＣＩ ［０．５５−０．９３］、ｐ＝０．０１３）。
【００９０】
死亡の原因を表３に報告する。
【００９１】
【表５】
【００９２】
ＨＦの悪化が死亡の大部分を占め、次いで推定不整脈による死亡である（立証された、または明確な原因が見つからない場合、推定される不整脈死または突然死と定義される）。推定不整脈死は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において２７４人（７．８％）の患者で、およびプラセボ群において３０４人（８．７％）の患者で起こった（ＨＲ ０．８８、９５％ＣＩ ［０．７５１．０４］、ｐ＝０．１４１）。ＨＦの悪化による死亡は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群およびプラセボ群において、それぞれ、３１９人（９．１％）および３３２人（９．５％）の患者で起こった（ＨＲ ０．９２、９５％ＣＩ ［０．７９−１．０７］、ｐ＝０．２７５）。非心臓血管原因および癌による死亡の数は、２つの治療群において類似していた。
【００９３】
全ての原因による死亡または心臓血管の理由による入院のリスクは、全ての所定のサブグループにおいてｎ−３ ＰＵＦＡにより同様に影響され、治療効果が不均一であるエビデンスは無かった（表４参照）。
【００９４】
【表６】
【００９５】
予想された通り、トリグリセリドの血漿中濃度は、ｎ−３ ＰＵＦＡ治療を割り当てられた患者において、基準における中央値１２６ｍｇ／ｄＬから、１年後および３年後において、それぞれ、１２０ｍｇ／ｄＬおよび１１９ｍｇ／ｄＬに僅かに減少したが、プラセボ群においては変化しなかった（相互作用時間治療：ｐ＜０．０００１）。ｎ−３ ＰＵＦＡまたはプラセボを割り当てられた患者の間で、総ＨＤＬまたはＬＤＬコレステロールの相違は観察されなかった。
【００９６】
要約すると、登録された患者は６９７５人であり、３４９４人はｎ−３ ＰＵＦＡが割り当てられ、３４８１人はプラセボが割り当てられた。平均年齢は６７歳であり、病因は５０％が虚血性であった。いかなる原因により死んだ患者は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群およびプラセボ群において、それぞれ、９５５人（２７％）および１０１４人（２９％）であった（危険率０．９１、９５．５％信頼区間［０．８３−０．９９］、ｐ＝０．０４１）。死亡またはＣＶ入院の共通一次結果は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において１９８１人（５７％）の患者において経験され、プラセボ群において２０５３人（５９％）の患者において経験された（危険率０．９２、９９％信頼区間［０．８５−０．９９］、ｐ＝０．００９）。二次結果に関しては、ｎ−３ ＰＵＦＡは、ＣＶ死亡の割合（ｐ＝０．０４５）、合計入院日数（ｐ＝０．０４９）およびＣＶの理由による入院（ｐ＝０．０２６）、ならびにＣＶ死亡または合計入院日数の併せた終点（ｐ＝０．０４３）を減少させる。薬物の安全性は優れていた。
【００９７】
得られた結果は、試験に含まれる患者の大きな集団において、１ｇ／日のｎ−３ ＰＵＦＡを長期投与することが、全ての原因による死亡および心臓血管が理由の入院の両方を減少させるのに有効であったことを示している。この利益の重要性は、ａ）推薦された療法により既に入念に治療された集団において得られたこと、ｂ）全ての所定のサブグループを通して一貫していたこと、およびｃ）充分に従順な患者における大きな利益と両立し得るプロトコールごとの分析を見つけたことによりさらに支持されたこと、を考慮して評価すべきである。ｎ−３ ＰＵＦＡを決して試験しなかったＨＦの症候性患者の脆弱集団において悪影響は見つからず、薬剤の安全性が確認されている。
【００９８】
図２ａおよび表３に示されるように、合計死亡率（１．８％）の絶対的リスク削減のうち、主要な部分（５０％）が推定不整脈死亡に起因する。さらに、最初の心臓血管入院の絶対的リスク削減における４７％が、心室性不整脈による入院の減少によるものであった。
【００９９】
この治療は、既に推薦されている薬理学的治療により提供されたものの上に、減少した死亡および心臓血管入院としての有益な利点を提供した。これは、ｎ−３ ＰＵＦＡで４年近く治療した５６人の患者ごとの１件の死亡事象の減少に相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を減少させる、またはいかなる原因(ａｎｙ ｃａｕｓｅ)による、特に心臓血管が原因の入院を減少させるため、および症候性心不全（ＨＦ）の患者に３．５年より長く毎日投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのω−３ポリ不飽和脂肪酸（エチルエステルとして、以下「ｎ−３ ＰＵＦＡ」と称する）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全は、血液を満たすまたは充分な量の血液を身体に送る心臓の性能を損なう構造的または機能的心臓疾患から生じ得る症状である。これは、心停止として知られている「心拍の停止」と、または、正常心臓機能が停止して、血液動態的崩壊となり死に至る心臓停止と混同すべきでない。
【０００３】
うっ血性心不全は、普遍的に合意された定義が無く診断が困難であることから、特に、症状が「中等度」であると考えられる場合診断されないことが多い。最良の治療をもってしても、心不全は年間死亡率１０％を伴う。これは６５歳以上の人たちの入院の主要な原因である。
【０００４】
心不全は、身体代謝要求への不適当な反応に続発する臨床的徴候および症候により特徴付けられる。この症状は、急性に起こり得るまたは慢性的に経過し得る。
【０００５】
心不全の病態生理学的解釈は近年著しく進歩した。この症候群は、「５０〜６０年代」には腎機能障害を伴うポンプ不全と考えられ、「７０〜８０年代」には末梢抵抗の増加を伴うポンプ不全と考えられ、現在では、神経ホルモンの活性化の結果、血行動態が損なわれ、多くの器官および装置の損傷を伴うこととなる、ポンプ機能の不全であると考えられている。
【０００６】
心臓「ポンプ機能」の本薬剤療法は、疾患の原因病理論の異なる点について種々の態様で作用する薬剤の使用を含む。
【０００７】
そのような薬剤としては、例えば、ＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤）；利尿薬；アドレナリン作動薬やホスホジエステラーゼ阻害薬のような非ジギタリス系陽性変力作用薬；細動脈および細静脈拡張薬、例えばヒドララジンおよびイソソルビド・ジニトレート；βブロッカー、例えばメトプロロールおよびビソプロロール；およびジギタリス誘導体、例えばジゴトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
人口の高齢化は現象の関連度を増幅する寄与因子のようである。
【０００９】
ＷＯ０２／０５８７９３（特許文献１）は、心不全の予防または治療のためのポリ不飽和脂肪酸の使用に関する。この出願に実験データは提供されていない。
【００１０】
Ｌａｎｃｅｔ １９９９（３５４：４４７−５５）（ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）（非特許文献１）は、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年治療した心筋梗塞後患者における全死亡率の減少に関する。
【００１１】
ＥＰ１３１０２４９は、既往梗塞エピソードを経験していない患者における主要心臓血管事象の一次予防のためのポリ不飽和脂肪酸の使用に関する。しかしながら、この特許出願には幾つかの動物データしか報告されておらず、それらは必ずしもヒトにおけるＨＦの治療における薬効を予測するものではない。
【００１２】
ＷＯ８９／１１５２１は、心臓血管病変の治療に有用なポリ不飽和酸を多量に含む混合物の抽出のための産業的プロセスを記載している。
【００１３】
ＵＳ５５０２０７７、ＵＳ５６５６６６７、ＵＳ５６９８５９４およびＩＴ１２３５８７９は、それぞれ、高グリセリド血症、コレステロール値の異常および高血圧に言及している。しかしながら、引用文献の各々は危険因子の治療を扱っており、実際のおよび明言された疾患を扱ってはいない。
【００１４】
ＵＳ５７５３７０３は、心臓血管疾患、血管病変、糖尿病性末梢神経障害、およびアテローム性動脈硬化、血栓塞栓および組織疾患の予防および治療のために、ω−３系のポリ不飽和脂肪酸またはそれらのエステルと組み合わせて、Ｌ−カルニチンまたはその誘導体を使用することを記載している。
【００１５】
ＥＰ０４０９９０３は、高脂血症および関連病変、血栓症、心筋梗塞および血小板凝集を治療するために、アテローム性動脈硬化の予防における抗凝固剤として、脳梗塞の、血管運動痙攣により引き起こされる病巣および閉塞の、糖尿病およびその合併症の、慢性および急性炎症のおよび自己免疫症状の治療のために、胃腸部位における非ステロイド性抗炎症剤により引き起こされる副作用の防止において、および腫瘍予防において有用な、ＥＰＡおよびＤＨＡおよび／またはそれらのエステルの高濃度混合物を調製するための方法を記載している。
【００１６】
ＣＮ１０８２９０９は、例えば認知症および心筋の梗塞を治療するための抗血栓剤および抗認知症薬としての、大豆リン脂質、マツヨイグサ（ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｏｄｏｒａｔａ）およびギンクゲチンと組み合わせられる、ＥＰＡおよびＤＨＡおよびω−３系の他のポリ不飽和脂肪酸のエチルエステルに基づく組成物を記載している。
【００１７】
ＵＳ５７６００８１は、ＥＰＡを含む組成物の静脈内注射により心室心筋の切迫細動を予防する方法を記載しており、切迫細動のリスクがある被検体は既に心筋の梗塞のエピソードの主体であったことが多く、注射は梗塞エピソードから３時間以内に行われ、おそらく心腔内注射が用いられる。これらは、常に、心室細動の特定の治療のための非経口介入および極度の緊急事態の状況である。
【００１８】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １５（６），４７３は、異常血漿リポタンパク症候を有し心筋の梗塞を経験している被検体において、トリグリセリドおよび総アポリポタンパクＣ ＩＩＩを減少させ抗トロンビンＩＩＩを増加させるために、一日４ｇの投与量でＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルを投与することに関し、それらは結果として、これらの組成物の投与がリポタンパク値の改善となり、相対的危険因子の低下につながり得ることを示している。
【００１９】
ＷＯ００／４８５９２は、心筋の梗塞を既に被っている患者における死、特に「突然死」を予防するために、２５％体重（ｂ．ｗ．）を超える量でＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルの混合物を使用することを記載している。
【００２０】
医療分野において、心不全の患者において死亡を予防し、合計入院日数を減少させ、または心臓血管が理由の入院を減少させるために、安全で便利な方法が依然として求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０２／０５８７９３号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ １９９９ （３５４：４４７−５５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
大規模臨床試験において、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年以上治療した症候性心不全（ＨＦ）の患者が、心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡の数、いかなる原因による入院の日数、および心臓血管が原因の入院日数、特に心室性不整脈による最初の入院の日数の、統計的に著しい減少を示すことが発見された。
【００２４】
さらに、所定のサブグループ分析が、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の患者が、いかなる原因による死亡と心臓血管が原因の入院とを併せた統計的に著しい減少を示すことも示した。
【００２５】
従来技術は前記特定の達成を決して言及も示唆もしていないので、これらの結果は驚くべきであり予想されないものである。実際、例えば、Ｌａｎｃｅｔ １９９９（３５４：４４７−５５）またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０００（２１；９４９−９５２）において、非致命的心臓血管事象（非致命的心筋梗塞および非致命的脳卒中）の割合がｎ−３ ＰＵＦＡ治療により変化しないと報告された。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】試験プロフィール、および患者の処置に関する図である。
【図２ａ】時間と全ての原因の死亡に対するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線に関する図である。
【図２ｂ】時間と全ての原因の死亡、または心臓血管の理由による入院に対するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線に関する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
従って、本発明の主な目的は、
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるための、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、
単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００２８】
本発明の一つの好ましい態様は、心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるための、および、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤としてのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００２９】
従って、本発明のさらなる目的は、
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるのに有用な、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、
単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００３０】
本発明のさらなる好ましい態様は、心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるのに有用な、および左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年以上投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用である。
【００３１】
「ｎ−３ ＰＵＦＡ」という用語（ω？３脂肪酸またはオメガ−３脂肪酸とも呼ぶ）は、共通してｎ−３位に炭素−炭素二重結合を有する、すなわち脂肪酸のメチル端からの三番目の結合を有する、長鎖ポリ不飽和脂肪酸の族、通常Ｃ16−Ｃ24、特にＣ20−Ｃ22鎖を有するものを意味する。自然に見つかる最も一般的なｎ−３脂肪酸の例が、以下の表に、提示された名称と共に報告されている。
【００３２】
【表１】
【００３３】
好ましくは、本発明のｎ−３ ＰＵＦＡは、ＥＰＡおよびＤＨＡを多量に含む脂肪酸の混合物、例えば、ＥＰＡとＤＨＡの含量が、脂肪酸合計重量に基づいて２５重量％超、好ましくは約３０〜約１００重量％、特に約７５〜９５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％である脂肪酸混合物である。本発明のｎ−３ ＰＵＦＡの合計含量について、好ましくは、脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも９０重量％のｎ−３ ＰＵＦＡを含む脂肪酸混合物である。
【００３４】
本明細書で用いられる「ｎ−３ ＰＵＦＡ」という用語は、それらの対応するＣ1−Ｃ3アルキルエステル、および／または、水酸化ナトリウムのような医薬的許容される塩基とのそれらの塩、リシン、アルギニン、またはコリンのようなアミノアルコールを包含することを意図する。エチルエステルが最も広く用いられ、本発明に好ましい。
【００３５】
本発明の組成物は好ましくは経口投与され、特に、ソフトゼラチンカプセルの状態で投与される。経口使用の場合、単位投与量は、通常、ω−３系のポリ不飽和脂肪酸１００から１０００ｍｇであり、好ましくは５００から１０００ｍｇまたは３００−５００ｍｇであり、合計投与量は、関わる場合に従って、一日当たりまたは隔日当たり通常約０．１から３．０ｇであり、好ましくは一日当たり０．３から２．０ｇであり、特に一日当たり１．０ｇである。
【００３６】
この量の生成物を、所望の血中濃度に達するように、複数に分割された日用量または好ましくは単回投与量の状態で投与することができる。もちろん、臨床医は、患者の症状、年齢および体重に基づいて、投与すべき生成物（または別の治療薬との混合物）の量を変えることができる。
【００３７】
経口投与用の他のタイプの製剤、例えばハードカプセル、またはポリ不飽和脂肪酸が固体支持体に吸着されている錠剤も、本発明の目的に適している。エマルジョン、分散性賦形剤中の粒子、シロップ、液滴等、および滅菌溶液やエマルジョン等のような薬剤の全身的吸収を確保することができる他の投与形態も用いることができ、これらは病状の重症度に基づいて当業者により評価されるような非経口用途等に適している。
【００３８】
ＥＰＡとＤＨＡエチルエステルの混合物を８０重量％以上およびω−３ポリ不飽和脂肪酸エチルエステルを合計で９０重量％以上含むＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ ２０００（ＥｕＰｈ．２０００）に示される組成物も、本発明の目的に適している。
【００３９】
本発明の使用に適した薬剤は、通常、医薬的に許容される少なくとも一種のビヒクルおよび／または少なくとも一種の希釈剤および／または少なくとも一種の界面活性剤および／または少なくとも一種の増粘剤および／または少なくとも一種のバインダーおよび／または少なくとも一種の潤滑剤および／または少なくとも一種の芳香剤および／または少なくとも一種の着色剤および／または少なくとも一種安定化剤などを含み、これらは、当業者が容易に選択することができる。
【００４０】
以下の表は、本発明により用いることができるｎ−３ ＰＵＦＡ組成物の例を報告するが、これらに限定されない。
【００４１】
【表２】
【００４２】
ＥＰＡとＤＨＡとの最も好ましい比は、約０．６−１．１／１．３−１．８、特に０．９−１．５である。
【００４３】
好ましくは、脂肪酸合計重量に基づいて、ＥＰＡ(エチルエステルとして)の含量は４０〜５１重量％であり、ＤＨＡ(エチルエステルとして)の含量は３４〜４５重量％である。
【００４４】
有効成分として前記規格と満たすと共に本発明により用いることができる、ｎ−３ ＰＵＦＡを含む特定の薬剤が、既に市場で入手することができる。
【００４５】
「別の治療薬」という用語は、さらなる単一薬または、二種以上のさらなる薬、内科医の指示に従って好ましくは２〜１０種、特に２〜６種の薬を意味し、これらは、組み合わせて、すなわちｎ−３ ＰＵＦＡと一緒にまたは別々に(実質的に同時にまたは順次的に)投与することができる。
【００４６】
本発明によるそのような予防または組合せ療法のための治療薬は、例えば、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、利尿薬、陽性変力作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈拡張薬、βブロッカーおよびジギタリスグリコシド、またはそれらの混合物である。
【００４７】
ＮＥＰは、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ)の分解ペプチダーゼである。
【００４８】
ＡＣＥ−阻害剤は、例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、ベナザプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルおよびデラプリル、特にシラザプリル、カプトプリルおよびエナラプリルである。
【００４９】
ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤は、例えば、オマパトリラート、サムパトリラートおよびＬ−フェニルアラニン、[(２Ｓ)−２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−４−(２−チアゾリル)（化合物Ｚ１３７５２Ａ、Ｚａｍｂｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙの生成物）である。
【００５０】
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬(アンギオテンシンＩＩ変換阻害剤)は、例えば、カンデサルタン、バルサルタンおよびロサルタンである。
【００５１】
利尿薬は、例えば、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、トリアムテレン、クロフェナミド、フロセミド、トラセミド、エタクリン酸、エトゾリン、スピロノラクトンおよびアミロリドであり、当該分野でよく知られているカリウム保持性薬と一緒に用いる場合は、特にフロセミドおよびヒドロクロロチアジドである。
【００５２】
ドーパミン作動薬は、例えばドパミンおよびイボパミンである。
【００５３】
ホスホジエステラーゼ阻害剤は、例えばアムリノン、ミルリノン、エノキシモンおよびブクラデシン、特にアムリノンおよびエノキシモンである。
【００５４】
細動脈および細静脈拡張薬は、例えばヒドララジンおよびイソソルビド・ジニトレートである。
【００５５】
βブロッカーは、例えばビソプロロール、プラクトトール、メトプロロール、ブシンドール、カルベジロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロールおよびネビボロール、特にビソプロロール、カルベジロールおよびメトプロロールである。
【００５６】
ジギタリスグリコシド剤は、例えば、アセチルジギトキシン、アセチルジゴキシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ、デスラノシド、メチルジゴキシンおよびギトホルマート、特にジギトキシン、ジゴキシン、アセチルジゴキシンおよびメチジゴキシンである。
【００５７】
陽性変力作用薬は、例えばピモベンダンおよびベスナリノン、特にピモベンダンである。
【００５８】
本発明により用いることができる別の治療薬はスタチンである。本発明により用いることができるスタチンは、ヒトの使用のために知られている任意のスタチンである。非限定的例は、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンであり、好ましくはシンバスタチンおよびロスバスタチンである。
【００５９】
本発明の心不全の患者に投与されるｎ−３ ＰＵＦＡの好ましい投与量は経口日用量１ｇであり、治療の期間は３．５年より長い、好ましくは少なくとも４年である。
【００６０】
本発明のｎ−３ ＰＵＦＡと組み合わせて心不全の患者に投与されるスタチンの好ましい投与量は経口日用量１０ｍｇであり、治療の期間は３．５年より長い、好ましくは少なくとも４年である。
【００６１】
本明細書で用いられる「入院」という用語は、各患者について病院に入る日数を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる「症候性心不全(ＨＦ)の患者」という用語は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣａｒｄｉｏｌｏｇｙガイドラインによりＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＶ(ニューヨーク心臓協会分類)と分類される病因によるＨＦ(心不全)の臨床的エビデンスを有する男性または女性を意味する。
【００６３】
心臓血管病理において、駆出率は、各心拍により心室から送り出される血液の分画である。駆出率という用語は、右室および左室の両方に適用される。限定されない場合、駆出率という用語は、特に左室に適用され、従って、これは左室駆出率(ＬＶＥＦ)の同義語である。
【００６４】
健常個体は、典型的には、駆出率が５５％を超える。心筋梗塞または心筋症中に生じるような心臓の筋肉への損傷は、血液を拍出する心臓の性能を損ない、従って、駆出率を低下させる。
【００６５】
以下の実施例は、決して限定することなく本発明をさらに説明するものである。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
（ｎ−３ ＰＵＦＡによる治療の効果を評価するための臨床試験）
適格患者は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣａｒｄｉｏｌｏｇｙガイドラインによりＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＶ(ニューヨーク心臓協会分類)と分類される病因によるＨＦ(心不全)の臨床エビデンスを有する１８歳以上の男性および女性であった。ただし、ＬＶＥＦ(左室駆出率または左室機能)を登録前３か月以内に測定したことを条件とする。ＬＶＥＦが４０％を超える場合、患者は、試験対象患者基準を満たすために、前年に少なくとも１回、ＨＦのために病院に来ている必要があった。
【００６７】
全ての患者は、登録前に文書でのインフォームドコンセントを提出した。
【００６８】
試験に登録した患者の安全を監視し、試験の進行をモニターするために、独立したＤａｔａ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏａｒｄを設置した。このボードは、独立した統計学者を介して全てのデータに通じていた。全ての原因の死亡としての効果を、所定の停止ルールを用いてモニターした。
【００６９】
患者は、二重盲検的に無作為に割り当てられて、１ｇのｎ−３ ＰＵＦＡ(平均比率が１−１．２のエチルエステルとしてのエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸８５０−８８２ｍｇ)または対応するプラセボの１カプセルを毎日摂取した。スタチンへの特異的適応または禁忌が示されない患者も、同時に無作為化して、経口ロスバスタチンまたは対応するプラセボの１０ｍｇ／日を接種した（図１参照）。
【００７０】
患者を、ｎ−３ ＰＵＦＡで３．５年以上、中央値として３．９年間処理した。
【００７１】
慢性ＨＦに対する効果が証明されている全ての治療（例えば、ＡＣＥ−阻害剤、βブロッカー、利尿薬、ジギタリス、スピロノラクトン）が前向きに推薦された。
【００７２】
前記臨床的試験の理論的解釈および設計も、「Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ６ （２００４） ６３５−６４１」に報告されている。試験の最後に得られた結果を、ここで、以下の表および図面に報告する。
【００７３】
（研究の終点および所定のサブグループ分析）
研究は、２つの共通の一次終点：すなわち死亡する時間および死亡または心臓血管で入院する時間を用いて設計した。二次的結果は、心臓血管による死亡；心臓血管による死亡またはＨＦによる入院、心臓血管による死亡または何らかの理由による入院；突然心臓死；何らかの理由による入院；心臓血管が理由の入院；ＨＦによる入院；ＭＩ（心筋梗塞）；脳卒中を含んでいた。
【００７４】
研究で記録された全ての事象は、予め合意された定義および手順に基づいて特別委員により盲検的に判定された。
【００７５】
全ての理由による死亡または心臓血管の理由による入院の併せた結果に対する研究薬剤の効果は、年齢（中央値の上側対下側）；左室駆出率（ＬＶＥＦ４０％超対ＬＶＥＦ４０％未満）；ＨＦの病因（虚血性対非虚血性）；機能的能力（ＮＹＨＡクラスＩＩ対ＩＩＩ−ＩＶ）（Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００１，２２：１５２７−６０も参照されたい）；糖尿病の存在（存在対不存在）；および基準総コレステロール値（中央値の上側対下側）に従って定義された患者のサブグループにおいて評価した。
【００７６】
（サンプルの寸法および統計的局面）
統計的分析を、０．０５の全体的有意水準で行い、２つの一次終点に対して調節し、第一の終点（死亡の時間）は０．０４５の両側有意水準で試験し、第二の終点（死亡または心臓血管により入院する時間）は０．０１の有意水準で試験した。２つの共通の一次終点間に相関がある場合、正味アルファ・スペンディング(alpha spending)が保存された。
【００７７】
治療群間の一次終点の比較を、ログランク検定により行った。治療効果の程度を評価するために、無作為化群間で不均衡であると分かった（ｐ値＜０．１）変数に対して調整されるＣｏｘ比例ハザードモデルを用いた。９５．５％および９９％の信頼区間（ＣＩ）を、それぞれ第一および第二の共通一次終点について計算した。所定のサブグループにおける二次終点（調整分析）および複合一次終点への効果の程度を評価するために、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて９５％（ＣＩ）のハザード比（ＨＲ）を計算した。観察時間の８０％を大幅に超えて実験的治療を行った４９９４人の患者において主要プロトコールに違反することなく実施した２つの共通一次終点についてのプロトコールごとの分析を除いて、全ての分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団において行った。
【００７８】
研究（基準で、１および３年間）を通して脂質プロフィールの無作為化群間の相違を、変数の反復測定分析により試験した。実験パラメーターが正規性仮定を満たさなかった場合、対数変換を適用した。
【００７９】
全ての分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン８−２を用いて行った。
【００８０】
（結果）
合計で６９７５人の患者を無作為化し、３４９４人をｎ−３ ＰＵＦＡを摂取するように割り当て、３４８１人をプラセボを摂取するように割り当てた（図１）。
【００８１】
薬物治療バックグラウンドの詳細を含む基準特性を表１に示す。患者の平均年齢は６７歳であり、それらの４２％が７０歳を超えていた。女性が、合計集団の２２％の割合を占めた。研究の開始において、患者の９４％、６５％および３９％を、レニン−アンギオテンシン系のブロッカー、βブロッカーおよびスピロノラクトンでそれぞれ治療した。
【００８２】
【表３−１】
【００８３】
【表３−２】
【００８４】
【表３−３】
【００８５】
研究の主な結果を、２つの共通一次終点について図２ａおよび２ｂに示す。両方の場合において、Ｋａｐｌａｎ−Ｍａｉｅｒ曲線は治療開始から約２年後に分岐し始め、ｎ−３ ＰＵＦＡ群における９５５人の患者（２７．３％）およびプラセボ群における１０１４人の患者（２９．１％）がいかなる原因により死亡し（ＨＲ ０．９１、９５．５％ＣＩ ［０．８３−０．９９］、ｐ＝０−０４１）、また、全ての原因の死亡または心臓血管の理由による入院の共通一次結果が、ｎ−３ ＰＵＦＡおよびプラセボ群において１９８１人（５６．７％）および２０５３人（５９．０％）の患者においてそれぞれ得られた（ＨＲ ０．９２、９９％ ＣＩ ［０．８５−０．９９］、ｐ＝０．００９）。
【００８６】
二次結果を表２に示す。
【００８７】
【表４】
【００８８】
ｎ−３ ＰＵＦＡ群における結果事象の割合は、プラセボ群における割合より低かったが、脳卒中のみが例外であった。（ａ）心臓血管が原因の死亡（ｐ＝０．０４５）、（ｂ）無作為化後に何らかの理由による最初の入院（ｐ＝０．０４９）または心臓血管が原因の最初の入院（ｐ＝０．０２６）、および（ｃ）心臓血管による死亡またはいかなる原因による入院（ｐ＝０．０４３）の併せた終点、を経験した患者の割合は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において著しく低かった。突然心臓死は、ｎ−３ ＰＵＦＡを割り当てられた患者の３０７人（８．８％）およびプラセボ群の患者の３２５人（９．３％）において起こった（ＨＲ ０．９３、９５％ＣＩ ［０．７９−１．０８］、ｐ＝０．３３３）。無作為化後に初めてＭＩを起こした患者の数はｎ−３ ＰＵＦＡ群において１０７人およびプラセボ群において１２９人であり（ｐ＝０．１２１）、脳卒中は、ｎ−３ ＰＵＦＡを割り当てられた１２２人の患者およびプラセボ群の１０３人（ｐ＝０．２７１）の患者において起こった。ＨＦによる最初の入院は、ｎ−３ ＰＵＦＡおよびプラセボ群において、それぞれ、９７８人（２８．０％）および９９５人（２８．６％）の患者において生じた（ＨＲ ００．９４、９５．５％ＣＩ ［０．８６１．０２］、ｐ＝０．１４７）。
【００８９】
心室性不整脈による最初の入院は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において９７／３４９４人（２．８％）の患者において生じ、プラセボ群において１３２／１３４８１人（３．８％）の患者において生じた（ＨＲ ０．７２、９５．５％ＣＩ ［０．５５−０．９３］、ｐ＝０．０１３）。
【００９０】
死亡の原因を表３に報告する。
【００９１】
【表５】
【００９２】
ＨＦの悪化が死亡の大部分を占め、次いで推定不整脈による死亡である（立証された、または明確な原因が見つからない場合、推定される不整脈死または突然死と定義される）。推定不整脈死は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において２７４人（７．８％）の患者で、およびプラセボ群において３０４人（８．７％）の患者で起こった（ＨＲ ０．８８、９５％ＣＩ ［０．７５１．０４］、ｐ＝０．１４１）。ＨＦの悪化による死亡は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群およびプラセボ群において、それぞれ、３１９人（９．１％）および３３２人（９．５％）の患者で起こった（ＨＲ ０．９２、９５％ＣＩ ［０．７９−１．０７］、ｐ＝０．２７５）。非心臓血管原因および癌による死亡の数は、２つの治療群において類似していた。
【００９３】
全ての原因による死亡または心臓血管の理由による入院のリスクは、全ての所定のサブグループにおいてｎ−３ ＰＵＦＡにより同様に影響され、治療効果が不均一であるエビデンスは無かった（表４参照）。
【００９４】
【表６】
【００９５】
予想された通り、トリグリセリドの血漿中濃度は、ｎ−３ ＰＵＦＡ治療を割り当てられた患者において、基準における中央値１２６ｍｇ／ｄＬから、１年後および３年後において、それぞれ、１２０ｍｇ／ｄＬおよび１１９ｍｇ／ｄＬに僅かに減少したが、プラセボ群においては変化しなかった（相互作用時間治療：ｐ＜０．０００１）。ｎ−３ ＰＵＦＡまたはプラセボを割り当てられた患者の間で、総ＨＤＬまたはＬＤＬコレステロールの相違は観察されなかった。
【００９６】
要約すると、登録された患者は６９７５人であり、３４９４人はｎ−３ ＰＵＦＡが割り当てられ、３４８１人はプラセボが割り当てられた。平均年齢は６７歳であり、病因は５０％が虚血性であった。いかなる原因により死んだ患者は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群およびプラセボ群において、それぞれ、９５５人（２７％）および１０１４人（２９％）であった（危険率０．９１、９５．５％信頼区間［０．８３−０．９９］、ｐ＝０．０４１）。死亡またはＣＶ入院の共通一次結果は、ｎ−３ ＰＵＦＡ群において１９８１人（５７％）の患者において経験され、プラセボ群において２０５３人（５９％）の患者において経験された（危険率０．９２、９９％信頼区間［０．８５−０．９９］、ｐ＝０．００９）。二次結果に関しては、ｎ−３ ＰＵＦＡは、ＣＶ死亡の割合（ｐ＝０．０４５）、合計入院日数（ｐ＝０．０４９）およびＣＶの理由による入院（ｐ＝０．０２６）、ならびにＣＶ死亡または合計入院日数の併せた終点（ｐ＝０．０４３）を減少させる。薬物の安全性は優れていた。
【００９７】
得られた結果は、試験に含まれる患者の大きな集団において、１ｇ／日のｎ−３ ＰＵＦＡを長期投与することが、全ての原因による死亡および心臓血管が理由の入院の両方を減少させるのに有効であったことを示している。この利益の重要性は、ａ）推薦された療法により既に入念に治療された集団において得られたこと、ｂ）全ての所定のサブグループを通して一貫していたこと、およびｃ）充分に従順な患者における大きな利益と両立し得るプロトコールごとの分析を見つけたことによりさらに支持されたこと、を考慮して評価すべきである。ｎ−３ ＰＵＦＡを決して試験しなかったＨＦの症候性患者の脆弱集団において悪影響は見つからず、薬剤の安全性が確認されている。
【００９８】
図２ａおよび表３に示されるように、合計死亡率（１．８％）の絶対的リスク削減のうち、主要な部分（５０％）が推定不整脈死亡に起因する。さらに、最初の心臓血管入院の絶対的リスク削減における４７％が、心室性不整脈による入院の減少によるものであった。
【００９９】
この治療は、既に推薦されている薬理学的治療により提供されたものの上に、減少した死亡および心臓血管入院としての有益な利点を提供した。これは、ｎ−３ ＰＵＦＡで４年近く治療した５６人の患者ごとの１件の死亡事象の減少に相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に、心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるための、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせたｎ−３ ＰＵＦＡ。
【請求項２】
心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるための、および、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせたｎ−３ ＰＵＦＡ。
【請求項３】
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に、心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるのに有用な、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用。
【請求項４】
心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるのに有用な、および左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用。
【請求項５】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよびＤＨＡの含量が脂肪酸合計重量に基づいて７５〜９５重量％である脂肪酸の混合物である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項６】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよびＤＨＡの含量が脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも８５重量％である脂肪酸の混合物であり、ｎ−３ ＰＵＦＡの合計含量が脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも９０重量％である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項７】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、０．９〜１．５の比のＥＰＡとＤＨＡとのエチルエステルの混合物であり、ＥＰＡエチルエステルの含量が脂肪酸合計重量に基づいて４０〜５１重量％であり、ＤＨＡエチルエステルの含量が脂肪酸合計重量に基づいて３４〜４５重量％である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
症候性心不全の患者に投与されるｎ−３ ＰＵＦＡの投与量が経口日用量１ｇである、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項９】
前記他の治療薬が、組み合わせて、すなわち一緒にまたは別々に、ｎ−３ ＰＵＦＡと実質的に同時にまたは順次的に投与するための、さらなる単一薬または二種以上のさらなる薬である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１０】
前記治療薬が、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、利尿薬、陽性変力作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈拡張薬、βブロッカーおよびジギタリスグリコシド、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記治療薬がスタチンである、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１】
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に、心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるための、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせたｎ−３ ＰＵＦＡ。
【請求項２】
心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるための、および、左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するための、単独のまたは他の治療薬と組み合わせたｎ−３ ＰＵＦＡ。
【請求項３】
心臓血管が原因の、特に不整脈による死亡を防止する、
いかなる原因による入院を減少させる、または
心臓血管が原因の入院を減少させる、特に、心室性不整脈による最初の入院のリスクを減少させるのに有用な、および
症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用。
【請求項４】
心臓血管が原因の死亡または入院を減少させるのに有用な、および左室駆出率（ＬＶＥＦ）４０％未満、糖尿病および／または総コレステロール２００ｍｇ／ｄｌ未満、好ましくは１８８ｍｇ／ｄｌ以下の症候性心不全の患者に３．５年より長く投与するのに有用な、単独のまたは他の治療薬と組み合わせた薬剤の調製のためのｎ−３ ＰＵＦＡの使用。
【請求項５】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよびＤＨＡの含量が脂肪酸合計重量に基づいて７５〜９５重量％である脂肪酸の混合物である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項６】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、ＥＰＡおよびＤＨＡの含量が脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも８５重量％である脂肪酸の混合物であり、ｎ−３ ＰＵＦＡの合計含量が脂肪酸合計重量に基づいて少なくとも９０重量％である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項７】
前記ｎ−３ ＰＵＦＡが、０．９〜１．５の比のＥＰＡとＤＨＡとのエチルエステルの混合物であり、ＥＰＡエチルエステルの含量が脂肪酸合計重量に基づいて４０〜５１重量％であり、ＤＨＡエチルエステルの含量が脂肪酸合計重量に基づいて３４〜４５重量％である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
症候性心不全の患者に投与されるｎ−３ ＰＵＦＡの投与量が経口日用量１ｇである、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項９】
前記他の治療薬が、組み合わせて、すなわち一緒にまたは別々に、ｎ−３ ＰＵＦＡと実質的に同時にまたは順次的に投与するための、さらなる単一薬または二種以上のさらなる薬である、先のいずれかの請求項に記載の使用。
【請求項１０】
前記治療薬が、ＡＣＥ−阻害剤、ＮＥＰ−阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ−阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、利尿薬、陽性変力作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、細動脈および細静脈拡張薬、βブロッカーおよびジギタリスグリコシド、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記治療薬がスタチンである、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【図１】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５２９９２８（Ｐ２０１１−５２９９２８Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１４５６（Ｐ２０１１−５２１４５６）
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００５３４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５３３５
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５１１０３１８７０）エッセピア ソシエタ’ プロドッティ アンティビオティチ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＡ ＳＯＣＩＥＴＡ’ ＰＲＯＤＯＴＴＩ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＩ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【出願人】（５１１０３１８８１）シックスターファーマ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＸＴＥＲＰＨＡＲＭＡ ＳＲＬ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００５３４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１５３３５
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５１１０３１８７０）エッセピア ソシエタ’ プロドッティ アンティビオティチ ソシエタ ペル アチオニ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＡ ＳＯＣＩＥＴＡ’ ＰＲＯＤＯＴＴＩ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＩ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【出願人】（５１１０３１８８１）シックスターファーマ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＸＴＥＲＰＨＡＲＭＡ ＳＲＬ
【Ｆターム（参考）】
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