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癌の治療のためのクローディン18に対するモノクローナル抗体
説明

癌の治療のためのクローディン18に対するモノクローナル抗体

【課題】胃癌、食道癌、膵癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、頭頸部癌、および胆嚢の癌などの腫瘍関連疾患を含む、CLD18(上皮と内皮の密着結合:タイトジャンクション内に位置する内在性膜タンパク質であるクローディン18)を発現する細胞に関連する疾患を治療するおよび/または予防するための治療薬として有用な抗体を提供する。
【解決手段】CLD18に結合する能力を有し、およびCLD18を発現する細胞の死を媒介する抗体。前記抗体を産生することができるハイブリドーマ。治療薬に結合した前記抗体を含む複合体。前記複合体、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
CLD18に結合する能力を有し、およびCLD18を発現する細胞の死を媒介する抗体。
【請求項2】
CLD18A1およびCLD18A2に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
CLD18A2に結合するが、CLD18A1には結合しない、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
前記細胞死が、前記細胞によって発現されるCLD18への前記抗体の結合によって誘導される、請求項1から3のいずれかに記載の抗体。
【請求項5】
前記細胞死が、前記細胞によって発現されるCLD18A2への前記抗体の結合によって誘導される、請求項1から4のいずれかに記載の抗体。
【請求項6】
前記細胞死が、前記細胞によって発現されるCLD18A1への前記抗体の結合によって誘導されない、請求項1から5のいずれかに記載の抗体。
【請求項7】
CLD18を発現する前記細胞が癌細胞である、請求項1から6のいずれかに記載の抗体。
【請求項8】
癌細胞が、腫瘍形成性胃、食道、膵臓および肺癌細胞から成る群より選択される、請求項7に記載の抗体。
【請求項9】
補体依存性細胞傷害(CDC)媒介性溶解、抗体依存性細胞傷害(ADCC)媒介性溶解、アポトーシス、同型接着、および/または食作用を誘導することによって前記細胞死を媒介する、請求項1から8のいずれかに記載の抗体。
【請求項10】
CDC媒介性溶解および/またはADCC媒介性溶解を誘導することによって前記細胞死を媒介する、請求項1から9のいずれかに記載の抗体。
【請求項11】
前記細胞のCDC媒介性溶解を誘導しない、請求項1から10のいずれかに記載の抗体。
【請求項12】
前記ADCC媒介性溶解が、単球、単核細胞、NK細胞およびPMNから成る群より選択されるエフェクター細胞の存在下で起こる、請求項9から11のいずれかに記載の抗体。
【請求項13】
前記食作用がマクロファージによる、請求項9から12のいずれかに記載の抗体。
【請求項14】
モノクローナル、キメラまたはヒト化抗体、または抗体のフラグメントである、請求項1から13のいずれかに記載の抗体。
【請求項15】
IgG1およびIgG2、好ましくはIgG2aおよびIgG2b、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、分泌性IgA、IgD、およびIgE抗体から成る群より選択される、請求項1から14のいずれかに記載の抗体。
【請求項16】
CLD18A2が配列番号2に従ったアミノ酸配列を有する、請求項2から15のいずれかに記載の抗体。
【請求項17】
CLD18A1が配列番号8に従ったアミノ酸配列を有する、請求項2から16のいずれかに記載の抗体。
【請求項18】
生細胞の表面に存在するCLD18の天然エピトープに結合する、請求項1から17のいずれかに記載の抗体。
【請求項19】
癌細胞、特に胃癌細胞に特異的である、請求項1から18のいずれかに記載の抗体。
【請求項20】
前記CLD18が前記細胞の表面で発現される、請求項1から19のいずれかに記載の抗体。
【請求項21】
配列番号2、4、6、16、18、20〜23および26〜31から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質またはペプチド、またはその免疫原性フラグメント、または前記タンパク質またはペプチド、またはその免疫原性フラグメントを発現する核酸または宿主細胞で動物を免疫する工程を含む方法によって得られる、請求項1から20のいずれかに記載の抗体。
【請求項22】
アクセッション番号DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809またはDSM ACC2810の下で寄託されたクローンによって産生される抗体。
【請求項23】
請求項1から22のいずれかに記載の抗体を産生することができるハイブリドーマ。
【請求項24】
アクセッション番号DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809またはDSM ACC2810の下で寄託されたハイブリドーマ。
【請求項25】
治療薬に結合した請求項1から22のいずれかに記載の抗体を含む複合体。
【請求項26】
治療薬が毒素、放射性同位体、薬剤または細胞傷害性物質である、請求項25に記載の複合体。
【請求項27】
請求項1から22のいずれかに記載の抗体および/または請求項25または26に記載の複合体、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項28】
細胞を請求項1から22のいずれかに記載の抗体および/または請求項25または26に記載の複合体の有効量と接触させることを含む、CLD18を発現する細胞の増殖を阻害するおよび/または細胞を死滅させる方法。
【請求項29】
請求項1から22のいずれかに記載の抗体、請求項25または26に記載の複合体または請求項27に記載の医薬組成物を被験者に投与することを含む、CLD18を発現する細胞に関わる疾患または障害を治療するまたは予防する方法。
【請求項30】
疾患または障害が腫瘍関連疾患である、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
腫瘍関連疾患が、胃癌、食道癌、膵癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、頭頸部癌、および胆嚢の癌から成る群より選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記CLD18がCLD18A2である、請求項28から31のいずれかに記載の方法。
【請求項33】
前記CLD18が前記細胞の表面で発現される、請求項28から32のいずれかに記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4AB】
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【図4C】
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【図5AB】
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【図5CD】
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【図6A】
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【図6B】
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【図7AB】
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【図7CD】
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【図8AB】
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【図8CD】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12A】
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【図12B】
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【図13】
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【図14】
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【図15A】
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【図15B】
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【図16A】
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【図16B】
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【図16C】
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【図17A】
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【図17B】
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【図18A】
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【図18B】
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【図18C】
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【図18D】
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【図18E】
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【図19】
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【図20】
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【図21AB】
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【図21C】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25A】
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【図25B】
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【図26】
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【図27A】
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【図27B】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31A】
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【図31B】
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【図32】
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【図33】
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【公開番号】特開2013−79241(P2013−79241A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−251279(P2012−251279)
【出願日】平成24年11月15日(2012.11.15)
【分割の表示】特願2008−541653(P2008−541653)の分割
【原出願日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【出願人】(504346260)ガニメド ファーマシューティカルズ アーゲー (21)
【出願人】(507221221)
【氏名又は名称原語表記】JOHANNES GUTENBERG−UNIVERSITAET MAINZ VERTRETEN DURCH DEN PRAESIDENTEN
【住所又は居所原語表記】Saarstrasse 21, 55122 Mainz, Germany
【Fターム(参考)】