短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介阻害
本発明はＥＮａＣ遺伝子発現および／または活性のモジュレーションに応答する、および／またはＥＮａＣ遺伝子発現経路をモジュレートする体質、疾患および状態の研究、診断、および治療のための化合物、組成物、および方法に関する。特に本発明はＥＮａＣ遺伝子発現に対抗するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を媒介することができる、または媒介する、短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子等の小型核酸分子を含む２本鎖核酸分子に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
相互に相補的である第１の鎖および第２の鎖を有する２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、少なくとも１つの鎖が下記：
５’−ＵＧＵＧＣＡＡＣＣＡＧＡＡＣＡＡＡＵＣ−３’（配列番号１０）；
５’−ＧＡＵＵＵＧＵＵＣＵＧＧＵＵＧＣＡＣＡ−３’（配列番号１０７）；
５’−ＵＵＡＵＧＧＡＵＧＡＵＧＧＵＧＧＣＵＵ−３’（配列番号１３）；
５’−ＡＡＧＣＣＡＣＣＡＵＣＡＵＣＣＡＵＡＡ−３’（配列番号１２４）；
５’−ＧＵＧＵＧＧＣＵＧＵＧＣＣＵＡＣＡＵＣ−３’（配列番号１６）；
５’−ＧＡＵＧＵＡＧＧＣＡＣＡＧＣＣＡＣＡＣ−３’（配列番号１２５）；
５’−ＧＣＵＧＵＧＣＣＵＡＣＡＵＣＵＵＣＵＡ−３’（配列番号２１）；または、
５’−ＵＡＧＡＡＧＡＵＧＵＡＧＧＣＡＣＡＧＣ−３’（配列番号１２６）；
を含み、
ここでヌクレオチドの１つ以上は場合により化学修飾されている上記分子。
【請求項２】
ヌクレオチドの全てが未修飾である請求項１に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項３】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化１】
を有する構造ＳＩＸ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは独立して２’−Ｏ−メチルヌクレオチドまたは２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは独立して２’−デオキシリボヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドである分子。
【請求項４】
Ｘ５が３である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項５】
Ｘ１が２であり、およびＸ２が２である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項６】
Ｘ５が３であり、Ｘ１が２であり、Ｘ２が２である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項７】
Ｘ５が３であり、Ｘ１が２であり、Ｘ２が２であり、Ｘ３が１９であり、Ｘ４が１６である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項８】
ｓｉＮＡが下記：
【化２】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項９】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項８に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１０】
ｓｉＮＡが下記：
【化３】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップであり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１１】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１０に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１２】
ｓｉＮＡが下記：
【化４】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１３】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１２に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１４】
ｓｉＮＡが下記：
【化５】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１５】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１４に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１６】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化６】
を有する構造ＳＸ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドはリボヌクレオチドである分子。
【請求項１７】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化７】
を有する構造ＳＸＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドはリボヌクレオチドである分子。
【請求項１８】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化８】
を有する構造ＳＸＩＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは２’−デオキシリボヌクレオチドである分子。
【請求項１９】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化９】
を有する構造ＳＸＩＩＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボ様のノーザンまたはＡ型へリックス配置を有するヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボ様のノーザンまたはＡ型へリックス配置を有するヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドである分子。
【請求項２０】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）を含む医薬組成物。
【請求項２１】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項３の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２２】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２３】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１０の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２４】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１２の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２５】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１４の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２６】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１６の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２７】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１７の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２８】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２９】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１９の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３０】
吸入送達のために適応された請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３１】
吸入送達のために適応された請求項８に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３２】
吸入送達のために適応された請求項１０に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３３】
吸入送達のために適応された請求項１２に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３３】
吸入送達のために適応された請求項１４に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項３の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３６】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１０の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３７】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１２の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１４の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３９】
状態が呼吸器疾患である請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
状態が呼吸器疾患である請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
状態が呼吸器疾患である請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
状態が呼吸器疾患である請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
状態が呼吸器疾患である請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項１】
相互に相補的である第１の鎖および第２の鎖を有する２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、少なくとも１つの鎖が下記：
５’−ＵＧＵＧＣＡＡＣＣＡＧＡＡＣＡＡＡＵＣ−３’（配列番号１０）；
５’−ＧＡＵＵＵＧＵＵＣＵＧＧＵＵＧＣＡＣＡ−３’（配列番号１０７）；
５’−ＵＵＡＵＧＧＡＵＧＡＵＧＧＵＧＧＣＵＵ−３’（配列番号１３）；
５’−ＡＡＧＣＣＡＣＣＡＵＣＡＵＣＣＡＵＡＡ−３’（配列番号１２４）；
５’−ＧＵＧＵＧＧＣＵＧＵＧＣＣＵＡＣＡＵＣ−３’（配列番号１６）；
５’−ＧＡＵＧＵＡＧＧＣＡＣＡＧＣＣＡＣＡＣ−３’（配列番号１２５）；
５’−ＧＣＵＧＵＧＣＣＵＡＣＡＵＣＵＵＣＵＡ−３’（配列番号２１）；または、
５’−ＵＡＧＡＡＧＡＵＧＵＡＧＧＣＡＣＡＧＣ−３’（配列番号１２６）；
を含み、
ここでヌクレオチドの１つ以上は場合により化学修飾されている上記分子。
【請求項２】
ヌクレオチドの全てが未修飾である請求項１に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項３】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化１】
を有する構造ＳＩＸ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは独立して２’−Ｏ−メチルヌクレオチドまたは２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは独立して２’−デオキシリボヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドである分子。
【請求項４】
Ｘ５が３である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項５】
Ｘ１が２であり、およびＸ２が２である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項６】
Ｘ５が３であり、Ｘ１が２であり、Ｘ２が２である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項７】
Ｘ５が３であり、Ｘ１が２であり、Ｘ２が２であり、Ｘ３が１９であり、Ｘ４が１６である請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項８】
ｓｉＮＡが下記：
【化２】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項９】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項８に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１０】
ｓｉＮＡが下記：
【化３】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップであり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１１】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１０に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１２】
ｓｉＮＡが下記：
【化４】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１３】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１２に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１４】
ｓｉＮＡが下記：
【化５】
である２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで：
各Ｂは反転無塩基キャップ部分であり；
ｃは２’−デオキシ−２’フルオロシチジンであり；
ｕは２’−デオキシ−２’フルオロウリジンであり；
Ａは２’−デオキシアデノシンであり；
Ｇは２’デオキシグアノシンであり；
Ｔはチミジンであり；
Ａはアデノシンであり；
Ｇはグアノシンであり；
Ｕはウリジンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル−アデノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル−グアノシンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル−ウリジンであり；
ヌクレオチド間連結部は化学修飾されているか、または未修飾である分子。
【請求項１５】
ヌクレオチド間連結部が未修飾である請求項１４に記載の２本鎖短鎖干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子。
【請求項１６】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化６】
を有する構造ＳＸ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドはリボヌクレオチドである分子。
【請求項１７】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化７】
を有する構造ＳＸＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドはリボヌクレオチドである分子。
【請求項１８】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化８】
を有する構造ＳＸＩＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドは独立して２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドは２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは２’−デオキシリボヌクレオチドである分子。
【請求項１９】
下記センス鎖およびアンチセンス鎖：
【化９】
を有する構造ＳＸＩＩＩ’を含む２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子であって、
ここで、
上方の鎖はセンス鎖であり、下方の鎖は２本鎖核酸分子のアンチセンス鎖であり；該アンチセンス鎖は配列番号１０、配列番号１３、配列番号１６、または配列番号２１に対する相補性を有する配列を含み、該センス鎖はアンチセンス鎖に対する相補性を有する配列を含み；
各Ｎは独立して未修飾か、または化学修飾されているヌクレオチドであり；
各Ｂは存在または非存在の末端キャップ部分であり；
（Ｎ）はオーバーハングしているヌクレオチドを示し、その各々は独立して未修飾であるか、または２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチド、または２’−デオキシリボヌクレオチドであり；
［Ｎ］はリボヌクレオチドであるヌクレオチドを示し；
Ｘ１およびＸ２は独立して０〜４の整数であり；
Ｘ３は１７〜３６の整数であり；
Ｘ４は１１〜３５の整数であるが、ただし、Ｘ４とＸ５の総和は１７〜３６であり；
Ｘ５は１〜６の整数であり；ここで、
（ａ）ＮＸ４位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボ様のノーザンまたはＡ型へリックス配置を有するヌクレオチドであり；
ＮＸ４位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドであり；
（ｂ）ＮＸ３位置の各ピリミジンヌクレオチドはリボ様のノーザンまたはＡ型へリックス配置を有するヌクレオチドであり；
ＮＸ３位置の各プリンヌクレオチドは２’−Ｏ−メチルヌクレオチドである分子。
【請求項２０】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）を含む医薬組成物。
【請求項２１】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項３の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２２】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２３】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１０の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２４】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１２の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２５】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１４の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２６】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１６の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２７】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１７の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２８】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項２９】
製薬上許容し得る担体または希釈剤中に請求項１９の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３０】
吸入送達のために適応された請求項３に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３１】
吸入送達のために適応された請求項８に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３２】
吸入送達のために適応された請求項１０に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３３】
吸入送達のために適応された請求項１２に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３３】
吸入送達のために適応された請求項１４に記載の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項３の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項８の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３６】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１０の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３７】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１２の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＥＮａＣの作用によるか、作用の損失により媒介される状態に罹患したヒト対象を治療する方法であって、請求項１４の２本鎖核酸（ｓｉＮＡ）分子の有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項３９】
状態が呼吸器疾患である請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
状態が呼吸器疾患である請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
状態が呼吸器疾患である請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
状態が呼吸器疾患である請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
状態が呼吸器疾患である請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、好酸球性咳、気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、鼻炎、副鼻腔炎および気管支拡張症からなる群より選択される請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
呼吸器疾患がＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、気管支拡張症、および喘息からなる群より選択される請求項４８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【公表番号】特表２０１２−５０９６８８（Ｐ２０１２−５０９６８８Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８６３３（Ｐ２０１１−５３８６３３）
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４９９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６２８１７
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（５１１１２７３１３）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４９９４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６２８１７
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（５１１１２７３１３）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (11)
【Ｆターム（参考）】
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