磁気共鳴装置
【課題】物質の定量解析の際に必要な複数の多次元スペクトルを短縮した計測時間で取得することができる磁気共鳴装置を提供する。
【解決手段】本発明は、上記課題を解決するため、少なくともｔ１軸、ｔ２軸から構成される２次元以上の多次元全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって多次元スペクトルを取得し、これ等のスペクトルを用いて物質の濃度を算出する構成とした。
【解決手段】本発明は、上記課題を解決するため、少なくともｔ１軸、ｔ２軸から構成される２次元以上の多次元全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって多次元スペクトルを取得し、これ等のスペクトルを用いて物質の濃度を算出する構成とした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴現象を利用する磁気共鳴装置の磁気共鳴スペクトロスコピーを用いた物質の濃度や化学反応などの定量分析に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴装置は、磁気共鳴現象を利用して物質の様々な情報を取得でき、化学分析をはじめとして広く用いられている装置である。特に、医学の分野で用いられているＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ）装置は、生体内の水の分布を緩和時間等の情報を付与して画像化することにより非侵襲に形態情報を取得することが可能であり、必須の磁気共鳴装置となっている。また、その他の様々な物質の内部を画像化できる磁気共鳴装置としてＭＲＩ装置は期待を集めている。
【０００３】
一般の磁気共鳴装置のイメージングでは、観測対象が水（水分子中の１Ｈ）のみであるのに対して、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ （ＭＲＳ）、あるいは分布を求めることのできるＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＳＩ）のイメージングでは、水以外の物質を観測対象としている。それらのイメージングでは、生体内あるいは物質内の化合物の１Ｈ、１３Ｃあるいは３１Ｐ等の磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ））信号を検出することによって生体内の代謝情報などや物質内部の水以外の情報をも非侵襲に取得することができる。
【０００４】
それらのイメージングでは、化合物の分子構造の違いから生ずる１Ｈ等の磁場環境の差、すなわち化学シフトの差が共鳴周波数の若干の差となり、各化合物ピークを周波数軸上で分離できるようになる。
【０００５】
例えば、１Ｈ ＭＲＳでは脳内でＮアセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）、クレアチン（Ｃｒ）、コリン（Ｃｈｏ）等の化合物ピークを取得することができる。また、生体内の代謝物に関しては、それらの化合物は脳内の化学変化、すなわち代謝変化により合成される物質、すなわち代謝物であるため、この代謝物の定量化、すなわち濃度計測により代謝異常を診断できると期待されている。
【０００６】
その代謝物の定量化の方法として現在、一般的に用いられている方法は、所望の部位から得られた１次元スペクトルを非特許文献１に記載の線形結合モデル（ＬＣＭｏｄｅｌ：Ｌｉｎｅａｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ）を利用して解析を行い、代謝物の濃度を算出する方法である。具体的には、図１２に示すＰＲＥＳＳ法や、図１３に示すＳＴＥＡＭ法といったパルスシーケンスを利用して、観測対象物内の空間３次元の局所領域からの磁気共鳴信号を取得した後、１次元フーリエ変換を主要素とする１次元再構成により１次元スペクトルを得て濃度を算出する。
【０００７】
この磁気共鳴信号、そして再構成の結果得られる１次元スペクトルは、Ｔ２の時定数の信号減衰で特徴付けられるスピン−スピン緩和の影響を受けて減衰するため、定量化のためにはスピン−スピン緩和（以下、Ｔ２緩和という。）による減衰の補正（以下、Ｔ２補正という）を行うか、あるいはＴ２緩和の影響を無視できるようにして磁気共鳴の信号取得を行う必要がある。
【０００８】
Ｔ２緩和は、上述のパルスシーケンスのエコー時間（ＴＥ）の時間長で生ずるため、Ｔ２補正を行う方法では、異なるＴＥでの磁気共鳴信号を取得し、ＴＥに依存した磁気共鳴信号の変化からモデル式を用いたフィッティングなどの解析方法でＴ２を算出し（以下、この解析をＴ２解析と呼ぶ）、これを用いて信号強度を補正する。これに対して、Ｔ２緩和による信号減衰（以下、Ｔ２による信号減衰ということもある。）を無視できるようにする方法では、信号減衰を小さくするために、できるだけ短縮したＴＥで磁気共鳴信号を取得する。
【０００９】
例えば、磁場強度が４．７ Ｔの磁気共鳴装置を用いて、５ｍｓ（ミリ秒）のＴＥで取得したヒト脳から非侵襲に取得したＳＴＥＡＭスペクトルを図１４に示す。一般的に、ＴＥによる信号変化は、ｅｘｐ（−ＴＥ／Ｔ２）で表せるので、例えば、Ｔ２＝１００ｍｓとすると、上記のＴＥ＝５ｍｓでは、高々５％の信号減衰に留まる。可能な限りＴＥを短く設定しなければならないため、装置性能に依存するところはあるが、１次元スペクトルでは定量化のために後者の方法がとられていることが多い。
【００１０】
一方、図１４に示した４．７Ｔ上のスペクトルでは、上述のＮＡＡ、Ｃｒ、Ｃｈｏといったピークが検出できている。しかし、神経伝達物質であるグルタミン酸（Ｇｌｕ）やγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）といった代謝物では、分子内に多くの１Ｈを有しており、様子が異なる。
【００１１】
例えば、図１５に構造式を示すグルタミン酸では、図１５に示す様に、分子内の１Ｈが電子を介在した相互作用であるスピンスピン結合、所謂Ｊカップリング（１Ｈ間の同核種カップリング、ＪＨＨカップリング）をしており、本来、図１６（Ａ）の様なピークが、（Ｂ）の様に分裂したピークを呈する。これに、Ｔ２緩和や磁場不均一性の影響が加わり、結果的に幅広のピークとなる（図１６（Ｃ））。このため、それぞれのピークがオーバーラップし、ピーク分解能が不十分な１次元スペクトルとなる。
【００１２】
例えば、図１４のヒト脳スペクトルでは、良好なピーク分解能という特長を有する４．７Ｔという高磁場にあっても、例えば、２．３ｐｐｍ付近では、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）がオーバーラップしたピークとして観測されている。このピークのオーバーラップが、上述の線形結合モデルを用いても定量化を阻害する要因となっていた。
【００１３】
このピークのオーバーラップの問題を克服する一つの方法が２次元ＮＭＲ法である。例えば、ＣＯＳＹ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）と呼ばれる相関スペクトロスコピー法では、図１７の様に、１次元スペクトル上のピークに相当する対角ピークの他に、スピンスピン結合情報を示す交差ピークが得られ、従って、１次元スペクトルよりも分解能が向上したスペクトルが得られる。このＣＯＳＹパルスシーケンスは、２つの高周波パルス（以下、「ＲＦパルス」という。）で構成される。
【００１４】
例えば、核種として１Ｈの場合を説明する。図１８の様に１Ｈチャンネルより２つのＲＦパルスが被検体などの対象物に印加されて第１番目の磁気共鳴信号を収集し、磁気共鳴装置のデータ収集部を経て計算機システムに格納する。次に、繰り返し時間（以下、「ＴＲ」という。）後に、図１８（Ｂ）の様に、第１のＲＦパルスの印加時刻と第２のＲＦパルスのそれとをずらして、すなわち２つのＲＦパルス間の遅れ時間長をΔｔ１だけ時間シフトさせて得られた第２番目の磁気共鳴信号を収集する。この磁気共鳴信号を第１番目の磁気共鳴信号とは別個に計算機システムに格納する。続いて、次のＴＲ後に、上述の遅れ時間長をさらにΔｔ１時間シフトさせて第２のＲＦパルスを印加して第３番目の磁気共鳴信号を収集し、第１番目、第２番目の磁気共鳴信号とは別個に計算機システムに格納する。
【００１５】
図１９に示す２次元の時間領域データでは、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）方向は、横軸方向、すなわち行方向としており、この場合、異なるＴＲの磁気共鳴信号は、異なる行に格納される。この図の縦軸方向、すなわち列方向を、ｔ１軸方向と呼ぶのは一般的である。ＣＯＳＹパルスシーケンスの第１のＲＦパルスによって横磁化の生起以降、化学シフトとＪＨＨカップリングが展開し、それぞれが位相情報として横磁化に付与される。第２のＲＦパルスが印加されると、これらの位相情報を加味した横磁化、すなわち磁気共鳴信号が生起する。この磁気共鳴信号に対しても、化学シフトおよびＪＨＨカップリングがそれぞれ展開し、それぞれの情報が付与される。従って、これ等の磁気共鳴信号を上述の様に格納して得られた２次元の時間領域データを２次元フーリエ変換を主要素とする２次元再構成することで、２次元スペクトルが得られる。そして、この２次元ＣＯＳＹスペクトル上では、１次元スペクトル上で現れるピークと同等である対角ピークの他に、スピンスピン結合、１Ｈと１Ｈとの場合は、ＪＨＨカップリングの情報を示す交差ピークが取得できる。従って、対角ピークでは分離できなかったものが、交差ピークで分離できるようになる。
【００１６】
一方、定時間法、すなわちＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ法は、ＪＨＨカップリングを切る、すなわちデカップリングすることでさらにピーク分解能を向上させることができる方法である。図２０には、Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ ＣＯＳＹ（ＣＴ−ＣＯＳＹ）パルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスは、３つのＲＦパルスで構成される。第１と第３のＲＦパルスとが、ＣＯＳＹパルスシーケンスの第１と第２のＲＦパルスに相当する役割を呈し、ＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスの中の第２のＲＦパルスは、再結像パルスの役割であり、所謂１８０°パルスである。この１８０°パルスは、横磁化に対しては位相反転の結果、再結像の役割を呈する一方で、縦磁化に対しては反転の役割となる。横磁化に付与される位相情報の中で、化学シフトによる展開は、再結像される。
【００１７】
一方、ＪＨＨカップリングによる展開は、位相反転と同時に、上述の様にスピンスピン結合する相手の核スピンの縦磁化の方向も反転する。この相手の核スピンの縦磁化の方向が回転方向を決めるため、結果的に再結像とは反対方向の回転方向となる。
【００１８】
まとめると、１８０°パルスは、化学シフトによる展開は再結像するものの、ＪＨＨカップリングによる展開は再結像しない。従って、ＴＲ間で第１と第２のＲＦパルスの遅れ時間長は一定、すなわち一定時間長（Ｔｃｔ）として一定時間長条件を満たして、ＴＲによる繰り返しが進む度に、すなわちＴＲ毎に、１８０°パルスの印加時刻を時間シフト、すなわちｔ１軸方向の時間シフトをしながら、第２のＲＦパルス以降に生起する磁気共鳴信号を検出すると、ＪＨＨカップリングの展開量がｔ１軸方向には一定となる。
【００１９】
そこで、得られる２次元の時間領域データを２次元フーリエ変換すると、ｔ１軸方向のフーリエ変換対であるＦ１方向には、ＪＨＨカップリングによる分裂のないスペクトル、すなわちデカップリングされたスペクトルを得ることができる。このＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを、空間３次元の局所領域からのＣＴ−ＣＯＳＹ信号を取得できる様に応用した図２１の局所励起ＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを用いて、４．７Ｔ ＭＲ装置上で、ヒト脳の後頭−頭頂葉領域から取得したＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルを図２２に示した（非特許文献２）。これにより、１次元スペクトル上では困難であったＧｌｕ、ＧＡＢＡ、Ｇｌｎを分離検出できる様になった。
【００２０】
Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ法の他の方法として、ＣＴ−ＰＲＥＳＳ法（非特許文献３）が報告されている。この方法の基本骨格は、２つのＲＦパルスであり、第１のＲＦパルスに続く第２のＲＦパルスを１８０°パルスとして、この第２のＲＦパルスの印加時刻をＴＲ毎に時間シフトして、磁気共鳴信号を収集し、２次元の時間領域データを取得する。
【００２１】
図２３には、非特許文献３に記載されているパルスシーケンスとは異なるものの、この基本骨格をもとにしたＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスでは、ＪＨＨカップリングの展開量を一定とするために、全てのＴＲで、第１のＲＦパルスから磁気共鳴信号のデータ収集開始時刻までの遅れ時間長を一定時間長（Ｔｃｔ）とする。この方法では、ＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルで得られるＪＨＨカップリングの情報を示す交差ピークは検出されず対角ピークのみの検出となる。これは、全ての信号の成分を対角ピークに集めることができていることを意味しており、すなわち、ＣＴ−ＣＯＳＹ法よりも感度の良いスペクトルを取得でき、ＪＨＨカップリングのデカップリングにより、対角ピークのピーク分解能が向上し、オーバーラップのない、あるいは小さいスペクトルを取得することができる。
【００２２】
このＣＴ−ＰＲＥＳＳ法を用いることで、ピーク分解能の良好な、感度の良いスペクトルを得ることが出来るため、精度良く代謝物濃度を計測、すなわち定量化することが期待できる。しかし、この濃度計測には、前述の通り、Ｔｃｔの時間長で生ずるＴ２緩和による信号減衰を補正する必要がある。この補正方法として、図２４に示す様に、１次元スペクトルの定量化技術の際に述べたＴ２計測法、すなわちＴ２による信号減衰を生ずる時間長、（ＣＴ−ＰＲＥＳＳの場合には、Ｔｃｔに相当する）を変化させてスペクトルを取得した後に、Ｔ２を算出およびＴ２補正を行う方法を利用することができる。すなわち、Ｔｃｔの異なる少なくとも２つのＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅスペクトルを取得し、Ｔ２を算出して信号減衰を補正することが考えられる。
【００２３】
具体的には、図２４を参照して説明する。まず図２４（Ａ１）に示す様に、Ｔｃｔ＿１の条件で磁気共鳴信号を取得し、この再構成の結果、スペクトルを取得する。次に、（Ｃ１）で、スペクトル解析を行い、例えば、物質ａ、ｂ、ｃのそれぞれのピーク体積を算出する。続いて、（Ｄ１）で得られたピーク体積を濃度換算可能な値、すなわち、この値を後述のＴ２解析することで濃度が算出できる値に変換する。ここでは、変換された値を濃度基準量と呼ぶこととする。
【００２４】
＿
濃度算出に利用される値の変換方法としては、例えば、物質の内部の水１Ｈの信号を用いてＲＦコイルの負荷因子を求めるなどの方法、あるいは外部標準を利用する方法などがある。同様に、Ｔｃｔ＿２の条件での磁気共鳴信号取得図２４（Ａ２）後、再構成によるスペクトル取得（Ｂ２）を行い、同様に、（Ｃ２）、（Ｄ２）のステップで、物質ａ、ｂ、ｃのＴｃｔ＿２での濃度基準量を求める。図２４（Ｄ１）、（Ｄ２）で算出された値を用いて、（Ｅ）のＴ２解析を実施し、物質ａ、ｂ、ｃの濃度が算出できる。
【００２５】
しかし、この方法では、複数の２次元スペクトルを取得する必要があり、時間がかかるという問題があった。例えば、２次元スペクトルのデータ収集には、おおよそ３０分程度かかる。この結果、少なくとも２つのＴｃｔでのスペクトルを収集すると、少なくとも１時間程度の計測時間が必要であり、定量化のために時間がかかるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｐｒｏｖｅｎｃｈｅｒ Ｓ． Ｗ． Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ． Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ． Ｍｅｄ． １９９３； ３０（６）： ６７２−６７９．
【非特許文献２】Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｈ． − Ｔａｋａｙａ， Ｎ． − Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ， Ｆ． Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ， γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ， ａｎｄ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｔ ４．７ Ｔ ｕｓｉｎｇ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｔｉｍｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ＮＭＲ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄ．， ２００８； ２１（５）： ５１８−５２６
【非特許文献３】Ｄｒｅｈｅｒ Ｗ， Ｌｅｉｂｆｒｉｔｚ Ｄ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｏｍｏｎｕｃｌｅａｒ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｕｓｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｔｉｍｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ ｅｎｃｏｄｉｎｇ： ＣＴ−ＰＲＥＳＳ． Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ． １９９９； １７（１）： １４１−１５０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、物質の定量解析の際に必要な複数の多次元スペクトルを、ピーク分解能の良好かつ短縮した計測時間で取得し、物質の濃度計測をも可能とする磁気共鳴装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
上記課題を解決するため、本発明は、第１に、静磁場中に設置された対象物に対して、少なくとも２つのＲＦパルスを、一定の時間毎に、第１のＲＦパルス以外の他のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトさせて磁気共鳴信号を収集し、計算機システム内に少なくともｔ１軸、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）から構成される２次元以上の多次元全時間領域データとして格納する手段を具備する磁気共鳴装置において、該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された他の時間領域データから再構成によって他の多次元スペクトルを繰り返し複数の多次元スペクトルを取得することを特徴とする磁気共鳴装置の構成とした。また、第２の発明では、前記ＲＦパルスを、スライス選択する勾配磁場パルスと同時に印加する９０°パルス、１８０°パルス、１８０°パルスの３つのＲＦパルスとし、それらの中で、一定の時間間毎に、１８０°パルスのいずれか一方を時間シフトして印加し、前記磁気共鳴信号を収集することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とした。
【００２９】
第３の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積のＴ２解析によって物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とし、第４の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、計算あるいは計測からＪカップリングによるピーク体積の変調を求め、算出された該ピーク体積より、求めたＪカップリングによる該ピーク体積の変調を乗算した、Ｔ２によるピーク体積変化を用いて物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。
【００３０】
第５の発明では、前記部分的に抽出された時間領域データに対して、ｔ１軸方向に最大値を１つ有する関数をｔ１軸方向に対して乗算し、最大値を示すｔ１軸上の前記全時間領域データでの値を該部分的に抽出された時間領域データの代表値とすることを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。第６の発明では、前記部分的に抽出された時間領域データの再構成から得られるスペクトル上に示されたピーク体積を前記代表値で重み付けされた関数でフィッティングすることで物質の濃度を算出することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とした。
【００３１】
さらに、第７の発明では、前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向にＴ２による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いてＴ２解析を行い、所望の物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。
【００３２】
加えて、第８の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積から物質の反応速度を算出することを特徴とする磁気共鳴装置の構成とした。また前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向に化学反応による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いて化学反応の解析を行い、所望の物質の反応速度を算出することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とすることもできる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明は、上記構成であるため、次の効果を有する。即ち、第１の発明によれば、短縮した計測時間で、異なるＴｃｔで重み付けされた複数の多次元スペクトルを取得することが可能となる。第２〜８の発明においては、上記効果に加え次の効果も発揮する。第２の発明によれば、空間３次元に局所化された領域から、短縮した計測時間で、異なるＴｃｔで重み付けされた複数の多次元スペクトルを取得することが可能となる。第３の発明によれば、得られた多次元スペクトルから物質の濃度を求めることが可能となる。第４の発明によれば、ＪＨＨカップリングを有する物質に対しても濃度を求めることが可能となる。第５の発明によれば部分的に抽出した時間領域データの代表値を制御することが可能となる。第６の発明によれば、制御した代表値を用いて濃度を算出することが可能となる。第７の発明によれば、得られた多次元スペクトルから所望の物質の濃度を求めることが可能となる。第８の発明によれば、物質の反応速度を求めることが可能となる。さらに、得られた多次元スペクトルから所望の物質の反応速度を求めることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の磁気共鳴装置の一実施の形態の構成図である。
【図２】本発明である濃度計測を行うためのパルスシーケンスである。
【図３】本発明の図２のパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号を格納した全時間領域データに対して、０補填を適用したデータを示した図である。
【図４】本発明の全時間領域データから部分抽出時間領域データを抽出する方法を示した図である。
【図５】本発明の部分抽出時間領域データに対してｔ１軸方向に適用する窓関数を示した図である。
【図６】本発明の物質の濃度を求める方法を示した図である。
【図７】本発明のＴ２解析でのＪＨＨカップリングの影響を示した図である。
【図８】本発明のＪＨＨカップリングの影響を考慮したＴ２解析を示した図である。
【図９】本発明のスペクトル解析を示した図である。
【図１０】本発明の図９で得られる各物質の濃度基準量から各物質の濃度を算出する方法を示した図である。
【図１１】本発明の濃度計測で用いるＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスの一実施の形態を示した図である。
【図１２】従来技術であるＰＲＥＳＳ法のパルスシーケンスを示した図である。
【図１３】従来技術であるＳＴＥＡＭ法のパルスシーケンスを示した図である。
【図１４】ＳＴＥＡＭ法のパルスシーケンスを用いて４．７Ｔの磁気共鳴装置で取得したヒト脳１Ｈスペクトルである。
【図１５】グルタミン酸の構造式とＪＨＨカップリングの様子を示した図である。
【図１６】ＪＨＨカップリングによるピークの分裂と、線幅の広がりを示した図である。
【図１７】従来技術であるＣＯＳＹパルスシーケンスによって得られる２次元スペクトルの概念図である。
【図１８】従来技術であるＣＯＳＹパルスシーケンスを示した図である。
【図１９】ＣＯＳＹパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号を２次元時間領域データに格納する様子を示した図である。
【図２０】従来技術であるＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ−ＣＯＳＹ（ＣＴ−ＣＯＳＹ）パルスシーケンスを示した図である。
【図２１】従来技術である局所領域からの磁気共鳴信号を取得できるＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを示した図である。
【図２２】ヒト脳から得られたＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルである。
【図２３】従来技術であるＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスを示した図である。
【図２４】ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスから得られる２次元スペクトルを用いて物質の濃度を算出する方法を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、本発明を実施するための形態である実施例を図面に基づいて説明する。
【実施例１】
【００３６】
図１は、本発明の磁気共鳴装置の一実施例の構成図である。図１において、静磁場磁石１とその内側に設けられた勾配コイル２及びシムコイル３により、図示しない被検体に一様な静磁場とそれと同一方向で互いに直交するｘ、ｙ，ｚ三方向に線形勾配磁場分布を持つ勾配磁場が印加される。勾配コイル２は、勾配コイル電源５により駆動され、シムコイル４はシムコイル電源６により駆動される。勾配コイル２の内側に設けられた高周波磁場（ＲＦ）コイル４は、送信部７から高周波信号が供給されることによって被検体などの対象物にＲＦを印加し、対象物からの磁気共鳴信号を受信する。この結果、受信された磁気共鳴信号は受信部８で検波された後、データ収集部９に転送され、ここでＡ／Ｄ変換されてから計算機システム１１に送られ、データ処理がなされる。
【００３７】
以上の勾配コイル電源５、シムコイル電源６、送信部７、受信部８およびデータ収集部９は、全てシーケンス制御部１０によって制御され、またシーケンス制御部１０は計算機システム１１によって制御される。計算機システム１１はコンソール１２からの指令により制御される。データ収集部９から計算機システム１１に入力された磁気共鳴信号に対して後処理、すなわちフーリエ変換等の再構成等が行われ、それに基づいて被検体内の所望核スピンのスペクトルデータあるいは画像データが求められる。このスペクトルデータあるいは画像データはディスプレイ１３に送られ、スペクトルあるいは画像等々として表示される。
【００３８】
特に、シーケンス制御部１０は、繰り返し時間（ＴＲ）毎に、ＲＦパルスの印加時刻を時間シフトすることが可能な装置となっている。
【００３９】
次に、本発明に関する良好なピーク分解能を有する多次元スペクトルの濃度計測方法について、２次元スペクトルの例を用いて説明する。
【００４０】
このときのパルスシーケンスとして、従来技術で説明した図２３のＣＴ−ＰＲＥＳＳシーケンスの中で、すなわち少なくとも第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスで構成されるパルスシーケンス（図２）を用いる実施例を説明する。
【００４１】
ここでのパルスシーケンスでは、第１のＲＦパルス以外のＲＦパルスの印加時刻をＴＲ毎に時間シフトして得られた磁気共鳴信号を収集し、計算機システムに格納される。第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスで構成されるパルスシーケンスの場合には、図２（Ｂ）に示す様に、第２のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトする。
【００４２】
ＪＨＨカップリングをデカップリングするために全てのＴＲの磁気共鳴信号で、第１のＲＦパルスからの遅れ時間長が一定時間長（Ｔｃｔ）となる様に、すなわち一定時間長条件を満たす様にする。データ収集開始時刻をこの一定時間長条件に合致する様に設定していれば、得られた２次元の時間領域データを再構成に利用できる。あるいは、データ収集開始時刻がこの条件に合致していなければ、図３に示す様に合致する様に０補填（ゼロ補填）などを行う。これ等のいずれの場合でも、上述のＪＨＨデカップリングの条件に合致した様に格納された磁気共鳴信号の集団を、全時間領域データと呼ぶこととする。
【００４３】
次に、前記全時間領域データから図４に示す様に、ｔ１軸方向に部分的に時間領域データを抽出する。これを部分抽出時間領域データと呼ぶこととする。この部分抽出時間領域データ（これをＴＤ１とする）に対して再構成を施す。例えば、窓関数などの処理後、２次元フーリエ変換を行う。この結果、Ｆ１方向にＪＨＨカップリングがデカップリングされた、すなわちピーク分解能の良好な２次元スペクトルを取得することができる。
【００４４】
次に、図４に示す様に、前述の全時間領域データから上記の部分抽出時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を有するものの異なる領域である別の部分抽出時間領域データ（これをＴＤ２とする）を抽出する。全時間領域データから抽出された部分抽出時間領域データＴＤ２についても上述の一定時間長条件を満たしているから、再構成によりＦ１方向にＪＨＨデカップリングされたスペクトルを取得できる。同様にして、複数の部分抽出時間領域データを抽出することができ、これ等からピーク分解能の良好な複数のスペクトルが取得できる。
【００４５】
例えば、全時間領域データについては、ｔ１軸方向に、ＴＲによる繰り返しが進む度に、すなわちＴＲ毎に、収集される磁気共鳴信号が格納されている。すなわち、第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスとの遅れ時間長が異なるパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号が格納されており、すなわち、それぞれのＴＥが異なる。
【００４６】
ここで、例えば、ＴＲ毎に上述の遅れ時間長が長くなるようにパルスシーケンスを設計した場合、ＴＲ毎にＴＥが長くなっているため、ＴＲ毎の磁気共鳴信号の信号強度は、Ｔ２緩和の影響を受けて減衰している。つまり、ＴＲ毎に、すなわち、ｔ１軸の正方向（図４下方向）に進むにつれて、Ｔ２緩和の影響により信号強度が減衰した磁気共鳴信号が格納されている。これは、部分抽出時間領域データについても同様であり、従って、部分抽出時間領域データＴＤ１から得られるスペクトルと、ＴＤ２から得られるスペクトルとでは、Ｔ２緩和の影響を受けて、スペクトル上で信号強度を示す代謝物ピークのピーク体積が異なっている（以下、Ｔ２によるピーク体積変化ということもある）。
【００４７】
図４の場合では、ＴＤ１よりもＴＤ２の方が、Ｔ２緩和の影響によりピーク強度が小さいスペクトルが得られる。つまり、全時間領域データからそれぞれが重複する複数の部分抽出時間領域データを抽出することで、Ｔ２緩和の影響を受けた、ピーク体積の異なる複数のスペクトルが得られる。従って、これ等のスペクトルのそれぞれの代謝物ピーク体積のＴ２の解析をすることで、後述のＴ２補正が可能となる。この方法では、全時間領域データに相当する１セットの計測を行えば良いので、計測時間を短縮できる。
【００４８】
このＴ２解析としては、例えば、信号強度の変化が、ｅｘｐ（−ＴＥ／Ｔ２）で表せる場合には、この式を用いてフィッティングすれば良い。この場合、ＴＥに相当する時間長は、Ｔｃｔである。ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスの場合、部分抽出時間領域データ内では、ＴＲ毎にＴＥが長くなっているため、格納された磁気共鳴信号の信号強度は、Ｔ２緩和の影響により小さくなっている。そこで、部分抽出時間領域データに施す窓関数で、Ｔｃｔを制御する。
【００４９】
例えば、図５（Ａ）の様に、部分領域時間データのｔ１軸方向の中央の重みを１として、中央から遠くなるにしたがって徐々に小さくなるという窓関数を用いることで、中央でのＴＥが代表値、すなわち、この部分抽出時間領域データのＴｃｔとなる。この重み付けを行う窓関数は、図５（Ｂ）に示す様に、ｔ１軸方向の中央から偏った箇所を最大値である１とする様にすることも可能であり、この場合、この最大値の箇所がＴｃｔに設定される。
【００５０】
複数の部分抽出時間領域データのＴｃｔ、例えば、上述の図４で示した、部分抽出領域ＴＤ１とＴＤ２のＴｃｔは異なる。これを利用して、定量化することができる。これを図６で説明する。
【００５１】
最初に、図６（Ａ）に示す様に、磁気共鳴信号を収集して、全時間領域データとして格納される。次に、例えば、（Ｂ１）から（Ｃ１）の様に部分抽出時間領域データＴＤ１を抽出し、窓関数、０補填などを適用後、フーリエ変換を施し、スペクトルを得る（Ｄ１）。これが、Ｔｃｔ＿１で重み付けされたスペクトルである。この、部分領域の抽出、窓関数、０補填などの適用およびフーリエ変換、すなわち、全時間領域データ取得後からスペクトルを得る前までの工程を「再構成」と呼ぶこととする。
【００５２】
次に、図６（Ｅ１）に示すように、Ｔｃｔ＿１で重み付けされたスペクトルのスペクトル解析を行い、それぞれのピークのピーク体積を算出する。図６の例では、得られるピークが物質ａ、ｂ、ｃであるとしている。
【００５３】
次に、図６（Ｆ１）に示す様に、内部水標準や、外部標準などの方法を用いてＴｃｔ＿１での濃度基準量を算出する。
【００５４】
同様に、全時間領域データからの部分抽出領域ＴＤ２に対しても、上述の方法を適用し、すなわち、（Ｂ２）、（Ｃ２）、（Ｄ２）、（Ｅ２）、（Ｆ２）を実施し、Ｔｃｔ＿２での濃度基準量を算出する。
【００５５】
以上の結果、Ｔｃｔ＿１、Ｔｃｔ＿２でのそれぞれの濃度基準量が算出できる。次に、図６（Ｇ）で示す様に、それぞれの代謝物ピーク体積であるＶｏｌｕｍｅをＴｃｔの関数であるモデル式でフィッティングし、代謝物濃度を算出することができる。このモデル式として、例えば、１成分のＴ２で構成される
Ｖｏｌｕｍｅ（Ｔｃｔ） ∝ Ｍ０×ｅｘｐ（−Ｔｃｔ／Ｔ２）・・・式（１）
が利用できる。
【００５６】
式（１）で、Ｍ０は、熱平衡状態のスピン数であり、これから代謝物濃度を算出することができる。ここで示した式（１）は、例えば、複数成分のＴ２のモデル式とすることも可能であり、この場合、上述の方法で、多くのＴｃｔでの濃度基準量を算出すれば良い。ここで示す方法では、計測としては、１回の全時間領域データの収集で十分であり、すなわち、重複した時間領域からスペクトルを取得することで、複数のＴｃｔでの濃度基準量を算出することができる。従って、定量化には複数のスペクトルが必要であるが、ここで示す方法では複数のスキャンが不要であり、従って、計測間が短縮できる。
【００５７】
一方、例えばグルタミン酸やγ−アミノ酪酸などのＪＨＨカップリングを有する代謝物では、ＴＥを変化させたパルスシーケンスでは、得られる信号強度は、Ｔ２緩和の影響の他に、ＪＨＨカップリングによる変調を受ける。この概念図を、図７に示す。従って、上述の様にＴ２解析を行う場合に、図８の様に、ＪＨＨカップリングによる変調を考慮しなければならない。
【００５８】
この変調については、例えば密度行列を用いた計算にから求めることができ、あるいは、別途、それぞれの物質を溶解した溶液サンプルでの磁気共鳴信号取得により求めることができる。Ｔ２緩和による減衰とこの算出、あるいは計測したＪＨＨによる変調を乗算したモデル式でフィッティングすることで、Ｔ２解析が可能であり、定量化が可能である（図８）。
【００５９】
このＪＨＨカップリングによる変調を加味して解析する別の実施形態を次に説明する。この実施形態では、上述の全時間領域データに相当する、所望の物質に関するデータを用意しておく。これをそれぞれの物質に関する基底全時間領域データと呼ぶこととする。
【００６０】
ここで、所望の物質とは、例えば、ヒト脳では、代謝物として、ＮＡＡ、Ｃｒ、Ｃｈｏの他に、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｍｙｏイノシトール（ｍ−Ｉｎｓ）などが検出できる。そこで、これ等の検出可能な物質に関して、それぞれの基底全時間領域データを取得しておく。
【００６１】
このような解析方法の一つとしては、例えば、前記代謝物を溶解した溶液をそれぞれ予め作製し、例えば、ＮＡＡ溶液、Ｃｒ溶液、Ｇｌｕ溶液などを作製し、定量化を行いたい対象物に対して印加するパルスシーケンスを用いて、それぞれの溶液の基底全時間領域データを取得しておく。
【００６２】
もう一つの解析方法としては、個々の物質の化学シフト、ＪＨＨ情報をもとに例えば密度行列を用いて基底全時間領域データを計算しておく。以下、この方法（以下、「基底モデル」という。）を説明するために、図９を用いる。
【００６３】
図９の中の、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）は、それぞれ図６に示した（Ａ）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）に相当する。図９では、特に、この基底モデルの説明のために、図の中に、「各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合モデル」を示している。ここでは、所望の物質として、物質ａ、ｂ、ｃとしている。
【００６４】
上述の様にして得られたそれぞれの物質の基底全時間領域データから、上述の対象物から得られた部分抽出時間領域データと同一条件の領域を抽出する。図９では、例えば、ＴＤ１と同一の領域を抽出している。
【００６５】
次に、それぞれの物質の部分抽出時間領域データに対して、それぞれ物質ａ、ｂ、ｃ毎にＴ２（物質ａ）、Ｔ２（物質ｂ）、Ｔ２（物質ｃ）による影響を重み付けし、これに加えて、線幅、ピーク体積などによる重み付けを行う。次に、この重み付けしたそれぞれの基底部分抽出時間領域データを加算し、すなわち、各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合部分抽出時間領域モデルが計算できる。
【００６６】
次に、この線形結合部分抽出時間領域モデルに対して、対象物から得られたそれに施したものと同一の再構成、すなわち、図９の（Ｂ）、（Ｃ）の再構成を施し、基底モデルによる線形結合スペクトルを得る。
【００６７】
次に、図９（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、から得られた対象物の部分抽出時間領域データから得られるスペクトル（（Ｄ））に対して、上述の基底モデルによる線形結合モデルをあてはめて（Ｅ）のスペクトル解析を行う。
【００６８】
図９（Ｅ）では、例えば、ＳＩＭＰＬＥＸ法などの最小化方法を用いて、両者の間の残差二乗和が最小となるように、上述の「各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合モデル」内に示したそれぞれの物質の線幅、ピーク体積などを変化させる。この結果、物質ａ、ｂ、ｃのスペクトル上のピーク体積を算出することができる。続いて、（Ｆ）に示す様に、濃度基準量を算出後、図１０に示すＴ２解析を実施する。
【００６９】
この方法では、それぞれの代謝物溶液を用いて計測した全時間領域データ、あるいは計算より算出した全時間領域データに、上述のＪＨＨカップリングの影響が加わっている。この結果、この解析で算出されるピーク体積は、Ｔ２緩和の影響のみを受けており、従って、式（１）で示した、Ｔ２緩和の影響のみを考慮したモデル式でフィッティングすることで十分であり、Ｔ２補正を行うことができる。この結果、定量化、すなわち物質の濃度を算出することができる。
【００７０】
ここで、基底全時間領域データとして、代謝物溶液から収集した磁気共鳴信号を用いる場合には、これ等の磁気共鳴信号はそれぞれの溶液のＴ２、すなわちＴ２＿基底溶液の影響を受けている。従って、これ等の基底全時間領域データを用いたスペクトル解析から算出されるＴ２＿ａｐｐａｒｅｎｔは、それぞれの溶液のＴ２が加わった値であり、対象物の代謝物のＴ２、すなわちＴ２＿対象物よりも長い値となる。具体的には、
１／Ｔ２＿ａｐｐａｒｅｎｔ ＝ １／Ｔ２＿対象物 − １／Ｔ２＿基底溶液・・・式（２）
で表すことができるが、この場合でもＴ２解析により対象物の代謝物のＭ０を算出することができ、従って、代謝物濃度を算出することができる。
【００７１】
次に、ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスのより具体的な実施形態として、図１１のパルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスでは、対象物の中の所望の領域を限定することのできる、すなわち、空間３次元からの磁気共鳴信号を取得が可能であるＣＴ−ＰＲＥＳＳに係わるＲＦパルス列が全てスライス勾配磁場と同時に印加されるスライスパルスである例を示した。
【００７２】
図１１でのＲＦパルス列は、９０°―１８０°―１８０°で構成される。加えて、このＣＴ−ＰＲＥＳＳパルス列の前段に印加するパルス、すなわちプリパルスとして、水信号抑圧パルス列や領域外飽和パルス列を設定している。このパルスシーケンスの場合には、ＴＲ毎に印加時刻を時間シフトするスライスパルスは、ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルス列の第２あるいは第３のＲＦパルス、すなわち９０°パルス以降のいずれかの１８０°パルスとすれば良い。
【００７３】
以上の実施形態では、全時間領域データが、Ｔ２緩和の影響を受けている場合について述べた。これに加えて他の信号強度変化を受けている場合にも、この信号強度変化が式としてあるいは数値として表現できれば、本発明の方法を用いることができる。
【００７４】
具体的な一つの例としては、全時間領域データの収集時間の中で化学反応を起こしている場合が挙げられる。化学反応は、反応速度を用いて、式として、あるいは数値として取り扱うことができるため、これを上述のスペクトル解析に加えることで反応速度を算出することができる。
【００７５】
より具体的には、図９の「各物質の基底全時間領域を用いた線形結合モデル」で、Ｔ２（物質ａ）、Ｔ２（物質ｂ）、Ｔ２（物質ｃ）による影響を重み付けしているが、これに加えて、化学反応によるそれぞれの物質の信号強度変化もこの線形結合モデルの中で重み付けすれば、反応速度を算出することが可能となる。パルスシーケンスとして、ＣＴ−ＣＯＳＹを用いる場合には、ＴＲ毎の全ての磁気共鳴信号のＴ２緩和の影響が同じであるので、化学反応による信号強度変化だけを重み付けすれば良い。
【００７６】
以上、２次元スペクトルを例として用いて説明したが、１次元よりも次元の多い多次元スペクトルでも、多次元の中の一つの次元に対して本発明の方法を適用することにより、計測時間を短縮することができる。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明である磁気共鳴装置は、短時間、かつ高いピーク分解で対象の物質濃度、反応速度をも定量化可能であるので、医療、生化学、化学分野に利用可能で、産業の発達に大きく貢献する。
【符号の説明】
【００７８】
１ 静磁場磁石
２ 勾配コイル
３ シムコイル
４ ＲＦコイル
５ 勾配コイル電源
６ シムコイル電源
７ 送信部
８ 受信部
９ データ収集部
１０ シーケンス制御部
１１ 計算機システム
１２ コンソール
１３ ディスプレイ
１４ 磁気共鳴装置
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴現象を利用する磁気共鳴装置の磁気共鳴スペクトロスコピーを用いた物質の濃度や化学反応などの定量分析に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴装置は、磁気共鳴現象を利用して物質の様々な情報を取得でき、化学分析をはじめとして広く用いられている装置である。特に、医学の分野で用いられているＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ）装置は、生体内の水の分布を緩和時間等の情報を付与して画像化することにより非侵襲に形態情報を取得することが可能であり、必須の磁気共鳴装置となっている。また、その他の様々な物質の内部を画像化できる磁気共鳴装置としてＭＲＩ装置は期待を集めている。
【０００３】
一般の磁気共鳴装置のイメージングでは、観測対象が水（水分子中の１Ｈ）のみであるのに対して、Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ （ＭＲＳ）、あるいは分布を求めることのできるＭａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＳＩ）のイメージングでは、水以外の物質を観測対象としている。それらのイメージングでは、生体内あるいは物質内の化合物の１Ｈ、１３Ｃあるいは３１Ｐ等の磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ））信号を検出することによって生体内の代謝情報などや物質内部の水以外の情報をも非侵襲に取得することができる。
【０００４】
それらのイメージングでは、化合物の分子構造の違いから生ずる１Ｈ等の磁場環境の差、すなわち化学シフトの差が共鳴周波数の若干の差となり、各化合物ピークを周波数軸上で分離できるようになる。
【０００５】
例えば、１Ｈ ＭＲＳでは脳内でＮアセチルアスパラギン酸（ＮＡＡ）、クレアチン（Ｃｒ）、コリン（Ｃｈｏ）等の化合物ピークを取得することができる。また、生体内の代謝物に関しては、それらの化合物は脳内の化学変化、すなわち代謝変化により合成される物質、すなわち代謝物であるため、この代謝物の定量化、すなわち濃度計測により代謝異常を診断できると期待されている。
【０００６】
その代謝物の定量化の方法として現在、一般的に用いられている方法は、所望の部位から得られた１次元スペクトルを非特許文献１に記載の線形結合モデル（ＬＣＭｏｄｅｌ：Ｌｉｎｅａｒ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ）を利用して解析を行い、代謝物の濃度を算出する方法である。具体的には、図１２に示すＰＲＥＳＳ法や、図１３に示すＳＴＥＡＭ法といったパルスシーケンスを利用して、観測対象物内の空間３次元の局所領域からの磁気共鳴信号を取得した後、１次元フーリエ変換を主要素とする１次元再構成により１次元スペクトルを得て濃度を算出する。
【０００７】
この磁気共鳴信号、そして再構成の結果得られる１次元スペクトルは、Ｔ２の時定数の信号減衰で特徴付けられるスピン−スピン緩和の影響を受けて減衰するため、定量化のためにはスピン−スピン緩和（以下、Ｔ２緩和という。）による減衰の補正（以下、Ｔ２補正という）を行うか、あるいはＴ２緩和の影響を無視できるようにして磁気共鳴の信号取得を行う必要がある。
【０００８】
Ｔ２緩和は、上述のパルスシーケンスのエコー時間（ＴＥ）の時間長で生ずるため、Ｔ２補正を行う方法では、異なるＴＥでの磁気共鳴信号を取得し、ＴＥに依存した磁気共鳴信号の変化からモデル式を用いたフィッティングなどの解析方法でＴ２を算出し（以下、この解析をＴ２解析と呼ぶ）、これを用いて信号強度を補正する。これに対して、Ｔ２緩和による信号減衰（以下、Ｔ２による信号減衰ということもある。）を無視できるようにする方法では、信号減衰を小さくするために、できるだけ短縮したＴＥで磁気共鳴信号を取得する。
【０００９】
例えば、磁場強度が４．７ Ｔの磁気共鳴装置を用いて、５ｍｓ（ミリ秒）のＴＥで取得したヒト脳から非侵襲に取得したＳＴＥＡＭスペクトルを図１４に示す。一般的に、ＴＥによる信号変化は、ｅｘｐ（−ＴＥ／Ｔ２）で表せるので、例えば、Ｔ２＝１００ｍｓとすると、上記のＴＥ＝５ｍｓでは、高々５％の信号減衰に留まる。可能な限りＴＥを短く設定しなければならないため、装置性能に依存するところはあるが、１次元スペクトルでは定量化のために後者の方法がとられていることが多い。
【００１０】
一方、図１４に示した４．７Ｔ上のスペクトルでは、上述のＮＡＡ、Ｃｒ、Ｃｈｏといったピークが検出できている。しかし、神経伝達物質であるグルタミン酸（Ｇｌｕ）やγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）といった代謝物では、分子内に多くの１Ｈを有しており、様子が異なる。
【００１１】
例えば、図１５に構造式を示すグルタミン酸では、図１５に示す様に、分子内の１Ｈが電子を介在した相互作用であるスピンスピン結合、所謂Ｊカップリング（１Ｈ間の同核種カップリング、ＪＨＨカップリング）をしており、本来、図１６（Ａ）の様なピークが、（Ｂ）の様に分裂したピークを呈する。これに、Ｔ２緩和や磁場不均一性の影響が加わり、結果的に幅広のピークとなる（図１６（Ｃ））。このため、それぞれのピークがオーバーラップし、ピーク分解能が不十分な１次元スペクトルとなる。
【００１２】
例えば、図１４のヒト脳スペクトルでは、良好なピーク分解能という特長を有する４．７Ｔという高磁場にあっても、例えば、２．３ｐｐｍ付近では、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）がオーバーラップしたピークとして観測されている。このピークのオーバーラップが、上述の線形結合モデルを用いても定量化を阻害する要因となっていた。
【００１３】
このピークのオーバーラップの問題を克服する一つの方法が２次元ＮＭＲ法である。例えば、ＣＯＳＹ（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）と呼ばれる相関スペクトロスコピー法では、図１７の様に、１次元スペクトル上のピークに相当する対角ピークの他に、スピンスピン結合情報を示す交差ピークが得られ、従って、１次元スペクトルよりも分解能が向上したスペクトルが得られる。このＣＯＳＹパルスシーケンスは、２つの高周波パルス（以下、「ＲＦパルス」という。）で構成される。
【００１４】
例えば、核種として１Ｈの場合を説明する。図１８の様に１Ｈチャンネルより２つのＲＦパルスが被検体などの対象物に印加されて第１番目の磁気共鳴信号を収集し、磁気共鳴装置のデータ収集部を経て計算機システムに格納する。次に、繰り返し時間（以下、「ＴＲ」という。）後に、図１８（Ｂ）の様に、第１のＲＦパルスの印加時刻と第２のＲＦパルスのそれとをずらして、すなわち２つのＲＦパルス間の遅れ時間長をΔｔ１だけ時間シフトさせて得られた第２番目の磁気共鳴信号を収集する。この磁気共鳴信号を第１番目の磁気共鳴信号とは別個に計算機システムに格納する。続いて、次のＴＲ後に、上述の遅れ時間長をさらにΔｔ１時間シフトさせて第２のＲＦパルスを印加して第３番目の磁気共鳴信号を収集し、第１番目、第２番目の磁気共鳴信号とは別個に計算機システムに格納する。
【００１５】
図１９に示す２次元の時間領域データでは、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）方向は、横軸方向、すなわち行方向としており、この場合、異なるＴＲの磁気共鳴信号は、異なる行に格納される。この図の縦軸方向、すなわち列方向を、ｔ１軸方向と呼ぶのは一般的である。ＣＯＳＹパルスシーケンスの第１のＲＦパルスによって横磁化の生起以降、化学シフトとＪＨＨカップリングが展開し、それぞれが位相情報として横磁化に付与される。第２のＲＦパルスが印加されると、これらの位相情報を加味した横磁化、すなわち磁気共鳴信号が生起する。この磁気共鳴信号に対しても、化学シフトおよびＪＨＨカップリングがそれぞれ展開し、それぞれの情報が付与される。従って、これ等の磁気共鳴信号を上述の様に格納して得られた２次元の時間領域データを２次元フーリエ変換を主要素とする２次元再構成することで、２次元スペクトルが得られる。そして、この２次元ＣＯＳＹスペクトル上では、１次元スペクトル上で現れるピークと同等である対角ピークの他に、スピンスピン結合、１Ｈと１Ｈとの場合は、ＪＨＨカップリングの情報を示す交差ピークが取得できる。従って、対角ピークでは分離できなかったものが、交差ピークで分離できるようになる。
【００１６】
一方、定時間法、すなわちＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ法は、ＪＨＨカップリングを切る、すなわちデカップリングすることでさらにピーク分解能を向上させることができる方法である。図２０には、Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ ＣＯＳＹ（ＣＴ−ＣＯＳＹ）パルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスは、３つのＲＦパルスで構成される。第１と第３のＲＦパルスとが、ＣＯＳＹパルスシーケンスの第１と第２のＲＦパルスに相当する役割を呈し、ＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスの中の第２のＲＦパルスは、再結像パルスの役割であり、所謂１８０°パルスである。この１８０°パルスは、横磁化に対しては位相反転の結果、再結像の役割を呈する一方で、縦磁化に対しては反転の役割となる。横磁化に付与される位相情報の中で、化学シフトによる展開は、再結像される。
【００１７】
一方、ＪＨＨカップリングによる展開は、位相反転と同時に、上述の様にスピンスピン結合する相手の核スピンの縦磁化の方向も反転する。この相手の核スピンの縦磁化の方向が回転方向を決めるため、結果的に再結像とは反対方向の回転方向となる。
【００１８】
まとめると、１８０°パルスは、化学シフトによる展開は再結像するものの、ＪＨＨカップリングによる展開は再結像しない。従って、ＴＲ間で第１と第２のＲＦパルスの遅れ時間長は一定、すなわち一定時間長（Ｔｃｔ）として一定時間長条件を満たして、ＴＲによる繰り返しが進む度に、すなわちＴＲ毎に、１８０°パルスの印加時刻を時間シフト、すなわちｔ１軸方向の時間シフトをしながら、第２のＲＦパルス以降に生起する磁気共鳴信号を検出すると、ＪＨＨカップリングの展開量がｔ１軸方向には一定となる。
【００１９】
そこで、得られる２次元の時間領域データを２次元フーリエ変換すると、ｔ１軸方向のフーリエ変換対であるＦ１方向には、ＪＨＨカップリングによる分裂のないスペクトル、すなわちデカップリングされたスペクトルを得ることができる。このＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを、空間３次元の局所領域からのＣＴ−ＣＯＳＹ信号を取得できる様に応用した図２１の局所励起ＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを用いて、４．７Ｔ ＭＲ装置上で、ヒト脳の後頭−頭頂葉領域から取得したＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルを図２２に示した（非特許文献２）。これにより、１次元スペクトル上では困難であったＧｌｕ、ＧＡＢＡ、Ｇｌｎを分離検出できる様になった。
【００２０】
Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ法の他の方法として、ＣＴ−ＰＲＥＳＳ法（非特許文献３）が報告されている。この方法の基本骨格は、２つのＲＦパルスであり、第１のＲＦパルスに続く第２のＲＦパルスを１８０°パルスとして、この第２のＲＦパルスの印加時刻をＴＲ毎に時間シフトして、磁気共鳴信号を収集し、２次元の時間領域データを取得する。
【００２１】
図２３には、非特許文献３に記載されているパルスシーケンスとは異なるものの、この基本骨格をもとにしたＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスでは、ＪＨＨカップリングの展開量を一定とするために、全てのＴＲで、第１のＲＦパルスから磁気共鳴信号のデータ収集開始時刻までの遅れ時間長を一定時間長（Ｔｃｔ）とする。この方法では、ＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルで得られるＪＨＨカップリングの情報を示す交差ピークは検出されず対角ピークのみの検出となる。これは、全ての信号の成分を対角ピークに集めることができていることを意味しており、すなわち、ＣＴ−ＣＯＳＹ法よりも感度の良いスペクトルを取得でき、ＪＨＨカップリングのデカップリングにより、対角ピークのピーク分解能が向上し、オーバーラップのない、あるいは小さいスペクトルを取得することができる。
【００２２】
このＣＴ−ＰＲＥＳＳ法を用いることで、ピーク分解能の良好な、感度の良いスペクトルを得ることが出来るため、精度良く代謝物濃度を計測、すなわち定量化することが期待できる。しかし、この濃度計測には、前述の通り、Ｔｃｔの時間長で生ずるＴ２緩和による信号減衰を補正する必要がある。この補正方法として、図２４に示す様に、１次元スペクトルの定量化技術の際に述べたＴ２計測法、すなわちＴ２による信号減衰を生ずる時間長、（ＣＴ−ＰＲＥＳＳの場合には、Ｔｃｔに相当する）を変化させてスペクトルを取得した後に、Ｔ２を算出およびＴ２補正を行う方法を利用することができる。すなわち、Ｔｃｔの異なる少なくとも２つのＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅスペクトルを取得し、Ｔ２を算出して信号減衰を補正することが考えられる。
【００２３】
具体的には、図２４を参照して説明する。まず図２４（Ａ１）に示す様に、Ｔｃｔ＿１の条件で磁気共鳴信号を取得し、この再構成の結果、スペクトルを取得する。次に、（Ｃ１）で、スペクトル解析を行い、例えば、物質ａ、ｂ、ｃのそれぞれのピーク体積を算出する。続いて、（Ｄ１）で得られたピーク体積を濃度換算可能な値、すなわち、この値を後述のＴ２解析することで濃度が算出できる値に変換する。ここでは、変換された値を濃度基準量と呼ぶこととする。
【００２４】
＿
濃度算出に利用される値の変換方法としては、例えば、物質の内部の水１Ｈの信号を用いてＲＦコイルの負荷因子を求めるなどの方法、あるいは外部標準を利用する方法などがある。同様に、Ｔｃｔ＿２の条件での磁気共鳴信号取得図２４（Ａ２）後、再構成によるスペクトル取得（Ｂ２）を行い、同様に、（Ｃ２）、（Ｄ２）のステップで、物質ａ、ｂ、ｃのＴｃｔ＿２での濃度基準量を求める。図２４（Ｄ１）、（Ｄ２）で算出された値を用いて、（Ｅ）のＴ２解析を実施し、物質ａ、ｂ、ｃの濃度が算出できる。
【００２５】
しかし、この方法では、複数の２次元スペクトルを取得する必要があり、時間がかかるという問題があった。例えば、２次元スペクトルのデータ収集には、おおよそ３０分程度かかる。この結果、少なくとも２つのＴｃｔでのスペクトルを収集すると、少なくとも１時間程度の計測時間が必要であり、定量化のために時間がかかるという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｐｒｏｖｅｎｃｈｅｒ Ｓ． Ｗ． Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ． Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ． Ｍｅｄ． １９９３； ３０（６）： ６７２−６７９．
【非特許文献２】Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｈ． − Ｔａｋａｙａ， Ｎ． − Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ， Ｆ． Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ， γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ， ａｎｄ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｔ ４．７ Ｔ ｕｓｉｎｇ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｔａｎｔ−ｔｉｍｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ， ＮＭＲ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄ．， ２００８； ２１（５）： ５１８−５２６
【非特許文献３】Ｄｒｅｈｅｒ Ｗ， Ｌｅｉｂｆｒｉｔｚ Ｄ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｏｍｏｎｕｃｌｅａｒ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｕｓｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｔｉｍｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｈｉｆｔ ｅｎｃｏｄｉｎｇ： ＣＴ−ＰＲＥＳＳ． Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ． １９９９； １７（１）： １４１−１５０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、物質の定量解析の際に必要な複数の多次元スペクトルを、ピーク分解能の良好かつ短縮した計測時間で取得し、物質の濃度計測をも可能とする磁気共鳴装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
上記課題を解決するため、本発明は、第１に、静磁場中に設置された対象物に対して、少なくとも２つのＲＦパルスを、一定の時間毎に、第１のＲＦパルス以外の他のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトさせて磁気共鳴信号を収集し、計算機システム内に少なくともｔ１軸、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）から構成される２次元以上の多次元全時間領域データとして格納する手段を具備する磁気共鳴装置において、該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された他の時間領域データから再構成によって他の多次元スペクトルを繰り返し複数の多次元スペクトルを取得することを特徴とする磁気共鳴装置の構成とした。また、第２の発明では、前記ＲＦパルスを、スライス選択する勾配磁場パルスと同時に印加する９０°パルス、１８０°パルス、１８０°パルスの３つのＲＦパルスとし、それらの中で、一定の時間間毎に、１８０°パルスのいずれか一方を時間シフトして印加し、前記磁気共鳴信号を収集することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とした。
【００２９】
第３の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積のＴ２解析によって物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とし、第４の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、計算あるいは計測からＪカップリングによるピーク体積の変調を求め、算出された該ピーク体積より、求めたＪカップリングによる該ピーク体積の変調を乗算した、Ｔ２によるピーク体積変化を用いて物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。
【００３０】
第５の発明では、前記部分的に抽出された時間領域データに対して、ｔ１軸方向に最大値を１つ有する関数をｔ１軸方向に対して乗算し、最大値を示すｔ１軸上の前記全時間領域データでの値を該部分的に抽出された時間領域データの代表値とすることを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。第６の発明では、前記部分的に抽出された時間領域データの再構成から得られるスペクトル上に示されたピーク体積を前記代表値で重み付けされた関数でフィッティングすることで物質の濃度を算出することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とした。
【００３１】
さらに、第７の発明では、前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向にＴ２による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いてＴ２解析を行い、所望の物質の濃度を算出することを特徴とする前記何れかに記載の磁気共鳴装置の構成とした。
【００３２】
加えて、第８の発明では、前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積から物質の反応速度を算出することを特徴とする磁気共鳴装置の構成とした。また前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向に化学反応による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いて化学反応の解析を行い、所望の物質の反応速度を算出することを特徴とする前記磁気共鳴装置の構成とすることもできる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明は、上記構成であるため、次の効果を有する。即ち、第１の発明によれば、短縮した計測時間で、異なるＴｃｔで重み付けされた複数の多次元スペクトルを取得することが可能となる。第２〜８の発明においては、上記効果に加え次の効果も発揮する。第２の発明によれば、空間３次元に局所化された領域から、短縮した計測時間で、異なるＴｃｔで重み付けされた複数の多次元スペクトルを取得することが可能となる。第３の発明によれば、得られた多次元スペクトルから物質の濃度を求めることが可能となる。第４の発明によれば、ＪＨＨカップリングを有する物質に対しても濃度を求めることが可能となる。第５の発明によれば部分的に抽出した時間領域データの代表値を制御することが可能となる。第６の発明によれば、制御した代表値を用いて濃度を算出することが可能となる。第７の発明によれば、得られた多次元スペクトルから所望の物質の濃度を求めることが可能となる。第８の発明によれば、物質の反応速度を求めることが可能となる。さらに、得られた多次元スペクトルから所望の物質の反応速度を求めることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の磁気共鳴装置の一実施の形態の構成図である。
【図２】本発明である濃度計測を行うためのパルスシーケンスである。
【図３】本発明の図２のパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号を格納した全時間領域データに対して、０補填を適用したデータを示した図である。
【図４】本発明の全時間領域データから部分抽出時間領域データを抽出する方法を示した図である。
【図５】本発明の部分抽出時間領域データに対してｔ１軸方向に適用する窓関数を示した図である。
【図６】本発明の物質の濃度を求める方法を示した図である。
【図７】本発明のＴ２解析でのＪＨＨカップリングの影響を示した図である。
【図８】本発明のＪＨＨカップリングの影響を考慮したＴ２解析を示した図である。
【図９】本発明のスペクトル解析を示した図である。
【図１０】本発明の図９で得られる各物質の濃度基準量から各物質の濃度を算出する方法を示した図である。
【図１１】本発明の濃度計測で用いるＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスの一実施の形態を示した図である。
【図１２】従来技術であるＰＲＥＳＳ法のパルスシーケンスを示した図である。
【図１３】従来技術であるＳＴＥＡＭ法のパルスシーケンスを示した図である。
【図１４】ＳＴＥＡＭ法のパルスシーケンスを用いて４．７Ｔの磁気共鳴装置で取得したヒト脳１Ｈスペクトルである。
【図１５】グルタミン酸の構造式とＪＨＨカップリングの様子を示した図である。
【図１６】ＪＨＨカップリングによるピークの分裂と、線幅の広がりを示した図である。
【図１７】従来技術であるＣＯＳＹパルスシーケンスによって得られる２次元スペクトルの概念図である。
【図１８】従来技術であるＣＯＳＹパルスシーケンスを示した図である。
【図１９】ＣＯＳＹパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号を２次元時間領域データに格納する様子を示した図である。
【図２０】従来技術であるＣｏｎｓｔａｎｔ Ｔｉｍｅ−ＣＯＳＹ（ＣＴ−ＣＯＳＹ）パルスシーケンスを示した図である。
【図２１】従来技術である局所領域からの磁気共鳴信号を取得できるＣＴ−ＣＯＳＹパルスシーケンスを示した図である。
【図２２】ヒト脳から得られたＣＴ−ＣＯＳＹスペクトルである。
【図２３】従来技術であるＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスを示した図である。
【図２４】ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスから得られる２次元スペクトルを用いて物質の濃度を算出する方法を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以下、本発明を実施するための形態である実施例を図面に基づいて説明する。
【実施例１】
【００３６】
図１は、本発明の磁気共鳴装置の一実施例の構成図である。図１において、静磁場磁石１とその内側に設けられた勾配コイル２及びシムコイル３により、図示しない被検体に一様な静磁場とそれと同一方向で互いに直交するｘ、ｙ，ｚ三方向に線形勾配磁場分布を持つ勾配磁場が印加される。勾配コイル２は、勾配コイル電源５により駆動され、シムコイル４はシムコイル電源６により駆動される。勾配コイル２の内側に設けられた高周波磁場（ＲＦ）コイル４は、送信部７から高周波信号が供給されることによって被検体などの対象物にＲＦを印加し、対象物からの磁気共鳴信号を受信する。この結果、受信された磁気共鳴信号は受信部８で検波された後、データ収集部９に転送され、ここでＡ／Ｄ変換されてから計算機システム１１に送られ、データ処理がなされる。
【００３７】
以上の勾配コイル電源５、シムコイル電源６、送信部７、受信部８およびデータ収集部９は、全てシーケンス制御部１０によって制御され、またシーケンス制御部１０は計算機システム１１によって制御される。計算機システム１１はコンソール１２からの指令により制御される。データ収集部９から計算機システム１１に入力された磁気共鳴信号に対して後処理、すなわちフーリエ変換等の再構成等が行われ、それに基づいて被検体内の所望核スピンのスペクトルデータあるいは画像データが求められる。このスペクトルデータあるいは画像データはディスプレイ１３に送られ、スペクトルあるいは画像等々として表示される。
【００３８】
特に、シーケンス制御部１０は、繰り返し時間（ＴＲ）毎に、ＲＦパルスの印加時刻を時間シフトすることが可能な装置となっている。
【００３９】
次に、本発明に関する良好なピーク分解能を有する多次元スペクトルの濃度計測方法について、２次元スペクトルの例を用いて説明する。
【００４０】
このときのパルスシーケンスとして、従来技術で説明した図２３のＣＴ−ＰＲＥＳＳシーケンスの中で、すなわち少なくとも第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスで構成されるパルスシーケンス（図２）を用いる実施例を説明する。
【００４１】
ここでのパルスシーケンスでは、第１のＲＦパルス以外のＲＦパルスの印加時刻をＴＲ毎に時間シフトして得られた磁気共鳴信号を収集し、計算機システムに格納される。第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスで構成されるパルスシーケンスの場合には、図２（Ｂ）に示す様に、第２のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトする。
【００４２】
ＪＨＨカップリングをデカップリングするために全てのＴＲの磁気共鳴信号で、第１のＲＦパルスからの遅れ時間長が一定時間長（Ｔｃｔ）となる様に、すなわち一定時間長条件を満たす様にする。データ収集開始時刻をこの一定時間長条件に合致する様に設定していれば、得られた２次元の時間領域データを再構成に利用できる。あるいは、データ収集開始時刻がこの条件に合致していなければ、図３に示す様に合致する様に０補填（ゼロ補填）などを行う。これ等のいずれの場合でも、上述のＪＨＨデカップリングの条件に合致した様に格納された磁気共鳴信号の集団を、全時間領域データと呼ぶこととする。
【００４３】
次に、前記全時間領域データから図４に示す様に、ｔ１軸方向に部分的に時間領域データを抽出する。これを部分抽出時間領域データと呼ぶこととする。この部分抽出時間領域データ（これをＴＤ１とする）に対して再構成を施す。例えば、窓関数などの処理後、２次元フーリエ変換を行う。この結果、Ｆ１方向にＪＨＨカップリングがデカップリングされた、すなわちピーク分解能の良好な２次元スペクトルを取得することができる。
【００４４】
次に、図４に示す様に、前述の全時間領域データから上記の部分抽出時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を有するものの異なる領域である別の部分抽出時間領域データ（これをＴＤ２とする）を抽出する。全時間領域データから抽出された部分抽出時間領域データＴＤ２についても上述の一定時間長条件を満たしているから、再構成によりＦ１方向にＪＨＨデカップリングされたスペクトルを取得できる。同様にして、複数の部分抽出時間領域データを抽出することができ、これ等からピーク分解能の良好な複数のスペクトルが取得できる。
【００４５】
例えば、全時間領域データについては、ｔ１軸方向に、ＴＲによる繰り返しが進む度に、すなわちＴＲ毎に、収集される磁気共鳴信号が格納されている。すなわち、第１のＲＦパルスと第２のＲＦパルスとの遅れ時間長が異なるパルスシーケンスによって得られる磁気共鳴信号が格納されており、すなわち、それぞれのＴＥが異なる。
【００４６】
ここで、例えば、ＴＲ毎に上述の遅れ時間長が長くなるようにパルスシーケンスを設計した場合、ＴＲ毎にＴＥが長くなっているため、ＴＲ毎の磁気共鳴信号の信号強度は、Ｔ２緩和の影響を受けて減衰している。つまり、ＴＲ毎に、すなわち、ｔ１軸の正方向（図４下方向）に進むにつれて、Ｔ２緩和の影響により信号強度が減衰した磁気共鳴信号が格納されている。これは、部分抽出時間領域データについても同様であり、従って、部分抽出時間領域データＴＤ１から得られるスペクトルと、ＴＤ２から得られるスペクトルとでは、Ｔ２緩和の影響を受けて、スペクトル上で信号強度を示す代謝物ピークのピーク体積が異なっている（以下、Ｔ２によるピーク体積変化ということもある）。
【００４７】
図４の場合では、ＴＤ１よりもＴＤ２の方が、Ｔ２緩和の影響によりピーク強度が小さいスペクトルが得られる。つまり、全時間領域データからそれぞれが重複する複数の部分抽出時間領域データを抽出することで、Ｔ２緩和の影響を受けた、ピーク体積の異なる複数のスペクトルが得られる。従って、これ等のスペクトルのそれぞれの代謝物ピーク体積のＴ２の解析をすることで、後述のＴ２補正が可能となる。この方法では、全時間領域データに相当する１セットの計測を行えば良いので、計測時間を短縮できる。
【００４８】
このＴ２解析としては、例えば、信号強度の変化が、ｅｘｐ（−ＴＥ／Ｔ２）で表せる場合には、この式を用いてフィッティングすれば良い。この場合、ＴＥに相当する時間長は、Ｔｃｔである。ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスの場合、部分抽出時間領域データ内では、ＴＲ毎にＴＥが長くなっているため、格納された磁気共鳴信号の信号強度は、Ｔ２緩和の影響により小さくなっている。そこで、部分抽出時間領域データに施す窓関数で、Ｔｃｔを制御する。
【００４９】
例えば、図５（Ａ）の様に、部分領域時間データのｔ１軸方向の中央の重みを１として、中央から遠くなるにしたがって徐々に小さくなるという窓関数を用いることで、中央でのＴＥが代表値、すなわち、この部分抽出時間領域データのＴｃｔとなる。この重み付けを行う窓関数は、図５（Ｂ）に示す様に、ｔ１軸方向の中央から偏った箇所を最大値である１とする様にすることも可能であり、この場合、この最大値の箇所がＴｃｔに設定される。
【００５０】
複数の部分抽出時間領域データのＴｃｔ、例えば、上述の図４で示した、部分抽出領域ＴＤ１とＴＤ２のＴｃｔは異なる。これを利用して、定量化することができる。これを図６で説明する。
【００５１】
最初に、図６（Ａ）に示す様に、磁気共鳴信号を収集して、全時間領域データとして格納される。次に、例えば、（Ｂ１）から（Ｃ１）の様に部分抽出時間領域データＴＤ１を抽出し、窓関数、０補填などを適用後、フーリエ変換を施し、スペクトルを得る（Ｄ１）。これが、Ｔｃｔ＿１で重み付けされたスペクトルである。この、部分領域の抽出、窓関数、０補填などの適用およびフーリエ変換、すなわち、全時間領域データ取得後からスペクトルを得る前までの工程を「再構成」と呼ぶこととする。
【００５２】
次に、図６（Ｅ１）に示すように、Ｔｃｔ＿１で重み付けされたスペクトルのスペクトル解析を行い、それぞれのピークのピーク体積を算出する。図６の例では、得られるピークが物質ａ、ｂ、ｃであるとしている。
【００５３】
次に、図６（Ｆ１）に示す様に、内部水標準や、外部標準などの方法を用いてＴｃｔ＿１での濃度基準量を算出する。
【００５４】
同様に、全時間領域データからの部分抽出領域ＴＤ２に対しても、上述の方法を適用し、すなわち、（Ｂ２）、（Ｃ２）、（Ｄ２）、（Ｅ２）、（Ｆ２）を実施し、Ｔｃｔ＿２での濃度基準量を算出する。
【００５５】
以上の結果、Ｔｃｔ＿１、Ｔｃｔ＿２でのそれぞれの濃度基準量が算出できる。次に、図６（Ｇ）で示す様に、それぞれの代謝物ピーク体積であるＶｏｌｕｍｅをＴｃｔの関数であるモデル式でフィッティングし、代謝物濃度を算出することができる。このモデル式として、例えば、１成分のＴ２で構成される
Ｖｏｌｕｍｅ（Ｔｃｔ） ∝ Ｍ０×ｅｘｐ（−Ｔｃｔ／Ｔ２）・・・式（１）
が利用できる。
【００５６】
式（１）で、Ｍ０は、熱平衡状態のスピン数であり、これから代謝物濃度を算出することができる。ここで示した式（１）は、例えば、複数成分のＴ２のモデル式とすることも可能であり、この場合、上述の方法で、多くのＴｃｔでの濃度基準量を算出すれば良い。ここで示す方法では、計測としては、１回の全時間領域データの収集で十分であり、すなわち、重複した時間領域からスペクトルを取得することで、複数のＴｃｔでの濃度基準量を算出することができる。従って、定量化には複数のスペクトルが必要であるが、ここで示す方法では複数のスキャンが不要であり、従って、計測間が短縮できる。
【００５７】
一方、例えばグルタミン酸やγ−アミノ酪酸などのＪＨＨカップリングを有する代謝物では、ＴＥを変化させたパルスシーケンスでは、得られる信号強度は、Ｔ２緩和の影響の他に、ＪＨＨカップリングによる変調を受ける。この概念図を、図７に示す。従って、上述の様にＴ２解析を行う場合に、図８の様に、ＪＨＨカップリングによる変調を考慮しなければならない。
【００５８】
この変調については、例えば密度行列を用いた計算にから求めることができ、あるいは、別途、それぞれの物質を溶解した溶液サンプルでの磁気共鳴信号取得により求めることができる。Ｔ２緩和による減衰とこの算出、あるいは計測したＪＨＨによる変調を乗算したモデル式でフィッティングすることで、Ｔ２解析が可能であり、定量化が可能である（図８）。
【００５９】
このＪＨＨカップリングによる変調を加味して解析する別の実施形態を次に説明する。この実施形態では、上述の全時間領域データに相当する、所望の物質に関するデータを用意しておく。これをそれぞれの物質に関する基底全時間領域データと呼ぶこととする。
【００６０】
ここで、所望の物質とは、例えば、ヒト脳では、代謝物として、ＮＡＡ、Ｃｒ、Ｃｈｏの他に、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｍｙｏイノシトール（ｍ−Ｉｎｓ）などが検出できる。そこで、これ等の検出可能な物質に関して、それぞれの基底全時間領域データを取得しておく。
【００６１】
このような解析方法の一つとしては、例えば、前記代謝物を溶解した溶液をそれぞれ予め作製し、例えば、ＮＡＡ溶液、Ｃｒ溶液、Ｇｌｕ溶液などを作製し、定量化を行いたい対象物に対して印加するパルスシーケンスを用いて、それぞれの溶液の基底全時間領域データを取得しておく。
【００６２】
もう一つの解析方法としては、個々の物質の化学シフト、ＪＨＨ情報をもとに例えば密度行列を用いて基底全時間領域データを計算しておく。以下、この方法（以下、「基底モデル」という。）を説明するために、図９を用いる。
【００６３】
図９の中の、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）は、それぞれ図６に示した（Ａ）、（Ｂ１）、（Ｃ１）、（Ｄ１）、（Ｅ１）、（Ｆ１）に相当する。図９では、特に、この基底モデルの説明のために、図の中に、「各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合モデル」を示している。ここでは、所望の物質として、物質ａ、ｂ、ｃとしている。
【００６４】
上述の様にして得られたそれぞれの物質の基底全時間領域データから、上述の対象物から得られた部分抽出時間領域データと同一条件の領域を抽出する。図９では、例えば、ＴＤ１と同一の領域を抽出している。
【００６５】
次に、それぞれの物質の部分抽出時間領域データに対して、それぞれ物質ａ、ｂ、ｃ毎にＴ２（物質ａ）、Ｔ２（物質ｂ）、Ｔ２（物質ｃ）による影響を重み付けし、これに加えて、線幅、ピーク体積などによる重み付けを行う。次に、この重み付けしたそれぞれの基底部分抽出時間領域データを加算し、すなわち、各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合部分抽出時間領域モデルが計算できる。
【００６６】
次に、この線形結合部分抽出時間領域モデルに対して、対象物から得られたそれに施したものと同一の再構成、すなわち、図９の（Ｂ）、（Ｃ）の再構成を施し、基底モデルによる線形結合スペクトルを得る。
【００６７】
次に、図９（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、から得られた対象物の部分抽出時間領域データから得られるスペクトル（（Ｄ））に対して、上述の基底モデルによる線形結合モデルをあてはめて（Ｅ）のスペクトル解析を行う。
【００６８】
図９（Ｅ）では、例えば、ＳＩＭＰＬＥＸ法などの最小化方法を用いて、両者の間の残差二乗和が最小となるように、上述の「各物質の基底全時間領域データを用いた線形結合モデル」内に示したそれぞれの物質の線幅、ピーク体積などを変化させる。この結果、物質ａ、ｂ、ｃのスペクトル上のピーク体積を算出することができる。続いて、（Ｆ）に示す様に、濃度基準量を算出後、図１０に示すＴ２解析を実施する。
【００６９】
この方法では、それぞれの代謝物溶液を用いて計測した全時間領域データ、あるいは計算より算出した全時間領域データに、上述のＪＨＨカップリングの影響が加わっている。この結果、この解析で算出されるピーク体積は、Ｔ２緩和の影響のみを受けており、従って、式（１）で示した、Ｔ２緩和の影響のみを考慮したモデル式でフィッティングすることで十分であり、Ｔ２補正を行うことができる。この結果、定量化、すなわち物質の濃度を算出することができる。
【００７０】
ここで、基底全時間領域データとして、代謝物溶液から収集した磁気共鳴信号を用いる場合には、これ等の磁気共鳴信号はそれぞれの溶液のＴ２、すなわちＴ２＿基底溶液の影響を受けている。従って、これ等の基底全時間領域データを用いたスペクトル解析から算出されるＴ２＿ａｐｐａｒｅｎｔは、それぞれの溶液のＴ２が加わった値であり、対象物の代謝物のＴ２、すなわちＴ２＿対象物よりも長い値となる。具体的には、
１／Ｔ２＿ａｐｐａｒｅｎｔ ＝ １／Ｔ２＿対象物 − １／Ｔ２＿基底溶液・・・式（２）
で表すことができるが、この場合でもＴ２解析により対象物の代謝物のＭ０を算出することができ、従って、代謝物濃度を算出することができる。
【００７１】
次に、ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルスシーケンスのより具体的な実施形態として、図１１のパルスシーケンスを示す。このパルスシーケンスでは、対象物の中の所望の領域を限定することのできる、すなわち、空間３次元からの磁気共鳴信号を取得が可能であるＣＴ−ＰＲＥＳＳに係わるＲＦパルス列が全てスライス勾配磁場と同時に印加されるスライスパルスである例を示した。
【００７２】
図１１でのＲＦパルス列は、９０°―１８０°―１８０°で構成される。加えて、このＣＴ−ＰＲＥＳＳパルス列の前段に印加するパルス、すなわちプリパルスとして、水信号抑圧パルス列や領域外飽和パルス列を設定している。このパルスシーケンスの場合には、ＴＲ毎に印加時刻を時間シフトするスライスパルスは、ＣＴ−ＰＲＥＳＳパルス列の第２あるいは第３のＲＦパルス、すなわち９０°パルス以降のいずれかの１８０°パルスとすれば良い。
【００７３】
以上の実施形態では、全時間領域データが、Ｔ２緩和の影響を受けている場合について述べた。これに加えて他の信号強度変化を受けている場合にも、この信号強度変化が式としてあるいは数値として表現できれば、本発明の方法を用いることができる。
【００７４】
具体的な一つの例としては、全時間領域データの収集時間の中で化学反応を起こしている場合が挙げられる。化学反応は、反応速度を用いて、式として、あるいは数値として取り扱うことができるため、これを上述のスペクトル解析に加えることで反応速度を算出することができる。
【００７５】
より具体的には、図９の「各物質の基底全時間領域を用いた線形結合モデル」で、Ｔ２（物質ａ）、Ｔ２（物質ｂ）、Ｔ２（物質ｃ）による影響を重み付けしているが、これに加えて、化学反応によるそれぞれの物質の信号強度変化もこの線形結合モデルの中で重み付けすれば、反応速度を算出することが可能となる。パルスシーケンスとして、ＣＴ−ＣＯＳＹを用いる場合には、ＴＲ毎の全ての磁気共鳴信号のＴ２緩和の影響が同じであるので、化学反応による信号強度変化だけを重み付けすれば良い。
【００７６】
以上、２次元スペクトルを例として用いて説明したが、１次元よりも次元の多い多次元スペクトルでも、多次元の中の一つの次元に対して本発明の方法を適用することにより、計測時間を短縮することができる。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明である磁気共鳴装置は、短時間、かつ高いピーク分解で対象の物質濃度、反応速度をも定量化可能であるので、医療、生化学、化学分野に利用可能で、産業の発達に大きく貢献する。
【符号の説明】
【００７８】
１ 静磁場磁石
２ 勾配コイル
３ シムコイル
４ ＲＦコイル
５ 勾配コイル電源
６ シムコイル電源
７ 送信部
８ 受信部
９ データ収集部
１０ シーケンス制御部
１１ 計算機システム
１２ コンソール
１３ ディスプレイ
１４ 磁気共鳴装置
【特許請求の範囲】
【請求項１】
静磁場中に設置された対象物に対して、少なくとも２つのＲＦパルスを、一定の時間毎に、第１のＲＦパルス以外の他のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトさせて磁気共鳴信号を収集し、計算機システム内に少なくともｔ１軸、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）から構成される２次元以上の多次元全時間領域データとして格納する手段を具備する磁気共鳴装置において、
該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された他の時間領域データから再構成によって他の多次元スペクトルを繰り返し複数の多次元スペクトルを取得することを特徴とする磁気共鳴装置。
【請求項２】
前記ＲＦパルスを、スライス選択する勾配磁場パルスと同時に印加する９０°パルス、１８０°パルス、１８０°パルスの３つのＲＦパルスとし、それらの中で、一定の時間間毎に、１８０°パルスのいずれか一方を時間シフトして印加し、前記磁気共鳴信号を収集することを特徴とする請求項１に記載の磁気共鳴装置。
【請求項３】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積のＴ２解析によって物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の磁気共鳴装置。
【請求項４】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、計算あるいは計測からＪカップリングによるピーク体積の変調を求め、算出された該ピーク体積より、求めたＪカップリングによる該ピーク体積の変調を乗算した、Ｔ２によるピーク体積変化を用いて物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の磁気共鳴装置。
【請求項５】
前記部分的に抽出された時間領域データに対して、ｔ１軸方向に最大値を１つ有する関数をｔ１軸方向に対して乗算し、最大値を示すｔ１軸上の前記全時間領域データでの値を該部分的に抽出された時間領域データの代表値とすることを特徴とする請求項１〜請求項４の何れか１項に記載の磁気共鳴装置。
【請求項６】
前記部分的に抽出された時間領域データの再構成から得られるスペクトル上に示されたピーク体積を前記代表値で重み付けされた関数でフィッティングすることで物質の濃度を算出することを特徴とする請求項５に記載の磁気共鳴装置。
【請求項７】
前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向にＴ２による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いてＴ２解析を行い、所望の物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか１項に記載の磁気共鳴装置。
【請求項８】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積から物質の反応速度を算出することを特徴とする請求項１に記載の磁気共鳴装置。
【請求項１】
静磁場中に設置された対象物に対して、少なくとも２つのＲＦパルスを、一定の時間毎に、第１のＲＦパルス以外の他のＲＦパルスの印加時刻を時間シフトさせて磁気共鳴信号を収集し、計算機システム内に少なくともｔ１軸、磁気共鳴信号の時間軸（ｔ２）から構成される２次元以上の多次元全時間領域データとして格納する手段を具備する磁気共鳴装置において、
該全時間領域データから部分的に抽出された時間領域データから再構成によって２次元以上の多次元スペクトルを取得し、該部分的に抽出された時間領域データとｔ１軸方向に重複する領域を一部有するが、該部分的に抽出された時間領域データと異なる領域である、該全時間領域データから部分的に抽出された他の時間領域データから再構成によって他の多次元スペクトルを繰り返し複数の多次元スペクトルを取得することを特徴とする磁気共鳴装置。
【請求項２】
前記ＲＦパルスを、スライス選択する勾配磁場パルスと同時に印加する９０°パルス、１８０°パルス、１８０°パルスの３つのＲＦパルスとし、それらの中で、一定の時間間毎に、１８０°パルスのいずれか一方を時間シフトして印加し、前記磁気共鳴信号を収集することを特徴とする請求項１に記載の磁気共鳴装置。
【請求項３】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積のＴ２解析によって物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の磁気共鳴装置。
【請求項４】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、計算あるいは計測からＪカップリングによるピーク体積の変調を求め、算出された該ピーク体積より、求めたＪカップリングによる該ピーク体積の変調を乗算した、Ｔ２によるピーク体積変化を用いて物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の磁気共鳴装置。
【請求項５】
前記部分的に抽出された時間領域データに対して、ｔ１軸方向に最大値を１つ有する関数をｔ１軸方向に対して乗算し、最大値を示すｔ１軸上の前記全時間領域データでの値を該部分的に抽出された時間領域データの代表値とすることを特徴とする請求項１〜請求項４の何れか１項に記載の磁気共鳴装置。
【請求項６】
前記部分的に抽出された時間領域データの再構成から得られるスペクトル上に示されたピーク体積を前記代表値で重み付けされた関数でフィッティングすることで物質の濃度を算出することを特徴とする請求項５に記載の磁気共鳴装置。
【請求項７】
前記ＲＦパルスによって得られる所望の物質に関する磁気共鳴信号を計算あるいは計測によって取得して、それぞれの物質に対して全時間領域データを求め、それぞれの該時間領域データに対して少なくともｔ１軸方向にＴ２による信号強度変化の重み付けを行い、得られた時間領域データの線形結合モデルを用いてＴ２解析を行い、所望の物質の濃度を算出することを特徴とする請求項１〜請求項６の何れか１項に記載の磁気共鳴装置。
【請求項８】
前記複数の多次元スペクトルからそれぞれのスペクトル上の物質のピーク体積を算出し、算出された該ピーク体積から物質の反応速度を算出することを特徴とする請求項１に記載の磁気共鳴装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公開番号】特開２０１０−２４９７４６（Ｐ２０１０−２４９７４６Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０１３１１（Ｐ２００９−１０１３１１）
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年４月３日 インターネットアドレス「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｓｍｒｍ．ｏｒｇ／０９／ｄｅａｄｌｉｎｅｓ．ｈｔｍ」に発表
【出願人】（５０１２７３８８６）独立行政法人国立環境研究所 (30)
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１７日（２００９．４．１７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年４月３日 インターネットアドレス「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｓｍｒｍ．ｏｒｇ／０９／ｄｅａｄｌｉｎｅｓ．ｈｔｍ」に発表
【出願人】（５０１２７３８８６）独立行政法人国立環境研究所 (30)
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