神経損傷の治療を目的としたＰＵＦＡの使用
本発明は、式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物の使用であって、ラセミ体、立体異性体または立体異性体の混合物または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態にあり、式中−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；またはＲ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；またはＲ１が薬物部分であり；各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または薬物部分を表し；かつ式中前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１、２または３個の置換基によって置換され；前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される化合物の；
哺乳類における神経損傷を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における前記使用を提供する。
哺乳類における神経損傷を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における前記使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における神経損傷、具体的には糖尿病に罹患した患者における神経損傷、すなわち糖尿病性ニューロパチーを治療および／または予防する新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類における神経損傷は、数多くの異なる病因より発生しうる。たとえば、細菌、ウイルスまたはプリオンなどの感染性病原体、具体的にはＨＩＶ／エイズなどへの曝露；糖尿病などの代謝性またはミトコンドリア障害；腫瘍、具体的には脳腫瘍；遺伝性疾患；たとえば溶媒、薬剤、アルコール、塗料、工業用化学薬品およびある種の金属などの毒物への曝露；放射線照射；化学療法；外傷；たとえばビタミン欠乏症などの栄養不良；アルツハイマー病またはパーキンソン病などの変性性疾患；炎症性疾患；または鎌形赤血球性貧血に起因する血管閉塞危機などの神経細胞への酸素または血流不足によって引き起こされることがある。
【０００３】
哺乳類の神経系は２つのカテゴリー：末梢神経系および中枢神経系に大別される。中枢神経系は脳および脊髄を含む。末梢神経系は、残る中枢神経系の外側の神経系を含む。末梢神経系はさらに体性神経系および自律神経系に分類される。
【０００４】
末梢神経系障害は、一般に末梢ニューロパチー、または単純にニューロパチーと呼ばれる。上記のように、哺乳類において神経損傷を引き起こすことが知られている因子が広範囲にある。しかし、ヒトにおける末梢ニューロパチーの主要な原因の１つは糖尿病である。糖尿病に起因する末梢ニューロパチーは、一般的に糖尿病性ニューロパチーと呼ばれる。糖尿病性ニューロパチーは、身体の神経を擾乱および損傷する不規則な血糖レベルの累積的な影響に起因する。
【０００５】
糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者は、感覚および運動機能のいずれにおいても典型的には陰性（機能喪失）症状および陽性（機能獲得）症状を示す。症状はしびれ、異常感覚（身体部分に対する知覚の低下または喪失）、嚥下障害（嚥下困難）、言語障害、振戦、筋力低下、めまい、疲労感、消沈、顔面、口または眼瞼の下垂、視覚の変化、平衡の喪失、異常歩行、刺痛、疼痛（焼け付くような、刺すようなおよび／または電気ショックのような疼痛）、かゆみ、蟻走感、チクチク感、痙攣、線維束性収縮（筋収縮）および靴擦れを含む。糖尿病性ニューロパチーに起因する自律神経障害は、血圧および心拍数の異常、発汗能力の低下、味覚性発汗、消化不良、便秘、下痢、その後に膀胱感染症に至る可能性のある膀胱機能障害すなわち失禁、インポテンス、および性的機能障害（例：勃起機能障害）を引き起こすことがある。靴擦れは糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者では比較的多く、治療せずに放置した場合は四肢切断または死亡を含む健康上極めて重大な意味をもたらすことがある。糖尿病性ニューロパチーは、糖尿病患者の罹患および死亡の主要原因である。
【０００６】
現行の糖尿病性ニューロパチーの治療法は三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、抗痙攣剤およびオピオイド鎮痛剤を含む。しかし糖尿病性ニューロパチーに対して利用できる治療法の大半は、疾患による不快な症状からの一時的な救済をもたらすに過ぎない。したがって、現在は背景にある疾患の身体的機構を標的とし、進行速度を低下させるか、または損傷された神経を再生させることは不可能である。さらに、利用できる治療法の多くは望ましくない副作用を伴う。
【０００７】
したがって、哺乳類における神経損傷を治療または予防するための、具体的には糖尿病性ニューロパチーを治療または予防するための新たな方法に対するニーズがある。さらに、単に神経損傷に伴う症状を緩和するのではなく、神経損傷それ自体を標的としかつその進行速度を低下させかつ神経の再生を助ける方法に対するニーズがある。
【０００８】
９−ヒドロキシオクタデカ−１０Ｅ，１２Ｚ−ジエン酸（９−ＨＯＤＥ）は、オクタデカ−９Ｅ，１２Ｅ−ジエン酸（リノール酸またはＬＡ）に由来する市販の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である。９−ＨＯＤＥは以下に示す構造を有する。
【化１】
【０００９】
１３−ヒドロキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸（１３−ＨＯＤＥ）は、オクタデカ−９Ｅ，１２Ｅ−ジエン酸（リノール酸またはＬＡ）に由来する多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である。１３−ＨＯＤＥは以下に示す構造を有する。
【化２】
【００１０】
５−ヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ−トリエン酸（５−ＨＥＴｒＥ））は、ミード酸に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。５−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化３】
【００１１】
８−ヒドロキシ−エイコサ−９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（８−ＨＥＴｒＥ）は、エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（ジホモ−γ−リノレン酸またはＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。８−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化４】
【００１２】
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ−トリエン酸（１５−ＨＥＴｒＥ）１は、エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（ジホモ−γ−リノレン酸またはＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。１５−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化５】
【００１３】
国際公開番号ＷＯ−Ａ−０１７６５６８は抗血栓薬として１３−ＨＯＤＥを記載する。哺乳類における神経損傷の治療または予防する際の１３−ＨＯＤＥの使用は記載しない。
【００１４】
糖尿病性ニューロパチーを治療するためにγ−リノレン酸（ＧＬＡ）、および他の関連ＰＵＦＡを用いることが知られている。しかし驚くべきことに、本発明で用いる化合物は神経機能の修復においてＧＬＡよりもさらに強力であることが確認されている。したがって、１３−ＨＯＤＥはラットにおける運動神経伝導速度の修復においてＧＬＡよりも約３０００倍強力である。１５−ＨＥＴｒＥはＧＬＡよりも約５００倍強力である。好都合なことに、これは本発明で用いる化合物をＧＬＡおよび他の関連ＰＵＦＡよりもさらに低い用量で投与することができることを意味している。
【００１５】
驚くべきことに、現在９−ＨＯＤＥ、１３−ＨＯＤＥ、５−ＨＥＴｒＥ、８−ＨＥＴｒＥおよび１５−ＨＥＴｒＥおよび他の誘導体は神経損傷、具体的には糖尿病性ニューロパチーに伴う損傷を治療または予防することができることが確認されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物：
【化６】
ラセミ体、立体異性体または立体異性体の混合物、または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態にあり、式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基を表す１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される；
の哺乳類における神経損傷を治療または予防する際に使用する医薬品の製造における使用を提供する。
【００１７】
また、式（Ｉ）のポリ飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物の使用であって、
【化７】
ラセミ体、立体異性体または立体異性体の混合物または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態にあり、
式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基から選択される１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される化合物の；
糖尿病性ニューロパチーによって生じるめまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全（例：勃起機能不全）、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下または消失および／または振動感覚の低下または消失を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ラットにおける運動神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１３−ＨＯＤＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図２】同上。
【図３】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における運動神経伝導速度の比較を示す。
【図４】ラットにおける感覚神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１３−ＨＯＤＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図５】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における感覚神経伝導速度の比較を示す。
【図６】ラットにおける運動および感覚神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１５−ＨＥＴｒＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図７】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における坐骨神経血流の比較を示す。
【図８】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における熱刺激に対する反応の潜時の比較を示す。
【図９】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における接触性アロジニアの比較を示す。
【図１０】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における機械的深部加圧に対する足引込め反応の比較を示す。
【図１１】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における海綿体神経刺激に対する海綿体反応の比較を示す。
【図１２】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における主要な骨盤神経節の比較を示す。
【図１３】ＧＬＡ、１３−ＨＯＤＥおよび１５−ＨＥＴｒｅを投与した糖尿病ラットにおける運動ＮＣＶの用量−反応曲線を示す。
【図１４】（ｉ）１５−ＨＥＴｒＥ、（ｉｉ）１３−ＨＯＤＥおよび（ｉｉｉ）ヒマワリ油プラセボを投与したラットにおける組織血漿１５−ＨＥＴｒＥレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基は、非置換であるか、または同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とする−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１、２または３個、好ましくは１または２個、より好ましくは１個の非置換置換基によって置換される。より好ましい置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基である。特に好ましい置換基はヒドロキシルおよびＲ’およびＲ”が同一でありかつ水素を表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基である。
【００２０】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が２個または３個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシル基から選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシル基より選択される。
【００２１】
より好ましくは、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換である。
【００２２】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ６アルキル基は１から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば１から４個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１から２個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ２アルキル基などである。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書で用いるところのＣ２−Ｃ６アルケニル基は、該当する場合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置のいずれかである、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２などの２から４個の炭素原子を含むＣ２−Ｃ４アルケニル基、好ましくは２個の炭素原子を含むＣ２アルケニル基などである。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルケニル基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いるところのＣ２−Ｃ６アルキニル基は２から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば２から４個の炭素原子を含むＣ２−Ｃ４アルキニル基、好ましくは２個の炭素原子を含むＣ２アルキニル基などである。例示的なアルキニル基は−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、さらには１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニルを含む。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルキニル基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
好ましくは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基はＣ２アルケニル基でありかつ前記Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はＣ２アルキニル基である。
【００２６】
本明細書で用いるところのハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。
【００２７】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ６アルコキシ基またはＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ基は、典型的にはそれぞれ酸素原子と結合した前記Ｃ１−Ｃ６アルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル（例：Ｃ２−Ｃ４アルケニル）基である。
【００２８】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシまたはハロアルケニルオキシ基は、典型的には１個またはそれ以上の前記ハロゲン原子によってそれぞれ置換された前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基である。典型的には、１、２または３個の前記ハロゲン原子によって置換される。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、Ｘが前記ハロゲン原子、たとえば塩素またはフッ素などであることを特徴とする−ＣＸ３および−ＯＣＸ３などの過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。
【００２９】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ２−Ｃ４アルケニルチオ基は、典型的には硫黄原子とそれぞれ結合した前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ２−Ｃ４アルケニル基、たとえばＳ−ＣＨ３などである。
【００３０】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、１、２または３個の前記ヒドロキシ基によって置換される。好ましくは、単一のヒドロキシ基によって置換される。
【００３１】
本明細書で用いるところのＣ６−Ｃ１０アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む単環式または多環式、好ましくは単環式芳香族環、たとえば６個の炭素原子を含むＣ６アリール基などである。このようなアリール基の例はフェニル、ナフタレンおよびアズレンを含む。フェニルが好ましい。
【００３２】
本明細書で用いるところの５から１０員環へテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、たとえば１、２、３または４個のヘテロ原子などを含む、５または６員環などの単環式または多環式、好ましくは単環式の５から１０員環芳香族環である。環が４個のヘテロ原子を含むとき、好ましくはこれらは全て窒素原子である。例はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラゾリル基を含む。チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル基、たとえばピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル基などが好まれる。より好ましい基はチエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリルおよびトリアジニル、たとえばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリルおよびトリアジニル、最も好ましくはピリジニルである。
【００３３】
本明細書で用いるところの５から１０員環複素環基は１個またそれ以上、たとえば１、２、３または４個などの炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される部分と置換され、かつ１個またはそれ以上の残りの炭素原子が任意に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と置換されることを特徴とする、非芳香族、飽和または不飽和単環式または多環式、好ましくは単環式のＣ５−Ｃ１０炭素環である。１個またはそれ以上の残りの炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と置換されるとき、好ましくは１または２個のみの（より好ましくは２個の）そのような炭素原子が置換される。典型的には、５から１０員環複素環は５から６員環である。
【００３４】
適切な複素環基は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、トリオキソラニル、トリチアニル、イミダゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオキソラニル、チオキソチアゾリジニル、１Ｈ−ピラゾール−５−（４Ｈ）−オニル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオニル、オキソピロリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、サクシンイミドおよびマレイミド基および部分を含む。好ましい複素環基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チチオモルホリニルおよびモルホリニル基および部分を含む。
【００３５】
疑いを避けるために、上記のヘテロアリールおよび複素環基の定義は環の中に存在することのできる「Ｎ」部分を指すものの、技術に通じた科学者にとって明らかになるように、隣接するそれぞれの環原子と単結合を経て結合する場合、Ｎ原子はプロトン化されるであろう（または以下に定義する置換基を担持するであろう）。
【００３６】
本明細書で用いるところのＣ３−Ｃ７炭素環基は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和炭化水素環である。好ましくは、３から７個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和または一価不飽和炭化水素環（すなわちシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分）である。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルおよびその一価不飽和変種、より好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。Ｃ３−Ｃ７炭素環基は上に記載されているが１個またはそれ以上の環炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基と置換されていることを特徴とするＣ３−Ｃ７炭素環基も含む。より好ましくは０、１または２個（最も好ましくは０個）の炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−と置換されている。最も好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ７炭素環基はシクロヘキシルである。
【００３７】
典型的には、Ｒ１およびＲ５におけるアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基は非置換であるか、または１、２、３または４個の非置換置換基によって、たとえば１、２または３個の非置換置換基などによって置換される。好ましい置換基はハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオおよび各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とする−ＮＲ’Ｒ”基を含む。より好ましい置換基はハロゲン原子および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基を含む。より好ましい置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル基およびＣ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ基を含む。
【００３８】
最も好ましくは、上記のアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基は非置換である。
【００３９】
Ｒ１およびＲ５におけるアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基が２、３または４個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。
【００４０】
本明細書で用いるところの医薬品として許容できる塩は、医薬品として許容できる酸または塩基との塩である。医薬品として許容できる酸は塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸のいずれをも含む。医薬品として許容できる塩基はアルカリ金属（例：ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例：カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基を含む。
【００４１】
用語「溶媒和物」は１個またはそれ以上の溶質、すなわち本発明の化合物または医薬品として許容できるその塩の分子と、１個またはそれ以上の溶媒分子の複合体または凝集物を指す。そのような溶媒和物は、典型的には溶質と溶媒の相当固定されたモル比を有する結晶状の固形物である。典型的な溶媒は、例として水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含む。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００４２】
本発明の化合物はキラル中心を含む。したがって、ラセミ混合物、１つの光学異性体、または１つまたはそれ以上の立体異性体が濃縮された混合物の形態で使用することができる。記載および請求されているところの本発明の範囲は、本発明の化合物ラセミ形態、さらには個々の光学異性体および立体異性体濃縮混合物を包含する。
【００４３】
用語「または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物」は、本発明の化合物の医薬品として許容できる塩の溶媒和物と言った、全ての塩および溶媒和物の順列を含むことを意図している。
【００４４】
Ｒ５およびＲ６は３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であってもよい。典型的には、脂肪族基は環状ではない。脂肪族基は、典型的には線形または分岐、好ましくは線形である。典型的には、脂肪族基は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１１から２５個の炭素原子を有する。脂肪族基は、典型的には非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基によって置換される。脂肪族基は典型的には非置換である。
【００４５】
脂肪族基は飽和であっても、一価不飽和または多価不飽和であってもよい。飽和脂肪族基が好ましい。
【００４６】
典型的には、飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する。
【００４７】
一価不飽和脂肪族基は典型的には単一のＣ＝Ｃ二重結合を含む。二重結合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有する。単一の二重結合は脂肪族基のどの点に存在していてもよいが、典型的には脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基より遠位の脂肪族基の末端から７または９炭素原子にある。典型的には、一価不飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１５から２３個の炭素原子を有する。
【００４８】
多価不飽和脂肪族基は、典型的には２つまたはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合、たとえば２、３、４、５または６つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。各二重結合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有しうる。二重結合は脂肪族基のどの点に存在していてもよいが、しかし典型的には、脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基から最も離れたＣ＝Ｃ二重結合は脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基より遠位の脂肪族基の末端から３、６または９炭素原子にある。典型的には、多価不飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、好ましくは１５から２３個の炭素原子を有する。
【００４９】
典型的には、前記脂肪族基はＲ−ＣＯ２Ｈが脂肪酸であることを特徴とする基Ｒである。好ましくは、前記脂肪酸はラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、ｃｉｓ−バクセン酸、オレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、またはミード酸である。より好ましくは、前記脂肪酸はラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸である。
【００５０】
１つの実施形態においては、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基は、本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の脂肪族基、すなわち脂肪族基は−Ａｌｋ−が上記に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２）３−Ａｌｋ−（ＣＨ２）４ＣＨ３の脂肪族基である。
【００５１】
好ましい実施形態においては、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基は１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸または１５−ヒドロキシエイコサトリエン酸、すなわち脂肪族基は−（ＣＨ２）７−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３、または−（ＣＨ２）６−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【００５２】
より好ましい実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、各Ｒ’が同一であるかかまたは異なりかつ１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸または１５−ヒドロキシエイコサトリエン酸の脂肪族基である、すなわちＲ’が−（ＣＨ２）７−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３、または−（ＣＨ２）６−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３であることを特徴とする、式Ｒ’Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ’）−ＣＨ２−ＯＲ’のものである。好ましくは、各Ｒ’は同一である。したがって、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は好ましくは
【化８】
または
【化９】
である。
【００５３】
−Ａｌｋ−部分の左手側は−ＣＯＯＲ１部分を担持する不飽和炭素鎖と結合し、かつ−ＡｌＫ−基の右手側は飽和炭素鎖と結合することを理解すべきである。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は「薬物部分」であってもよい。典型的には、「薬物部分」はニューロパチー、ニューロパチー性疼痛および／または糖尿病性ニューロパチーを治療する上で有効である薬物部分である。適切なそのような薬物部分は技術上周知である。
【００５５】
Ｒ１が薬物部分であるとき、薬物部分は酸素原子と直接的または間接的に結合、好ましくは直接的に結合してもよい。Ｒ２が薬物部分であるとき、薬物部分は酸素分子と直接的に結合、または間接的、好ましくは直接的に結合してもよい。前記酸素原子への直接的結合は、カルボキシ基などの薬物部分上のあらゆる好適な官能基を介して発生しうる。
【００５６】
Ｒ５が薬物部分であるとき、薬物部分はカルボキシル基と直接的または間接的に結合、好ましくは直接的に結合してもよい。前記カルボキシ基への直接的結合は、ヒドロキシル基またはアミノ基といった薬物部分上のあらゆる好適な官能基を介して発生しうる。
【００５７】
間接的結合はリンク部分を介して発生するであろう。当業者は適切なリンク部分を十分に認識するであろう。適切なリンク部分は二および多官能性アルキル、アリール、アラルキルまたはペプチド部分である。
【００５８】
典型的には、薬物部分はアルドースレダクターゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ビタミンまたは抗酸化剤である。典型的には、薬物部分はブプレノルフィン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、デュロキセチン、エパルレスタット、リドカイン、プレガバリン、ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒウイルス、アルプロスタジル、ラコサミド、トランサシン、メキシレチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アミトリプチリン、ケタミン、デスベンラファキシン、デキストロメトルファン、フィダレスタット、ガバペンチン、ＧＷ−１０００（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラモチグリン、メマンチン、ＮＧＸ−４０１０（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ）、ラニレスタット、ルボキシスタウリン、６８１３２３（ＧＳＫ）、ＡＢＴ ８９４ ＰＩＩ ＮＰ（Ａｂｂｏｔｔ／ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、ＡＤＬ ５８５９（Ａｄｏｌｏｒ／Ｐｆｉｚｅｒ）、アジュレム酸、アドレナリンα−受容体作動薬、ベラプロスト、ビシファジン、ブリバラセタム、ブピバカイン、ＢＶＴ １１５９５９（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、カンデサルタンシレキセチル、カンナビノール、ＣＮＳ ５１６１（ＣｅＮｅＳ）、コレノイラミド、ダバサイシン、ガランタミン、ＦＡＲＢＥＴＩＣ、ＣＮＳＢ ００１（ＣＮＳＢｉｏ）、ガバペンチンエナカルビル、ＶＥＧＦ ＺＦＰ（Ｓａｎｇａｍｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、イブジラスト、インダンタドール、ＫＤ ７０４０ ＰＩＩ ＮＰ（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、リドレスタットＭＫ ０７５９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ペランパネル、プロインスリンＣ−ペプチド、ＱＲ ３３３（Ｑｕｉｇｌｅｙ）、ラジプロジル、ラルフィナミド、ＲＥＮ １６５４（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＳＬＣ ０２２（Ｓｏｌａｃｅ）、Ｓ，Ｓ−レボキセチン、ＳＳＲ １８０５７５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＡＫ ４２８（武田薬品工業）、チムコダール、トランサシン、ＴＲＯ １９６２２（Ｔｒｏｐｈｏｓ）、トランスドゥールブピバカイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２またはリポ酸である。好ましくは、薬物部分はプレガビリン、カルバメザピン、リドカイン、ガパペンチンまたはシンバルタである。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物に１つ以上の薬物部分が存在するとき、各薬物部分は同一であっても異なっていてもよい。典型的には、薬物部分を含む式（Ｉ）の化合物はそのような薬物部分を１個のみ含む。
【００６０】
典型的には、−Ａｌｋ−は、各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ本明細書に定義する通りであることを特徴とする、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−である。
【００６１】
好ましくは、−Ａｌｋ−は、Ｒ２が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−である。
【００６２】
典型的には、Ｒ１は薬物部分ではない。
【００６３】
典型的には、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６アリール、５から６員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ６炭素環または５から６員環複素環基であるか；またはＲ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とし、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表す−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１、または２個の非置換置換基で置換されることを特徴とする基であり；かつ前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表すＮＲ’Ｒ”基から選択される１，２または３個の非置換置換基で置換される。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ１が、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であるか；またはＲ１が、ｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基である。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１が、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とし、かつＲ３またはＲ４のうち少なくとも１つが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基である。
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
【００６７】
ｍは典型的には５から１５０、好ましくは１０から５０の整数である。
【００６８】
Ｒ３は、典型的にはＲ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００６９】
Ｒ４は、典型的にはＲ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００７０】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ各Ｒ６が同一であってもまたは異なっていてもよくかつ本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００７１】
典型的には、Ｒ３およびＲ４が共に−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であるとき、Ｒ５は３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基ではない。
【００７２】
Ｒ６は、本明細書に定義するところの、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基である。典型的には、前記脂肪族基は飽和である。典型的には、Ｒ６は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ６は、Ｒ−ＣＯ２Ｈが金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸であることを特徴とする基Ｒである。
【００７３】
典型的には、Ｒ２は薬物部分ではない。
【００７４】
典型的には、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６アリール、５から６員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ６炭素環または５から６員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか；またはＲ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とし、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＮＲ’Ｒ”基から選択される１，または２個の非置換置換基で置換されることを特徴とする基であり；かつ前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基から選択される１，２または３個の非置換置換基で置換される。
【００７５】
好ましくは、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする基であるか；またはＲ２が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか；またはＲ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする基である。
【００７６】
より好ましくは、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が、Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であるか；またはＲ２が、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基である。
【００７７】
最も好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
【００７８】
ｎは典型的には５から１５０、好ましくは１０から５０の整数である。
【００７９】
Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるとき、前記脂肪族基は本明細書に定義する通りである。典型的には、前記脂肪族基は飽和である。典型的には、Ｒ５は７から２５個の炭素原子、好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ５は、Ｒ−ＣＯ２Ｈが金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸であることを特徴とする基Ｒである。
【００８０】
好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］−ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１は水素原子、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が１１から２５個の炭素原子を有する線形脂肪族基であって、該脂肪族基が非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基によって置換される脂肪族基であること特徴とする基であるか、またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であってｍが５から１５０の整数であることを特徴とする基であり；かつ各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ水素原子；基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする基、または基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が１１から２５個の炭素原子を有する線形脂肪族基であって該脂肪族基が非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基で置換されることを特徴とする基；または式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であってｎが５から１５０の整数であることを特徴とする基である。
【００８１】
より好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１が水素原子、式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ３がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が１１から１７個の炭素原子を有する非置換線形、飽和脂肪族基であることを特徴とし、かつＲ３またはＲ４の少なくとも一方が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とする基であり；かつ各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ水素原子；基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が１１から１７個の炭素原子を有する非置換線形、飽和脂肪族基であることを特徴とする基；または式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であってｎが１０から５０の整数であることを特徴とする基である。
【００８２】
典型的には、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素原子である。
【００８３】
さらにより好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１は水素原子でありかつＲ２は水素原子である。
【００８４】
特に好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり、かつＲ１およびＲ２はいずれも水素原子である。この実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は１５−ＨＥＴｒＥでありかつ式
【化１０】
で表される。
【００８５】
他の実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり、かつＲ１およびＲ２はいずれも水素原子である。この実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は１３−ＨＯＤＥでありかつ式
【化１１】
で表される。
【００８６】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＲおよびＳ光学異性体のラセミ混合物として存在する。
【００８７】
他の実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＲ光学異性体として存在する。
【００８８】
他の実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＳ光学異性体として存在する。
【００８９】
典型的には、哺乳類はヒトである。
【００９０】
典型的には、本発明の使用は化合物を経口的に、非経口的にまたは静脈内に投与することを包含する。経口投与が好ましい。
【００９１】
本発明の使用が化合物を非経口的にまたは静脈内に投与することを包含するとき、化合物は典型的には本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の塩または溶媒和物である。
【００９２】
典型的には、本発明の使用は１日１回またはそれ以上の投与、好ましくは１日１から４回の投与、より好ましくは１日１から２回の投与として化合物を投与することを包含する。
【００９３】
典型的には、本発明の使用は１μｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０μｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で化合物を投与することを包含する。
【００９４】
典型的には、本発明の使用は哺乳類、好ましくはヒトにおける神経損傷、好ましくは末梢ニューロパチー、より好ましくは代謝および／または内分泌障害に起因する末梢ニューロパチー、最も好ましくは糖尿病性ニューロパチーを治療することを包含する。
【００９５】
１つの実施形態においては、神経損傷は鎌形赤血球貧血によって生じる血管閉塞性危機に起因する神経損傷である。
【００９６】
１つの実施形態においては、神経損傷は中枢神経系に対する神経損傷である。したがって、この実施形態においては、本発明の化合物はアルツハイマー病、パーキンソン病および／または認知症を含む中枢神経系の障害を治療および／予防する際の使用を目的としている。
【００９７】
好ましい実施形態においては、神経損傷は末梢神経系に対する神経障害であり、すなわち本発明の化合物は末梢ニューロパチーを治療および／または予防する際の使用を目的とする。
【００９８】
末梢ニューロパチーは、典型的には遺伝性疾患、代謝性および／または内分泌性障害、毒性原因、フルオロキノリン毒性症候群、炎症性疾患、ビタミン欠乏症、物理的外傷、帯状疱疹、悪性疾患、ＨＩＶ／エイズ、放射線照射および／または化学療法によって生じる末梢ニューロパチーである。
【００９９】
上述の遺伝性疾患はフリードライヒ運動失調症およびシャルコー・マリー・トゥース症候群を含む。上述の代謝性および／または内分泌性ディスコーダーは糖尿病、慢性腎不全、ポルフリア、アミロイドーシス、肝不全および甲状腺機能亢進症を含む。上述の毒性原因はアルコール依存症、薬物毒性（例：ビンクリスチン、フェニトイン、イソニアジドなど）、有機金属中毒、重金属中毒およびビタミンＢ６過剰摂取を含む。上述の炎症性疾患はギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、らい病、シェーグレン症候群を含む。上述のビタミン欠乏症はビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＢ１欠乏症を含む。上述の物理的外傷は神経の圧迫、挟締および切断を含み、かつ発作による損傷も含む。
【０１００】
典型的には、末梢ニューロパチーは代謝性および／または内分泌性障害に起因する末梢ニューロパチーである。好ましくは、末梢ニューロパチーは糖尿病性ニューロパチーである。
【０１０１】
本明細書で用いるところの糖尿病は１型および２型糖尿病を共に含む。
【０１０２】
典型的には、糖尿病性ニューロパチーは感覚神経、運動神経および／または自律神経の糖尿病性ニューロパチーである。
【０１０３】
１つの実施形態においては、糖尿病性ニューロパチーは脳ニューロパチーまたは糖尿病性第３脳神経麻痺である。
【０１０４】
所見は式（Ｉ）の化合物が神経機能を改善するというものである。したがって、本発明は、哺乳類において神経機能を改善する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用を提供する。典型的には、前記哺乳類はニューロパチー、具体的には糖尿病性ニューロパチーに罹患している。本発明は、哺乳類において、神経機能を改善することによってニューロパチー、具体的には糖尿病性ニューロパチーを治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用も提供する。
【０１０５】
本発明は、糖尿病性ニューロパチーによって生じるしびれ、知覚異常、嚥下障害、言語障害、振戦、筋力低下、めまい、疲労感、消沈、顔面、口または眼瞼の下垂、視覚の変化、平衡感覚の喪失、異常歩行、刺痛、灼熱感、疼痛（鎌形赤血球貧血による疼痛を含む）、具体的には焼け付くような、刺すようなおよび電気ショックのような疼痛、かゆみ、蟻走感、チクチク感、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または喪失、足首反射の低下または喪失、振動に対する感受性の低下または喪失、痙攣、線維束性収縮、筋肉損耗、具体的には大腿筋の筋肉損耗、血圧および心拍数の異常、発汗能力の低下、味覚性発汗、消化不良、便秘、下痢、膀胱機能障害、失禁、膀胱感染症、インポテンス、および性的機能障害（例：勃起機能障害）を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用も提供する。糖尿病性ニューロパチーによって生じるめまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全（例：勃起機能不全）、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下または消失および／または振動に対する感受性の低下または消失を治療または予防することが好ましい。性的機能不全、具体的には勃起機能不全を治療することがより好ましい。
【０１０６】
典型的には、本発明の使用は本明細書で定義するところの化合物を、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と併用投与することを包含する。前記のさらなる治療薬は、典型的には糖尿病、ニューロパチー、ニューロパチー性疼痛および／または糖尿病性ニューロパチーを治療する際に有効である。そのような治療薬は当業者に周知であり、かつアルドースレダクターゼ阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、ビタミンおよび抗酸化剤を含むが、これに限定されない。適切なさらなる薬剤はブプレノルフィン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、デュロキセチン、エパルレスタット、リドカイン、プレガバリン、ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒウイルス、アルプロスタジル、ラコサミド、トランサシン、メキシレチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アミトリプチリン、ケタミン、デスベンラファキシン、デキストロメトルファン、フィダレスタット、ガバペンチン、ＧＷ−１０００（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラモチグリン、メマンチン、ＮＧＸ−４０１０（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ）、ラニレスタット、ルボキシスタウリン、６８１３２３（ＧＳＫ）、ＡＢＴ ８９４ ＰＩＩ ＮＰ（Ａｂｂｏｔｔ／ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、ＡＤＬ ５８５９（Ａｄｏｌｏｒ／Ｐｆｉｚｅｒ）、アジュレム酸、アドレナリンα−受容体作動薬、ベラプロスト、ビシファジン、ブリバラセタム、ブピバカイン、ＢＶＴ １１５９５９（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、カンデサルタンシレキセチル、カンナビオール、ＣＮＳ ５１６１（ＣｅＮｅＳ）、コレノイラミド、ダバサイシン、ガランタミン、ＦＡＲＢＥＴＩＣ、ＣＮＳＢ ００１（ＣＮＳＢｉｏ）、ガバペンチンエナカルビル、ＶＥＧＦ ＺＦＰ（Ｓａｎｇａｍｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、イブジラスト、インダンタドール、ＫＤ ７０４０ ＰＩＩ ＮＰ（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、リドレスタットＭＫ ０７５９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ペランパネル、プロインスリンＣ−ペプチド、ＱＲ ３３３（Ｑｕｉｇｌｅｙ）、ラジプロジル、ラルフィナミド、ＲＥＮ １６５４（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＳＬＣ ０２２（Ｓｏｌａｃｅ）、Ｓ，Ｓ−レボキセチン、ＳＳＲ １８０５７５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＡＫ ４２８（武田薬品工業）、チムコダール、トランサシン、ＴＲＯ １９６２２（Ｔｒｏｐｈｏｓ）、トランスドゥールブピバカイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２およびリポ酸を含む。１つまたはそれ以上のさらなる治療薬の、本明細書に定義するところの化合物と併用投与するための適切な用量は、当業者に明らかとなるであろう。
【０１０７】
本発明で用いられる化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。したがって、９−ＨＯＤＥ、１３−ＨＯＤＥ、５−ＨＥＴｒＥ、８−ＨＥＴｒＥおよび１５−ＨＥＴｒＥは全て市販されている（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。これらの入手可能な脂肪酸を既知の方法により容易に誘導体化して式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を得ることができる。
【０１０８】
たとえば、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；またはＲ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが本明細書で定義する通りであることを特徴とする基であることを特徴とする、本明細書で定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、式
【化１２】
の化合物であって、式中−Ａｌｋ−が本明細書に定義する通りでありかつＸが脱離基、たとえばハロゲン分子、トシル化物またはメシル化物基などである化合物を、式Ｒ１’−ＯＨのアルコールであって、Ｒ１’がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；またはＲ１’が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１’が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であってｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であることを特徴とするアルコールでエステル化することによって調製することができる。代替的に、Ｘはヒドロキシル基であってもよい。その場合、反応は好ましくは酸性条件、または適切な触媒、たとえばピリジンなどの存在下で遂行される。式Ｒ１’−ＯＨの化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１０９】
Ｒ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であることを特徴とし、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする、本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書で定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、カルボン酸誘導体Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’５であって、Ｒ’５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ’５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であり、かつＹが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とするカルボン酸誘導体で処理することによって調製することができる。式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’５の化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１０】
Ｒ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であることを特徴とし、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、式Ｚ−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物であって、ｎが本明細書に定義する通りでありかつＺが良好な脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とする化合物で処理することによって調製することができる。式Ｚ−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１１】
Ｒ１が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、式
【化１３】
のＰＵＦＡ誘導体であって、式中−Ａｌｋ−が本明細書に定義する通りでありかつＸが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであるＰＵＦＡ誘導体を、（ａ）上記のＰＵＦＡ誘導体のＸ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできる求核基を含む薬物、または（ｂ）上記に定義するところのリンカー部分と結合する薬物であって、該リンカー部分が上記のＰＵＦＡ誘導体のＸ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできる求核基を含む薬物で処理することにより調製することができる。上記のＰＵＦＡ誘導体の基Ｘ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできるそのような基の例はヒドロキシルおよびアミノ基を含む。
【０１１２】
Ｒ２が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、（ａ）ＰＵＦＡ誘導体上のヒドロキシル基と反応することのできる求電子基を含む薬物、または（ｂ）上記に定義するところのリンカー部分と結合する薬物であって、該リンカー部分がＰＵＦＡ誘導体上のヒドロキシル基と反応することのできる求電子基を含む薬物で処理することによって調製することができる。ヒドロキシル基と反応できるそのような基の例は、酸塩化物およびハロゲン化アルキルを含む。
【０１１３】
Ｒ２が基−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であることを特徴とし、Ｒ５が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、カルボン酸誘導体Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ”５であってＲ”５が本明細書に定義するところの薬物部分であり、かつＹが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とするカルボン酸誘導体で処理することによって調製することができる。式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ”５の化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１４】
本発明は、本明細書に定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの本発明の化合物、および医薬品として許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。好ましい医薬組成物は無菌でありかつ発熱性物質を含まない。
【０１１５】
担体は典型的にはモノ、ジ、またはトリグリセリド油脂である。担体は、典型的にはトウモロコシ、ヒマワリ、ベニバナ、綿実、グレープシード、オリーブ、イブニングプリムローズ、ルリチチャ、魚肉または魚肝油、または１６〜２６個の炭素原子および１つまたはそれ以上の二重結合を含む脂肪酸のエステルを含む。前記エステルは、典型的にはエチル−エイコサペンタエン酸（エチル−ＥＰＡ）、オレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、ステアリドン酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸エステルである。
【０１１６】
医薬組成物は、典型的にはレシチンの存在下でパルミチン酸アスコルビル、トコフェロールおよび／またはアスコルビン酸などの脂溶性抗酸化剤をさらに含む。
【０１１７】
医薬組成物は、典型的には凝集剤、分散剤、浸透圧調節塩、緩衝剤、甘味料および着色料から選択される１つの添加剤をさらに含む。
【０１１８】
医薬組成物は、典型的にはディアテティック組成物、または錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、坐剤、溶液、懸濁液および凍結乾燥組成物から選択される製剤として投与される。
【０１１９】
医薬組成物が溶液の形態にあるとき、組成物は、典型的には本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の塩または溶媒和物および水を含む。
【０１２０】
医薬組成物が懸濁液の形態にあるとき、組成物は、典型的には本明細書に定義するところの本発明の化合物、水、およびＣｒｅｍｏｐｏｈｏｒまたはポリソルベートなどの、１つまたはそれ以上の界面活性剤を含む。
【０１２１】
典型的には、本発明の医薬組成物は本明細書に定義するところの１つまたはそれ以上の追加的治療薬をさらに含む。医薬組成物中に存在する１つまたはそれ以上のさらなる治療薬の量は、当業者に明らかとなるであろう。
【０１２２】
本発明は、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書において定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの化合物も提供する。
【０１２３】
本発明は、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書において定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬品も提供する。医薬品は、典型的には、本明細書に定義するところの医薬組成物の形態で製剤化される。
【０１２４】
本発明は、本明細書に定義するところの化合物も、相当純粋な形態で、または１つまたはそれ以上の医薬品として許容できる希釈剤または担体と共に、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的として提供する。１つまたはそれ以上の医薬品として許容できる希釈剤または担体は、典型的には上記に定義する通りである。
【０１２５】
本明細書で用いるところの用語「相当純粋な形態」は、典型的には５０％またはそれ以上、好ましくは７５％またはそれ以上、より好ましくは９０％またはそれ以上、さらにより好ましくは９５％またはそれ以上、かつ最も好ましくは９９％またはそれ以上の純度にある化合物を指す。
【０１２６】
本発明は、本明細書に定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法であって、該方法が前記哺乳類に対して本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体である化合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物の治療的に有効な量を投与することを含む方法も提供する。
【実施例】
【０１２７】
全ての実験は、英国「１９８６年動物処置法」および米国国立衛生研究所「１９８５年改訂版実験動物管理基準」に規定された規則に従って実施された。
【実施例１】
【０１２８】
（糖尿病の誘発および治療）
試験開始時点で週齢１９週の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（アバディーン大学コロニー）を用いた。無菌０．９％生理食塩水に新たに溶解したストレプトゾシンの４０〜４５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によって糖尿病を誘発した。２４時間後に高血糖（血糖＞１９．９ｍＭ）および糖尿を測定することによってこれを確認し、血液（尾静脈）および尿グルコースレベル用試験紙を用いて糖尿病状態を毎週モニタリングした。体重も毎日モニタリングして体重増加（β細胞機能の部分的回復を示しかつ糖尿病状態を除外する）を確認した。
【０１２９】
６週間糖尿病の治療を行わず、その後４実験群（各群ｎ＝６）を、食餌に添加しヒマワリ油媒体に分散した様々な用量の１３−ＨＯＤＥ（１３−ヒドロキシジエン酸、Ｅｑｕａｔｅｑ、英国ルイス島）の連日経口投与により２週間の期間治療した。実験群は、本発明の代表的な化合物１３−ＨＯＤＥを０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で複数用量投与された。
【０１３０】
（神経伝達速度）
ラットをチオブタバルビタールナトリウム（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔した。気管に人工呼吸用のカニューレを挿入した。
【０１３１】
坐骨神経を坐骨切痕と膝の間で露出し、Ｃａｍｅｒｏｎ ＮＥら（１９８９年）Ｑ Ｊ Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ７４：９１７−９２６およびＣａｍｅｒｏｎ ＮＥら（１９９１年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：５３２−５３９の報告に従い、糖尿病に対する感受性および治療効果について坐骨神経全体を代表する前脛骨筋への神経分岐において、同軸二極電極を用いて運動神経伝導速度（ＮＣＶ）を測定した。各刺激部位からの誘発筋電図記録（ＥＭＧ）電位を８回平均し、刺激電極間の距離を２つの部位から誘発されたＥＭＧ電位発生間の平均潜時差で割ることにより、平均運動神経ＮＣＶを算出した。熱電対プローブで神経温度をモニタリングし、輻射熱により３６〜３８℃の範囲に維持した。電熱毛布を用いて体温も３７℃付近に維持した。
【０１３２】
実施例１の用量−反応曲線を図１および２に示す。非糖尿病ラット、糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける運動神経伝導速度の比較は図３に示す通りである。
【０１３３】
ＮＣＶは末梢神経系における神経機能の有用な指標であり、かつ末梢ニューロパチー、特に糖尿病性ニューロパチーのバイオマーカーである。糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者は正常な健康患者で予測されるよりも低いＮＣＶを有する。ラットにおいては、６０ｍ／ｓのＮＣＶが正常、健康ラットの典型である。５０ｍ／ｓのＮＣＶが糖尿病性ニューロパチーに罹患したラットの典型である。ラットにおいて、１３−ＨＯＤＥ投与により運動ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善することが分かる。
【実施例２】
【０１３４】
鼠径部から腓腹中央部までの感覚ＮＣＶを測定したこと以外は実施例１と同様の様式で実験を実施した。単極白金フック電極を用いて、足首で直接的な神経誘発電位を記録した。
【０１３５】
実施例２の用量反応曲線は図４に示す通りである。非糖尿病ラット、糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける感覚神経伝導速度の比較は図５に示す通りである。
【０１３６】
ラットにおいて、１３−ＨＯＤＥの投与により感覚ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善したことが分かる。
【実施例３】
【０１３７】
１３−ＨＯＤＥの代わりに１５−ＨＥＴｒＥを用いたこと以外は実施例１および２と同様の様式で実験を実施した。
【０１３８】
実施例３の結果を図６に示す。
【０１３９】
ラットにおいて、１５−ＨＥＴｒＥの投与の結果運動および感覚ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善したことが分かる。
【実施例４】
【０１４０】
（糖尿病の誘発および治療）
ストレプトゾトシンの注射により（４０〜４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）、成熟（週齢１９週）雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系に糖尿病を誘発させた。市販の血中（尾静脈）および尿中グルコースレベル試験紙を用いて、糖尿病状態を週１回モニタリングした。体重も毎日モニタリングした。糖尿病状態の基準は；血糖値＞１９．９ｍＭ、糖尿、および体重増加のエビデンス（β細胞機能に部分的な回復を示す）がない、とする。実験終了時に、血漿グルコースの測定のために血液サンプルを採取することとした。
【０１４１】
実験は逆転（介入）パラダイムによりデザインした：糖尿病ラットに対する治療を６週間行わないことで神経血管機能不全を発生させた。その後次の２週間に、食品添加物としてヒマワリ油媒体に分散して与えた（５０ｍＬ／２．５ｋｇ食餌）本発明の代表的な化合物１３−ＨＯＤＥを１ｍｇ／ｋｇ／日用量で投与した。非糖尿病対照ラットおよび媒体のみを投与したラットの群も検討した。
【０１４２】
（坐骨血流）
Ｄａｙ ＴＪ，Ｌａｇｅｒｌｕｎｄ ＴＤ，Ｌｏｗ ＰＡ（１９８９）ラット坐骨神経における血流量の測定に用いられたＨ２クリアランス曲線の分析、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ４１４：３５−５４およびＣａｍｅｒｏｎ ＮＥ，Ｃｏｔｔｅｒ ＭＡ，Ｌｏｗ ＰＡ（１９９１）ラットの実験的初期糖尿病における神経血流：伝導障害との関係Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６１：Ｅ１−Ｅ８の報告による方法を用いて、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与された糖尿病ラット、および１３−ＨＯＤＥを投与された糖尿病ラットにおける坐骨神経神経内膜血流を、微小電極ポーラログラフィおよび水素クリアランスにより評価した。ラットには人工呼吸を実施した。頸動脈にカニューレを挿入して血圧をモニタリングし、また必要があればラットにｄ−ツボクラリン（頸動脈カニューレより２ｍｇ／ｋｇ）を用いて神経筋ブロックを与え、機械的動作アーチファクトを低下させた。手技、および必要に応じて与えた補助的なチオブタバルビタール麻酔に対する血圧のあらゆる反応を観察することにより麻酔のレベルをモニタリングした。標的神経組織を露出し、切開部位周囲の組織を金属リングに縫合し、３７℃の鉱物油で満たされたプールを形成した。記録中、輻射熱によりプール温度を３５〜３７℃に維持した。皮下参照電極に対して２５０ｍＶに分極させたガラス絶縁白金微小電極を、神経構造に挿入した。吸入ガスに１０％Ｈ２を添加し、Ｏ２とＮ２の比率をそれぞれ２０％と７０％に調節した。電極によって記録されたＨ２電流が安定化し、動脈血との平衡を示したとき、Ｈ２供給を遮断し、Ｎ２供給を適切に上昇させた。２分間以上電極電流に体系的な低下がないと定義される、安定したベースラインに到達するまでＨ２クリアランスを記録した。次に、この方法を他の神経部位で繰り返した。実験後、クリアランス曲線をデジタル化し、さらにコンピュータにより、非線形回帰分析および一般的両対数方程式を用いて、片対数または両対数曲線をデータにフィッティングさせた：
ｙ＝ａ ｅｘｐ （−ｂｘ）＋ｃ ｅｘｐ（−ｄｘ）＋ｅ
式中、ｙは電極水素電流（任意の単位）、ｘは時間（分）、ａおよびｃはそれぞれ高速（非栄養）および低速（栄養）クリアランス成分、ｂは高速成分およびでｄは低速成分（ｍＬ／分／ｍＬ神経）、かつｅはベースライン電極電流（任意の単位）である。組織密度を１と仮定すると、栄養血流はｄ×１００（ｍＬ／分／１００ｇ）と算出された。２つの測定値の平均を取って神経血流パラメータを表した。
【０１４３】
実施例４の結果を図７に示す。
【０１４４】
糖尿病ラットでは坐骨神経内膜血流が半減し、これは１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修復されることが分かる。
【実施例５】
【０１４５】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１４６】
最終実験の前に、足の侵害性熱刺激に対する引込め反射についての侵害受容潜時を、市販の機器（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、イタリア）を用いてＨａｒｇｒｅａｖｅｓプランター試験により評価した。非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットを、その中で自由に動くことのできる底部がガラス製のパースペックス密閉箱から構成される熱試験装置に配置した。３０分間の馴化の後、ガラス製底部を通して一定出力の赤外線刺激の焦点を足の踵に合わせ、反射的な足の引込みの潜時を光電モニターにより自動的に記録した。
【０１４７】
各セッションについて、左右それぞれの足より２回、４回の測定値を得、平均値を最終引込み潜時とした。
【０１４８】
実施例５の結果を図８に示す。
【０１４９】
図８より、糖尿病ラットでは潜時の低下があることが分かった。これは潜在的侵害性熱に対する感度が上昇していることを示す。この感度の上昇は１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修正された。
【実施例６】
【０１５０】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５１】
非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける接触性アロディニアを、電子式ｖｏｎ Ｆｒｅｙｓ毛髪装置を用いてモニタリングした。試験は恒温室で毎日同じ時間に実施した。１日に両足についてアロディニアを測定した。
【０１５２】
実施例６の結果を図９に示す。
【０１５３】
図９より、糖尿病ラットは接触性アロディニアの上昇、すなわち触覚刺激（接触）に対する足引込めに対する閾値の低下を示すことが分かる。これは、非糖尿病ラットにとって非侵害性の刺激に対して反射反応が起こることを示す。１３−ＨＯＤＥの投与はこの効果を完全に逆転させる。
【実施例７】
【０１５４】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５５】
最終実験の前に、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ試験により機械的刺激に対する侵害受容閾値を測定した。次に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける機械的加圧閾値を、１日に左右の足で２回ずつ３日間評価した。
【０１５６】
実施例７の結果を図１０に示す。
【０１５７】
図１０より、糖尿病ラットが機械的深部圧迫に対して感受性の上昇を示すことが分かる。１３−ＨＯＤＥを投与したところ、このパラメータは小さいながらも統計的に有意に改善した。
【実施例８】
【０１５８】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５９】
非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットをチオブタバルビタール（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ静脈内）で麻酔した。気管に人工呼吸用のカニューレを挿入した。頸動脈にカニューレを挿入して全身血圧をモニタリングした。主要な骨盤神経節および腹部海綿体神経を鈍的に切開して露出し、液状パラフィンプールに浸漬した。細い二極白金刺激電極を神経の周囲に留置した。圧トランスデューサーに接続した２３Ｇニードルを用いて海綿体空隙にカニューレを挿入した。１〜３２Ｈｚの範囲の周波数での６０秒間の閾上（３〜５ｍＡ）神経刺激に対応して、海綿体圧反応を記録した（刺激時間１．５〜２ｍ秒）。次に、刺激開始より７５秒間の平均全身圧に対する圧力発生曲線下面積について周波数応答曲線を作成した。
【０１６０】
実施例８の結果を図１１に示す。
【０１６１】
図１１は、６０秒間の間圧応答が神経刺激の周波数に依存し、周波数が高いほど応答はプラトーに達するまで大きくなることを示す。複数の刺激周波数において顕著な糖尿病欠損があり、８Ｈｚ以上では統計的有意性が高い。これは１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修正された。周波数反応曲線全体を比較するとき（すなわち１回の比較において収集した全てのデータを用いる場合）、１３−ＨＯＤＥ投与群の曲線は非糖尿病対照よりも有意に大きな圧応答を示す（２元ＡＮＯＶＡ；ｐ＜０．０１）。これは注目すべき治療効果である。
【実施例９】
【０１６２】
陰茎に供給される海綿体神経線維が発生する細胞体を収容する主要な骨盤神経節の血流を測定したことを除き、上記の実施例４と同様に実験を実施した。
【０１６３】
実施例９の結果を図１２に示す。
【０１６４】
図１２は、糖尿病ラットでは血流が低下し、１３−ＨＯＤＥの投与によって非糖尿病範囲まで回復することを明示する。
【実施例１０】
【０１６５】
糖尿病ラットにおける運動ＮＣＶに対するＧＬＡ、１３−ＨＯＤＥおよび１５ＨＥＴｒＥの効果を判定するために、実施例１の方法に従って実験を実施した。
【０１６６】
実施例１０の用量−反応曲線を図１３として示す。
【０１６７】
３種類の投与の効果の評価は、図１３に示したデータより算出したＥＤ５０値によって得た。ＧＬＡについてのＥＤ５０値は１６４．７ｍｇ／ｋｇである。１３−ＨＯＤＥについてのＥＤ５０値は０．０５７ｍｇ／ｋｇである。１５−ＨＥＴｒＥについてのＥＤ５０値は０．２５２ｍｇ／ｋｇである。
【０１６８】
したがって、１３−ＨＯＤＥはＧＬＡよりも約３０００倍強力である。１５−ＨＥＴｒＥはＧＬＡよりも約５００倍強力である。
【実施例１１】
【０１６９】
（ｉ）１５−ＨＥＴｒＥ、（ｉｉ）１３−ＨＯＤＥおよび（ｉｉｉ）ヒマワリ油プラセボを２週間投与したラット集団において、血漿および神経組織中の１５−ＨＥＴｒＥレベルを測定した。
【０１７０】
集団（ｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは１．２８μＬであると確認された（標準偏差０．８３）。集団（ｉｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは０．５７μＬであると確認された（標準偏差０．３３）。集団（ｉｉｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは０．２６μＬであると確認された（標準偏差０．３０）。
【０１７１】
これらの結果は図１４にグラフとして示される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における神経損傷、具体的には糖尿病に罹患した患者における神経損傷、すなわち糖尿病性ニューロパチーを治療および／または予防する新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類における神経損傷は、数多くの異なる病因より発生しうる。たとえば、細菌、ウイルスまたはプリオンなどの感染性病原体、具体的にはＨＩＶ／エイズなどへの曝露；糖尿病などの代謝性またはミトコンドリア障害；腫瘍、具体的には脳腫瘍；遺伝性疾患；たとえば溶媒、薬剤、アルコール、塗料、工業用化学薬品およびある種の金属などの毒物への曝露；放射線照射；化学療法；外傷；たとえばビタミン欠乏症などの栄養不良；アルツハイマー病またはパーキンソン病などの変性性疾患；炎症性疾患；または鎌形赤血球性貧血に起因する血管閉塞危機などの神経細胞への酸素または血流不足によって引き起こされることがある。
【０００３】
哺乳類の神経系は２つのカテゴリー：末梢神経系および中枢神経系に大別される。中枢神経系は脳および脊髄を含む。末梢神経系は、残る中枢神経系の外側の神経系を含む。末梢神経系はさらに体性神経系および自律神経系に分類される。
【０００４】
末梢神経系障害は、一般に末梢ニューロパチー、または単純にニューロパチーと呼ばれる。上記のように、哺乳類において神経損傷を引き起こすことが知られている因子が広範囲にある。しかし、ヒトにおける末梢ニューロパチーの主要な原因の１つは糖尿病である。糖尿病に起因する末梢ニューロパチーは、一般的に糖尿病性ニューロパチーと呼ばれる。糖尿病性ニューロパチーは、身体の神経を擾乱および損傷する不規則な血糖レベルの累積的な影響に起因する。
【０００５】
糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者は、感覚および運動機能のいずれにおいても典型的には陰性（機能喪失）症状および陽性（機能獲得）症状を示す。症状はしびれ、異常感覚（身体部分に対する知覚の低下または喪失）、嚥下障害（嚥下困難）、言語障害、振戦、筋力低下、めまい、疲労感、消沈、顔面、口または眼瞼の下垂、視覚の変化、平衡の喪失、異常歩行、刺痛、疼痛（焼け付くような、刺すようなおよび／または電気ショックのような疼痛）、かゆみ、蟻走感、チクチク感、痙攣、線維束性収縮（筋収縮）および靴擦れを含む。糖尿病性ニューロパチーに起因する自律神経障害は、血圧および心拍数の異常、発汗能力の低下、味覚性発汗、消化不良、便秘、下痢、その後に膀胱感染症に至る可能性のある膀胱機能障害すなわち失禁、インポテンス、および性的機能障害（例：勃起機能障害）を引き起こすことがある。靴擦れは糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者では比較的多く、治療せずに放置した場合は四肢切断または死亡を含む健康上極めて重大な意味をもたらすことがある。糖尿病性ニューロパチーは、糖尿病患者の罹患および死亡の主要原因である。
【０００６】
現行の糖尿病性ニューロパチーの治療法は三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、抗痙攣剤およびオピオイド鎮痛剤を含む。しかし糖尿病性ニューロパチーに対して利用できる治療法の大半は、疾患による不快な症状からの一時的な救済をもたらすに過ぎない。したがって、現在は背景にある疾患の身体的機構を標的とし、進行速度を低下させるか、または損傷された神経を再生させることは不可能である。さらに、利用できる治療法の多くは望ましくない副作用を伴う。
【０００７】
したがって、哺乳類における神経損傷を治療または予防するための、具体的には糖尿病性ニューロパチーを治療または予防するための新たな方法に対するニーズがある。さらに、単に神経損傷に伴う症状を緩和するのではなく、神経損傷それ自体を標的としかつその進行速度を低下させかつ神経の再生を助ける方法に対するニーズがある。
【０００８】
９−ヒドロキシオクタデカ−１０Ｅ，１２Ｚ−ジエン酸（９−ＨＯＤＥ）は、オクタデカ−９Ｅ，１２Ｅ−ジエン酸（リノール酸またはＬＡ）に由来する市販の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である。９−ＨＯＤＥは以下に示す構造を有する。
【化１】
【０００９】
１３−ヒドロキシオクタデカ−９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸（１３−ＨＯＤＥ）は、オクタデカ−９Ｅ，１２Ｅ−ジエン酸（リノール酸またはＬＡ）に由来する多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である。１３−ＨＯＤＥは以下に示す構造を有する。
【化２】
【００１０】
５−ヒドロキシ−エイコサ−６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ−トリエン酸（５−ＨＥＴｒＥ））は、ミード酸に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。５−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化３】
【００１１】
８−ヒドロキシ−エイコサ−９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（８−ＨＥＴｒＥ）は、エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（ジホモ−γ−リノレン酸またはＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。８−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化４】
【００１２】
１５−ヒドロキシ−エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ−トリエン酸（１５−ＨＥＴｒＥ）１は、エイコサ−８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−トリエン酸（ジホモ−γ−リノレン酸またはＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。１５−ＨＥＴｒＥは以下に示す構造を有する。
【化５】
【００１３】
国際公開番号ＷＯ−Ａ−０１７６５６８は抗血栓薬として１３−ＨＯＤＥを記載する。哺乳類における神経損傷の治療または予防する際の１３−ＨＯＤＥの使用は記載しない。
【００１４】
糖尿病性ニューロパチーを治療するためにγ−リノレン酸（ＧＬＡ）、および他の関連ＰＵＦＡを用いることが知られている。しかし驚くべきことに、本発明で用いる化合物は神経機能の修復においてＧＬＡよりもさらに強力であることが確認されている。したがって、１３−ＨＯＤＥはラットにおける運動神経伝導速度の修復においてＧＬＡよりも約３０００倍強力である。１５−ＨＥＴｒＥはＧＬＡよりも約５００倍強力である。好都合なことに、これは本発明で用いる化合物をＧＬＡおよび他の関連ＰＵＦＡよりもさらに低い用量で投与することができることを意味している。
【００１５】
驚くべきことに、現在９−ＨＯＤＥ、１３−ＨＯＤＥ、５−ＨＥＴｒＥ、８−ＨＥＴｒＥおよび１５−ＨＥＴｒＥおよび他の誘導体は神経損傷、具体的には糖尿病性ニューロパチーに伴う損傷を治療または予防することができることが確認されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物：
【化６】
ラセミ体、立体異性体または立体異性体の混合物、または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態にあり、式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基を表す１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される；
の哺乳類における神経損傷を治療または予防する際に使用する医薬品の製造における使用を提供する。
【００１７】
また、式（Ｉ）のポリ飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物の使用であって、
【化７】
ラセミ体、立体異性体または立体異性体の混合物または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態にあり、
式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基から選択される１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される化合物の；
糖尿病性ニューロパチーによって生じるめまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全（例：勃起機能不全）、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下または消失および／または振動感覚の低下または消失を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ラットにおける運動神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１３−ＨＯＤＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図２】同上。
【図３】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における運動神経伝導速度の比較を示す。
【図４】ラットにおける感覚神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１３−ＨＯＤＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図５】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における感覚神経伝導速度の比較を示す。
【図６】ラットにおける運動および感覚神経における神経伝導速度（ＮＣＶ）に対する１５−ＨＥＴｒＥの連日投与の効果を判定するためのＮＣＶ実験の結果を示す。
【図７】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における坐骨神経血流の比較を示す。
【図８】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における熱刺激に対する反応の潜時の比較を示す。
【図９】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における接触性アロジニアの比較を示す。
【図１０】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における機械的深部加圧に対する足引込め反応の比較を示す。
【図１１】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における海綿体神経刺激に対する海綿体反応の比較を示す。
【図１２】非糖尿病ラット（第１の棒グラフ）、糖尿病ラット（第２の棒グラフ）および１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラット（第３の棒グラフ）における主要な骨盤神経節の比較を示す。
【図１３】ＧＬＡ、１３−ＨＯＤＥおよび１５−ＨＥＴｒｅを投与した糖尿病ラットにおける運動ＮＣＶの用量−反応曲線を示す。
【図１４】（ｉ）１５−ＨＥＴｒＥ、（ｉｉ）１３−ＨＯＤＥおよび（ｉｉｉ）ヒマワリ油プラセボを投与したラットにおける組織血漿１５−ＨＥＴｒＥレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基は、非置換であるか、または同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とする−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１、２または３個、好ましくは１または２個、より好ましくは１個の非置換置換基によって置換される。より好ましい置換基はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基である。特に好ましい置換基はヒドロキシルおよびＲ’およびＲ”が同一でありかつ水素を表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基である。
【００２０】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が２個または３個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシル基から選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシル基より選択される。
【００２１】
より好ましくは、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換である。
【００２２】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ６アルキル基は１から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば１から４個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１から２個の炭素原子を含むＣ１−Ｃ２アルキル基などである。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書で用いるところのＣ２−Ｃ６アルケニル基は、該当する場合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置のいずれかである、少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２などの２から４個の炭素原子を含むＣ２−Ｃ４アルケニル基、好ましくは２個の炭素原子を含むＣ２アルケニル基などである。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルケニル基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いるところのＣ２−Ｃ６アルキニル基は２から６個の炭素原子を含む線形または分岐アルキル基、たとえば２から４個の炭素原子を含むＣ２−Ｃ４アルキニル基、好ましくは２個の炭素原子を含むＣ２アルキニル基などである。例示的なアルキニル基は−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、さらには１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニルを含む。疑いを避けるために、本発明の１つの化合物中に２個のアルキニル基が存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
好ましくは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル基はＣ２アルケニル基でありかつ前記Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はＣ２アルキニル基である。
【００２６】
本明細書で用いるところのハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。
【００２７】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ６アルコキシ基またはＣ２−Ｃ６アルケニルオキシ基は、典型的にはそれぞれ酸素原子と結合した前記Ｃ１−Ｃ６アルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または前記Ｃ２−Ｃ６アルケニル（例：Ｃ２−Ｃ４アルケニル）基である。
【００２８】
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシまたはハロアルケニルオキシ基は、典型的には１個またはそれ以上の前記ハロゲン原子によってそれぞれ置換された前記アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシ基である。典型的には、１、２または３個の前記ハロゲン原子によって置換される。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、Ｘが前記ハロゲン原子、たとえば塩素またはフッ素などであることを特徴とする−ＣＸ３および−ＯＣＸ３などの過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。
【００２９】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ２−Ｃ４アルケニルチオ基は、典型的には硫黄原子とそれぞれ結合した前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ２−Ｃ４アルケニル基、たとえばＳ−ＣＨ３などである。
【００３０】
本明細書で用いるところのＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。典型的には、１、２または３個の前記ヒドロキシ基によって置換される。好ましくは、単一のヒドロキシ基によって置換される。
【００３１】
本明細書で用いるところのＣ６−Ｃ１０アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む単環式または多環式、好ましくは単環式芳香族環、たとえば６個の炭素原子を含むＣ６アリール基などである。このようなアリール基の例はフェニル、ナフタレンおよびアズレンを含む。フェニルが好ましい。
【００３２】
本明細書で用いるところの５から１０員環へテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、たとえば１、２、３または４個のヘテロ原子などを含む、５または６員環などの単環式または多環式、好ましくは単環式の５から１０員環芳香族環である。環が４個のヘテロ原子を含むとき、好ましくはこれらは全て窒素原子である。例はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびテトラゾリル基を含む。チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル基、たとえばピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル基などが好まれる。より好ましい基はチエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリルおよびトリアジニル、たとえばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリルおよびトリアジニル、最も好ましくはピリジニルである。
【００３３】
本明細書で用いるところの５から１０員環複素環基は１個またそれ以上、たとえば１、２、３または４個などの炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される部分と置換され、かつ１個またはそれ以上の残りの炭素原子が任意に−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と置換されることを特徴とする、非芳香族、飽和または不飽和単環式または多環式、好ましくは単環式のＣ５−Ｃ１０炭素環である。１個またはそれ以上の残りの炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−と置換されるとき、好ましくは１または２個のみの（より好ましくは２個の）そのような炭素原子が置換される。典型的には、５から１０員環複素環は５から６員環である。
【００３４】
適切な複素環基は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、トリオキソラニル、トリチアニル、イミダゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオキソラニル、チオキソチアゾリジニル、１Ｈ−ピラゾール−５−（４Ｈ）−オニル、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−チオニル、オキソピロリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、サクシンイミドおよびマレイミド基および部分を含む。好ましい複素環基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チチオモルホリニルおよびモルホリニル基および部分を含む。
【００３５】
疑いを避けるために、上記のヘテロアリールおよび複素環基の定義は環の中に存在することのできる「Ｎ」部分を指すものの、技術に通じた科学者にとって明らかになるように、隣接するそれぞれの環原子と単結合を経て結合する場合、Ｎ原子はプロトン化されるであろう（または以下に定義する置換基を担持するであろう）。
【００３６】
本明細書で用いるところのＣ３−Ｃ７炭素環基は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和炭化水素環である。好ましくは、３から７個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和または一価不飽和炭化水素環（すなわちシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分）である。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルおよびその一価不飽和変種、より好ましくはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。Ｃ３−Ｃ７炭素環基は上に記載されているが１個またはそれ以上の環炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基と置換されていることを特徴とするＣ３−Ｃ７炭素環基も含む。より好ましくは０、１または２個（最も好ましくは０個）の炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−と置換されている。最も好ましくは、前記Ｃ３−Ｃ７炭素環基はシクロヘキシルである。
【００３７】
典型的には、Ｒ１およびＲ５におけるアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基は非置換であるか、または１、２、３または４個の非置換置換基によって、たとえば１、２または３個の非置換置換基などによって置換される。好ましい置換基はハロゲン原子およびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオおよび各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とする−ＮＲ’Ｒ”基を含む。より好ましい置換基はハロゲン原子および非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”基を含む。より好ましい置換基はハロゲン原子、ヒドロキシル基およびＣ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ基を含む。
【００３８】
最も好ましくは、上記のアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基は非置換である。
【００３９】
Ｒ１およびＲ５におけるアリール、ヘテロアリール、複素環および炭素環基が２、３または４個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシル、シアノおよびニトロから選択される。
【００４０】
本明細書で用いるところの医薬品として許容できる塩は、医薬品として許容できる酸または塩基との塩である。医薬品として許容できる酸は塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸のいずれをも含む。医薬品として許容できる塩基はアルカリ金属（例：ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例：カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基を含む。
【００４１】
用語「溶媒和物」は１個またはそれ以上の溶質、すなわち本発明の化合物または医薬品として許容できるその塩の分子と、１個またはそれ以上の溶媒分子の複合体または凝集物を指す。そのような溶媒和物は、典型的には溶質と溶媒の相当固定されたモル比を有する結晶状の固形物である。典型的な溶媒は、例として水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含む。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００４２】
本発明の化合物はキラル中心を含む。したがって、ラセミ混合物、１つの光学異性体、または１つまたはそれ以上の立体異性体が濃縮された混合物の形態で使用することができる。記載および請求されているところの本発明の範囲は、本発明の化合物ラセミ形態、さらには個々の光学異性体および立体異性体濃縮混合物を包含する。
【００４３】
用語「または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物」は、本発明の化合物の医薬品として許容できる塩の溶媒和物と言った、全ての塩および溶媒和物の順列を含むことを意図している。
【００４４】
Ｒ５およびＲ６は３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であってもよい。典型的には、脂肪族基は環状ではない。脂肪族基は、典型的には線形または分岐、好ましくは線形である。典型的には、脂肪族基は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１１から２５個の炭素原子を有する。脂肪族基は、典型的には非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基によって置換される。脂肪族基は典型的には非置換である。
【００４５】
脂肪族基は飽和であっても、一価不飽和または多価不飽和であってもよい。飽和脂肪族基が好ましい。
【００４６】
典型的には、飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する。
【００４７】
一価不飽和脂肪族基は典型的には単一のＣ＝Ｃ二重結合を含む。二重結合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有する。単一の二重結合は脂肪族基のどの点に存在していてもよいが、典型的には脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基より遠位の脂肪族基の末端から７または９炭素原子にある。典型的には、一価不飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１５から２３個の炭素原子を有する。
【００４８】
多価不飽和脂肪族基は、典型的には２つまたはそれ以上のＣ＝Ｃ二重結合、たとえば２、３、４、５または６つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。各二重結合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有しうる。二重結合は脂肪族基のどの点に存在していてもよいが、しかし典型的には、脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基から最も離れたＣ＝Ｃ二重結合は脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基より遠位の脂肪族基の末端から３、６または９炭素原子にある。典型的には、多価不飽和脂肪族基は７から２５個の炭素原子、好ましくは１５から２３個の炭素原子を有する。
【００４９】
典型的には、前記脂肪族基はＲ−ＣＯ２Ｈが脂肪酸であることを特徴とする基Ｒである。好ましくは、前記脂肪酸はラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、ｃｉｓ−バクセン酸、オレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、またはミード酸である。より好ましくは、前記脂肪酸はラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸である。
【００５０】
１つの実施形態においては、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基は、本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の脂肪族基、すなわち脂肪族基は−Ａｌｋ−が上記に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２）３−Ａｌｋ−（ＣＨ２）４ＣＨ３の脂肪族基である。
【００５１】
好ましい実施形態においては、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基は１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸または１５−ヒドロキシエイコサトリエン酸、すなわち脂肪族基は−（ＣＨ２）７−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３、または−（ＣＨ２）６−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
【００５２】
より好ましい実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、各Ｒ’が同一であるかかまたは異なりかつ１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸または１５−ヒドロキシエイコサトリエン酸の脂肪族基である、すなわちＲ’が−（ＣＨ２）７−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３、または−（ＣＨ２）６−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３であることを特徴とする、式Ｒ’Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ’）−ＣＨ２−ＯＲ’のものである。好ましくは、各Ｒ’は同一である。したがって、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は好ましくは
【化８】
または
【化９】
である。
【００５３】
−Ａｌｋ−部分の左手側は−ＣＯＯＲ１部分を担持する不飽和炭素鎖と結合し、かつ−ＡｌＫ−基の右手側は飽和炭素鎖と結合することを理解すべきである。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は「薬物部分」であってもよい。典型的には、「薬物部分」はニューロパチー、ニューロパチー性疼痛および／または糖尿病性ニューロパチーを治療する上で有効である薬物部分である。適切なそのような薬物部分は技術上周知である。
【００５５】
Ｒ１が薬物部分であるとき、薬物部分は酸素原子と直接的または間接的に結合、好ましくは直接的に結合してもよい。Ｒ２が薬物部分であるとき、薬物部分は酸素分子と直接的に結合、または間接的、好ましくは直接的に結合してもよい。前記酸素原子への直接的結合は、カルボキシ基などの薬物部分上のあらゆる好適な官能基を介して発生しうる。
【００５６】
Ｒ５が薬物部分であるとき、薬物部分はカルボキシル基と直接的または間接的に結合、好ましくは直接的に結合してもよい。前記カルボキシ基への直接的結合は、ヒドロキシル基またはアミノ基といった薬物部分上のあらゆる好適な官能基を介して発生しうる。
【００５７】
間接的結合はリンク部分を介して発生するであろう。当業者は適切なリンク部分を十分に認識するであろう。適切なリンク部分は二および多官能性アルキル、アリール、アラルキルまたはペプチド部分である。
【００５８】
典型的には、薬物部分はアルドースレダクターゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ビタミンまたは抗酸化剤である。典型的には、薬物部分はブプレノルフィン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、デュロキセチン、エパルレスタット、リドカイン、プレガバリン、ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒウイルス、アルプロスタジル、ラコサミド、トランサシン、メキシレチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アミトリプチリン、ケタミン、デスベンラファキシン、デキストロメトルファン、フィダレスタット、ガバペンチン、ＧＷ−１０００（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラモチグリン、メマンチン、ＮＧＸ−４０１０（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ）、ラニレスタット、ルボキシスタウリン、６８１３２３（ＧＳＫ）、ＡＢＴ ８９４ ＰＩＩ ＮＰ（Ａｂｂｏｔｔ／ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、ＡＤＬ ５８５９（Ａｄｏｌｏｒ／Ｐｆｉｚｅｒ）、アジュレム酸、アドレナリンα−受容体作動薬、ベラプロスト、ビシファジン、ブリバラセタム、ブピバカイン、ＢＶＴ １１５９５９（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、カンデサルタンシレキセチル、カンナビノール、ＣＮＳ ５１６１（ＣｅＮｅＳ）、コレノイラミド、ダバサイシン、ガランタミン、ＦＡＲＢＥＴＩＣ、ＣＮＳＢ ００１（ＣＮＳＢｉｏ）、ガバペンチンエナカルビル、ＶＥＧＦ ＺＦＰ（Ｓａｎｇａｍｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、イブジラスト、インダンタドール、ＫＤ ７０４０ ＰＩＩ ＮＰ（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、リドレスタットＭＫ ０７５９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ペランパネル、プロインスリンＣ−ペプチド、ＱＲ ３３３（Ｑｕｉｇｌｅｙ）、ラジプロジル、ラルフィナミド、ＲＥＮ １６５４（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＳＬＣ ０２２（Ｓｏｌａｃｅ）、Ｓ，Ｓ−レボキセチン、ＳＳＲ １８０５７５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＡＫ ４２８（武田薬品工業）、チムコダール、トランサシン、ＴＲＯ １９６２２（Ｔｒｏｐｈｏｓ）、トランスドゥールブピバカイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２またはリポ酸である。好ましくは、薬物部分はプレガビリン、カルバメザピン、リドカイン、ガパペンチンまたはシンバルタである。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物に１つ以上の薬物部分が存在するとき、各薬物部分は同一であっても異なっていてもよい。典型的には、薬物部分を含む式（Ｉ）の化合物はそのような薬物部分を１個のみ含む。
【００６０】
典型的には、−Ａｌｋ−は、各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ本明細書に定義する通りであることを特徴とする、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−である。
【００６１】
好ましくは、−Ａｌｋ−は、Ｒ２が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−である。
【００６２】
典型的には、Ｒ１は薬物部分ではない。
【００６３】
典型的には、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６アリール、５から６員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ６炭素環または５から６員環複素環基であるか；またはＲ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とし、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表す−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１、または２個の非置換置換基で置換されることを特徴とする基であり；かつ前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表すＮＲ’Ｒ”基から選択される１，２または３個の非置換置換基で置換される。
【００６４】
好ましくは、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ１が、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であるか；またはＲ１が、ｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基である。
【００６５】
より好ましくは、Ｒ１が水素原子であるか；またはＲ１が、Ｒ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とし、かつＲ３またはＲ４のうち少なくとも１つが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基である。
【００６６】
最も好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
【００６７】
ｍは典型的には５から１５０、好ましくは１０から５０の整数である。
【００６８】
Ｒ３は、典型的にはＲ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００６９】
Ｒ４は、典型的にはＲ６が本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００７０】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ各Ｒ６が同一であってもまたは異なっていてもよくかつ本明細書に定義する通りであることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６である。
【００７１】
典型的には、Ｒ３およびＲ４が共に−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であるとき、Ｒ５は３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基ではない。
【００７２】
Ｒ６は、本明細書に定義するところの、３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基である。典型的には、前記脂肪族基は飽和である。典型的には、Ｒ６は７から２５個の炭素原子、より好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ６は、Ｒ−ＣＯ２Ｈが金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸であることを特徴とする基Ｒである。
【００７３】
典型的には、Ｒ２は薬物部分ではない。
【００７４】
典型的には、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ６アリール、５から６員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ６炭素環または５から６員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか；またはＲ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とし、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、およびＲ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＮＲ’Ｒ”基から選択される１，または２個の非置換置換基で置換されることを特徴とする基であり；かつ前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるか、または同一であるか異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表すことを特徴とするＮＲ’Ｒ”基から選択される１，２または３個の非置換置換基で置換される。
【００７５】
好ましくは、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする基であるか；またはＲ２が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか；またはＲ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする基である。
【００７６】
より好ましくは、Ｒ２が水素原子であるか；またはＲ２が、Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であるか；またはＲ２が、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基である。
【００７７】
最も好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
【００７８】
ｎは典型的には５から１５０、好ましくは１０から５０の整数である。
【００７９】
Ｒ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるとき、前記脂肪族基は本明細書に定義する通りである。典型的には、前記脂肪族基は飽和である。典型的には、Ｒ５は７から２５個の炭素原子、好ましくは１１から１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ５は、Ｒ−ＣＯ２Ｈが金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸であることを特徴とする基Ｒである。
【００８０】
好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］−ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１は水素原子、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が１１から２５個の炭素原子を有する線形脂肪族基であって、該脂肪族基が非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基によって置換される脂肪族基であること特徴とする基であるか、またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であってｍが５から１５０の整数であることを特徴とする基であり；かつ各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ水素原子；基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする基、または基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が１１から２５個の炭素原子を有する線形脂肪族基であって該脂肪族基が非置換であるかまたは１個のヒドロキシル基で置換されることを特徴とする基；または式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であってｎが５から１５０の整数であることを特徴とする基である。
【００８１】
より好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１が水素原子、式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ３がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が１１から１７個の炭素原子を有する非置換線形、飽和脂肪族基であることを特徴とし、かつＲ３またはＲ４の少なくとも一方が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とする基であり；かつ各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ水素原子；基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であってＲ５が１１から１７個の炭素原子を有する非置換線形、飽和脂肪族基であることを特徴とする基；または式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であってｎが１０から５０の整数であることを特徴とする基である。
【００８２】
典型的には、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素原子である。
【００８３】
さらにより好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；Ｒ１は水素原子でありかつＲ２は水素原子である。
【００８４】
特に好ましい実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり、かつＲ１およびＲ２はいずれも水素原子である。この実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は１５−ＨＥＴｒＥでありかつ式
【化１０】
で表される。
【００８５】
他の実施形態においては、−Ａｌｋ−は−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり、かつＲ１およびＲ２はいずれも水素原子である。この実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は１３−ＨＯＤＥでありかつ式
【化１１】
で表される。
【００８６】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＲおよびＳ光学異性体のラセミ混合物として存在する。
【００８７】
他の実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＲ光学異性体として存在する。
【００８８】
他の実施形態においては、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体はＳ光学異性体として存在する。
【００８９】
典型的には、哺乳類はヒトである。
【００９０】
典型的には、本発明の使用は化合物を経口的に、非経口的にまたは静脈内に投与することを包含する。経口投与が好ましい。
【００９１】
本発明の使用が化合物を非経口的にまたは静脈内に投与することを包含するとき、化合物は典型的には本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の塩または溶媒和物である。
【００９２】
典型的には、本発明の使用は１日１回またはそれ以上の投与、好ましくは１日１から４回の投与、より好ましくは１日１から２回の投与として化合物を投与することを包含する。
【００９３】
典型的には、本発明の使用は１μｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０μｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で化合物を投与することを包含する。
【００９４】
典型的には、本発明の使用は哺乳類、好ましくはヒトにおける神経損傷、好ましくは末梢ニューロパチー、より好ましくは代謝および／または内分泌障害に起因する末梢ニューロパチー、最も好ましくは糖尿病性ニューロパチーを治療することを包含する。
【００９５】
１つの実施形態においては、神経損傷は鎌形赤血球貧血によって生じる血管閉塞性危機に起因する神経損傷である。
【００９６】
１つの実施形態においては、神経損傷は中枢神経系に対する神経損傷である。したがって、この実施形態においては、本発明の化合物はアルツハイマー病、パーキンソン病および／または認知症を含む中枢神経系の障害を治療および／予防する際の使用を目的としている。
【００９７】
好ましい実施形態においては、神経損傷は末梢神経系に対する神経障害であり、すなわち本発明の化合物は末梢ニューロパチーを治療および／または予防する際の使用を目的とする。
【００９８】
末梢ニューロパチーは、典型的には遺伝性疾患、代謝性および／または内分泌性障害、毒性原因、フルオロキノリン毒性症候群、炎症性疾患、ビタミン欠乏症、物理的外傷、帯状疱疹、悪性疾患、ＨＩＶ／エイズ、放射線照射および／または化学療法によって生じる末梢ニューロパチーである。
【００９９】
上述の遺伝性疾患はフリードライヒ運動失調症およびシャルコー・マリー・トゥース症候群を含む。上述の代謝性および／または内分泌性ディスコーダーは糖尿病、慢性腎不全、ポルフリア、アミロイドーシス、肝不全および甲状腺機能亢進症を含む。上述の毒性原因はアルコール依存症、薬物毒性（例：ビンクリスチン、フェニトイン、イソニアジドなど）、有機金属中毒、重金属中毒およびビタミンＢ６過剰摂取を含む。上述の炎症性疾患はギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、らい病、シェーグレン症候群を含む。上述のビタミン欠乏症はビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＢ１欠乏症を含む。上述の物理的外傷は神経の圧迫、挟締および切断を含み、かつ発作による損傷も含む。
【０１００】
典型的には、末梢ニューロパチーは代謝性および／または内分泌性障害に起因する末梢ニューロパチーである。好ましくは、末梢ニューロパチーは糖尿病性ニューロパチーである。
【０１０１】
本明細書で用いるところの糖尿病は１型および２型糖尿病を共に含む。
【０１０２】
典型的には、糖尿病性ニューロパチーは感覚神経、運動神経および／または自律神経の糖尿病性ニューロパチーである。
【０１０３】
１つの実施形態においては、糖尿病性ニューロパチーは脳ニューロパチーまたは糖尿病性第３脳神経麻痺である。
【０１０４】
所見は式（Ｉ）の化合物が神経機能を改善するというものである。したがって、本発明は、哺乳類において神経機能を改善する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用を提供する。典型的には、前記哺乳類はニューロパチー、具体的には糖尿病性ニューロパチーに罹患している。本発明は、哺乳類において、神経機能を改善することによってニューロパチー、具体的には糖尿病性ニューロパチーを治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用も提供する。
【０１０５】
本発明は、糖尿病性ニューロパチーによって生じるしびれ、知覚異常、嚥下障害、言語障害、振戦、筋力低下、めまい、疲労感、消沈、顔面、口または眼瞼の下垂、視覚の変化、平衡感覚の喪失、異常歩行、刺痛、灼熱感、疼痛（鎌形赤血球貧血による疼痛を含む）、具体的には焼け付くような、刺すようなおよび電気ショックのような疼痛、かゆみ、蟻走感、チクチク感、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または喪失、足首反射の低下または喪失、振動に対する感受性の低下または喪失、痙攣、線維束性収縮、筋肉損耗、具体的には大腿筋の筋肉損耗、血圧および心拍数の異常、発汗能力の低下、味覚性発汗、消化不良、便秘、下痢、膀胱機能障害、失禁、膀胱感染症、インポテンス、および性的機能障害（例：勃起機能障害）を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、本明細書に定義するところの化合物の使用も提供する。糖尿病性ニューロパチーによって生じるめまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全（例：勃起機能不全）、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および足の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下または消失および／または振動に対する感受性の低下または消失を治療または予防することが好ましい。性的機能不全、具体的には勃起機能不全を治療することがより好ましい。
【０１０６】
典型的には、本発明の使用は本明細書で定義するところの化合物を、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と併用投与することを包含する。前記のさらなる治療薬は、典型的には糖尿病、ニューロパチー、ニューロパチー性疼痛および／または糖尿病性ニューロパチーを治療する際に有効である。そのような治療薬は当業者に周知であり、かつアルドースレダクターゼ阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、ビタミンおよび抗酸化剤を含むが、これに限定されない。適切なさらなる薬剤はブプレノルフィン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、デュロキセチン、エパルレスタット、リドカイン、プレガバリン、ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒウイルス、アルプロスタジル、ラコサミド、トランサシン、メキシレチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、アミトリプチリン、ケタミン、デスベンラファキシン、デキストロメトルファン、フィダレスタット、ガバペンチン、ＧＷ−１０００（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラモチグリン、メマンチン、ＮＧＸ−４０１０（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ）、ラニレスタット、ルボキシスタウリン、６８１３２３（ＧＳＫ）、ＡＢＴ ８９４ ＰＩＩ ＮＰ（Ａｂｂｏｔｔ／ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、ＡＤＬ ５８５９（Ａｄｏｌｏｒ／Ｐｆｉｚｅｒ）、アジュレム酸、アドレナリンα−受容体作動薬、ベラプロスト、ビシファジン、ブリバラセタム、ブピバカイン、ＢＶＴ １１５９５９（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、カンデサルタンシレキセチル、カンナビオール、ＣＮＳ ５１６１（ＣｅＮｅＳ）、コレノイラミド、ダバサイシン、ガランタミン、ＦＡＲＢＥＴＩＣ、ＣＮＳＢ ００１（ＣＮＳＢｉｏ）、ガバペンチンエナカルビル、ＶＥＧＦ ＺＦＰ（Ｓａｎｇａｍｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、イブジラスト、インダンタドール、ＫＤ ７０４０ ＰＩＩ ＮＰ（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、リドレスタットＭＫ ０７５９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ペランパネル、プロインスリンＣ−ペプチド、ＱＲ ３３３（Ｑｕｉｇｌｅｙ）、ラジプロジル、ラルフィナミド、ＲＥＮ １６５４（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＳＬＣ ０２２（Ｓｏｌａｃｅ）、Ｓ，Ｓ−レボキセチン、ＳＳＲ １８０５７５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＴＡＫ ４２８（武田薬品工業）、チムコダール、トランサシン、ＴＲＯ １９６２２（Ｔｒｏｐｈｏｓ）、トランスドゥールブピバカイン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２およびリポ酸を含む。１つまたはそれ以上のさらなる治療薬の、本明細書に定義するところの化合物と併用投与するための適切な用量は、当業者に明らかとなるであろう。
【０１０７】
本発明で用いられる化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。したがって、９−ＨＯＤＥ、１３−ＨＯＤＥ、５−ＨＥＴｒＥ、８−ＨＥＴｒＥおよび１５−ＨＥＴｒＥは全て市販されている（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。これらの入手可能な脂肪酸を既知の方法により容易に誘導体化して式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を得ることができる。
【０１０８】
たとえば、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；またはＲ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが本明細書で定義する通りであることを特徴とする基であることを特徴とする、本明細書で定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、式
【化１２】
の化合物であって、式中−Ａｌｋ−が本明細書に定義する通りでありかつＸが脱離基、たとえばハロゲン分子、トシル化物またはメシル化物基などである化合物を、式Ｒ１’−ＯＨのアルコールであって、Ｒ１’がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；またはＲ１’が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であってＲ３およびＲ４が本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であるか；またはＲ１’が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であってｍが本明細書に定義する通りであることを特徴とする基であることを特徴とするアルコールでエステル化することによって調製することができる。代替的に、Ｘはヒドロキシル基であってもよい。その場合、反応は好ましくは酸性条件、または適切な触媒、たとえばピリジンなどの存在下で遂行される。式Ｒ１’−ＯＨの化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１０９】
Ｒ２が基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であることを特徴とし、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする、本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書で定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、カルボン酸誘導体Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’５であって、Ｒ’５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ’５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であり、かつＹが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とするカルボン酸誘導体で処理することによって調製することができる。式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’５の化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１０】
Ｒ２が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であることを特徴とし、ｎが本明細書に定義する通りであることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、式Ｚ−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物であって、ｎが本明細書に定義する通りでありかつＺが良好な脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とする化合物で処理することによって調製することができる。式Ｚ−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１１】
Ｒ１が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、式
【化１３】
のＰＵＦＡ誘導体であって、式中−Ａｌｋ−が本明細書に定義する通りでありかつＸが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであるＰＵＦＡ誘導体を、（ａ）上記のＰＵＦＡ誘導体のＸ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできる求核基を含む薬物、または（ｂ）上記に定義するところのリンカー部分と結合する薬物であって、該リンカー部分が上記のＰＵＦＡ誘導体のＸ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできる求核基を含む薬物で処理することにより調製することができる。上記のＰＵＦＡ誘導体の基Ｘ（Ｃ＝Ｏ）と反応することのできるそのような基の例はヒドロキシルおよびアミノ基を含む。
【０１１２】
Ｒ２が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、（ａ）ＰＵＦＡ誘導体上のヒドロキシル基と反応することのできる求電子基を含む薬物、または（ｂ）上記に定義するところのリンカー部分と結合する薬物であって、該リンカー部分がＰＵＦＡ誘導体上のヒドロキシル基と反応することのできる求電子基を含む薬物で処理することによって調製することができる。ヒドロキシル基と反応できるそのような基の例は、酸塩化物およびハロゲン化アルキルを含む。
【０１１３】
Ｒ２が基−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５であることを特徴とし、Ｒ５が本明細書に定義するところの薬物部分であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ２が水素であることを特徴とする本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を、カルボン酸誘導体Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ”５であってＲ”５が本明細書に定義するところの薬物部分であり、かつＹが脱離基、たとえばハロゲン原子、トシル化物またはメシル化物基などであることを特徴とするカルボン酸誘導体で処理することによって調製することができる。式Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ”５の化合物は、典型的には市販されているか、または既知の方法の相似によって調製してもよい。
【０１１４】
本発明は、本明細書に定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの本発明の化合物、および医薬品として許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。好ましい医薬組成物は無菌でありかつ発熱性物質を含まない。
【０１１５】
担体は典型的にはモノ、ジ、またはトリグリセリド油脂である。担体は、典型的にはトウモロコシ、ヒマワリ、ベニバナ、綿実、グレープシード、オリーブ、イブニングプリムローズ、ルリチチャ、魚肉または魚肝油、または１６〜２６個の炭素原子および１つまたはそれ以上の二重結合を含む脂肪酸のエステルを含む。前記エステルは、典型的にはエチル−エイコサペンタエン酸（エチル−ＥＰＡ）、オレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、ステアリドン酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸エステルである。
【０１１６】
医薬組成物は、典型的にはレシチンの存在下でパルミチン酸アスコルビル、トコフェロールおよび／またはアスコルビン酸などの脂溶性抗酸化剤をさらに含む。
【０１１７】
医薬組成物は、典型的には凝集剤、分散剤、浸透圧調節塩、緩衝剤、甘味料および着色料から選択される１つの添加剤をさらに含む。
【０１１８】
医薬組成物は、典型的にはディアテティック組成物、または錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、坐剤、溶液、懸濁液および凍結乾燥組成物から選択される製剤として投与される。
【０１１９】
医薬組成物が溶液の形態にあるとき、組成物は、典型的には本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の塩または溶媒和物および水を含む。
【０１２０】
医薬組成物が懸濁液の形態にあるとき、組成物は、典型的には本明細書に定義するところの本発明の化合物、水、およびＣｒｅｍｏｐｏｈｏｒまたはポリソルベートなどの、１つまたはそれ以上の界面活性剤を含む。
【０１２１】
典型的には、本発明の医薬組成物は本明細書に定義するところの１つまたはそれ以上の追加的治療薬をさらに含む。医薬組成物中に存在する１つまたはそれ以上のさらなる治療薬の量は、当業者に明らかとなるであろう。
【０１２２】
本発明は、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書において定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの化合物も提供する。
【０１２３】
本発明は、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書において定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、本明細書に定義するところの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬品も提供する。医薬品は、典型的には、本明細書に定義するところの医薬組成物の形態で製剤化される。
【０１２４】
本発明は、本明細書に定義するところの化合物も、相当純粋な形態で、または１つまたはそれ以上の医薬品として許容できる希釈剤または担体と共に、本明細書において定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的として提供する。１つまたはそれ以上の医薬品として許容できる希釈剤または担体は、典型的には上記に定義する通りである。
【０１２５】
本明細書で用いるところの用語「相当純粋な形態」は、典型的には５０％またはそれ以上、好ましくは７５％またはそれ以上、より好ましくは９０％またはそれ以上、さらにより好ましくは９５％またはそれ以上、かつ最も好ましくは９９％またはそれ以上の純度にある化合物を指す。
【０１２６】
本発明は、本明細書に定義するところの哺乳類において、本明細書に定義するところの神経損傷を治療または予防する方法であって、該方法が前記哺乳類に対して本明細書に定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体である化合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物の治療的に有効な量を投与することを含む方法も提供する。
【実施例】
【０１２７】
全ての実験は、英国「１９８６年動物処置法」および米国国立衛生研究所「１９８５年改訂版実験動物管理基準」に規定された規則に従って実施された。
【実施例１】
【０１２８】
（糖尿病の誘発および治療）
試験開始時点で週齢１９週の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（アバディーン大学コロニー）を用いた。無菌０．９％生理食塩水に新たに溶解したストレプトゾシンの４０〜４５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によって糖尿病を誘発した。２４時間後に高血糖（血糖＞１９．９ｍＭ）および糖尿を測定することによってこれを確認し、血液（尾静脈）および尿グルコースレベル用試験紙を用いて糖尿病状態を毎週モニタリングした。体重も毎日モニタリングして体重増加（β細胞機能の部分的回復を示しかつ糖尿病状態を除外する）を確認した。
【０１２９】
６週間糖尿病の治療を行わず、その後４実験群（各群ｎ＝６）を、食餌に添加しヒマワリ油媒体に分散した様々な用量の１３−ＨＯＤＥ（１３−ヒドロキシジエン酸、Ｅｑｕａｔｅｑ、英国ルイス島）の連日経口投与により２週間の期間治療した。実験群は、本発明の代表的な化合物１３−ＨＯＤＥを０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で複数用量投与された。
【０１３０】
（神経伝達速度）
ラットをチオブタバルビタールナトリウム（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔した。気管に人工呼吸用のカニューレを挿入した。
【０１３１】
坐骨神経を坐骨切痕と膝の間で露出し、Ｃａｍｅｒｏｎ ＮＥら（１９８９年）Ｑ Ｊ Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ７４：９１７−９２６およびＣａｍｅｒｏｎ ＮＥら（１９９１年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４０：５３２−５３９の報告に従い、糖尿病に対する感受性および治療効果について坐骨神経全体を代表する前脛骨筋への神経分岐において、同軸二極電極を用いて運動神経伝導速度（ＮＣＶ）を測定した。各刺激部位からの誘発筋電図記録（ＥＭＧ）電位を８回平均し、刺激電極間の距離を２つの部位から誘発されたＥＭＧ電位発生間の平均潜時差で割ることにより、平均運動神経ＮＣＶを算出した。熱電対プローブで神経温度をモニタリングし、輻射熱により３６〜３８℃の範囲に維持した。電熱毛布を用いて体温も３７℃付近に維持した。
【０１３２】
実施例１の用量−反応曲線を図１および２に示す。非糖尿病ラット、糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける運動神経伝導速度の比較は図３に示す通りである。
【０１３３】
ＮＣＶは末梢神経系における神経機能の有用な指標であり、かつ末梢ニューロパチー、特に糖尿病性ニューロパチーのバイオマーカーである。糖尿病性ニューロパチーに罹患した患者は正常な健康患者で予測されるよりも低いＮＣＶを有する。ラットにおいては、６０ｍ／ｓのＮＣＶが正常、健康ラットの典型である。５０ｍ／ｓのＮＣＶが糖尿病性ニューロパチーに罹患したラットの典型である。ラットにおいて、１３−ＨＯＤＥ投与により運動ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善することが分かる。
【実施例２】
【０１３４】
鼠径部から腓腹中央部までの感覚ＮＣＶを測定したこと以外は実施例１と同様の様式で実験を実施した。単極白金フック電極を用いて、足首で直接的な神経誘発電位を記録した。
【０１３５】
実施例２の用量反応曲線は図４に示す通りである。非糖尿病ラット、糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける感覚神経伝導速度の比較は図５に示す通りである。
【０１３６】
ラットにおいて、１３−ＨＯＤＥの投与により感覚ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善したことが分かる。
【実施例３】
【０１３７】
１３−ＨＯＤＥの代わりに１５−ＨＥＴｒＥを用いたこと以外は実施例１および２と同様の様式で実験を実施した。
【０１３８】
実施例３の結果を図６に示す。
【０１３９】
ラットにおいて、１５−ＨＥＴｒＥの投与の結果運動および感覚ＮＣＶが糖尿病ラットの予測値（約５０ｍ／ｓ）から非糖尿病ラットの予測値（約６０ｍ／ｓ）まで明確に改善したことが分かる。
【実施例４】
【０１４０】
（糖尿病の誘発および治療）
ストレプトゾトシンの注射により（４０〜４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）、成熟（週齢１９週）雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系に糖尿病を誘発させた。市販の血中（尾静脈）および尿中グルコースレベル試験紙を用いて、糖尿病状態を週１回モニタリングした。体重も毎日モニタリングした。糖尿病状態の基準は；血糖値＞１９．９ｍＭ、糖尿、および体重増加のエビデンス（β細胞機能に部分的な回復を示す）がない、とする。実験終了時に、血漿グルコースの測定のために血液サンプルを採取することとした。
【０１４１】
実験は逆転（介入）パラダイムによりデザインした：糖尿病ラットに対する治療を６週間行わないことで神経血管機能不全を発生させた。その後次の２週間に、食品添加物としてヒマワリ油媒体に分散して与えた（５０ｍＬ／２．５ｋｇ食餌）本発明の代表的な化合物１３−ＨＯＤＥを１ｍｇ／ｋｇ／日用量で投与した。非糖尿病対照ラットおよび媒体のみを投与したラットの群も検討した。
【０１４２】
（坐骨血流）
Ｄａｙ ＴＪ，Ｌａｇｅｒｌｕｎｄ ＴＤ，Ｌｏｗ ＰＡ（１９８９）ラット坐骨神経における血流量の測定に用いられたＨ２クリアランス曲線の分析、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ４１４：３５−５４およびＣａｍｅｒｏｎ ＮＥ，Ｃｏｔｔｅｒ ＭＡ，Ｌｏｗ ＰＡ（１９９１）ラットの実験的初期糖尿病における神経血流：伝導障害との関係Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２６１：Ｅ１−Ｅ８の報告による方法を用いて、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与された糖尿病ラット、および１３−ＨＯＤＥを投与された糖尿病ラットにおける坐骨神経神経内膜血流を、微小電極ポーラログラフィおよび水素クリアランスにより評価した。ラットには人工呼吸を実施した。頸動脈にカニューレを挿入して血圧をモニタリングし、また必要があればラットにｄ−ツボクラリン（頸動脈カニューレより２ｍｇ／ｋｇ）を用いて神経筋ブロックを与え、機械的動作アーチファクトを低下させた。手技、および必要に応じて与えた補助的なチオブタバルビタール麻酔に対する血圧のあらゆる反応を観察することにより麻酔のレベルをモニタリングした。標的神経組織を露出し、切開部位周囲の組織を金属リングに縫合し、３７℃の鉱物油で満たされたプールを形成した。記録中、輻射熱によりプール温度を３５〜３７℃に維持した。皮下参照電極に対して２５０ｍＶに分極させたガラス絶縁白金微小電極を、神経構造に挿入した。吸入ガスに１０％Ｈ２を添加し、Ｏ２とＮ２の比率をそれぞれ２０％と７０％に調節した。電極によって記録されたＨ２電流が安定化し、動脈血との平衡を示したとき、Ｈ２供給を遮断し、Ｎ２供給を適切に上昇させた。２分間以上電極電流に体系的な低下がないと定義される、安定したベースラインに到達するまでＨ２クリアランスを記録した。次に、この方法を他の神経部位で繰り返した。実験後、クリアランス曲線をデジタル化し、さらにコンピュータにより、非線形回帰分析および一般的両対数方程式を用いて、片対数または両対数曲線をデータにフィッティングさせた：
ｙ＝ａ ｅｘｐ （−ｂｘ）＋ｃ ｅｘｐ（−ｄｘ）＋ｅ
式中、ｙは電極水素電流（任意の単位）、ｘは時間（分）、ａおよびｃはそれぞれ高速（非栄養）および低速（栄養）クリアランス成分、ｂは高速成分およびでｄは低速成分（ｍＬ／分／ｍＬ神経）、かつｅはベースライン電極電流（任意の単位）である。組織密度を１と仮定すると、栄養血流はｄ×１００（ｍＬ／分／１００ｇ）と算出された。２つの測定値の平均を取って神経血流パラメータを表した。
【０１４３】
実施例４の結果を図７に示す。
【０１４４】
糖尿病ラットでは坐骨神経内膜血流が半減し、これは１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修復されることが分かる。
【実施例５】
【０１４５】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１４６】
最終実験の前に、足の侵害性熱刺激に対する引込め反射についての侵害受容潜時を、市販の機器（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、イタリア）を用いてＨａｒｇｒｅａｖｅｓプランター試験により評価した。非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットを、その中で自由に動くことのできる底部がガラス製のパースペックス密閉箱から構成される熱試験装置に配置した。３０分間の馴化の後、ガラス製底部を通して一定出力の赤外線刺激の焦点を足の踵に合わせ、反射的な足の引込みの潜時を光電モニターにより自動的に記録した。
【０１４７】
各セッションについて、左右それぞれの足より２回、４回の測定値を得、平均値を最終引込み潜時とした。
【０１４８】
実施例５の結果を図８に示す。
【０１４９】
図８より、糖尿病ラットでは潜時の低下があることが分かった。これは潜在的侵害性熱に対する感度が上昇していることを示す。この感度の上昇は１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修正された。
【実施例６】
【０１５０】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５１】
非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける接触性アロディニアを、電子式ｖｏｎ Ｆｒｅｙｓ毛髪装置を用いてモニタリングした。試験は恒温室で毎日同じ時間に実施した。１日に両足についてアロディニアを測定した。
【０１５２】
実施例６の結果を図９に示す。
【０１５３】
図９より、糖尿病ラットは接触性アロディニアの上昇、すなわち触覚刺激（接触）に対する足引込めに対する閾値の低下を示すことが分かる。これは、非糖尿病ラットにとって非侵害性の刺激に対して反射反応が起こることを示す。１３−ＨＯＤＥの投与はこの効果を完全に逆転させる。
【実施例７】
【０１５４】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５５】
最終実験の前に、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ試験により機械的刺激に対する侵害受容閾値を測定した。次に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットにおける機械的加圧閾値を、１日に左右の足で２回ずつ３日間評価した。
【０１５６】
実施例７の結果を図１０に示す。
【０１５７】
図１０より、糖尿病ラットが機械的深部圧迫に対して感受性の上昇を示すことが分かる。１３−ＨＯＤＥを投与したところ、このパラメータは小さいながらも統計的に有意に改善した。
【実施例８】
【０１５８】
実施例４と同様に、非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットの群を入手した。
【０１５９】
非糖尿病対照ラット、媒体のみを投与した糖尿病ラットおよび１３−ＨＯＤＥを投与した糖尿病ラットをチオブタバルビタール（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ静脈内）で麻酔した。気管に人工呼吸用のカニューレを挿入した。頸動脈にカニューレを挿入して全身血圧をモニタリングした。主要な骨盤神経節および腹部海綿体神経を鈍的に切開して露出し、液状パラフィンプールに浸漬した。細い二極白金刺激電極を神経の周囲に留置した。圧トランスデューサーに接続した２３Ｇニードルを用いて海綿体空隙にカニューレを挿入した。１〜３２Ｈｚの範囲の周波数での６０秒間の閾上（３〜５ｍＡ）神経刺激に対応して、海綿体圧反応を記録した（刺激時間１．５〜２ｍ秒）。次に、刺激開始より７５秒間の平均全身圧に対する圧力発生曲線下面積について周波数応答曲線を作成した。
【０１６０】
実施例８の結果を図１１に示す。
【０１６１】
図１１は、６０秒間の間圧応答が神経刺激の周波数に依存し、周波数が高いほど応答はプラトーに達するまで大きくなることを示す。複数の刺激周波数において顕著な糖尿病欠損があり、８Ｈｚ以上では統計的有意性が高い。これは１３−ＨＯＤＥの投与によって完全に修正された。周波数反応曲線全体を比較するとき（すなわち１回の比較において収集した全てのデータを用いる場合）、１３−ＨＯＤＥ投与群の曲線は非糖尿病対照よりも有意に大きな圧応答を示す（２元ＡＮＯＶＡ；ｐ＜０．０１）。これは注目すべき治療効果である。
【実施例９】
【０１６２】
陰茎に供給される海綿体神経線維が発生する細胞体を収容する主要な骨盤神経節の血流を測定したことを除き、上記の実施例４と同様に実験を実施した。
【０１６３】
実施例９の結果を図１２に示す。
【０１６４】
図１２は、糖尿病ラットでは血流が低下し、１３−ＨＯＤＥの投与によって非糖尿病範囲まで回復することを明示する。
【実施例１０】
【０１６５】
糖尿病ラットにおける運動ＮＣＶに対するＧＬＡ、１３−ＨＯＤＥおよび１５ＨＥＴｒＥの効果を判定するために、実施例１の方法に従って実験を実施した。
【０１６６】
実施例１０の用量−反応曲線を図１３として示す。
【０１６７】
３種類の投与の効果の評価は、図１３に示したデータより算出したＥＤ５０値によって得た。ＧＬＡについてのＥＤ５０値は１６４．７ｍｇ／ｋｇである。１３−ＨＯＤＥについてのＥＤ５０値は０．０５７ｍｇ／ｋｇである。１５−ＨＥＴｒＥについてのＥＤ５０値は０．２５２ｍｇ／ｋｇである。
【０１６８】
したがって、１３−ＨＯＤＥはＧＬＡよりも約３０００倍強力である。１５−ＨＥＴｒＥはＧＬＡよりも約５００倍強力である。
【実施例１１】
【０１６９】
（ｉ）１５−ＨＥＴｒＥ、（ｉｉ）１３−ＨＯＤＥおよび（ｉｉｉ）ヒマワリ油プラセボを２週間投与したラット集団において、血漿および神経組織中の１５−ＨＥＴｒＥレベルを測定した。
【０１７０】
集団（ｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは１．２８μＬであると確認された（標準偏差０．８３）。集団（ｉｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは０．５７μＬであると確認された（標準偏差０．３３）。集団（ｉｉｉ）における平均１５−ＨＥＴｒＥレベルは０．２６μＬであると確認された（標準偏差０．３０）。
【０１７１】
これらの結果は図１４にグラフとして示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物：
【化１】
ラセミ体、１つの立体異性体または立体異性体の混合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物の形態にあり、式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される；
の哺乳類における神経損傷を治療または予防するために使用する医薬品の製造における使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、Ｒ１が水素原子であることを特徴とする前記使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、Ｒ２が水素原子であることを特徴とする前記使用。
【請求項４】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であることを特徴とし、各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ請求項１または３に定義する通りであることを特徴とする前記使用。
【請求項５】
請求項４に記載の使用であって、−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であることを特徴とし、Ｒ２が請求項１または３に記載する通りであることを特徴とする前記使用。
【請求項６】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記ＰＵＦＡ誘導体がＲ光学異性体として存在することを特徴とする前記使用。
【請求項７】
請求項１から４のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記ＰＵＦＡ誘導体がＳ光学異性体として存在することを特徴とする前記使用。
【請求項８】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記哺乳類がヒトであることを特徴とする前記使用。
【請求項９】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記化合物が経口的、非経口的または静脈内投与されることを特徴とする前記使用。
【請求項１０】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記神経損傷が末梢ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、前記末梢ニューロパチーが糖尿病性ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、前記糖尿病性ニューロパチーが感覚神経、運動神経および／または自律神経の糖尿病性ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１３】
糖尿病によって発生する、めまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および脚の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下および／または振動感覚の低下を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、請求項１から７のうちいずれか１つに定義されるところの、式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物のラセミ体、１つの立体異性体または立体異性体の混合物、または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態での使用。
【請求項１４】
勃起機能不全における、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１または８に定義するところの、哺乳類における、請求項１および１０から１２のうちいずれか１つに定義するところの、神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、請求項１から７のうちいずれか１つに定義されるところの化合物、および医薬品として許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１または８に定義するところの、哺乳類における、請求項１および１０から１２のいずれか１つに定義するところの、神経損傷を治療または予防する方法であって、前記方法が請求項１から７のいずれか１つに定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体である化合物または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の治療的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物：
【化１】
ラセミ体、１つの立体異性体または立体異性体の混合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和物の形態にあり、式中
−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＯＲ２）−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−、または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であり；
Ｒ１が水素原子であるか；または
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか；または
Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ３）−ＣＨ２−（ＯＲ４）の基であって、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６であることを特徴とし、Ｒ６が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であることを特徴とする基であるか、または
Ｒ１が式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ｍが１から２００の整数であることを特徴とする基であるか；または
Ｒ１が薬物部分であり；
各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつそれぞれが独立に水素原子；または
基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５であって、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員環へテロアリール、Ｃ３−Ｃ７炭素環または５から１０員環複素環基であるか、またはＲ５が３から２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか、またはＲ５が薬物部分であることを特徴とする基；または
式−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ｎが１から２００の整数であることを特徴とする基；または
薬物部分を表し；
かつ式中
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂肪族基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつ水素原子およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルを表すＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１、２または３個の置換基によって置換され；
前記アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環基が同一であるかまたは異なりかつそれぞれ非置換であるかまたは同一であるかまたは異なりかつハロゲン原子、およびシアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、各Ｒ’およびＲ”が同一であるかまたは異なりかつ水素または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを表すことを特徴とするＳＲ’およびＮＲ’Ｒ”から選択される１，２，３または４個の置換基で置換される；
の哺乳類における神経損傷を治療または予防するために使用する医薬品の製造における使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、Ｒ１が水素原子であることを特徴とする前記使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、Ｒ２が水素原子であることを特徴とする前記使用。
【請求項４】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）４−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−または−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であることを特徴とし、各Ｒ２が同一であるかまたは異なりかつ請求項１または３に定義する通りであることを特徴とする前記使用。
【請求項５】
請求項４に記載の使用であって、−Ａｌｋ−が−（ＣＨ２）３−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−［ｃｉｓ］ＣＨ＝ＣＨ−［ｔｒａｎｓ］ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＲ２）−であることを特徴とし、Ｒ２が請求項１または３に記載する通りであることを特徴とする前記使用。
【請求項６】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記ＰＵＦＡ誘導体がＲ光学異性体として存在することを特徴とする前記使用。
【請求項７】
請求項１から４のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記ＰＵＦＡ誘導体がＳ光学異性体として存在することを特徴とする前記使用。
【請求項８】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記哺乳類がヒトであることを特徴とする前記使用。
【請求項９】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記化合物が経口的、非経口的または静脈内投与されることを特徴とする前記使用。
【請求項１０】
前述の請求項のうちいずれか１つに記載の使用であって、前記神経損傷が末梢ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、前記末梢ニューロパチーが糖尿病性ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用であって、前記糖尿病性ニューロパチーが感覚神経、運動神経および／または自律神経の糖尿病性ニューロパチーであることを特徴とする前記使用。
【請求項１３】
糖尿病によって発生する、めまい、消化不良、膀胱感染症、靴擦れ、大腿筋の損耗、性的機能不全、しびれ、焼灼感、疼痛、下肢および脚の刺痛、温度感覚の低下または消失、足首反射の低下および／または振動感覚の低下を治療または予防する際の使用を目的とした医薬品の製造における、請求項１から７のうちいずれか１つに定義されるところの、式（Ｉ）の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体である化合物のラセミ体、１つの立体異性体または立体異性体の混合物、または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の形態での使用。
【請求項１４】
勃起機能不全における、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１または８に定義するところの、哺乳類における、請求項１および１０から１２のうちいずれか１つに定義するところの、神経損傷を治療または予防する方法における使用を目的とした、請求項１から７のうちいずれか１つに定義されるところの化合物、および医薬品として許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１または８に定義するところの、哺乳類における、請求項１および１０から１２のいずれか１つに定義するところの、神経損傷を治療または予防する方法であって、前記方法が請求項１から７のいずれか１つに定義するところの式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体である化合物または医薬品として許容できるその塩、または溶媒和物の治療的に有効な量を前記哺乳類に投与することを含む前記方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１２−５２５３６２（Ｐ２０１２−５２５３６２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７８０８（Ｐ２０１２−５０７８０８）
【出願日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５３３０
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１２６５７４１）イクウエイテック リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５３３０
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５１１２６５７４１）イクウエイテック リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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