粉末形態のポリマーから残留揮発性モノマーを除去する方法
残留揮発性モノマーを含むポリマーを、当該残留モノマーの揮発が可能な圧力の真空下および温度で前記ポリマー粉末を乾燥し、および所望により篩過して脱凝集することによって精製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、真空乾燥、スプレー乾燥、または超臨界流体乾燥によって精製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、医薬組成物において使用することができる。例えば、Eudragit RSの商品名で知られているアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢは、経口固体投与形態において徐放コーティング剤として最も一般的に使用される。同じポリマー性賦形剤を、他の医薬組成物および投与形態、例えば皮膚または局所医薬組成物に使用することができる。コポリマーEudragit RS［ポリ（エチルプロペノエート−コ−メチル２−メチルプロペノエート−コ−２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエート）クロライド］は、エチルプロペノエート（エチルアクリレート）、メチル２−メチルプロペノエート（メチルメタクリレート）と２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエートのコポリマー化によって製造される。これらのコポリマーは、少量のアンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物である。より正確には、エチルプロペノエート基：２−メチルプロペノエート基：２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエート基のコポリマーにおける比は、約１：２：０．１であり、アンモニオメタクリレート基の量は典型的には約乾燥対象の４．５〜７％である。Eudragit RSは、ペレットおよび粉末形態で市販されており、Eudragit RS 100およびEudragit RS POの商品名でそれぞれ知られており、かつ登録されている。商業的に入手可能なEudragit RSコポリマーは、残留量のモノマー、すなわちPh. Eur.またはUSP/NF モノグラフによると、最大１００ｐｐｍのエチルアクリレートおよび５０ｐｐｍのメチルメタクリレートを含む。エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートはいずれも皮膚増感剤として知られている。皮膚増感特性を有する揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤は、医薬組成物、とりわけ局所医薬組成物にとっては問題である。したがって、医薬ポリマー、例えばEudragit RSの商品名で知られており商業的に入手可能である例えばアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢ中の、揮発性モノマー成分を減少させる精製法を開発する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
残留モノマーの除去は、ポリマー工学の分野では既知の課題である。医薬に使用するためのポリマーは、沈殿、反溶媒（anti−solvent）中混練、または例えば透析によるサイズ排除法によって精製していた。にもかかわらず、数ｐｐｍ範囲または１ｐｐｍ未満の残留揮発性モノマー含量を達成することは、今日まで挑戦の対象となったままである。例えば、Eudragit RS １００ペレットを単純に真空に供し、７０℃、２０ミリバールで１週間処置しても、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートモノマーの量は顕著には減少しない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、残留揮発性モノマーを含むコポリマーを精製するための、残留揮発性モノマーの量を１ｐｐｍ未満の残留量に顕著に減少させる方法を提供する。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢの場合にはとりわけ、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの残留量が１ｐｐｍ未満に減少する。
【０００５】
１つの局面において、本発明は、ポリマーを約１００ミリバール未満、好ましくは２０ミリバール未満、より好ましくは１０ミリバール未満の真空下で、そして処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のコポリマーを精製するための方法オプションを提供する。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は典型的には、５０℃〜８０℃であり得る。所望により、乾燥プロセスの後に、緩い凝集体を崩壊し、篩過よって脱凝集（de−aggregated）することができる。
【０００６】
他の局面において本発明は、コポリマーを、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥で当該ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって精製する方法を提供する。
【０００７】
さらなる局面において本発明は、コポリマーを、圧縮二酸化炭素を用いて当該ポリマーを乾燥することによって精製する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
医薬に使用するポリマーの精製のための本発明の方法の利点は、残留モノマー量が１ｐｐｍ未満に減少し得ることである。ポリマー中のモノマー量を減少させることによって、例えば局所医薬製剤の皮膚増感特性が顕著に減少し得る。
【０００９】
例えば粉末形態のアンモニオメタクリレートタイプＢポリマーをオーブン中で真空下で、約７０℃で精製する方法の利点は、アンモニオメタクリレートタイプＢ粉末のガラス転移温度が６０℃未満であるが、コポリマーの焼結が存在しないことである。
【００１０】
コポリマーをスプレー乾燥で精製する方法の利点は、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製することができるだけでなく、他の固体製品形態、例えばペレットのポリマーであっても精製することができることである。さらに、ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥でポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって、処理時間が５日未満に減少する。
【００１１】
圧縮ＣＯ２によるポリマー精製法の利点は、モノマーの量が１ｐｐｍ未満に５日未満で減少し得ることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のポリマーには、Eudragit RS 100 （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．１ （ＣＡＳ番号33434−1）およびEudragit RS PO （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．１ （ＣＡＳ番号33434−1）、RL 100 （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．２ （ＣＡＳ番号26936−24−3）、およびEudragit RL PO （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．２ （ＣＡＳ番号26936−24−3） （Fiedler’s Lexikon der Hilfstoffe, 5th edition, ECV Aulendorf, loc.cit., p. 689）の商品名で知られている、アンモニウム基を少量含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物が含まれる。さらなる本発明のポリマーには、EUDRAGIT E 100 （ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）） １：２：１ （ＣＡＳ番号24938−16−7）、またはEudragit E PO （ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）） １：２：１ （ＣＡＳ番号24938−16−7）の商品名で知られているジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性コポリマー、Eudragit L 100 （ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）） １：１ （ＣＡＳ番号25806−15−1）、Eudragit S 100 （ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）） １：２ またはEudragit L 100−55 （ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）） １：１ （ＣＡＳ番号2521２−88−8）の商品名で知られているメタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマーが含まれる。
【００１３】
粉末形態のコポリマーを、真空下で乾燥するか、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥するか、または圧縮二酸化炭素中で乾燥することによって、精製することができる。固体形態のコポリマーを、好ましくは、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって精製することができる。
【００１４】
本発明の方法によって除去されるモノマーには、これらに限定されないが、エチルプロペノエート（エチルアクリレート）、メチル２−メチルプロペノエート（メチルメタクリレート）、ｎ−プロピルプロペノエート（ｎ−プロピルメタクリレート）およびｎ−ブチル プロペノエート（ｎ−ブチルメタクリレート）。
【００１５】
本発明のポリマー精製法は、粉末形態のポリマーを標準的な実験室サイズの乾燥オーブンで、真空下で、すなわち好ましくは約１００ミリバール未満、より好ましくは２０ミリバール未満、最も好ましくは１０ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は好ましくは約５０〜８０℃、より好ましくは６０〜７０℃、最も好ましくは約７０℃で４〜８日間、好ましくは５〜７日間、最も好ましくは６日間真空下であり得る。
【００１６】
他の局面において、粉末形態のポリマー精製法は、パドル乾燥機を用いて、真空下で、好ましくは約１００ミリバール未満、より好ましくは２０ミリバール未満で、最も好ましくは１０ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は好ましくは約５０〜８０℃、より好ましくは５５〜７５℃、最も好ましくは約６０〜７０℃で２〜８日間、好ましくは２〜５日間であり得る。
【００１７】
本発明の他の局面において、コポリマーの精製法を、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって行うことができる。
【００１８】
本明細書において使用するとき、「溶媒」なる用語は、目的のポリマー性化合物を実質的に溶解、分散および／または可溶化することができる物質を意味する。本明細書において使用するとき、当該用語は実質的に、０．１％（重量／体積）以上の溶解度を含むことを意味する。
【００１９】
溶媒は１種の物質または物質の混合物からなっていてもよい。溶解度を上昇させるための修飾物または共溶媒、ポリマー性化合物の分散剤および／または可溶化剤を溶媒に加えてもよい。溶媒のクラスの例には、これらに限定されないが、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハライドまたはその混合物が含まれる。溶媒の例には、これらに限定されないが、アンモニア、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合物が含まれる。ペレットまたは粉末形態のアンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、コポリマー粉末をメタノールに溶解することができる。コポリマーを溶解した後、当該溶液を、例えばBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機を使用してスプレー乾燥することができる。吸気温度は約１１０〜１３０℃であり、排気温度は約５５〜７０℃であり得る。揮発性モノマーを、エチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満に減少させる。
【００２０】
本発明のさらなる局面において、コポリマーの精製法を、粉末形態のコポリマーを圧縮ＣＯ２で乾燥することによって行うことができる。操作圧力は約３０〜３００バール、好ましくは操作圧力は約１００バールであり得る。処理温度は約２５〜７０℃、好ましくは約４０℃であり得る。当該方法を、既知の量、例えば３０グラムのポリマーを圧力容器に入れ、容器に圧力を加え、圧力を一定に維持しながら系を通じて圧縮二酸化炭素を連続的に流し込むことによって行うことができる。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢの場合、約２００ｇのEudragit RS POを１リットル圧力容器に入れ、容器を約３０〜１５０バールの圧力に加圧し、そして温度を約２５〜７０℃に制御することができる。約４〜２５ｋｇの二酸化炭素を、流速約１０〜１００ｇ／分で系を通じて流し込むことができる。当該方法を、約１時間未満〜４８時間継続することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１
Roehmから購入したEudragit RS PO（エチルアクリレート１２ｐｐｍおよびメチルメタクリレート７ｐｐｍを含む）２００ｇを、乾燥オーブンに入れる。当該製品を６日間、７０℃で、１０ミリバール未満で乾燥する。回収したEudragitはエチルアクリレート１ｐｐｍ未満とメチルメタクリレート１ｐｐｍ未満を含む。
【００２２】
実施例２
Eudragit RS PO（エチルアクリレート６．３ｐｐｍおよびメチルメタクリレート１ｐｐｍ未満２．９ｐｐｍを含む）２０ｋｇを乾燥トレーに、７０℃で７日間、５０ミリバール未満で置いておく。この操作の後、当該製品を篩にかける。回収したEudragitはエチルアクリレート０．２ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【００２３】
実施例３
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート８ｐｐｍを含む）２００ｇを、１リットル圧力容器に入れる。容器を１００バールに加圧し、温度を４０℃に制御する。圧縮ＣＯ２を流速１００ｇ／分で、ＣＯ２を６ｋｇ消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート２．０ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．９ｐｐｍを含む。
【００２４】
実施例４
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート８ｐｐｍを含む）２００ｇを１リットル圧力容器に入れる。容器を３０バールに加圧し、温度を４０℃に制御する。圧縮ＣＯ２を流速１００ｇ／分で、ＣＯ２を１０ｋｇ消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート１．１ｐｐｍを含む。
【００２５】
実施例５
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート６．７ｐｐｍを含む）約４００ｇを、メタノールに溶解して全量約３９０ｇの溶液を得て、その後当該溶液をBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機で処理し、溶媒および揮発性モノマーを蒸発させて、ポリマーを固体粒子にする。スプレータワーの吸気温度は約１２０℃であるが、排気温度は約５５〜６５℃である。スプレー乾燥機内の窒素流速は約６００リットル／時間であり、この操作による収率は約５５％である。この操作の後、得られたEudragitはエチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【００２６】
実施例６
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート６．７ｐｐｍを含む）約２．５ｋｇを、１０Ｒｐｍで回転する１０リットルパドル乾燥機に入れる。操作圧力は約１０ミリバールであり、温度を６０℃に制御する。この操作を合計１６５時間行う。２４時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート１．４ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．６ｐｐｍを含む。４８時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート０．６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．２ｐｐｍを含む。１２５〜１６５時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、真空乾燥、スプレー乾燥、または超臨界流体乾燥によって精製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、医薬組成物において使用することができる。例えば、Eudragit RSの商品名で知られているアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢは、経口固体投与形態において徐放コーティング剤として最も一般的に使用される。同じポリマー性賦形剤を、他の医薬組成物および投与形態、例えば皮膚または局所医薬組成物に使用することができる。コポリマーEudragit RS［ポリ（エチルプロペノエート−コ−メチル２−メチルプロペノエート−コ−２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエート）クロライド］は、エチルプロペノエート（エチルアクリレート）、メチル２−メチルプロペノエート（メチルメタクリレート）と２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエートのコポリマー化によって製造される。これらのコポリマーは、少量のアンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物である。より正確には、エチルプロペノエート基：２−メチルプロペノエート基：２−（トリメチルアンモニオ）エチル２−メチルプロペノエート基のコポリマーにおける比は、約１：２：０．１であり、アンモニオメタクリレート基の量は典型的には約乾燥対象の４．５〜７％である。Eudragit RSは、ペレットおよび粉末形態で市販されており、Eudragit RS 100およびEudragit RS POの商品名でそれぞれ知られており、かつ登録されている。商業的に入手可能なEudragit RSコポリマーは、残留量のモノマー、すなわちPh. Eur.またはUSP/NF モノグラフによると、最大１００ｐｐｍのエチルアクリレートおよび５０ｐｐｍのメチルメタクリレートを含む。エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートはいずれも皮膚増感剤として知られている。皮膚増感特性を有する揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤は、医薬組成物、とりわけ局所医薬組成物にとっては問題である。したがって、医薬ポリマー、例えばEudragit RSの商品名で知られており商業的に入手可能である例えばアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢ中の、揮発性モノマー成分を減少させる精製法を開発する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
残留モノマーの除去は、ポリマー工学の分野では既知の課題である。医薬に使用するためのポリマーは、沈殿、反溶媒（anti−solvent）中混練、または例えば透析によるサイズ排除法によって精製していた。にもかかわらず、数ｐｐｍ範囲または１ｐｐｍ未満の残留揮発性モノマー含量を達成することは、今日まで挑戦の対象となったままである。例えば、Eudragit RS １００ペレットを単純に真空に供し、７０℃、２０ミリバールで１週間処置しても、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートモノマーの量は顕著には減少しない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、残留揮発性モノマーを含むコポリマーを精製するための、残留揮発性モノマーの量を１ｐｐｍ未満の残留量に顕著に減少させる方法を提供する。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢの場合にはとりわけ、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの残留量が１ｐｐｍ未満に減少する。
【０００５】
１つの局面において、本発明は、ポリマーを約１００ミリバール未満、好ましくは２０ミリバール未満、より好ましくは１０ミリバール未満の真空下で、そして処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のコポリマーを精製するための方法オプションを提供する。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は典型的には、５０℃〜８０℃であり得る。所望により、乾燥プロセスの後に、緩い凝集体を崩壊し、篩過よって脱凝集（de−aggregated）することができる。
【０００６】
他の局面において本発明は、コポリマーを、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥で当該ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって精製する方法を提供する。
【０００７】
さらなる局面において本発明は、コポリマーを、圧縮二酸化炭素を用いて当該ポリマーを乾燥することによって精製する方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
医薬に使用するポリマーの精製のための本発明の方法の利点は、残留モノマー量が１ｐｐｍ未満に減少し得ることである。ポリマー中のモノマー量を減少させることによって、例えば局所医薬製剤の皮膚増感特性が顕著に減少し得る。
【０００９】
例えば粉末形態のアンモニオメタクリレートタイプＢポリマーをオーブン中で真空下で、約７０℃で精製する方法の利点は、アンモニオメタクリレートタイプＢ粉末のガラス転移温度が６０℃未満であるが、コポリマーの焼結が存在しないことである。
【００１０】
コポリマーをスプレー乾燥で精製する方法の利点は、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製することができるだけでなく、他の固体製品形態、例えばペレットのポリマーであっても精製することができることである。さらに、ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥でポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって、処理時間が５日未満に減少する。
【００１１】
圧縮ＣＯ２によるポリマー精製法の利点は、モノマーの量が１ｐｐｍ未満に５日未満で減少し得ることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のポリマーには、Eudragit RS 100 （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．１ （ＣＡＳ番号33434−1）およびEudragit RS PO （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．１ （ＣＡＳ番号33434−1）、RL 100 （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．２ （ＣＡＳ番号26936−24−3）、およびEudragit RL PO （ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド）） １：２：０．２ （ＣＡＳ番号26936−24−3） （Fiedler’s Lexikon der Hilfstoffe, 5th edition, ECV Aulendorf, loc.cit., p. 689）の商品名で知られている、アンモニウム基を少量含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物が含まれる。さらなる本発明のポリマーには、EUDRAGIT E 100 （ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）） １：２：１ （ＣＡＳ番号24938−16−7）、またはEudragit E PO （ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）） １：２：１ （ＣＡＳ番号24938−16−7）の商品名で知られているジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性コポリマー、Eudragit L 100 （ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）） １：１ （ＣＡＳ番号25806−15−1）、Eudragit S 100 （ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）） １：２ またはEudragit L 100−55 （ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）） １：１ （ＣＡＳ番号2521２−88−8）の商品名で知られているメタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマーが含まれる。
【００１３】
粉末形態のコポリマーを、真空下で乾燥するか、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥するか、または圧縮二酸化炭素中で乾燥することによって、精製することができる。固体形態のコポリマーを、好ましくは、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって精製することができる。
【００１４】
本発明の方法によって除去されるモノマーには、これらに限定されないが、エチルプロペノエート（エチルアクリレート）、メチル２−メチルプロペノエート（メチルメタクリレート）、ｎ−プロピルプロペノエート（ｎ−プロピルメタクリレート）およびｎ−ブチル プロペノエート（ｎ−ブチルメタクリレート）。
【００１５】
本発明のポリマー精製法は、粉末形態のポリマーを標準的な実験室サイズの乾燥オーブンで、真空下で、すなわち好ましくは約１００ミリバール未満、より好ましくは２０ミリバール未満、最も好ましくは１０ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は好ましくは約５０〜８０℃、より好ましくは６０〜７０℃、最も好ましくは約７０℃で４〜８日間、好ましくは５〜７日間、最も好ましくは６日間真空下であり得る。
【００１６】
他の局面において、粉末形態のポリマー精製法は、パドル乾燥機を用いて、真空下で、好ましくは約１００ミリバール未満、より好ましくは２０ミリバール未満で、最も好ましくは１０ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、温度は好ましくは約５０〜８０℃、より好ましくは５５〜７５℃、最も好ましくは約６０〜７０℃で２〜８日間、好ましくは２〜５日間であり得る。
【００１７】
本発明の他の局面において、コポリマーの精製法を、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって行うことができる。
【００１８】
本明細書において使用するとき、「溶媒」なる用語は、目的のポリマー性化合物を実質的に溶解、分散および／または可溶化することができる物質を意味する。本明細書において使用するとき、当該用語は実質的に、０．１％（重量／体積）以上の溶解度を含むことを意味する。
【００１９】
溶媒は１種の物質または物質の混合物からなっていてもよい。溶解度を上昇させるための修飾物または共溶媒、ポリマー性化合物の分散剤および／または可溶化剤を溶媒に加えてもよい。溶媒のクラスの例には、これらに限定されないが、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハライドまたはその混合物が含まれる。溶媒の例には、これらに限定されないが、アンモニア、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合物が含まれる。ペレットまたは粉末形態のアンモニオメタクリレートコポリマータイプＢの場合とりわけ、コポリマー粉末をメタノールに溶解することができる。コポリマーを溶解した後、当該溶液を、例えばBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機を使用してスプレー乾燥することができる。吸気温度は約１１０〜１３０℃であり、排気温度は約５５〜７０℃であり得る。揮発性モノマーを、エチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満に減少させる。
【００２０】
本発明のさらなる局面において、コポリマーの精製法を、粉末形態のコポリマーを圧縮ＣＯ２で乾燥することによって行うことができる。操作圧力は約３０〜３００バール、好ましくは操作圧力は約１００バールであり得る。処理温度は約２５〜７０℃、好ましくは約４０℃であり得る。当該方法を、既知の量、例えば３０グラムのポリマーを圧力容器に入れ、容器に圧力を加え、圧力を一定に維持しながら系を通じて圧縮二酸化炭素を連続的に流し込むことによって行うことができる。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプＢの場合、約２００ｇのEudragit RS POを１リットル圧力容器に入れ、容器を約３０〜１５０バールの圧力に加圧し、そして温度を約２５〜７０℃に制御することができる。約４〜２５ｋｇの二酸化炭素を、流速約１０〜１００ｇ／分で系を通じて流し込むことができる。当該方法を、約１時間未満〜４８時間継続することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１
Roehmから購入したEudragit RS PO（エチルアクリレート１２ｐｐｍおよびメチルメタクリレート７ｐｐｍを含む）２００ｇを、乾燥オーブンに入れる。当該製品を６日間、７０℃で、１０ミリバール未満で乾燥する。回収したEudragitはエチルアクリレート１ｐｐｍ未満とメチルメタクリレート１ｐｐｍ未満を含む。
【００２２】
実施例２
Eudragit RS PO（エチルアクリレート６．３ｐｐｍおよびメチルメタクリレート１ｐｐｍ未満２．９ｐｐｍを含む）２０ｋｇを乾燥トレーに、７０℃で７日間、５０ミリバール未満で置いておく。この操作の後、当該製品を篩にかける。回収したEudragitはエチルアクリレート０．２ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【００２３】
実施例３
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート８ｐｐｍを含む）２００ｇを、１リットル圧力容器に入れる。容器を１００バールに加圧し、温度を４０℃に制御する。圧縮ＣＯ２を流速１００ｇ／分で、ＣＯ２を６ｋｇ消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート２．０ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．９ｐｐｍを含む。
【００２４】
実施例４
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート８ｐｐｍを含む）２００ｇを１リットル圧力容器に入れる。容器を３０バールに加圧し、温度を４０℃に制御する。圧縮ＣＯ２を流速１００ｇ／分で、ＣＯ２を１０ｋｇ消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート１．１ｐｐｍを含む。
【００２５】
実施例５
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート６．７ｐｐｍを含む）約４００ｇを、メタノールに溶解して全量約３９０ｇの溶液を得て、その後当該溶液をBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機で処理し、溶媒および揮発性モノマーを蒸発させて、ポリマーを固体粒子にする。スプレータワーの吸気温度は約１２０℃であるが、排気温度は約５５〜６５℃である。スプレー乾燥機内の窒素流速は約６００リットル／時間であり、この操作による収率は約５５％である。この操作の後、得られたEudragitはエチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【００２６】
実施例６
Eudragit RS PO（エチルアクリレート１２．５ｐｐｍおよびメチルメタクリレート６．７ｐｐｍを含む）約２．５ｋｇを、１０Ｒｐｍで回転する１０リットルパドル乾燥機に入れる。操作圧力は約１０ミリバールであり、温度を６０℃に制御する。この操作を合計１６５時間行う。２４時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート１．４ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．６ｐｐｍを含む。４８時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート０．６ｐｐｍおよびメチルメタクリレート０．２ｐｐｍを含む。１２５〜１６５時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート０．１ｐｐｍ未満およびメチルメタクリレート０．１ｐｐｍ未満を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製する方法であって、約１００ミリバール以下の真空下で、残留モノマーの蒸発が可能な温度で当該ポリマー粉末を乾燥し、所望により篩過して脱凝集する、方法。
【請求項２】
ポリマーが（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド））である、請求項１の方法。
【請求項３】
ポリマーが、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））または（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート））である、請求項１の方法。
【請求項４】
圧力が約１０ミリバール〜約２０ミリバールである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
乾燥温度が５５℃〜７５℃である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
真空が１０ミリバール未満である、請求項４の方法。
【請求項７】
乾燥過程を１〜８日間行う、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
パドル乾燥機をポリマーの乾燥に使用する、請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
残留揮発性モノマーを含む粉末またはペレット形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、当該溶液をスプレー乾燥して溶媒および揮発性モノマーを蒸発させ、次いでポリマーを固体粒子化する、方法。
【請求項１０】
ポリマーが、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））または（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート））である、請求項９の方法。
【請求項１１】
溶媒がメタノールであり、スプレータワーの給気温度が１１０℃〜１３０℃であり、そして排気温度が５５℃〜６５℃である、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
粉末形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを圧縮二酸化炭素ＣＯ２と共に３０〜３００バールの圧力で乾燥する、方法。
【請求項１３】
ポリマーを１００バール以下の圧力で乾燥する、請求項１１の方法。
【請求項１４】
ポリマーを２５℃〜５０℃で乾燥する、請求項１１の方法。
【請求項１５】
エチルアクリレートの量を１ｐｐｍ未満に減少させ、そしてメチルメタクリレートの量を１ｐｐｍ未満に減少させる、請求項１〜１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の方法で精製したポリマーの、局所適用製剤のための使用。
【請求項１】
残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製する方法であって、約１００ミリバール以下の真空下で、残留モノマーの蒸発が可能な温度で当該ポリマー粉末を乾燥し、所望により篩過して脱凝集する、方法。
【請求項２】
ポリマーが（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド））である、請求項１の方法。
【請求項３】
ポリマーが、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））または（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート））である、請求項１の方法。
【請求項４】
圧力が約１０ミリバール〜約２０ミリバールである、請求項１〜３のいずれかの方法。
【請求項５】
乾燥温度が５５℃〜７５℃である、請求項１〜４のいずれかの方法。
【請求項６】
真空が１０ミリバール未満である、請求項４の方法。
【請求項７】
乾燥過程を１〜８日間行う、請求項１〜６のいずれかの方法。
【請求項８】
パドル乾燥機をポリマーの乾燥に使用する、請求項１〜７のいずれかの方法。
【請求項９】
残留揮発性モノマーを含む粉末またはペレット形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、当該溶液をスプレー乾燥して溶媒および揮発性モノマーを蒸発させ、次いでポリマーを固体粒子化する、方法。
【請求項１０】
ポリマーが、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド））、（ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））、（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））または（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート））である、請求項９の方法。
【請求項１１】
溶媒がメタノールであり、スプレータワーの給気温度が１１０℃〜１３０℃であり、そして排気温度が５５℃〜６５℃である、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
粉末形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを圧縮二酸化炭素ＣＯ２と共に３０〜３００バールの圧力で乾燥する、方法。
【請求項１３】
ポリマーを１００バール以下の圧力で乾燥する、請求項１１の方法。
【請求項１４】
ポリマーを２５℃〜５０℃で乾燥する、請求項１１の方法。
【請求項１５】
エチルアクリレートの量を１ｐｐｍ未満に減少させ、そしてメチルメタクリレートの量を１ｐｐｍ未満に減少させる、請求項１〜１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の方法で精製したポリマーの、局所適用製剤のための使用。
【公表番号】特表２００９−５２００８８（Ｐ２００９−５２００８８Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６２１５（Ｐ２００８−５４６２１５）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３５６
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３５６
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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