本発明は、機能的α１，３ガラクトシルトランスフェラーゼの一切の発現を欠き（αＧＴ）、かつ膵島異種移植の適切なドナーにする１つ以上の追加の導入遺伝子を発現する一定の動物、特にブタ動物、ならびにこれらの動物に由来する組織および細胞を提供する。このような動物に由来する細胞を用いた糖尿病の処置および予防の方法も提供される。特定の実施形態では、膵臓組織で特異的に発現される導入遺伝子は、少なくとも１つの抗凝固因子である。別の特定の実施形態では、膵臓組織で特異的に発現される導入遺伝子は、少なくとも１つの免疫調節物質である。特定の実施形態では、膵臓組織で特異的に発現される導入遺伝子は、少なくとも１つの免疫抑制剤である。さらなる特定の実施形態では、膵臓組織で特異的に発現される導入遺伝子は、少なくとも１つの細胞保護導入遺伝子である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能的α１，３ガラクトシルトランスフェラーゼの一切の発現を欠き（ＧＴＫＯ）、かつ少なくとも１つの導入遺伝子を膵臓組織で特異的に発現するトランスジェニック動物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの導入遺伝子が抗凝固因子である、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項３】
前記抗凝固因子が、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）である、請求項２に記載のトランスジェニック動物。
【請求項４】
前記抗凝固因子がＣＤ３９である、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項５】
前記抗凝固因子が、ヒルジン、トロンボモジュリン、および内皮細胞プロテインＣ受容体（ＥＰＣＲ）からなる群より選択される、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの導入遺伝子が免疫調節物質である、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項７】
前記免疫調節物質が免疫抑制剤である、請求項６に記載のトランスジェニック動物。
【請求項８】
前記免疫抑制剤がＣＴＬＡ４である、請求項７に記載のトランスジェニック動物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの導入遺伝子が細胞保護導入遺伝子である、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１０】
前記細胞保護導入遺伝子が、Ａ２０、ＨＯ−１、ＦＡＴ−１、および可溶性ＴＮＦ−α受容体からなる群より選択される、請求項９に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１１】
請求項１に記載の動物由来の組織。
【請求項１２】
請求項１に記載の動物由来の細胞。
【請求項１３】
前記細胞が膵臓細胞である、請求項１２に記載の細胞。
【請求項１４】
前記細胞が膵島である、請求項１２に記載の細胞。
【請求項１５】
前記膵臓細胞がβ細胞である、請求項１３に記載の細胞。
【請求項１６】
前記細胞がカプセル化されている、請求項１２に記載の細胞。
【請求項１７】
前記動物が、少なくとも２つの導入遺伝子を膵臓組織で特異的に発現する、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１８】
前記少なくとも２つの導入遺伝子が抗凝固因子である、請求項１７に記載のトランスジェニック動物。
【請求項１９】
前記抗凝固因子がＴＦＰＩおよびＣＤ３９である、請求項１７に記載のトランスジェニック動物。
【請求項２０】
前記動物が、少なくとも３つの導入遺伝子を膵臓組織で特異的に発現する、請求項１に記載のトランスジェニック動物。
【請求項２１】
前記少なくとも３つの導入遺伝子が、ＴＦＰＩ、ＣＤ３９、およびＣＴＬＡ４である、請求項２０に記載のトランスジェニック動物。
【請求項２２】
糖尿病の処置または予防のための方法であって、該方法は、機能的α１，３ガラクトシルトランスフェラーゼの一切の発現を欠き（ＧＴＫＯ）、かつ少なくとも１つの導入遺伝子を膵臓組織で特異的に発現する動物に由来するブタ膵臓組織またはブタ膵臓細胞をそれを必要とする宿主に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記宿主が霊長類である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記宿主がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記動物が、少なくとも１つの抗凝固因子を特異的に発現する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗凝固因子が、ＴＦＰＩ、ＣＤ３９、ヒルジン、トロンボモジュリン、およびＥＰＣＲからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗凝固因子がＴＦＰＩである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記動物が、少なくとも１つの免疫調節物質を特異的に発現する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記免疫調節物質がＣＴＬＡ４である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記動物が、少なくとも１つの細胞保護剤を特異的に発現する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記細胞が膵臓細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記膵臓細胞が膵島である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記膵臓細胞がβ細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞がカプセル化されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞が、門脈内注入によって送達される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
処置後、前記宿主が、低減された外因性インスリンを必要とするか、または全く必要としない、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
処置後、前記宿主が、低減されたインスリンを必要とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記宿主が、約５％〜約２５％少ないインスリンを必要とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記宿主が、約２５％〜約５０％少ないインスリンを必要とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記宿主が、約５０％〜約７５％少ないインスリンを必要とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記宿主が、約７５％〜約１００％少ないインスリンを必要とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
処置後、前記宿主が、少なくとも３ヶ月間、正常血糖を維持し得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
処置後、前記宿主が、少なくとも６ヶ月間、正常血糖を維持し得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項４４】
処置後、前記宿主が、少なくとも１２ヶ月間、正常血糖を維持し得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項４５】
処置後、前記宿主が、最大３〜１２ヶ月間の期間にわたって約７０ｍｇ／ｄｌ〜約１３０ｍｇ／ｄｌの空腹時血糖値を維持し得る、請求項２２に記載の方法。
【請求項４６】
前記期間が３〜６ヶ月間である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
処置後、前記宿主が、約８．０％未満の糖化ヘモグロビンレベルを有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４８】
処置後、前記宿主が、約６．５％未満の糖化ヘモグロビンレベルを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
処置後、前記宿主が、経静脈的グルコース負荷試験に合格する、請求項２２に記載の方法。
【請求項５０】
処置後、前記宿主が、アルギニン刺激試験に合格する、請求項２２に記載の方法。
【請求項５１】
処置後、ドナーＣ−ペプチドレベルが前記宿主で検出可能である、請求項２２に記載の方法。
【請求項５２】
前記ドナーＣ−ペプチドレベルが、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約１．０ｎｇ／ｍｌである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ドナーＣ−ペプチドレベルが、約０．２１ｎｇ／ｍｌ〜約０．６３ｎｇ／ｍｌである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
処置後、前記宿主が、処置前と比較して、または移植を含む処置の他の方法に使用される用量と比較して、低減された免疫抑制治療を必要とするか、または全く必要としない、請求項２２に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１３−５０１５２８（Ｐ２０１３−５０１５２８Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４９３９（Ｐ２０１２−５２４９３９）
【出願日】平成２２年８月１６日（２０１０．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５６６５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２０１２０
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５０４３６４３６７）レビビコア，　インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】