組織への物質のトランスグルタミナーゼ連結
【課題】 物質を体組織に結合する。
【解決手段】 トランスグルタミナーゼの基質を連結用分子として用いることにより、トランスグルタミナーゼを用いて体組織に物質を結合する。
【解決手段】 トランスグルタミナーゼの基質を連結用分子として用いることにより、トランスグルタミナーゼを用いて体組織に物質を結合する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、トランスグルタミナーゼによる組織への物質の連結に関し、それに関する方法、製品およびキットを包含する。
【発明の背景】
【０００２】
トランスグルタミナーゼは、特定のペプチドを結合したグルタミン残基と、ペプチドを結合したリシンまたはポリアミンの種々の第一アミノ基との間の共有結合架橋反応を媒介するカルシウム依存性酵素のファミリーであり、アミンドナー基質として作用する（Davies, ら，Adv.Exp.Med.Biol. 250,391-401,1988）。これら酵素は、イソペプチド架橋の形成によって生物学的構造を安定化する。哺乳動物においては、少なくとも５種類の酵素的に活性なトランスグルタミナーゼが確認され、クローン化され、配列決定されている。トランスグルタミナーゼのグルタミニル基質として作用するタンパク質の数は制限され、これら基質のグルタミンの周辺の明瞭な共通配列は発見されていない。
【０００３】
三つの主な研究方針は、トランスグルタミナーゼを囲む状況で行われている。これら酵素は、膜タンパク質を標識するのに用いられており、外因性アミンの不存在下では、それらタンパク質間の−グルタミル−リシル架橋の形成を触媒するのに用いられている。標識付けは極めて特異的であり、穏やかな（生理学的）反応条件下で行うことができる。したがって、例えば、トランスグルタミナーゼは、自然のままのディスク膜の暴露された側の水性相中に位置したロドプシンの残基だけが標識されると考えられるので、そのディスク膜中のロドプシンを研究するのに用いられた。
【０００４】
生きている細胞中のトランスグルタミナーゼの役割も、例えば、生きている細胞中の活性トランスグルタミナーゼに接近しうるアミン受容タンパク質基質を検出するのに細胞透過性標識基質フルオレセインカダベリンを用いて研究されている。同様の戦略は、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンを標識として用いて行われた。このような標識された基質は、直接的に、例えば、蛍光によって検出することができるし、または間接的に、例えば、標識基質がトランスグルタミナーゼによって共有結合している天然のタンパク質を識別する抗体を用いて検出することができる。Pober,J.S.ら，Biochemistry, Vol.17,No.11:2163-2169(1978); Lajemi,M. ら，Histochemical Journal 29:593-606(1997)を参照されたい。
【０００５】
より最近になって、ポリグルタミンがトランスグルタミナーゼ基質であるかどうか確認するための研究が行われた。ポリグルタミンの伸長を含めたポリペプチドが、隣接する残基によって充分に可溶性にされる限りは、全てがトランスグルタミナーゼの優れた基質であることが確認された。これら研究に基づいて、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、マチャド−ジョセフ病および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などの、ポリグルタミン伸長を有するタンパク質を特徴とする若干の疾患は、トランスグルタミナーゼによって作用するこのようなタンパク質の凝集の結果として起こりうると考えられた。
【０００６】
米国特許第５，５２５，３３６号（その開示は、本明細書中にそのまま援用される）には、トランスグルタミナーゼと、トランスグルタミナーゼの天然の基質である角質細胞タンパク質を、角質細胞タンパク質の標品を架橋する美容処置として一緒に皮膚、毛髪または爪の外層へ用いて、皮膚、毛髪または爪の上に保護層を形成することができることも記載されている。
【０００７】
米国特許第５，４９０，９８０号には、脂肪族アミンを有する物質を選択するかまたは脂肪族アミンを有するように物質を修飾した後、トランスグルタミナーゼを用いてそれら物質を皮膚、毛髪または爪に結合させることが記載されている。その見解は原則として正しいが、実際は、その‘９８０号出願人は、かろうじて上の背景となった結果を得た。（‘９８０号特許の実施例の項目を参照されたい）。その実施例では、脂肪族アミンをクラスター中の単一連結用分子としてまたは予言的に適用した（‘９８０号特許の処方にしたがって）。既知のトランスグルタミナーゼ基質残基対のアミン残基を選択する場合、その‘９８０号特許は、カルボキサミド基質残基を用いることから離れていると考えられた。
【特許文献１】米国特許第５，５２５，３３６号
【特許文献２】米国特許第５，４９０，９８０号
【特許文献３】特表平９−５０９８４０号
【特許文献４】特開平８−８９２７８号
【特許文献５】特表平８−５０７９２１号
【特許文献６】CHEMICAL ABSTRACTS 92:142832 (1980)
【特許文献７】CHEMICAL ABSTRACTS 89:175648 (1978)
【発明の要旨】
【０００８】
驚くべきことに、トランスグルタミナーゼの若干の基質は、体組織のようなタンパク質性物質に物質を結合する連結用分子として用いるのに特に望ましいということが発見された。本発明による天然のペプチドおよび結合体を含めた分子は、トランスグルタミナーゼの基質でありうるそれら分子を決定するようにスクリーニングされうるし、そして次に、このような分子を体組織に結合することができるということも発見された。トランスグルタミナーゼを用いた体組織に物質を結合する方法および分子をスクリーニングする方法を提供する。更に、トランスグルタミナーゼの基質として適した物質の組成物およびこのような分子をトランスグルタミナーゼと一緒に含有するキットを提供する。
【０００９】
本発明の一つの態様により、非角質細胞タンパク質である非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その物質と、カルボキサミドを有する連結用分子であって、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である連結用分子との結合体を体組織に適用する。トランスグルタミナーゼも、その結合体を連結用分子を介して体組織に架橋させるのに有効な量で体組織に適用する。次に、架橋を生じさせる。若干の態様において、その物質はフィブロネクチンではない（すなわち、非フィブロネクチン物質）。若干の態様において、その物質は細胞外マトリックスタンパク質ではない（すなわち、非細胞外タンパク質物質）。好ましくは、その連結用分子は、少なくとも３個、４個または５個の連結した単位のポリマーを含み、それぞれの単位はトランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質である。
【００１０】
本発明のもう一つの態様により、非角質細胞タンパク質である非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その方法は、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質である非角質細胞タンパク質非標識物質を選択することを含む。次に、単離された形のその物質を、その単離された物質を体組織に架橋させるのに充分な量のトランスグルタミナーゼの存在下で体組織に適用する。次に、架橋を生じさせる。この態様において、その物質は、天然の非角質細胞非標識活性物質と、その物質にとって天然ではない連結用分子との結合体でありうる。その物質は、その物質にとって天然ではない基との結合を含まない天然の物質でありうる場合もある。若干の態様におけるその物質は、非細胞外マトリックスタンパク質物質である。
【００１１】
前述の態様のどちらにおいても、その連結用分子はかなり多数のいろいろな分子でありうる。いくつかの態様において、その連結用分子は、少なくとも１個のグルタミンである。その連結用分子は、同様に、２個またはそれ以上の隣接して連結したＬまたはＤグルタミンのような、多数の反応性カルボキサミドを含有するものでありうる。Ｄグルタミンは、Ｌグルタミンより生理学的に安定である利点を有する。好ましい態様において、連結用分子は、グルタミンの多いポリマーのような、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドの多いポリマーである。その連結用分子は、グルタミンおよびリシン両方の多いポリマーのような、カルボキサミドおよび脂肪族アミン両方の多いポリマーでもありうる。グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンの多いポリマーは、それぞれ、ポリマーの単位の少なくとも２０％が、グルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンである分子であり、またはその分子は、好ましくはペプチド結合によって連結した少なくとも３個、好ましくは４個、そして最も好ましくは５個が隣接して連結したトランスグルタミン基質を含む。グルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンの多いポリマーは、少なくとも３０％のグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシン、少なくとも４０％のグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシン、または５０％またはそれ以上ものグルタミン、またはグルタミンおよびリシンを含有するポリマーでありうる。
【００１２】
若干の好ましい態様において、上記の方法は、体組織への物質の結合のために体組織を最初に調製することを含む。一つの重要な態様において、トランスグルタミナーゼによって連結用分子に結合可能である別々の“相補的”連結用分子を最初に体組織に結合して、体組織への連結用分子の結合に利用可能な多数の連結部位を与える。本明細書中で用いられるように、トランスグルタミナーゼによって共有結合している分子対は、相補的分子であるといわれる。その相補的連結用分子は、任意の適当な手段によって体組織に結合することができるが、好ましくは、相補的連結用分子を体組織に適用し、そしてトランスグルタミナーゼを、その相補的連結用分子を体組織に架橋させるのに有効な量で体組織に適用することによって結合する。次に、架橋を生じさせる。好ましくは、その相補的連結用分子は、リシン、グルタミン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーである。
【００１３】
このような連結用分子の層は、体組織に結合させることができる。例示するには、最初に、トランスグルタミナーゼを用いてポリグルタミンを体組織の表面に結合させうると考えられる。次に、そのポリグルタミンに、トランスグルタミナーゼを用いてポリリシンを結合させうると考えられる。続いて、そのポリリシンにポリグルタミンをトランスグルタミナーゼによって結合させる等して、例えば、増量のために、体組織上のこのような分子の層を変化させる増幅により、活性物質を体組織に連結させる反応性基の均一な連続床を生じうるまたは提供しうると考えられる。
【００１４】
例えば、ポリグルタミンを含むポリマーは、一次連結用分子として最初に体組織に結合させることができる。次に、相補的リンカーを含むポリマー（例えば、ポリリシン）を、そのポリグルタミンを含むポリマーによって体組織に結合させることができる。続いて最後に、ポリグルタミンと結合した物質をその被覆された体表面に適用し、そしてポリリシンの暴露されたアミンに容易に結合させることができる。
【００１５】
重要な態様において、天然の物質はそれ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。したがって、その物質をトランスグルタミナーゼの基質に結合することにより、連結基として作用するこのような基質によってその物質を体組織に結合させるうるということが要求される。側基を加えることによってペプチド物質を修飾することも可能であり、それによって、それ自体はトランスグルタミナーゼの基質ではない物質をトランスグルタミナーゼの基質に変換する。
【００１６】
前述の方法により、それら物質および結合体をタンパク質性物質に結合させる。好ましいタンパク質性物質は、生きている対象の外皮、創傷床、内部器官または内部組織を含めた体組織である。
【００１７】
前述の方法により、その物質は、増量剤および着色剤などの化粧用物質、日光遮蔽剤、コリンエステラーゼおよびホスホジエステラーゼを含めた酵素、医薬物質、リガンド−受容体複合体のリガンド、リガンド−受容体複合体の受容体等を含めた任意の種々の物質でありうる。一つの重要な態様において、その物質は、ビオチンおよびアビジンのような、以下で更に詳細に考察される普遍的リンカーを与える非共有結合カップリング対のメンバーである。若干の態様において、特に、医薬物質を用いた場合、物質と連結用分子との間の結合は、通常の生理学的条件下で切断する結合、または特異的に、例えば光によって切断させることができる結合である。その物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない多くの場合、その物質は非タンパク質である。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、体組織に物質を結合する方法を提供する。連結用分子は、トランスグルタミナーゼの存在下で物質に共有結合し、体組織に結合する。次に、トランスグルタミナーゼの基質である物質をその体組織に適用する。トランスグルタミナーゼも、連結用分子にその物質を架橋させるのに有効な量で体組織に適用される。次に、架橋を生じさせる。その連結用分子は、任意の適当な手段によって体組織に結合することができるが、好ましくは、それ自体がトランスグルタミナーゼの基質であり、そして好ましくは、その連結用分子をトランスグルタミナーゼと一緒に体組織に適用することによって体組織に結合され、そのトランスグルタミナーゼは、連結用分子を体組織に架橋させるのに有効な量で存在している。好ましい物質およびリンカーは上に論じられた通りである。最も好ましい連結用分子は、グルタミン、リシン、およびグルタミンおよび／またはリシンのポリマー、またはグルタミンの多いまたはリシンの多い、またはグルタミンおよびリシンの多いポリマーである。
【００１９】
この態様において、物質は、上に挙げられたもの（その物質自体がトランスグルタミナーゼの基質であるかどうかに依って、結合した相補的連結用分子を含むまたは含まない）が含まれるが、可視標識、細胞外マトリックスタンパク質および角質細胞タンパク質も含めた任意の物質でありうる。好ましい体組織は上記の通りである。トランスグルタミナーゼは、内因性トランスグルタミナーゼであってよい。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、体組織に物質を結合する方法を提供する。その方法は、最初に、トランスグルタミナーゼの存在下で物質に共有結合しうる連結用分子を体組織に結合させることを行う。次に、その方法は、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で連結用分子に共有結合しうる物質を、連結用分子を結合させた体組織に適用することを含み、その適用は、その架橋した分子にその物質を架橋させるのに有効な充分な量のトランスグルタミナーゼの存在下で行われる。次に、架橋を生じさせる。好ましい物質、連結用分子および体組織は、上記の通りである。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、非細胞外マトリックスタンパク質、好ましくは、非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その方法は、物質と連結用分子の結合体を体組織に適用し、その連結用分子は、ポリマーに沿って間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを有するポリマーであり、その連結用分子を体組織に架橋させるのに有効量のトランスグルタミナーゼを体組織に適用し、そして架橋を生じさせることを含む。それら脂肪族アミンは、ＬまたはＤリシンの側鎖でありうる。Ｄリシンは、Ｌリシンより生理学的に安定である利点を有する。最も好ましくは、その連結用分子は、ペプチド結合によって互いに直接結合した少なくとも３個、少なくとも４個および少なくとも５個が隣接したリシンから成る群より選択される。そのポリマーは、上記のように、リシンの多いものなどの脂肪族アミンの多いポリマーでもありうる。好ましい物質および体組織は上記の通りである。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、物質の組成物を提供する。それら組成物には、非角質細胞非標識物質とカルボキサミドを有する連結用分子の結合体が含まれ、その連結用分子は、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質であり、ここにおいて、その物質は、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、高親和性非共有結合カップリング対の成分、組織封鎖剤、殺虫剤、駆虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤等から成る群より選択される。その連結基は、その物質にとって天然ではない。好ましい連結用分子は上記の通りである。若干の態様において、特に、医薬物質を用いた場合、その物質と連結基または分子との間の結合は、加水分解性結合または光切断性結合である。若干の重要な態様において、その物質は非タンパク質である。他の重要な態様において、その物質は活性物質である。他の重要な態様において、連結用分子への結合を含まない天然の形の物質は、それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。
【００２３】
もう一つの組成物は、連結用分子が、多数の間隔を置いた脂肪族アミンを有するものであることを除き、上記の通りである。このような連結用分子は、連結用分子の主鎖に結合し、しかも互いに隔てられ且つ離れた間隔で置かれた、トランスグルタミナーゼの基質である少なくとも３個、好ましくは、少なくとも４個、そしてより好ましくは、少なくとも５個の脂肪族アミンを有する。その連結用分子はポリマーでありうるし、一つの態様において、ペプチド結合によって互いに直接結合した少なくとも３個、４個または５個の隣接したリシンを有する。もう一つの態様において、そのポリマーは脂肪族アミンが多い。
【００２４】
本発明の他の側面により、キットを提供する。一つのこのようなキットは、上記の物質の組成物を含有する第一容器およびトランスグルタミナーゼを含有する第二容器を収容するパッケージを含む。そのキットは、そのパッケージに収容される第三容器であって、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下において第一容器中に入っている組成物に共有結合しうる連結用分子を含有する第三容器を更に含むことができる。種々の容器は、ビヒクル、保存剤、緩衝剤、カルシウムキレート化剤およびカルシウム（トランスグルタミナーゼの活性に必要である）も含有することができる。
【００２５】
上述のように、組織は、トランスグルタミナーゼの作用により受容性になるように前処理することができる。上記の一つの態様において、これは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーを体組織に結合することによって行われる。他の態様において、組織は、洗浄、化学的処理等によって反応性グルタミンおよび／またはリシンを暴露するように処理される。洗剤およびリパーゼを用いて、脂肪酸および油を除去することができる。軽石、シリカおよびサンドペーパーのようなざらざらした物質は、死組織および他の障害物を除去するのに用いることができ、水酸化ナトリウムなどの化学物質は、反応性基を暴露させるのに用いることができる。前述の組合せが考えられる。
【００２６】
本発明は、二つの組織を互いに‘接着する’トランスグルタミナーゼの使用も包含する。二つの組織は、有効量のトランスグルタミナーゼの存在下において互いに接触させた力の下で保持され、それによって、トランスグルタミナーゼは組織の架橋を生じさせる。好ましくは、互いに接着される組織の表面は、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーなどのトランスグルタミナーゼの基質を用いて処理されて、トランスグルタミナーゼの存在下において極めて反応性の表面を生じる。これら極めて反応性の表面を互いに結合させる。なお一層好ましくは、それら組織表面を、最初に連結用分子で処理して、その連結用分子をそれら表面に架橋させた後、その第一に相補的な連結用分子を適用して、連結用分子を互いに架橋させ、組織を接着させる。トランスグルタミナーゼは、外因的に与えられてよい。組織は、縫合、テープ、ステープル等のような任意の慣用的な手段によって一緒に保持されてよい。
【００２７】
本物質は、微粒子、例えば、ミクロスフェアまたはナノスフェアなどのビヒクル中でもありうるが、そのミクロスフェアまたはナノスフェアは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンのようなトランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質または脂肪族アミン基質が多く、それによって、ミクロスフェアまたはナノスフェアを体組織に結合させることができる。
【００２８】
本発明のなおもう一つの側面により、トランスグルタミナーゼの基質である連結用分子と、リガンド−受容体対の成分、高親和性非共有結合対の成分および微粒子から成る群より選択される物質との結合体を含む物質の組成物を提供する。この態様において、連結用分子は、リシンまたは既知の脂肪族アミン基質のような、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質またはトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質でありうる。
【００２９】
本発明のこれらおよび他の側面を、以下に更に詳細に記載する。
【詳細な記述】
【００３０】
本発明は、部分的には、多数の反応性（トランスグルタミナーゼについて）カルボキサミドまたは多数の反応性脂肪族アミンを有するポリマーが、皮膚および毛髪などのタンパク質性物質に物質を結合させるのに特に有用な連結用分子であるという知見に基づいている。最近の先行技術は、以下に更に詳細に記載されるような目的のために、カルボキサミドを用いることからも、本明細書中に定義の多数の反応性脂肪族アミンを有するポリマーを用いることからも離れた内容である。
【００３１】
概して、それら物質は化学物質であり、医薬物質、酵素、化粧用物質、日光遮蔽剤、リガンド−受容体対のリガンド、リガンド−受容体対の受容体、高親和性非共有結合対の成分、殺虫剤および忌避剤、殺細菌剤、殺真菌剤、組織封鎖剤、標識、構造タンパク質、キレート化剤、微粒子等が含まれる。例を以下に挙げる。
【００３２】
若干の態様において、その物質は、非角質細胞非標識活性物質である。したがって、これら態様において特に排除されるのは、角質細胞タンパク質である。角質細胞タンパク質は、先行技術において、トランスグルタミナーゼの天然の基質中であることが示されている。若干の態様において、その物質は非細胞外マトリックスタンパク質物質でもある。非細胞外マトリックスタンパク質物質は、細胞外マトリックスタンパク質ではない物質である。細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンも、先行技術において、トランスグルタミナーゼの基質であることが示されている。非標識活性物質は、体組織に適用された場合、標識であること以外には機能を持たない、単に受動的標識ではない物質である。特に排除されるのは、標識角質細胞タンパク質、標識フィブロネクチン、標識細胞外マトリックスタンパク質、プロトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミン、フルオレセインカダベリン等である。このような化合物は、先行技術において、トランスグルタミナーゼの基質を細胞または細胞抽出物について検出するのに用いられている。
【００３３】
活性物質とは、その物質が、in vivo または in vitro で生物組織にいったんカップリングしたら、望まれる生理学的活性または治療的活性などの望まれる活性を有する、維持するまたは有するように放出されうるということを意味する。活性物質の例は、医薬物質、日光遮蔽剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤等である。本明細書中で用いられるように、活性物質は化粧用物質ではないし、診断薬を含めた標識物質でもない。
【００３４】
本物質をタンパク質性物質に連結させる。in vivo で用いる場合、それら物質を体組織に結合させる。結合部位として特に重要な体組織は、外皮（具体的に、皮膚、爪、毛髪、粘膜および眼表面を含む）、内部器官、内部組織および創傷床である。in vitro用途の場合、組織は、例えば、本発明による検定システムで用いるための体組織、組織または細胞単離物、単離タンパク質、合成タンパク質、細胞培養物等であってよい。
【００３５】
若干の態様において、物質および連結用分子の結合体を、例えば、体組織に適用し、トランスグルタミナーゼを用いてその組織に共有結合させる。
【００３６】
本明細書中で用いられる結合体とは、何らかの物理化学的手段によって互いに安定して結合した二つの物質を意味する。その結合の性状が、物質の有効性または連結用分子の基質結合能力をほとんど損なわないような性状であることは重要である。これらパラメーターに留意して、共有結合または非共有結合の当業者に知られているいずれの結合を用いてもよい。共有結合が好適である。このような結合手段および方法は、当業者に周知である。
【００３７】
典型的には、本発明によって用いられる物質は、それらの天然の形において、それら自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。しかしながら、このような物質を本発明によって修飾して、その物質をトランスグルタミナーゼの基質にすることができる。これは、例えば、１個または複数のカルボキサミド側基をその物質の適当な残基に加えることによって（すなわち、“修飾”物質）、またはグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンをその物質に共有結合させて、トランスグルタミナーゼの基質である結合体を形成することによって行うことができる。最も好ましい方法は、ポリグルタミン、ポリリシン、グルタミンおよびリシンの混合ポリマー、被膜（トランスグルタミナーゼの天然の基質）または被膜のフラグメントをその物質にカップリングさせて、適当な結合体を形成することである。
【００３８】
好ましい連結用分子は、トランスグルタミナーゼの基質である多数の反応性カルボキサミドおよび／または脂肪族アミンを有するポリマーである。トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドは周知であり、グルタミン上のものを含む。トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンも周知であり、例えば、その開示が本明細書中に援用される米国特許第５，４９０，９８０号に示されている。しかしながら、いくつかの場合に独立した置換基として単一脂肪族アミン残基および複数のこのような残基を示すその‘９８０号特許とは異なり、本発明は、一つの側面において、離れた間隔で、好ましくは、分岐状または非分岐状ポリマーの長さに沿って間隔を置いた複数の脂肪族アミンを用いることを包含する。驚くべきことに、それら反応性残基の間隔は、本発明の結果を得るのに重要でありうることが発見されている。
【００３９】
一つの態様は、それぞれの単位がトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質を有する多数の単位を有するポリマーである連結用分子を用いる。そのポリマーは、ホモポリマーまたはヘテロポリマーでありうる。連結用分子に関連して本明細書中で用いられるトランスグルタミナーゼの脂肪族ポリアミン基質は、連結用分子の主鎖に沿って１個またはそれ以上の主鎖原子によって隔てられた離れた間隔で互いに間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを含む連結用分子である。これは、例えば、リシンの多いポリマーについて最も容易に考えられ、それによって、ポリマーの別々の単位は、それぞれが個別にトランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する。連結用分子自体は、隣接したリシン、好ましくは、少なくとも３個、少なくとも４個および少なくとも５個のこのような隣接したリシンのポリマーであってよい。それぞれが脂肪族アミンを有する隣接した単位のポリマーが好適である。
【００４０】
最も好ましい連結用分子は、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方のような、カルボキサミド残基または脂肪族アミン残基の多いポリマーである。グルタミンまたはリシンの多いポリマーは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンのような、ポリマーの単位の少なくとも２０％がカルボキサミド、脂肪族アミンまたは両方を有する分子、または隣接して連結したグルタミンまたはリシンを用いて生じるような、その分子が、少なくとも３個、好ましくは、４個および最も好ましくは５個の隔てられた且つ規則的な間隔によって離れた間隔のカルボキサミドまたは脂肪族アミンを含む分子である。しかしながら、２個程度の少数のグルタミンまたはリシンの鎖を物質に結合させてまたは拘束して、その物質をトランスグルタミナーゼの基質にすることができるということは理解されるはずである。
【００４１】
上記のように、本発明は、一つの側面において、トランスグルタミナーゼを用いてタンパク質性物質に活性物質を結合することを行うが、ここにおいて、その天然の物質はそれ自体がトランスグルタミナーゼの基質である。このような物質は、典型的には、ポリペプチドまたはタンパク質であろうし、最も典型的には、反応性グルタミン、リシンまたは両方を含有するであろう。物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質（または修飾された物質または共有結合体）であるかどうか確認するためには、簡単なスクリーニング法を用いる。
【００４２】
そのスクリーニング法は、トランスグルタミナーゼの基質である非細胞外マトリックスタンパク質非標識物質、好ましくは、活性物質を選択することを行う。その物質を単離された形で、体組織、体組織単離物、またはより好ましくは、グルタミンの多いポリマー、リシンの多いポリマーまたはグルタミンおよびリシンの多いポリマーなどのタンパク質性物質に適用する。次に、その物質がトランスグルタミナーゼの基質であるならば、その物質をタンパク質性物質に架橋させるのに充分な量でおよび適当な条件下でトランスグルタミナーゼをタンパク質物質に適用する。次に、その物質がタンパク質性物質に共有結合しているかどうか確認する。これら検定に用いられる物質の量および条件は、以下の実施例から推論できるし、概して、当業者によって、過度の実験を伴うことなく、例えば、kahlem, ら，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA, Vol.93,pp.14580-14585, 1996年12月による公報から推論することができる。
【００４３】
結合体を構築する場合、連結用分子中のグルタミンおよび／またはリシンの数を変更することが望ましいことがありうるのみならず、その連結用分子をスペーサーによって活性分子に拘束することが望ましいこともありうる。これは、例えば、連結用分子の反応性残基へのトランスグルタミナーゼによる接近が妨げられる立体障害によって生じるかもしれない何らかの問題を除くことができる。これらスペーサーは、Ｃ1 〜Ｃ30の直鎖または分岐状炭素鎖の天然に存在するまたは合成の飽和または不飽和のリン脂質、アミノ酸、特に、グリシン等のような、好ましくは不活性のいろいろな分子のいずれかでありうる。更に別のスペーサーには、アルキルおよびアルケニル炭酸塩、カルバメートおよびカルバミドが含まれる。これらは全て同類であり、前述のＣ1 〜Ｃ30のようなスペーサーに極性官能基を加えることができる。
【００４４】
本明細書中に記載の結合または修飾には、常套の化学を用いるが、その化学は、本発明の一部分ではなく、その化学は当業者に周知である。保護基、およびモノおよびヘテロ二官能性リンカーのような既知のリンカーの使用は、文献で充分に示されているので、ここで繰り返すことはしない。
【００４５】
本発明による結合は、したがって、結合に支配される必要はない。本発明の組成物の成分は、機能付加された基と一緒に与えられて、それらの結合を容易にすることができ、および／またはリンカー基は、これら組成物の成分間に置かれて、それらの結合を容易にすることができる。更に、本発明の組成物の成分は、単一工程で合成することができ、それによって、それら成分は全く同じ物質と見なされうると考えられる。例えば、タンパク質物質は、トランスグルタミナーゼによってポリペプチドを連結するためにポリグルタミンを一端に含むように組換えによって合成することができる。
【００４６】
共有結合の具体的な例には、二官能性クロスリンカー分子が用いられるものが含まれる。それらクロスリンカー分子は、結合される分子の性状によってホモ二官能性またはヘテロ二官能性であってよい。ホモ二官能性クロスリンカーは、２個の同一反応性基を有する。ヘテロ二官能性クロスリンカーは、逐次的結合反応を可能にする２個の異なった反応性基を有すると定義される。いろいろな種類の商業的に入手可能なクロスリンカーは、次の基、すなわち、第一アミン、第二アミン、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニルおよび炭水化物の一つまたはそれ以上と反応性である。アミン特異的クロスリンカーの例は、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）、ビス［２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン、スベリン酸ジスクシンイミジル、酒石酸ジスクシンイミジル、アジピン酸ジメチル・２ＨＣｌ、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ、ジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌおよびエチレングリコールビス−［スクシンイミジル−［スクシネート］］である。スルフヒドリル基と反応性のクロスリンカーには、ビスマレイミドヘキサン、１，４−ジ−［３’−（２’−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド）］ブタン、１−［ｐ−アジドサリチルアミド］−４−［ヨードアセトアミド］ブタンおよびＮ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’−［２’−ピリジルジチオ］プロピオンアミドが含まれる。炭水化物と選択的に反応性のクロスリンカーには、アジドベンゾイルヒドラジンが含まれる。カルボキシル基と選択的に反応性のクロスリンカーには、４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミンが含まれる。アミンおよびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、Ｎ−スクシンイミジル−３−［２−ピリジルジチオ］プロピオネート、スクシンイミジル［４−ヨードアセチル］アミノベンゾエート、スクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル６−［３−［２−ピリジルジチオ］プロピオンアミド］ヘキサノエートおよびスルホスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレートが含まれる。カルボキシル基およびアミン基と反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、１−エチル−３−［［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド塩酸塩が含まれる。炭水化物およびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド・２ＨＣｌ、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジド・２ＨＣｌおよび３−［２−ピリジルジチオ］プロピオニルヒドラジドが含まれる。それらクロスリンカーは、ビス−［Ｓ−４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィドおよびグルタルアルデヒドである。二官能性クロスリンカー分子に結合点を与えるように、合成核酸の任意のヌクレオチドにアミン基またはチオール基を加えることができる。核酸は、Uni-Link AminoModifier、３’−ＤＭＴ−Ｃ６−Amine −ＯＮＣＰＧ、AminoModifier II、Ｎ−ＴＦＡ−Ｃ６−AminoModifier 、Ｃ６−ThiolModifier 、Ｃ６−Disulfide Phosphoramidite およびＣ６−Disulfide ＣＰＧ（Clontech, パロ・アルト，ＣＡ）などの結合適格試薬を包含して合成することができる。
【００４７】
結合体を構築する場合、通常の生理学的条件下で切断するまたは光などの刺激を加えることによって特異的に切断させることができる結合によって物質を連結用分子に結合させるのが望ましいこともあり、それによって物質を放出させることができる。いくつかの場合、物質はその結合した形で不活性であって、放出された場合にだけ活性であってよい。他の場合、その物質は、体組織への結合点から遠く離れて活性を働かせるように放出されると考えられる。なお他の場合、物質は持続方式で放出されて、組織に適用されるが組織に共有結合していない物質に対する物質の放出を延長すると考えられる。容易に切断可能な結合には、容易に加水分解可能な結合、例えば、エステル結合、アミド結合およびシッフ塩基型結合が含まれる。光によって切断しうる結合は周知である。
【００４８】
非共有結合の方法を用いてもよい。非共有結合には、疎水的相互作用、イオン相互作用、ビオチン−アビシンおよびビオチン−ストレプトアビシン複合体形成のような高親和性相互作用、および他の親和性相互作用が含まれる。一つの態様において、アビジンのような分子は、ポリグルタミンのような連結用分子に結合する。この結合体は、本発明によっていったん組織に結合すると、ビオチン分子に結合した任意の物質の普遍的連結残基となる。
【００４９】
上述のように、連結用分子は、ミクロスフェアまたはナノスフェアのような微粒子の一部分であってよく、本物質は、その微粒子中に物理的に閉じ込められるか、それに共有結合するかまたは他の方法で物理化学的に結合するかして、微粒子中に含有されてよい。好ましい態様において、それらミクロスフェアまたはナノスフェアは、少なくともそれらの表面上に、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーを有する。先行技術による微粒子の製造方法は充分に示されおり、本発明の根拠となってはいない。本発明は、微粒子構造のポリマー自体が、グルタミンおよび／またはリシンを含有するかまたは含有するように誘導体化されているということだけが先行技術と異なり、またはグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンのポリマーは、マトリックスを形成するポリマーの混合物中に包含され、それによって、このようなポリマーは微粒子の至る所に且つ表面に閉じ込められる。ミクロスフェアおよびナノスフェアの例およびそれらの製造方法は、米国特許第５，０７５，０１９号、ＷＯ９５／２４９２９号、ＷＯ９４／２３７３８号およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１１９９０号で見ることができ、それらの開示は本明細書中に援用される。
【００５０】
時々は、単離された形の物質を本発明によって適用する。本明細書中で用いられるように単離されるのは、用いられる物質に依るであろう。概して、本明細書中で用いられるように単離されるとは、その物質の予定の使用に実用的且つ適切な程度まで、その物質が他の物質をほとんど含まないことを意味する。医薬品および化粧品の場合、それら物質は実質的に純粋であると考えられる。タンパク質の場合、それらタンパク質は、充分に純粋であり、しかも本発明による方法で有用であるようにそれらタンパク質が由来する宿主細胞の他の生体成分を充分に含まない。典型的には、このような物質は少なくとも９５％またはそれ以上純粋であろう。
【００５１】
本物質は、本明細書中において、時々天然の物質として記載されている。天然の物質とは、本明細書中に記載の修飾または結合を伴うことなく、天然に存在する（単離されまたは合成されて天然に存在する分子を複製する）ものである。
【００５２】
上述のように、本発明の物質および結合体を適用する体組織は、トランスグルタミナーゼとの反応を容易にするように前処理することができる。このような処理には、洗浄、軽石、シリカおよびオートミールのような物理的物質、パパイン、ブロメライン等のような酵素、およびα−ヒドロキシ酸およびグリコール酸のような化学物質を含めた研磨処理が含まれる。その主な目的は、反応性グルタミンおよび／またはリシンを暴露するまたは生じるように体組織を処理することである。同様に、上述のように、体組織は、リシン、グルタミンまたはリシンおよびグルタミン両方の多いポリマーを体組織に適用することによるように、層すなわち反応性基を敷くことによって前処理することができる。これら物質は、任意の慣用的な手段によって体組織に結合することができるが、本発明により、トランスグルタミナーゼを用いて結合することもできる。
【００５３】
グルタミン、リシン、およびグルタミンおよびリシンのポリマーが上に記載されていることは注目されるはずである。本明細書中で用いられるこのような用語は、グルタミンおよびリシンの非ペプチドマルチマーを包含し、それによって、アミノ酸類似体は、ポリグルタミンまたはポリリシン基質中のこれらアミノ酸を置き換えるのに用いられる。ペプチド模擬体およびプソイドペプチドのいくつか周知の種類は、アザビシクロアルカンアミノ酸；チアザビシクロアルカンアミノ酸；オキサアザビシクロアルカンアミノ酸；ジアザビシクロアルカンアミノ酸である。Ｄ−アミノ酸は重要な態様である。
【００５４】
トランスグルタミナーゼは、外因的に加えられるトランスグルタミナーゼであってよいし、または組織に存在する内因性トランスグルタミナーゼであってよい。
【００５５】
一つの態様において、トランスグルタミナーゼは、二つの組織を互いに接着するのに用いられる。これは、様々な方法で行うことができる。トランスグルタミナーゼ、トランスグルタミナーゼの基質または両方を、二つの組織の表面に供給することができ、次にそれを、トランスグルタミナーゼが組織を互いに架橋させるのに充分な時間互いに接触した状態で保持する。一つの状況において、外因的に供給されるトランスグルタミナーゼを組織の表面に適用して、トランスグルタミナーゼの基質を互いに架橋させるが、それら基質は組織の表面上に存在し且つ内因性である。もう一つの状況では、外因的に供給されるトランスグルタミナーゼの基質を組織の表面に適用し、それらが内因性トランスグルタミナーゼによって作用して、組織表面を互いに架橋させる。もう一つの状況において、トランスグルタミナーゼおよびトランスグルタミナーゼ基質両方を組織表面に適用して、それら表面を互いに架橋させる。この場合、ポリグルタミンのような単一基質を適用しうると考えられ、一端は一方の表面に結合し、もう一端は、互いに架橋する組織の対向表面に結合する。或いは、最初の基質（ポリグルタミンのような連結用分子）は最初の反応性表面を生じるように適用されうるし、第二の基質（ポリリシンのような相補的連結用分子）は、対向表面上の一次連結用分子を互いに架橋させるように適用されうる。
【００５６】
本発明は、キットも包含する。図１について、そのキットは、第一容器１４、第二容器１６および第三容器１８を保持するハウジング１２を含むパッケージ１０である。第一容器は、上記のようにトランスグルタミナーゼの基質である物質または結合体のいずれかを含有しうる。第二容器はトランスグルタミナーゼを含有しうる。第三容器は、例えば、本発明の物質および結合体の適用のために体組織の表面を調製するための連結用分子を含有しうる。トランスグルタミナーゼは、好ましくは、ＥＤＴＡのようなキレート化剤の存在下で貯蔵され、第一容器かまたは第三容器のどちらか一方は、組織に適用される場合のトランスグルタミナーゼを活性化するためのカルシウムを含有する。それら種々の容器は、通常通り、保存剤、緩衝剤、ビヒクル等も含有してよい。そのパッケージは、本発明による物質を用いるための取扱説明書も収容しうる。
【００５７】
本発明の結合体および物質は、有効量で適用される。有効量とは、概して、その物質を適用する目的を達成するのに必要な量を意味する。その物質が医薬物質である場合、その量は、治療される特定の状態の開始を遅らせる、進行を遅くする、開始または進行を全く停止させる、またはそれを診断するのに必要な量である。化粧用物質の場合、その有効量は、所望の美容効果を得るのに必要な量であろう。日光遮蔽剤の場合、有効量は、通常通り、日光からの適当な保護を得るのに必要な量であろう。有効量は、当然ながら、治療される特定の状態、その状態の重症度、患者の要求、年齢、身体的状態、体格および体重を含めた個々の患者のパラメーター、同時治療、治療回数および治療方式に依るであろう。これら因子は、当業者に周知であり、常套実験だけを用いて得ることができる。デリバリー方式は、典型的には局所であろう。それにもかかわらず、治療される状態によって他のデリバリー方式が適している。エアゾル剤は、適当なデリバリー方式の一例である。
【００５８】
物質は日光遮蔽剤であってよい。日光遮蔽剤の例には、２−エチルヘキシル−４−ジメチルアミノベンゾエート（PadimateＯ）のようなｐ−アミノベンゾエート類似体；ｐ−メトキシ−２−エチルヘキシルシンナメート（Parsol１７８９）；オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）；エチルヘキシルサリチレート；ジフェニルアクリレートポリイソブチレン；アルキル−β，β−ジフェニルアクリレートおよびα−シアノ−β，β−ジフェニルアクリレート；１−（４−アミノフェニル）−２−モルホリニルエタノン；（１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−tert−ブチルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン；アントラニル酸メチル；オクトクリレン；Tretinoin ”−ヒドロキシ酸；ジガロイルトリオレエート；ｐ−アミノ安息香酸グリセリル；４−（ω−ジアルキルアミノアルコキシ）フェニルメチレン）−１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ（２．２．２）オクタン−６−オン；５−（アリールメチレン）−１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ（２．２．２）オクタン−６−オン；メラニンが含まれる。
【００５９】
この物質は化粧用物質であってもよい。化粧用成分の例には、ビタミンＣ；α−トコフェロール（ビタミンＥ類似体）；ラウリル硫酸アンモニウム；コカミドプロピルベタイン；ラウリンアミドＤＥＡ；コカミドＤＥＡ；メチルパラベン；プロピルパラベン；ブチルパラベン；サリチル酸；プロピレングリコール；ＥＤＴＡ；ＢＨＴ；ＢＨＡ；ＴＢＨＱ；ＤＭＤＭヒダントイン；イミダゾリジニル尿素；ソルビン酸カリウム；安息香酸ナトリウム；フェノキシエタノール；ポリソルベート２０および８０；ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；オレイルベタイン；Tegoベタイン；ソルビトール；グリセリンモノラウレート；ステアリン酸グリセリンが含まれる。
【００６０】
好ましい化粧用物質は、毛髪または爪に加えて‘腰’および強度を与えることができる既知の増量剤のいずれかである。陽イオン界面活性剤ポリマー、脂肪アルコール（非イオン界面活性剤）、ろうまたはエステル、濃化（thickening）するための非イオンポリマー（例えば、ポリグリコール）および不溶性シリコーン。好ましい増量剤は、陽イオン界面活性剤であり、それは毛髪上に分散電荷を置く。更に別の増量剤は、タンパク質、ペプチドおよびポリヌクレオチドまたはそれらの組合せの溶液でありうる。具体的な増量剤には、コラーゲン、ケラチン、植物構造タンパク質、絹、フィブリン、ムコ多糖類およびエラスチンが含まれる。増量剤は、当業者に周知である。
【００６１】
本物質は、組織封鎖剤でもありうる。組織封鎖剤は、創傷治癒において用いられて創傷を機械的に封鎖するものである。このような物質を共有結合するトランスグルタミナーゼの使用は、この封鎖剤に機械的および接着強さを加えると考えられる。このような組織封鎖剤は、典型的に、フィブリノーゲン、コラーゲン、ヒアルロン酸、合成ペプチド等を含んで成る。それらは、ポリグルタミン、ポリリシン、またはグルタミンおよびリシン両方のポリマー、角質細胞タンパク質等でもありうる。
【００６２】
本物質は、駆虫剤でもありうる。広く用いられる駆虫剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドである。その物質は、創傷治癒に用いられる培養された細胞および培養された体組織、軟骨置換物、角膜置換物および他の類似の外科手術法であってもよい。
【００６３】
上述のように、物質は医薬物質であってよい。
【００６４】
投与する場合、本発明の医薬物質は、薬学的に許容しうる量でおよび薬学的に許容しうる組成物で適用される。このような製剤は、常套法により、塩類、緩衝剤、保存剤、相溶性担体および場合により他の治療用または非治療用成分を含有してよい。医薬物質中で用いられる場合、それら塩類は、薬学的に許容しうるべきであるが、薬学的に許容しえない塩類も、便宜上、薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いることができ、本発明の範囲から排除されない。
【００６５】
医薬物質の分類の例には、鎮痛薬；アミノ酸；アンタゴニスト；抗・瘡薬；抗アレルギー薬；抗喘息薬；抗細菌薬；抗コリン作用薬；抗真菌薬；抗緑内障薬；抗ヒスタミン薬；抗感染薬；抗感染薬、局所；抗炎症薬；抗角質化薬；抗微生物薬；抗カビ薬；抗腫瘍薬；抗好中球減少薬；増殖抑制薬；止痒薬；抗脂漏薬；炭酸脱水酵素阻害薬；コリン作用薬；コリン作用薬アゴニスト；診断補助薬；外部寄生生物撲滅薬；蛍光薬；グルココルチコイド；毛髪成長刺激薬；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；免疫薬；免疫修飾薬；免疫調節薬；免疫促進剤；免疫抑制薬；角質溶解薬；粘膜保護薬；放射線；創傷治癒薬が含まれる。
【００６６】
鎮痛薬：アセトアミノフェン；塩酸アルフェンタニル；アミノ安息香酸カリウム；アミノ安息香酸ナトリウム；アニドキシム（Anidoxime)；アニレリジン；塩酸アニレリジン；塩酸アニロパム（Anirlopam)；アニロラク（Anirolac）；アンチピリン；アスピリン；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；塩酸ビシファジン（Bicifadine）；塩酸ブリフェンタニル（Brifentanil)；マレイン酸ブロマドリン（Bromadoline)；ブロムフェナクナトリウム（Bromfenac Sodium）；塩酸ブプレノルフィン；ブタセチン（Butacetin)；ブチキシレート（Butixirate）；ブトルファノール；酒石酸ブトルファノール；カルバマゼピン；カルバスピリンカルシウム；塩酸カルビフェン（Carbiphene）；クエン酸カルフェンタニル（Carfentanil)；コハク酸シプレファドール；シラマドール（Ciramadol)；塩酸シラマドール；クロニキセリル（Clonixeril）；クロニキシン（Clonixin）；コデイン；リン酸コデイン；硫酸コデイン；塩酸コノルホン（Conorphone）；シクラゾシン（Cyclazocine)；塩酸デキソキサドロール（Dexoxadrol）；デクスペメドラク（Dexpemedolac）；デゾシン（Dezocine）；ジフルニサル；二酒石酸ジヒドロコデイン；ジメファダン（Dimefadane）；ジピロン；塩酸ドクスピコミン（Doxpicomine)；ドリニデン；塩酸エナドリン（Enadoline)；エピリゾール(Epirizole) ；酒石酸エルゴタミン；塩酸エトキサゼン（Ethoxazene）；エトフェナメート（Etofenamate)；オイゲノール；フェノプロフェン；フェノプロフェンカルシウム；クエン酸フェンタニール；フロクタフェニン（Floctafenine）；フルェニサール（Flufenisal）；フルニキシン（Flunixin）；フルニキシンメグルミン；マレイン酸フルピルチン（Flupirtine）；フルプロキアゾン（Fluproquazone)；塩酸フルラドリン（Fluradoline)；フルルビプロフェン；塩酸ヒドロモルホン；イブフェナク（Ibufenac）；インドプロフェン；ケタゾシン（Ketazocine）；ケトルファノール（Ketorfanol）；ケトロラクトロメタミン；塩酸レチミド（Letimide）；酢酸レボメタジル（Levomethadyl）；酢酸レボメタジル塩酸塩；塩酸レボナントラドール（Levonantradol)；酒石酸レボルファノール；塩酸ロフェミゾール（Lofemizole）；シュウ酸ロフエンタニル；ロルシナドール（Lorcinadol）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；サリチル酸マグネシウム；メフェナム酸；塩酸メナビタン（Menabitan)；塩酸メペリジン；塩酸メプタジノール；塩酸メタドン；酢酸メタジル；メトフォリン；メトトリメプラジン；酢酸メトケファミド（Metkephamid)；塩酸ミムバン（Mimbane)；塩酸ミルフェンタニル（Mirfentanil)；モリナゾン（Molinazone）；硫酸モルヒネ；モキサゾシン（Moxazocine）；塩酸ナビタン（Nabitan)；塩酸ナルブフェン；塩酸ナルメキソン（Nalmexone)；ナモキシレート（Namoxyrate）；塩酸ナントラドール（Nantradol)；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール（Naproxol）；塩酸ネオパム；塩酸ネキセリジン（Nexeridine）；塩酸ノルアシメタドール（Noracymethadol）；塩酸オクフェンタニル（Ocfentanil）；オクタザミド（Octazamide）；オルバニル（Olvanil)；フマル酸オキセトロン（Oxetorone)；オキシコドン；塩酸オキシコドン；テレフタル酸オキシコドン；塩酸オキシモルホン；ペメドラク（Pemedolac)；ペンタモルホン；塩酸ペンタゾシン；乳酸ペンタゾシン；塩酸フェナゾピリジン；塩酸フェニルアミドール；塩酸ピセナドール（Picenadol)；ピナドリン（Pinadoline）；ピルフェニドン（Pirfenidone)；ピロキシカムオラミン；マレイン酸プラバドリン（Pravadoline)；塩酸プロジリジン（Prodilidine)；塩酸プロファドール（Profadol）；フマル酸プロピラム（Propiram）；塩酸プロポキシフェン；プロポキシフェンナフシレート；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；酒石酸プロクソルファン（Proxorphan）；塩酸ピロリフェン（Pyrroliphene）；塩酸レミフェンタニル（Remifentanil）；サルコレクス（Salcolex）；マレイン酸サレタミド（Salethamide)；サリチルアミド；サリチル酸メグルミン；サルサラート；サリチル酸ナトリウム；スピラドリンメシラート；サフェンタニル；クエン酸サフェンタニル；タルメタシン（Talmetacin）；タルニフルメート（Talniflumate）；タロサラート（Talosalate）；コハク酸タザゾレン（Tazadolene）；テブフェロン（Tebufelone）；テトリダミン（Tetrydamine)；チフラクナトリウム（Tifurac Sodium）；塩酸チリジン（Tilidine）；チオピナク（Tiopinac）；トナゾシンメシラート（Tonazocine Mesylate)；；塩酸トラマドール；塩酸トレフェンタニル（Trefentanil)；トロラミン；塩酸ベラドリン（Veradoline）；塩酸ベリロパム（Verilopam)；ボラゾシン（Volazocine）；クソルファノールメシラート（Xorphanol Mesylate）；塩酸キシラジン；ゼナゾシンメシラート（Zenazocine Mesylate)；ゾメピラックナトリウム；ズカプサイシン（Zucapsaicin)。
【００６７】
抗・瘡薬：アダパレン（Adapalene)；エリスロマイシンサルナセジン（Salnacedin）；酢酸イノコテロン（Inocoterone)。
【００６８】
抗アレルギー薬：アムレキサノクス（Amlexanox)；アステミゾール（Astemizole）；塩酸アゼラスチン（Azelastine）；エクラゾラスト（Eclazolast）；ミノクロミル（Minocromil）；ネドクロミル（Nedocromil）；ネドクロミルカルシウム；ネドクロミルナトリウム；ニビメドン（Nivimedone）ナトリウム；ペミロラスト（Pemirolast）カリウム；ペンチジェチド（Pentigetide)；ピルキノゾール（Pirquinozol)；ポイズンオーク抽出物（Poisonoak Extract)；プロビクロミル（Probicromil)カルシウム；プロキシクロミル；レピリナスト（Repirinast）；テトラゾラスト（Tetrazolast)メグルミン；塩化チアジナニウム；チアクリラスト（Tiacrilast）；チアクリラストナトリウム；チプリナスト（Tiprinast)メグルミン；チキサノクス（Tixanox)。
【００６９】
抗喘息薬：アブルカスト（Ablukast）；アブルカストナトリウム；塩酸アゼラスチン；ブナプロラスト（Bunaprolast)；シナルカスト（Cinalukast）；クロミトリル（Cromitrile）ナトリウム；クロモリンナトリウム；エノフェラスト（Enofelast)；イサモキソール（Isamoxole)；フマル酸ケトチフェン（Ketotifen)；レヴクロマカリム（Levcromakalim)；ロドキサミドエチル（Lodoxamide Ethyl）；ロドキサミドトロメタミン（Tromethamine）；モンテルカスト（Montelukast)ナトリウム；オンタゾラスト（Ontazolast）；オキサルバゾール（Oxarbazole）；オキサトミド（Oxatomide)；ピリプロスト（Piriprost)；ピリプロストカリウム；ピロラート（Pirolate）；ポビルカストエダミン（Pobilukast Edamine）；クアゾラスト（Quazolast)；レピリナスト；リトルカスト（Ritolukast）；スルカスト（Sulukast）；テトラゾラストメグルミン；塩酸チアラミド；チベネラスト（Tibenelast）ナトリウム；トメルカスト（Tomelukast）；トラニラスト（Tranilast)；ベルルカスト（Verlukast)；ベロフィリン（Verofylline)；ザリルルカスト（Zarirlukast)。
【００７０】
抗細菌薬：アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン（Alamecin）；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン（Amifloxacin)；アミフロキサシンメシラート；アミカシンスルフェート；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン（Avilamycin）；アボパルシン（Avoparcin)；アジスロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；バシトラシンメチレンジサリチル酸塩；バシトラシン亜鉛；バンバーマイシン（Bambermycins）；ベンゾイルパスカルシウム；ベリスロマイシン（Berythromycin)；硫酸ベタマイシン；ビアペネム（Biapenem）；ビニラマイシン（Biniramycin)；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェクス（Bispyrithione Magsulfex)；ブチカシン（Butikacin)；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナム（Carumonam)ナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナファート；セファマンドールナトリウム；セファパロール（Cefaparole）；セファトリジン；セファザフルール（Cefazaflur）ナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン（Cefbuperazone)；セフジニル（Cefdinir）；セフェピメ（Cefepime）；塩酸セフェピメ；セフェテコール（Cefetecol)；セフィキシム（Cefixime）；塩酸セフメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール（Cefpimizole)；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド（Cefpiramide)；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム（Cefpirome)；セフポドキシムプロキセチル（Cefpodoxime Proxetil）；セフプロジル（Cefprozil)；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフタジジム；セフチブテン（Ceftibuten）；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアクセチル（Axetil）；セフロキシムピボキセチル（Pivoxetil)；セフロキシムナトリウム；セファセトリル（Cephacetrile）ナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール錯体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニラート；クロロキシレノール；二硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン（Cirolemycin)；クラリスロマイシン（Clarithromycin）；塩酸クリナフロキサシン（Clinafloxacin)；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；バルミチン酸クリンダマイシン塩酸塩；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン（Cloxyquin)；コリスチメサートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン（Coumermycin)；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルフォプリスチン（Dalfopristin）；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノフンギン（Denofungin）；ジアベリジン（Diaveridine)；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリスロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス（Fosfatex）；ドキシサイクリンヒクラート；ドロキサシン（Droxacin）ナトリウム；エノキサシン（Enoxacin）；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート（Acistrate)；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルスクシネート；エリスロマイシングルセプテート（Gluceptate）；ラクトビオン酸エリスロマイシン；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタンブトール；エチオナミド；フレロキサシン（Fleroxacin）；フロキサシリン；フルダラニン（Fludalanine)；フルメキン（Flumequine）；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタミン；フモキシシリン（Fumoxicillin）；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシジン酸ナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタマイシン；グロキシモナム（Gloximonam）；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン（Hexedine）；イバフロキサシン（Ibafloxacin)；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン（Isepamicin）；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン（Levofuraltadone)；レボプロピルシリンカリウム；レキシスロマイシン；リノマイシン；塩酸リノマイシン；ロメフロキサシン（Lomefloxacin）；塩酸ロメフロキサシン；ロメフロキサシンメシラート；ロラカルベフ（Loracarbef）；マフェナイド；メクロサイクリン（Meclocycline）；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシン（Megalomicin)カリウム；メキドクス（Mequidox）；メロペネム（Meropenem)；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム（Metioprim)；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン（Mirincamycin）；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルマイシン；ニュートラマイシン；ニフラデン（Nifuradene）；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン（Nifuratrone)；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド（Nitromide)；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン；オルメトプリム（Ormetoprim）；オキサシリンナトリウム；オキシモナム（Oximonam）；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン（Paldimycin）；パラクロロフェノール；パウロマイシン（Paulomycin）；ペフロキサシン（Pefloxacin）；ペフロキサシンメシラート；ペナメシリン（Penamecillin）；ベンザチンペニシリンＧ；ペニシリンＧカリウム；プロカインペニシリンＧ；ペニシリンＧナトリウム；ペニシリンＶ；ベンザチンペニシリンＶ；ヒドラバミンペニシリンＶ；ペニシリンＶカリウム；ペンチジドン（Pentizidone)ナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリン（Pirbenicillin)ナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン（Pirlimycin）；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンＢ；ポルフィロマイシン；プロピカシン（Propikacin）；ピラジンアミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン（Quindecamine）；キヌプリスチン（Quinupristin）；ラセフェニコール；ラモプラニン（Ramoplanin）；ラニマイシン（Ranimycin)；レロマイシン（Relomycin)；レプロマイシン（Repromicin）；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン（Rosaramicin)；酪酸ロサラマイシン；プロピオン酸ロサラマイシン；リン酸ロサラマイシンナトリウム；ステアリン酸ロサラマイシン；ロソキサシン（Rosoxacin)；ロキサルソン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン（Sancycline）；サンフェトリネン（Sanfetrinem)ナトリウム；サルモキシシリン（Sarmoxicillin)；サルピシリン（Sarpicillin)；スコパフンギン（Scopafungin)；シソマイシン；硫酸シソマイシン；スパルフロキサシン（Sparfloxacin）；塩酸スペクチノマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン（Stallimycin)；ステフィマイシン（Steffimycin)；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンザミド；スルファセトアミド；スルファセトアミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメータ；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニル酸亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト（Sulfazamet）；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム（Sulopenem)；スルタミシリン（Sultamicillin)；サンシリン（Suncillin)ナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テマフロキサシン（Temafloxacin）；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン錯体；テトロキソプリム（Tetroxoprim)；チアンフェニコール；チフェンシリン（Thiphencillin)カリウム；チカルシリンクレシルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン（Ticlatone)；塩化チドニウム（Tidonium）；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン（Tosufloxacin）；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン（Trospectomycin）；チロスリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；バージニアマイシン；ゾルバマイシン（Zorbamycin）。
【００７１】
抗コリン作用薬：クエン酸アルベリンク（Alverinc）；臭化メチルアニソトロピン；アトロピン；酸化アトロピン塩酸塩；硫酸アトロピン；ベラドンナ；塩酸ベナプリジン（Benapryzine)；塩酸ベンゼチミド；臭化ベンジロニウム；ビペリデン；塩酸ビペリデン；乳酸ビペリデン；臭化クリジニウム；塩酸シクロペトレート；デキセチミド（Dexetimide）；塩酸ジシクロミン；塩酸ジヘキシベリン（Dihexyverine）；フマル酸ドマゾリン（Domazoline）；エラントリン（Elantrine)；エルカイン（Elucaine）；エチベンズトロピン；塩酸オイカトロピン；グリコピロレート；臭化ヘテロニウム；臭化水素酸ホマトロピン；臭化メチルホマトロピン；ヒヨスチアミン；臭化水素酸ヒヨスチアミン；硫酸ヒヨスチアミン；ヨウ化イソプロパミド；臭化メペンゾレート；硝酸メチルアトロピン；メトキジン（Metoquizine)；塩化オキシブチニン；臭化パラペンゾレート（Parapenzolate)；メチル硫酸ペンタピペリウム；フェンカルバミド；メチル硫酸ポルジン；プログルミド；臭化プロパンテリン；塩酸プロペンゾレート；塩酸スコポラミン；メチル硫酸テマトロピウム（Tematropium)；塩酸チキナミド（Tiquinamide)；塩酸トフェナシン；トキジン（Toquizine)；硫酸トリアンピリジン；塩酸トリヘキシフェニジル；トロピカミド。
【００７２】
抗真菌薬：アクリゾルシン；アンブルチシン（Ambruticin）；アンホテリシンＢ；アザコナゾール（Azaconazole)；アザセリン；バシフンギン（Basifungin）；ビフォナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェクス（Bispyrithione Magsulfex)；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；カンジシジン；石炭酸フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロフンギン（Cilofungin）；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン（Cuprimyxin）；デノフンギン（Denofungin）；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム（Ethonam)；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；フンギマイシン（Fungimycin）；グリセオフルビン；ハマイシン（Hamycin)；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラフンギン（Kalafungin）；ケトコナゾール；ロモフンギン（Lomofungin）；リジマイシン（Lydimycin)；メパルトリシン（Mepartricin)；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン；モネンシンナトリウム；塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン（Nifurmerone)；塩酸ニトララミン（Nitralamine)；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール（Orconazole）；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシフンギン（Oxifungin)；塩酸パルコナゾール（Parconazole)；パルトリシン（Partricin)；ヨウ化カリウム；プロクロノール（Proclonol)；ピリチオン亜鉛；ピロルニトリン；ルタマイシン（Rutamycin)；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール（Saperconazole)；スコパフンギン；硫化セレン；シネフンギン；硝酸スルコナゾール（Sulconazole)；テルビナフィン（Terbinafine)；テルコナゾール；チラム；チクラトン（Ticlatone)；チオコナゾール；トルシクラート；トリンデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアフンギン（Triafungin）；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；塩酸ジノコナゾール（Zinoconazole）。
【００７３】
抗緑内障薬：塩酸アルプレノキシム；コルフォルシン（Colforsin)；塩酸ダピプラゾール（Dapiprazole)；塩酸ジピベフリン；塩酸ナボクテート（Naboctate)；ピロカルピン；ピルナビン（Pirnabine)。
【００７４】
抗ヒスタミン薬：アクリバスチン（Acrivastine)；リン酸アンタゾリン；アステミゾール；マレイン酸アザタジン；バルマスチン（Barmastine）；塩酸ブロモジフェンヒドラミン；マレイン酸ブロムフェニルアミン；マレイン酸カルビノキサミン；塩酸セチリジン（Cetirizine）；マレイン酸クロルフェニラミン；クロルフェニラミンポリスチレクス（Polistirex）；シンナリジン；クレマスチン；フマル酸クレマスチン；クロシラミンアセツレート；マレイン酸シクリルアミン；シクリジン；塩酸シプロヘプタジン；マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン；マレイン酸ｄ−クロルフェニラミン；マレイン酸ジメチンデン；クエン酸ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；塩酸ドラスチン（Dorastine)；コハク酸ドキシラミン；エバスチン（Ebastine）；塩酸レボカバスチン（Levocabastine)；ロラタジン（Loratadine）；塩酸ミアンセリン；ノベラスチン（Noberastine)；クエン酸オルフェナドリン；ピラブロム（Pyrabrom）；マレイン酸ピリラミン；マレイン酸ピロキサミン；塩酸ロカスチン（Rocastine)；ロトキサミン；塩酸タジフィリン（Tazifylline)；テメラスチン（Temelastine)；テルフェナジン；クエン酸トリペレナミン；塩酸トリペレナミン；塩酸トリプロリジン；塩酸ゾラミン（Zolamine）。
【００７５】
抗感染薬：塩酸ジフロキサシン（Difloxacin）；ラウリルイソキノリニウムブロミド；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペンチソマイシン（Pentisomicin）；塩酸サラフロキサシン（Sarafloxacin）；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのインテグラーゼインヒビター；セファクロール（Ceclor）；アシクロビル（Zovirax)；ノルフロキサシン（Noroxin)；セフォキシチン（Mefoxin)；セフロキシムアクセチル（Ceftin）；シプロフロキサシン（Cipro)。
【００７６】
抗感染薬、局所：アルコール；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノラートナトリウム；ブロムクロレノン（Bromchlorenone）；過酸化カルバミド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム；塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；ドミフェンブロミド；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム（Fludazonium)；フクシン；塩基性物質；フラゾリドン；ゲンチアナバイオレット；ハルキノール（Halquinols）；ヘキサクロロフェン；過酸化水素；イクタモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェナイド；メラライン（Meralein）ナトリウム；塩化メルクフェノール（Mercufenol）；白降汞；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン（Oxychlorosene)；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール；樟脳化物質；過マンガン酸カリウム；ポビドン−ヨウ素；塩化セパゾニウム（Sepazonium）；硝酸銀；スルファジアジン銀；シムクロセン（Symclosene）；チメルフォネート（Timerfonate)ナトリウム；チメロサール；トロクロセン（Troclosene）カリウム。
【００７７】
抗炎症薬：アルクロフェナック；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；αアミラーゼ；アンシナファル（Amcinafal)；アンシナフィド（Amcinafide）；アンフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース（Amiprilose）；アナキンラ（Anakinra）；アニロラク(Anirolac)；アニトラザフェン（Anitrazafen)；アパゾン；バルサラジド（Balsalazide)二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモル（Broperamole)；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン（Cicloprofen)；シンタゾン（Cintazone)；クリプロフェン（Cliprofen)；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾンブチラート；クロピラク（Clopirac）；プロピオン酸クロチカゾン（Cloticasone)；酢酸コルメタゾン（Cormethasone）；コルトドキソン（Cortodoxone)；デフラザコート（Deflazacort)；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；ジプロピオネート；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドン（Diflumidone)ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドネート（Difluprednate)；ジフタロン（Diftalone)；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド（Drocinonide)；エンドリソン；エンリモマブ（Enlimomab)；エノリカム（Enolicam）ナトリウム；エピリゾール；エトドラク（Etodolac）；エトフェナメート（Etofenamate)；フェルビナク（Felbinac）；フェナモル（Fenamole）；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク（Fenclorac)；フェンドサール（Fendosal）；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン（Flazalone)；フルアザコート（Fluazacort）；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルカゾン（Fluquazone）；フルルビプロフェン；フルレトフェン（Fluretofen）；プロピオン酸フルチカゾン（Fluticazone)；フラプロフェン（Fraprofen)；フロブフェン（Furobufen)；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ（Ilonidap）；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール（Intrazole)；酢酸イソフルプレドン；イソキセパク（Isoxepac）；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール（Lofemizole）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；ロテプレドノールエタボネート（Loteprednol Etabonate)；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；メクロリソン（Meclorisone)ジブチラート；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン（Meseclazone)；メチルプレドニゾロンスレプタネート；モルニフルメート（Morniflumate）；ナブメトン（Nabumetone）；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン（Nimazone）；オルサラジン（Olsalazine）ナトリウム；オルゴテイン（Orgotein）；オルパノキシン（Orpanoxin)；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン（Paranyline）；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム；ピルフェニドン（Pirfenidone)；ピロキシカム；ケイ皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート（Prednazate）；プリフェロン（Prifelone)；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン（Rimexolone）；ロマザリト（Romazarit)；サルコレクス（Salcolex）；サルナセジン（Salnacedin）；サルサラート；塩化サンギナリウム；セクラゾン（Seclazone)；セルメタシン（Sermetacin）；スドキシカム（Sudoxicam)；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン（Talmetacin）；タルニフルメート（Talniflumate）；タロサラート；テブフェロン（Tebufelone）；テニダプ（Tenidap)；テニダプナトリウム；テノキシカム；テシカム（Tesicam)；テシミド；テトリダミン；チオピナク（Tiopinac）；ピバル酸チキソコルトル（Tixocortol）；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド（Triclonide）；トリフルミデート（Triflumidate）；ジドメタシン（Zidometacin)；ゾメピラックナトリウム。
【００７８】
抗角質化薬：ドレチネル（Doretinel)；リナロテン（Linarotene）；ペルレチン（Pelretin）。
【００７９】
抗微生物薬：グルコン酸クロルヘキシジン；イミド尿素；リセタミン（Lycetamine）；ニブロキサン（Nibroxane)；ピラズモナム（Pirazmonam）ナトリウム；プロピオン酸；ピリチオンナトリウム；塩化サンギナリウム；チゲモナムジコリン（Tigemonam Dicholine)。
【００８０】
抗カビ薬：アモロルフィン（Amorolfine）。
【００８１】
抗腫瘍薬：アシビシン（Acivicin）；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（Acodazole)；アクロニン；アドゼレスチン（Adozelestin)；アルデスロイキン（Aldesleukin)；アルトレタミン（Altretamine)；アンボマイシン（Ambomycin)；酢酸アメタントロン（Ametantrone)；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（Anastrozole)；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（Asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（Azetepa)；アゾトマイシン（Azotomycin）；バチマスタト（Batimastat）；ベンゾデパ（Benzodepa)；ビカルタミド（Bicalutamide）；塩酸ビスアントレン（Bisantrene）；ビスナフィドジメシラート（Bisnafide Dimesylate）；ビゼレシン（Bizelesin)；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル（Brequinar)ナトリウム；ブロピリミン（Bropirimine)；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（Caracemide）；カルベチマー（Carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレスチン（Carzelestin)；セデフィンゴール（Cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイシン（Cirolemycin)；シスプラチン；クラドリビン（Cladribine）；クリスナトール（Crisnatol)メシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（Decitabin ）；デキソルマプラチン（Dexormaplatin)；デザグアニン（Dezaguanine)；デザグアニンメシラート；ジアジクオン（Diaziquone）；デセタキセル（Docetaxel)；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（Droloxifene)；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（Duazomycin）；エダトレキセート（Edatrexate）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（Elsamitrucin）；エンロプラチン（Enloplatin）；エンプロメート（Enpromate)；エピプロピジン（Epipropidine）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（Erbulozole）；塩酸エソルビシン（Esorubicin）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール（Etanidazole)；エチルヨウ化油Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Etoprine）；塩酸ファドロゾール（Fadrozole)；ファザラビン（Fazarabine）；フェンレチニド（Fenretinide)；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン（Fludarabine)；フルオロウラシル；フルロシタビン（Flurocitabine)；ホスキドン（Fosquidone）；ホストリエシン（Fostriecin）ナトリウム；ゲムシタビン（Gemcitabine)；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシ尿素；塩酸イバルビシン（Ibarubicin）；イホスファミド；イルモホスフィン（Ilmofosfine)；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（Iproplatin）；塩酸イリノテカン（Irinotecan）；酢酸ランレオチド（Lanreotide）；レトロゾール（Letrozole)；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（Liarozole)；ロメトレキソル（Lometrexol）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（Losoxantrone）；マソプロコル（Masoprocol）；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（Menogaril)；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（Meturedepa）；ミチンドミド（Mitindomide)；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン（Mitogillin）；ミトマルシン（Mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（Mitosper）；ミトタン（Mitotane）；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（Nocodazole）；ノガラマイシン（Nogalamycin)；オルマプラチン（Ormaplatin）；オキシスラン（Oxisuran）；パクリタキセル（Paclitaxel）；ペガスパルガーゼ（Pegaspargase）；ペリオマイシン（Peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン（Plicamycin）；プロメスタン（Plomestane）；ポルフィマー（Porfimer）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン（Pyrazofurin)；リボプリン；ログレチミド（Rogletimide)；サフィンゴル（Safingol）；塩酸サフィンゴル；セムスチン；シムトラゼン（Simtrazene）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン（Sparsomycin)；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン（Streptnigrin）；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル（Sulofenur)；タリソマイシン（Talisomycin)；タキサン；タキソイド；テコガラン（Tecogalan)ナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン（Temoporfin）；テニポシド（Teniposide）；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（Tirapazamine）；塩酸トポテカン（Topotecan)；クエン酸トレミフェン（Toremifen)；酢酸トレストロン（Trestolone）；リン酸トリシリビン（Triciribine)；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（Triptorelin)；塩酸ツブロゾール（Tubulozole）；ウラシルマスタード；ウレデパ（Uredepa)；バプレオチド（Vapreotide）；ベルテポルフィン（Verteporfin)；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（Vinepidine）；硫酸ビングリシネート（Vinglycinate）；硫酸ビンレウロシン（Vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン（Vinorelbine)；硫酸ビンロシジン（Vinrosidine)；硫酸ビンゾリジン（Vinzolidine)；ボロゾール（Vorozole）；ゼニプラチン（Zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００８２】
他の抗腫瘍性化合物には、２０−epi −１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；脈管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク−１；抗アンドロゲン，前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ara −ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンIII 誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；単クローン性抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナログラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム（proteasome）インヒビター；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣインヒビター；プロテインキナーゼＣインヒビター，微小藻類；プロテインチロシンキナーゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド（raltitrexed)；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；Sar ＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Sdi １模擬体；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；タリドミド；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ＵＢＣインヒビター；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー（zinostatin stimalamer)が含まれる。
【００８３】
抗癌増強補助薬：三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ++アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルプリン）；チオール枯渇薬（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）およびクレマフォル（Cremaphor)ＥＬなどの多剤耐性低減薬。本発明の化合物は、顆粒球コロニー刺激因子のようなサイトカインと一緒に投与することもできる。
【００８４】
抗好中球減少薬：フィルグラスチム（Filgrastim）；レノグラスチム（Lenograstim)；モルグラモスチム（Molgramostim）；レグラモスチム（Regramostim)；サルグラモスチム（Sargramostim）。
【００８５】
増殖抑制薬：ピリトレキシムイセチオネート（Piritrexim Isethionate）。
【００８６】
抗原虫薬：アモジアキン；アザニダゾル（Azanidazole)；バンニダゾル（Bamnidazole)；カルニダゾル（Carnidazole)；二硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；フルベンダゾール（Flubendazole）；フルニダゾール（Flunidazole)；臭化水素酸ハロフギノン（Halofuginone）；塩酸イミドカルブ（Imidocarb)；イプロニダゾル；メトロニダゾル；ミソニダゾル（Misonidazole）；モクスニダゾル（Moxnidazole)；ニタルソン（Nitarsone)；パルトリシン（Partricin)；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ロニダゾル（Ronidazole）；スルニダゾル（Sulnidazole)；チニダゾール。
【００８７】
止痒薬：塩酸シプロヘプタジン；メトジラジン；塩酸メトジラジン；酒石酸トリメプラジン。
【００８８】
乾癬治療薬：アシトレチン（Acitretin)；アントラリン；アザリビン；カルシポトリエン（Calcipotriene)；シクロヘキシミド；リン酸エナザドレン（Enazadrem)；エトレチナート；フマル酸リアロゾル（Liarozole)；ロナパレン（Lonapalene）；テポキサリン（Tepoxallin）。
【００８９】
炭酸脱水酵素阻害薬：アセタゾラミド；アセタゾラミドナトリウム；ジクロルフェナミド；塩酸ドルゾルアミド（Dorzolamide)；メタゾルアミド；塩酸セゾルアミド（Sezolamide）。
【００９０】
コリン作用薬：アセクリジン；塩化ベタネコール；カルバコール；臭化デメカリウム；デクスパンテノール；ヨウ化エコチオフェート；イソフルロフェート；塩化メタコリン；臭化ネオスチグミン；メチル硫酸ネオスチグミン；フィゾスチグミン；サリチル酸フィゾスチグミン；硫酸フィゾスチグミン；ピロカルピン；塩酸ピロカルピン；硝酸ピロカルピン；臭化ピリドスチグミン。
【００９１】
診断補助薬：アミノ馬尿酸ナトリウム；アナゾレン（Anazolene)ナトリウム；アルクロフェニン（Arclofenin）；アルギニン；ベンチロミド；ベンジルペニシロイルポリリシン；ブテドロネート（Butedronate)四ナトリウム；ブチルフェニン（Butilfenin）；コクシジオイジン；コルチコレリンオーバイントリフルテート（Corticorelin Ovine Triflutate)；コルチコトロピン，持続性；コルチコトロピン水酸化亜鉛；ジアトリゾアートメグルミン；ジアトリゾアートナトリウム；ジアトリゾン酸；シック試験用ジフテリア毒素；ジソフェニン；塩化エドロホニウム；エチルヨウ化油；エチフェニン；エキサメタジン（Exametazime)；フェリステンク（Ferristenc）；フェルモキシド（Ferumoxides)；フェルモクシル（Ferumoxsil）；フルオレセイン；フルオレセインナトリウム；ガドベン酸ジメグルミン（Gadobenate Dimeglumine）；ガドテリドール；ガドジアミド；ガドペンテト酸ジメグルミン；ガドベルセタミド（Gadoversetamide)；ヒストプラスミン；塩酸インプロミジン；インジゴチンスルホン酸ナトリウム；インドシアニングリーン；硫酸ヨーベングアンＩ１２３；ヨーベンザム酸；イオカルム酸メグルミン；イオカルム酸；ヨーセタム酸；ヨーダミド；ヨーダミドメグルミン；ヨージパミドメグルミン；イオジキサノール；ヨードキサム酸メグルミン；ヨードキサム酸；イオグリシン酸；イオグルコール；イオグルコミド；ヨウ化グリカミン酸；イオグラミド；イオヘキソール；イオメプロール；イオパミドール；ヨーパン酸；イオペントール；ヨーフェンジラート；イプロフェニン；イオプロン酸；イオプロセム酸；イオピドール；イオピドン；イオセファム酸；イオセリン酸；イオスラミドメグルミン；イオスメチン酸（Iosumetic Acid）；イオタスル（Iotasul)；イオテトリン酸；イオタラミン酸メグルミン；イオタラミン酸ナトリウム；イオタラミン酸；イオトロラン；イオトロキシン酸；イオベルソル；イオキサグレートメグルミン；イオキサジエートナトリウム；イオキサグリン酸；イオキシラン；イオキソトリゾン酸；イポデートカルシウム；イポデートナトリウム；イソスルファンブルー；白血球型血清；リドフェニン（Lidofenin)；メブロフェニン（Mebrofenin）；メグルミン；メトリザマイド；メトリゾエートナトリウム；メチラポン；酒石酸メチラポン；流行性耳下腺炎皮膚試験抗原；ペンテチン酸；プロピルイオドン；キナルジンブルー；シック試験対照；酢酸セルモレリン（Sermorelin）；ヨウ化ナトリウムＩ１２３；スプロジアミド；ピロリン酸第一スズ；第一スズ硫黄コロイド；スクシマー（Succimer）；酢酸テリパラチド（Teriparatide）；テトロホスミン（Tetrofosmin)；トルブタミドナトリウム；ツベルクリン；チロパノエートナトリウム；キシロース。
【００９２】
外部寄生生物撲滅薬：ニフルリジド（Nifluridide)；ペルメトリン。
【００９３】
グルココルチコイド：アムシノニド；ベクロメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；安息香酸ベタメタゾン；ベタメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾンリン酸ナトリウム；ベタメタゾンバレラート；カルベノキソロンナトリウム；酢酸クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；クロプレドノール；コルチコトロピン；コルチコトロピン，持続性；コルチコトロピン水酸化亜鉛；酢酸コルチゾン；コルチバゾール（Cortivazol）；デシノロンアセトニド（Descinolone Acetonide)；デキサメタゾン；デキサメタゾンリン酸ナトリウム；ジフルコルトロン；ピバル酸ジフルコルトロン；フルクロロニド（Flucloronide）；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；カプリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルペロロン；フルプレドニソロン；フルプレドニソロンバレラート；フルランドレノリド；ホルモコルタル（Formocortal)；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプレート；ヒドロコルチゾンブチラート；ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム；ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム；ヒドロコルチゾンバレラート；メドリゾン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンリン酸ナトリウム；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ニバゾル（Nivazol)；酢酸パラメタゾン；プレドニカルベート；プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロンリン酸ナトリウム；プレドニゾロンコハク酸ナトリウム；プレドニゾロンテブテート；プレドニゾン；プレドニバル；プロピオン酸チカベゾン（Ticabesone）；トラロニド（Tralonide)；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンアセトニドナトリウム；トリアムシノロンジアセテート；トリアムシノロンヘキサアセトニド。
【００９４】
毛髪成長刺激薬：ミノキシジル。
【００９５】
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：ラニチジン（Zantac）；ファモチジン（Pepcid）；シメチジン（Tagamet)；ニザチジン（Axid）。
【００９６】
免疫薬：抗狂犬病血清；アンチベニン（Latrodectus mactans)；アンチベニン（Micrurus Fulvius）；多価アンチベニン（Crotalidae）；ＢＣＧワクチン；ボツリヌス抗毒素；コレラワクチン；ジフテリア抗毒素；ジフテリアトキソイド；ジフテリア沈降トキソイド；グロブリン，免疫；Ｂ型肝炎免疫グロブリン；Ｂ型肝炎ウイルス不活化ワクチン；インフルエンザウイルスワクチン；麻疹ウイルス生ワクチン；髄膜炎菌多糖類ワクチンＡ群；髄膜炎菌多糖類ワクチンＣ群；流行性耳下腺炎ウイルス生ワクチン；百日咳免疫グロブリン；百日咳ワクチン；百日咳吸着ワクチン；ペストワクチン；ポリオウイルス不活化ワクチン；ポリオウイルス経口生ワクチン；狂犬病免疫グロブリン；狂犬病ワクチン；Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン；風疹ウイルス生ワクチン；痘瘡ワクチン；破傷風抗毒素；破傷風免疫グロブリン；破傷風トキソイド；破傷風沈降トキソイド；腸チフスワクチン；黄熱ワクチン；ワクシニア免疫グロブリン；水痘帯状疱疹免疫グロブリン。
【００９７】
免疫修飾薬：ジメプラノールアセドベン（Dimepranol Acedben）；イミキモド（Imiquimod)；インターフェロンβ−１ｂ；リソフィリン（Lisofylline)；マイコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate Mofetil)；プルクザチド（Prczatide)酢酸銅。
【００９８】
免疫調節薬：アザロール（Azarole)；ファネチゾール（Fanetizole）メシラート；フレンチゾール（Frentizole）；塩酸オキサミソール（Oxamisole)；リン酸リスチアノル（Ristianol)；チモペンチン（Thymopentin)；チロミソール（Tilomisole）。
【００９９】
免疫促進剤：ロクソリビン（Loxoribine）；テセロイキン（Teceleukin）。
【０１００】
免疫抑制薬：アザチオプリン；アザチオプリンナトリウム；シクロスポリン；ダルトロバン（Daltroban)；三塩酸グスペリムス（Gusperimus）；シロリムス（Sirolimus)；タクロリムス（Tacrolimus）。
【０１０１】
粘液溶解薬：アセチルシステイン；カルボシステイン；ドミオドル。
【０１０２】
粘膜保護薬：ミソプロストール（Cytotec)。
【０１０３】
放射性物質：フィブリノーゲンＩ１２５；フルデオキシグルコースＦ１８；フルオロドパＦ１８；インスリンＩ１２５；インスリンＩ１３１；イオベングアンＩ１２３；ヨージパミドナトリウムＩ１３１；ヨードアンチピリンＩ１３１；ヨードコレステロールＩ１３１；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１２３；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１２５；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１３１；ヨードピラセトＩ１２５；ヨードピラセトＩ１３１；塩酸イオフェタミンＩ１２３；イオメチンＩ１２５；イオメチンＩ１３１；ヨータラム酸ナトリウムＩ１２５；ヨータラム酸ナトリウムＩ１３１；イオチロシンＩ１３１；リオチロニン（Liothyronine）Ｉ１２５；リオチロニンＩ１３１；酢酸メリソプロル（Merisoprol）Ｈｇ１９７；酢酸メリソプロルＨｇ２０３；メリソプロルＨｇ１９７；セレノメチオニンＳｅ７５；テクネチウムＴｃ９９ｍ三硫化アンチモンコロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍビシセート（Bicisate）；テクネチウムＴｃ９９ｍジソフェニン；エチドロン酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍエキサメタジン；テクネチウムＴｃ９９ｍフリホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍグルセプテート；テクネチウムＴｃ９９ｍリドフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍメブロフェニン；メドロン酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍメドロン酸二ナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍメルチアチド（Mertiatide）；テクネチウムＴｃ９９ｍオキシドロネート（Oxidronate）；ペンテト酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍペンテト酸三ナトリウムカルシウム；テクネチウムＴｃ９９ｍセスタミビ（Sestamibi)；テクネチウムＴｃ９９ｍシボロキシム（Siboroxime）；テクネチウムＴｃ９９ｍスクシマー；テクネチウムＴｃ９９ｍ硫黄コロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍテボロキシム（Teboroxime）；テクネチウムＴｃ９９ｍテトロホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍチアチド；チロキシンＩ１２５；チロキシンＩ１３１；トルポビドンＩ１３１；トリオレインＩ１２５；トリオレインＩ１３１。
【０１０４】
創傷治癒薬：エルソフェルミン（Ersofermin）。
【０１０５】
したがって、本発明は、特に、創傷床のような組織に薬物を局在させるためにまたは組織への局部デリバリーのために、薬物、駆虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤、成長因子、サイトカイン等を特定の場所で保持して、必要な場合、他の身体部位にその薬物を大量に流出させないように、皮膚、毛髪および爪などの外皮に増量剤および他の化粧用物質を適用するために、日光遮蔽剤を皮膚の表面でより長時間保持するために、神経ガスを失活させることができる抗神経ガス酵素を皮膚の表面で保持するために、他の物質の結合部位としてまたは他に、多数の交互の層の触媒層成反応性部位として順次に作用しうる化学物質を保持するまたは結合するために、疎水性化合物を皮膚に連結することによって皮膚を疎水性にするために、毛髪にコンディショナーを連結させることによって毛髪をより多く見せるために、そして移植される器官または組織に物質を連結させるために用いることができる。
【実施例】
【０１０６】
実施例１：耐久日焼け製剤およびキット。
【０１０７】
耐久サンスクリーンを製造するためのキットを提供する。そのキットには、低分子量の日光遮蔽剤および連結剤の結合体が第一成分として含まれる。この成分は、５０ｍＭポリリシル−メトキシ−２−エチルヘキシルシンナメート、０．１容量％プロピレングリコール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１重量％ＢＨＴ、０．１重量％ソルビン酸カリウム、０．０５重量％ポリソルベート２０および８０、および１ｍＭラウリルエーテル硫酸ナトリウムのｐＨ６．４の水溶液である。このキットの成分２は、塩化カルシウム活性化剤溶液である。これは、約２５ｍＭ塩化カルシウム水溶液である。キットの成分３は、凍結乾燥されたトランスグルタミナーゼである。その凍結乾燥標品は、１０ｍｇの組換え体組織トランスグルタミナーゼを２％スクロース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍＭグリシン緩衝液、ｐＨ７．２中に含有しうる。
【０１０８】
それら３種類のキット成分が入っている三つの容器を開ける。約１０ｍＬの成分１を１０ｍｇの成分３に加え、その組合せを回転させることによって混合する。次に、この組合せを約９０ｍＬの成分１に加える。最後に、約１０ｍＬの成分２をその混合物に加え、この最後の組合せを静かに回転させることによって混合する。次に、その混合物を、洗浄され且つこすられた皮膚表面に適用する。その混合物をその皮膚上に均一に広げ、１０分間そのままにする。過剰の溶液を洗浄によって除去する。
【０１０９】
実施例２：耐久局所抗真菌製剤およびキット。
【０１１０】
耐久抗真菌保護用品を製造するためのキットを提供する。そのキットには３種類の成分が入っている。成分１は、抗真菌剤および連結剤の結合体である。この成分は、０．０１重量％ポリリシル−アンホテリンＢ結合体、１０容量％エタノール、０．１容量％プロピレングリコール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１重量％ＢＨＴを含有するｐＨ６．４の水溶液である。成分２は、実施例１に記載の塩化カルシウム活性化剤溶液である。成分３は、実施例１に記載の凍結乾燥トランスグルタミナーゼ標品である。成分１、２および３が入っている三つの容器を開ける。１０ｍＬの成分１を成分３に加え、それらを回転させることによって混合する。次に、その混合物を約９０ｍＬの成分１に加える。この混合物に成分２を加える。この最後の組合せを静かに回転させることによって混合する。この後、その物質を、実施例１に記載のように皮膚表面に適用する。
【０１１１】
実施例３：抗コリンエステラーゼ神経ガス用長期保護製剤およびキット。
【０１１２】
抗コリンエステラーゼ神経ガスから長期間保護するためのキットを提供する。キットの成分１には、ビオチンに（例えば、Ｎ．Ｎ．スクシンイミドの存在下の反応により）カップリングした組換え体コリンエステラーゼが含まれる。成分２は、アビジンにカップリングしたポリグルタミンである。成分２を、実施例１および２に関連して上に記載のように、トランスグルタミナーゼの存在下で皮膚の表面に適用する。アビジンがポリグルタミンによって皮膚にカップリングした後、成分１を加えてビオチンをアビジンに結合させ、それによってコリンエステラーゼを皮膚にカップリングさせる。
【０１１３】
実施例４：毛濃化ムース。
【０１１４】
３個のレザバー（カルシウムイオン溶液、トランスグルタミナーゼ溶液、およびポリグルタミンに連結したムコ多糖のような毛髪増量剤すなわち毛濃化剤）を含む調剤容器を提供する。それら３種類の溶液を、このような調剤容器について慣用的であるように、それらを毛髪などの組織上に適用しながら混合する。ムースを毛髪に櫛ですき入れ、少なくとも１０分間毛髪上に置いた後、洗い流す。
【０１１５】
実施例５：
従来の研究において、他のペプチドに結合したポリグルタミンはなおトランスグルタミナーゼの優れた基質であることが示されている。最適条件下において、グルタミン残基のほとんど全部が、脂肪族アミンとの反応においてアミン受容体として作用したが、ポリグルタミンの配列の延長は、それぞれのグルタミン残基の反応性を増加させる。トランスグルタミナーゼの存在下において、ポリグルタミンを含有するペプチドは、ポリリシンに架橋した状態になる。それら反応条件および紫外線下で反応を可視化することができる標識を適用する方法の詳細は、Kahlemら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1996 93:14580-14585 (Appendix Ａ）に詳細に記載されている。Kahlemらに記載されたのと同様のポリグルタミンであるが、本明細書中に記載のように物質に結合したポリグルタミンおよび概して、同様の条件を、上記実施例においておよび概して本発明の実施において適用することができる。この文献並びに本明細書中に記載の他のいずれかの参考文献の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【０１１６】
実施例６：蛍光マーカーを含有するポリグルタミンを、トランスグルタミナーゼの作用によって皮膚の表面に共有結合させる。
【０１１７】
Ａ．マウスを脱毛する。７日後、モルモットトランスグルタミナーゼ、ダンシル標識したポリグルタミンおよびＣａ2+を１０ｍＭ含有する濃厚反応溶液を左側に適用した（図２）。対照（右側）は、１００ｍＭシスタミンを用いて１０分間前処理し、過剰液を排出し、２５ｍＭシスタミンを含有する同様の反応溶液を適用した。３０分後、１％ＳＤＳ溶液を用いて両側を洗浄した。次に、そのマウスをＵＶ照明（３１２ｎｍ）下で写真撮影した。左側はダンシルポリグルタミンの強い蛍光を示すが、右側は極めて弱い蛍光を示す（図２）。
【０１１８】
Ｂ．同じマウスを５日後に再度写真撮影した。酵素カップリング部位には尚かなりの蛍光があるが（図３、左）、対照の蛍光（図３、右）はほとんど消失している。
【０１１９】
反応溶液
１００ｕＭトリスｐＨ８．２、１０ｍＭ ＣａＣｌ2 および１０ｍＭ ＤＴＴを含有する１０μｌの緩衝液。
【０１２０】
３μｌのダンシル化ポリグルタミン（５ｕＭ）。
【０１２１】
３μｌ（１３．３ｍＵ／μｌ）の部分精製モルモットトランスグルタミナーゼ。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明によるキットを示す。
【図２】本発明によって処理されたマウスの皮膚を示す。
【図３】１０日後の図２のマウスを示す。
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、トランスグルタミナーゼによる組織への物質の連結に関し、それに関する方法、製品およびキットを包含する。
【発明の背景】
【０００２】
トランスグルタミナーゼは、特定のペプチドを結合したグルタミン残基と、ペプチドを結合したリシンまたはポリアミンの種々の第一アミノ基との間の共有結合架橋反応を媒介するカルシウム依存性酵素のファミリーであり、アミンドナー基質として作用する（Davies, ら，Adv.Exp.Med.Biol. 250,391-401,1988）。これら酵素は、イソペプチド架橋の形成によって生物学的構造を安定化する。哺乳動物においては、少なくとも５種類の酵素的に活性なトランスグルタミナーゼが確認され、クローン化され、配列決定されている。トランスグルタミナーゼのグルタミニル基質として作用するタンパク質の数は制限され、これら基質のグルタミンの周辺の明瞭な共通配列は発見されていない。
【０００３】
三つの主な研究方針は、トランスグルタミナーゼを囲む状況で行われている。これら酵素は、膜タンパク質を標識するのに用いられており、外因性アミンの不存在下では、それらタンパク質間の−グルタミル−リシル架橋の形成を触媒するのに用いられている。標識付けは極めて特異的であり、穏やかな（生理学的）反応条件下で行うことができる。したがって、例えば、トランスグルタミナーゼは、自然のままのディスク膜の暴露された側の水性相中に位置したロドプシンの残基だけが標識されると考えられるので、そのディスク膜中のロドプシンを研究するのに用いられた。
【０００４】
生きている細胞中のトランスグルタミナーゼの役割も、例えば、生きている細胞中の活性トランスグルタミナーゼに接近しうるアミン受容タンパク質基質を検出するのに細胞透過性標識基質フルオレセインカダベリンを用いて研究されている。同様の戦略は、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンを標識として用いて行われた。このような標識された基質は、直接的に、例えば、蛍光によって検出することができるし、または間接的に、例えば、標識基質がトランスグルタミナーゼによって共有結合している天然のタンパク質を識別する抗体を用いて検出することができる。Pober,J.S.ら，Biochemistry, Vol.17,No.11:2163-2169(1978); Lajemi,M. ら，Histochemical Journal 29:593-606(1997)を参照されたい。
【０００５】
より最近になって、ポリグルタミンがトランスグルタミナーゼ基質であるかどうか確認するための研究が行われた。ポリグルタミンの伸長を含めたポリペプチドが、隣接する残基によって充分に可溶性にされる限りは、全てがトランスグルタミナーゼの優れた基質であることが確認された。これら研究に基づいて、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、マチャド−ジョセフ病および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症などの、ポリグルタミン伸長を有するタンパク質を特徴とする若干の疾患は、トランスグルタミナーゼによって作用するこのようなタンパク質の凝集の結果として起こりうると考えられた。
【０００６】
米国特許第５，５２５，３３６号（その開示は、本明細書中にそのまま援用される）には、トランスグルタミナーゼと、トランスグルタミナーゼの天然の基質である角質細胞タンパク質を、角質細胞タンパク質の標品を架橋する美容処置として一緒に皮膚、毛髪または爪の外層へ用いて、皮膚、毛髪または爪の上に保護層を形成することができることも記載されている。
【０００７】
米国特許第５，４９０，９８０号には、脂肪族アミンを有する物質を選択するかまたは脂肪族アミンを有するように物質を修飾した後、トランスグルタミナーゼを用いてそれら物質を皮膚、毛髪または爪に結合させることが記載されている。その見解は原則として正しいが、実際は、その‘９８０号出願人は、かろうじて上の背景となった結果を得た。（‘９８０号特許の実施例の項目を参照されたい）。その実施例では、脂肪族アミンをクラスター中の単一連結用分子としてまたは予言的に適用した（‘９８０号特許の処方にしたがって）。既知のトランスグルタミナーゼ基質残基対のアミン残基を選択する場合、その‘９８０号特許は、カルボキサミド基質残基を用いることから離れていると考えられた。
【特許文献１】米国特許第５，５２５，３３６号
【特許文献２】米国特許第５，４９０，９８０号
【特許文献３】特表平９−５０９８４０号
【特許文献４】特開平８−８９２７８号
【特許文献５】特表平８−５０７９２１号
【特許文献６】CHEMICAL ABSTRACTS 92:142832 (1980)
【特許文献７】CHEMICAL ABSTRACTS 89:175648 (1978)
【発明の要旨】
【０００８】
驚くべきことに、トランスグルタミナーゼの若干の基質は、体組織のようなタンパク質性物質に物質を結合する連結用分子として用いるのに特に望ましいということが発見された。本発明による天然のペプチドおよび結合体を含めた分子は、トランスグルタミナーゼの基質でありうるそれら分子を決定するようにスクリーニングされうるし、そして次に、このような分子を体組織に結合することができるということも発見された。トランスグルタミナーゼを用いた体組織に物質を結合する方法および分子をスクリーニングする方法を提供する。更に、トランスグルタミナーゼの基質として適した物質の組成物およびこのような分子をトランスグルタミナーゼと一緒に含有するキットを提供する。
【０００９】
本発明の一つの態様により、非角質細胞タンパク質である非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その物質と、カルボキサミドを有する連結用分子であって、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である連結用分子との結合体を体組織に適用する。トランスグルタミナーゼも、その結合体を連結用分子を介して体組織に架橋させるのに有効な量で体組織に適用する。次に、架橋を生じさせる。若干の態様において、その物質はフィブロネクチンではない（すなわち、非フィブロネクチン物質）。若干の態様において、その物質は細胞外マトリックスタンパク質ではない（すなわち、非細胞外タンパク質物質）。好ましくは、その連結用分子は、少なくとも３個、４個または５個の連結した単位のポリマーを含み、それぞれの単位はトランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質である。
【００１０】
本発明のもう一つの態様により、非角質細胞タンパク質である非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その方法は、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質である非角質細胞タンパク質非標識物質を選択することを含む。次に、単離された形のその物質を、その単離された物質を体組織に架橋させるのに充分な量のトランスグルタミナーゼの存在下で体組織に適用する。次に、架橋を生じさせる。この態様において、その物質は、天然の非角質細胞非標識活性物質と、その物質にとって天然ではない連結用分子との結合体でありうる。その物質は、その物質にとって天然ではない基との結合を含まない天然の物質でありうる場合もある。若干の態様におけるその物質は、非細胞外マトリックスタンパク質物質である。
【００１１】
前述の態様のどちらにおいても、その連結用分子はかなり多数のいろいろな分子でありうる。いくつかの態様において、その連結用分子は、少なくとも１個のグルタミンである。その連結用分子は、同様に、２個またはそれ以上の隣接して連結したＬまたはＤグルタミンのような、多数の反応性カルボキサミドを含有するものでありうる。Ｄグルタミンは、Ｌグルタミンより生理学的に安定である利点を有する。好ましい態様において、連結用分子は、グルタミンの多いポリマーのような、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドの多いポリマーである。その連結用分子は、グルタミンおよびリシン両方の多いポリマーのような、カルボキサミドおよび脂肪族アミン両方の多いポリマーでもありうる。グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンの多いポリマーは、それぞれ、ポリマーの単位の少なくとも２０％が、グルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンである分子であり、またはその分子は、好ましくはペプチド結合によって連結した少なくとも３個、好ましくは４個、そして最も好ましくは５個が隣接して連結したトランスグルタミン基質を含む。グルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンの多いポリマーは、少なくとも３０％のグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシン、少なくとも４０％のグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシン、または５０％またはそれ以上ものグルタミン、またはグルタミンおよびリシンを含有するポリマーでありうる。
【００１２】
若干の好ましい態様において、上記の方法は、体組織への物質の結合のために体組織を最初に調製することを含む。一つの重要な態様において、トランスグルタミナーゼによって連結用分子に結合可能である別々の“相補的”連結用分子を最初に体組織に結合して、体組織への連結用分子の結合に利用可能な多数の連結部位を与える。本明細書中で用いられるように、トランスグルタミナーゼによって共有結合している分子対は、相補的分子であるといわれる。その相補的連結用分子は、任意の適当な手段によって体組織に結合することができるが、好ましくは、相補的連結用分子を体組織に適用し、そしてトランスグルタミナーゼを、その相補的連結用分子を体組織に架橋させるのに有効な量で体組織に適用することによって結合する。次に、架橋を生じさせる。好ましくは、その相補的連結用分子は、リシン、グルタミン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーである。
【００１３】
このような連結用分子の層は、体組織に結合させることができる。例示するには、最初に、トランスグルタミナーゼを用いてポリグルタミンを体組織の表面に結合させうると考えられる。次に、そのポリグルタミンに、トランスグルタミナーゼを用いてポリリシンを結合させうると考えられる。続いて、そのポリリシンにポリグルタミンをトランスグルタミナーゼによって結合させる等して、例えば、増量のために、体組織上のこのような分子の層を変化させる増幅により、活性物質を体組織に連結させる反応性基の均一な連続床を生じうるまたは提供しうると考えられる。
【００１４】
例えば、ポリグルタミンを含むポリマーは、一次連結用分子として最初に体組織に結合させることができる。次に、相補的リンカーを含むポリマー（例えば、ポリリシン）を、そのポリグルタミンを含むポリマーによって体組織に結合させることができる。続いて最後に、ポリグルタミンと結合した物質をその被覆された体表面に適用し、そしてポリリシンの暴露されたアミンに容易に結合させることができる。
【００１５】
重要な態様において、天然の物質はそれ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。したがって、その物質をトランスグルタミナーゼの基質に結合することにより、連結基として作用するこのような基質によってその物質を体組織に結合させるうるということが要求される。側基を加えることによってペプチド物質を修飾することも可能であり、それによって、それ自体はトランスグルタミナーゼの基質ではない物質をトランスグルタミナーゼの基質に変換する。
【００１６】
前述の方法により、それら物質および結合体をタンパク質性物質に結合させる。好ましいタンパク質性物質は、生きている対象の外皮、創傷床、内部器官または内部組織を含めた体組織である。
【００１７】
前述の方法により、その物質は、増量剤および着色剤などの化粧用物質、日光遮蔽剤、コリンエステラーゼおよびホスホジエステラーゼを含めた酵素、医薬物質、リガンド−受容体複合体のリガンド、リガンド−受容体複合体の受容体等を含めた任意の種々の物質でありうる。一つの重要な態様において、その物質は、ビオチンおよびアビジンのような、以下で更に詳細に考察される普遍的リンカーを与える非共有結合カップリング対のメンバーである。若干の態様において、特に、医薬物質を用いた場合、物質と連結用分子との間の結合は、通常の生理学的条件下で切断する結合、または特異的に、例えば光によって切断させることができる結合である。その物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない多くの場合、その物質は非タンパク質である。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、体組織に物質を結合する方法を提供する。連結用分子は、トランスグルタミナーゼの存在下で物質に共有結合し、体組織に結合する。次に、トランスグルタミナーゼの基質である物質をその体組織に適用する。トランスグルタミナーゼも、連結用分子にその物質を架橋させるのに有効な量で体組織に適用される。次に、架橋を生じさせる。その連結用分子は、任意の適当な手段によって体組織に結合することができるが、好ましくは、それ自体がトランスグルタミナーゼの基質であり、そして好ましくは、その連結用分子をトランスグルタミナーゼと一緒に体組織に適用することによって体組織に結合され、そのトランスグルタミナーゼは、連結用分子を体組織に架橋させるのに有効な量で存在している。好ましい物質およびリンカーは上に論じられた通りである。最も好ましい連結用分子は、グルタミン、リシン、およびグルタミンおよび／またはリシンのポリマー、またはグルタミンの多いまたはリシンの多い、またはグルタミンおよびリシンの多いポリマーである。
【００１９】
この態様において、物質は、上に挙げられたもの（その物質自体がトランスグルタミナーゼの基質であるかどうかに依って、結合した相補的連結用分子を含むまたは含まない）が含まれるが、可視標識、細胞外マトリックスタンパク質および角質細胞タンパク質も含めた任意の物質でありうる。好ましい体組織は上記の通りである。トランスグルタミナーゼは、内因性トランスグルタミナーゼであってよい。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、体組織に物質を結合する方法を提供する。その方法は、最初に、トランスグルタミナーゼの存在下で物質に共有結合しうる連結用分子を体組織に結合させることを行う。次に、その方法は、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で連結用分子に共有結合しうる物質を、連結用分子を結合させた体組織に適用することを含み、その適用は、その架橋した分子にその物質を架橋させるのに有効な充分な量のトランスグルタミナーゼの存在下で行われる。次に、架橋を生じさせる。好ましい物質、連結用分子および体組織は、上記の通りである。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、非細胞外マトリックスタンパク質、好ましくは、非標識物質を体組織に結合する方法を提供する。その方法は、物質と連結用分子の結合体を体組織に適用し、その連結用分子は、ポリマーに沿って間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを有するポリマーであり、その連結用分子を体組織に架橋させるのに有効量のトランスグルタミナーゼを体組織に適用し、そして架橋を生じさせることを含む。それら脂肪族アミンは、ＬまたはＤリシンの側鎖でありうる。Ｄリシンは、Ｌリシンより生理学的に安定である利点を有する。最も好ましくは、その連結用分子は、ペプチド結合によって互いに直接結合した少なくとも３個、少なくとも４個および少なくとも５個が隣接したリシンから成る群より選択される。そのポリマーは、上記のように、リシンの多いものなどの脂肪族アミンの多いポリマーでもありうる。好ましい物質および体組織は上記の通りである。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、物質の組成物を提供する。それら組成物には、非角質細胞非標識物質とカルボキサミドを有する連結用分子の結合体が含まれ、その連結用分子は、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質であり、ここにおいて、その物質は、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、高親和性非共有結合カップリング対の成分、組織封鎖剤、殺虫剤、駆虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤等から成る群より選択される。その連結基は、その物質にとって天然ではない。好ましい連結用分子は上記の通りである。若干の態様において、特に、医薬物質を用いた場合、その物質と連結基または分子との間の結合は、加水分解性結合または光切断性結合である。若干の重要な態様において、その物質は非タンパク質である。他の重要な態様において、その物質は活性物質である。他の重要な態様において、連結用分子への結合を含まない天然の形の物質は、それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。
【００２３】
もう一つの組成物は、連結用分子が、多数の間隔を置いた脂肪族アミンを有するものであることを除き、上記の通りである。このような連結用分子は、連結用分子の主鎖に結合し、しかも互いに隔てられ且つ離れた間隔で置かれた、トランスグルタミナーゼの基質である少なくとも３個、好ましくは、少なくとも４個、そしてより好ましくは、少なくとも５個の脂肪族アミンを有する。その連結用分子はポリマーでありうるし、一つの態様において、ペプチド結合によって互いに直接結合した少なくとも３個、４個または５個の隣接したリシンを有する。もう一つの態様において、そのポリマーは脂肪族アミンが多い。
【００２４】
本発明の他の側面により、キットを提供する。一つのこのようなキットは、上記の物質の組成物を含有する第一容器およびトランスグルタミナーゼを含有する第二容器を収容するパッケージを含む。そのキットは、そのパッケージに収容される第三容器であって、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下において第一容器中に入っている組成物に共有結合しうる連結用分子を含有する第三容器を更に含むことができる。種々の容器は、ビヒクル、保存剤、緩衝剤、カルシウムキレート化剤およびカルシウム（トランスグルタミナーゼの活性に必要である）も含有することができる。
【００２５】
上述のように、組織は、トランスグルタミナーゼの作用により受容性になるように前処理することができる。上記の一つの態様において、これは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーを体組織に結合することによって行われる。他の態様において、組織は、洗浄、化学的処理等によって反応性グルタミンおよび／またはリシンを暴露するように処理される。洗剤およびリパーゼを用いて、脂肪酸および油を除去することができる。軽石、シリカおよびサンドペーパーのようなざらざらした物質は、死組織および他の障害物を除去するのに用いることができ、水酸化ナトリウムなどの化学物質は、反応性基を暴露させるのに用いることができる。前述の組合せが考えられる。
【００２６】
本発明は、二つの組織を互いに‘接着する’トランスグルタミナーゼの使用も包含する。二つの組織は、有効量のトランスグルタミナーゼの存在下において互いに接触させた力の下で保持され、それによって、トランスグルタミナーゼは組織の架橋を生じさせる。好ましくは、互いに接着される組織の表面は、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーなどのトランスグルタミナーゼの基質を用いて処理されて、トランスグルタミナーゼの存在下において極めて反応性の表面を生じる。これら極めて反応性の表面を互いに結合させる。なお一層好ましくは、それら組織表面を、最初に連結用分子で処理して、その連結用分子をそれら表面に架橋させた後、その第一に相補的な連結用分子を適用して、連結用分子を互いに架橋させ、組織を接着させる。トランスグルタミナーゼは、外因的に与えられてよい。組織は、縫合、テープ、ステープル等のような任意の慣用的な手段によって一緒に保持されてよい。
【００２７】
本物質は、微粒子、例えば、ミクロスフェアまたはナノスフェアなどのビヒクル中でもありうるが、そのミクロスフェアまたはナノスフェアは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンのようなトランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質または脂肪族アミン基質が多く、それによって、ミクロスフェアまたはナノスフェアを体組織に結合させることができる。
【００２８】
本発明のなおもう一つの側面により、トランスグルタミナーゼの基質である連結用分子と、リガンド−受容体対の成分、高親和性非共有結合対の成分および微粒子から成る群より選択される物質との結合体を含む物質の組成物を提供する。この態様において、連結用分子は、リシンまたは既知の脂肪族アミン基質のような、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド基質またはトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質でありうる。
【００２９】
本発明のこれらおよび他の側面を、以下に更に詳細に記載する。
【詳細な記述】
【００３０】
本発明は、部分的には、多数の反応性（トランスグルタミナーゼについて）カルボキサミドまたは多数の反応性脂肪族アミンを有するポリマーが、皮膚および毛髪などのタンパク質性物質に物質を結合させるのに特に有用な連結用分子であるという知見に基づいている。最近の先行技術は、以下に更に詳細に記載されるような目的のために、カルボキサミドを用いることからも、本明細書中に定義の多数の反応性脂肪族アミンを有するポリマーを用いることからも離れた内容である。
【００３１】
概して、それら物質は化学物質であり、医薬物質、酵素、化粧用物質、日光遮蔽剤、リガンド−受容体対のリガンド、リガンド−受容体対の受容体、高親和性非共有結合対の成分、殺虫剤および忌避剤、殺細菌剤、殺真菌剤、組織封鎖剤、標識、構造タンパク質、キレート化剤、微粒子等が含まれる。例を以下に挙げる。
【００３２】
若干の態様において、その物質は、非角質細胞非標識活性物質である。したがって、これら態様において特に排除されるのは、角質細胞タンパク質である。角質細胞タンパク質は、先行技術において、トランスグルタミナーゼの天然の基質中であることが示されている。若干の態様において、その物質は非細胞外マトリックスタンパク質物質でもある。非細胞外マトリックスタンパク質物質は、細胞外マトリックスタンパク質ではない物質である。細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンも、先行技術において、トランスグルタミナーゼの基質であることが示されている。非標識活性物質は、体組織に適用された場合、標識であること以外には機能を持たない、単に受動的標識ではない物質である。特に排除されるのは、標識角質細胞タンパク質、標識フィブロネクチン、標識細胞外マトリックスタンパク質、プロトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミン、フルオレセインカダベリン等である。このような化合物は、先行技術において、トランスグルタミナーゼの基質を細胞または細胞抽出物について検出するのに用いられている。
【００３３】
活性物質とは、その物質が、in vivo または in vitro で生物組織にいったんカップリングしたら、望まれる生理学的活性または治療的活性などの望まれる活性を有する、維持するまたは有するように放出されうるということを意味する。活性物質の例は、医薬物質、日光遮蔽剤、殺虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤等である。本明細書中で用いられるように、活性物質は化粧用物質ではないし、診断薬を含めた標識物質でもない。
【００３４】
本物質をタンパク質性物質に連結させる。in vivo で用いる場合、それら物質を体組織に結合させる。結合部位として特に重要な体組織は、外皮（具体的に、皮膚、爪、毛髪、粘膜および眼表面を含む）、内部器官、内部組織および創傷床である。in vitro用途の場合、組織は、例えば、本発明による検定システムで用いるための体組織、組織または細胞単離物、単離タンパク質、合成タンパク質、細胞培養物等であってよい。
【００３５】
若干の態様において、物質および連結用分子の結合体を、例えば、体組織に適用し、トランスグルタミナーゼを用いてその組織に共有結合させる。
【００３６】
本明細書中で用いられる結合体とは、何らかの物理化学的手段によって互いに安定して結合した二つの物質を意味する。その結合の性状が、物質の有効性または連結用分子の基質結合能力をほとんど損なわないような性状であることは重要である。これらパラメーターに留意して、共有結合または非共有結合の当業者に知られているいずれの結合を用いてもよい。共有結合が好適である。このような結合手段および方法は、当業者に周知である。
【００３７】
典型的には、本発明によって用いられる物質は、それらの天然の形において、それら自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない。しかしながら、このような物質を本発明によって修飾して、その物質をトランスグルタミナーゼの基質にすることができる。これは、例えば、１個または複数のカルボキサミド側基をその物質の適当な残基に加えることによって（すなわち、“修飾”物質）、またはグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンをその物質に共有結合させて、トランスグルタミナーゼの基質である結合体を形成することによって行うことができる。最も好ましい方法は、ポリグルタミン、ポリリシン、グルタミンおよびリシンの混合ポリマー、被膜（トランスグルタミナーゼの天然の基質）または被膜のフラグメントをその物質にカップリングさせて、適当な結合体を形成することである。
【００３８】
好ましい連結用分子は、トランスグルタミナーゼの基質である多数の反応性カルボキサミドおよび／または脂肪族アミンを有するポリマーである。トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドは周知であり、グルタミン上のものを含む。トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンも周知であり、例えば、その開示が本明細書中に援用される米国特許第５，４９０，９８０号に示されている。しかしながら、いくつかの場合に独立した置換基として単一脂肪族アミン残基および複数のこのような残基を示すその‘９８０号特許とは異なり、本発明は、一つの側面において、離れた間隔で、好ましくは、分岐状または非分岐状ポリマーの長さに沿って間隔を置いた複数の脂肪族アミンを用いることを包含する。驚くべきことに、それら反応性残基の間隔は、本発明の結果を得るのに重要でありうることが発見されている。
【００３９】
一つの態様は、それぞれの単位がトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質を有する多数の単位を有するポリマーである連結用分子を用いる。そのポリマーは、ホモポリマーまたはヘテロポリマーでありうる。連結用分子に関連して本明細書中で用いられるトランスグルタミナーゼの脂肪族ポリアミン基質は、連結用分子の主鎖に沿って１個またはそれ以上の主鎖原子によって隔てられた離れた間隔で互いに間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを含む連結用分子である。これは、例えば、リシンの多いポリマーについて最も容易に考えられ、それによって、ポリマーの別々の単位は、それぞれが個別にトランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する。連結用分子自体は、隣接したリシン、好ましくは、少なくとも３個、少なくとも４個および少なくとも５個のこのような隣接したリシンのポリマーであってよい。それぞれが脂肪族アミンを有する隣接した単位のポリマーが好適である。
【００４０】
最も好ましい連結用分子は、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方のような、カルボキサミド残基または脂肪族アミン残基の多いポリマーである。グルタミンまたはリシンの多いポリマーは、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシンのような、ポリマーの単位の少なくとも２０％がカルボキサミド、脂肪族アミンまたは両方を有する分子、または隣接して連結したグルタミンまたはリシンを用いて生じるような、その分子が、少なくとも３個、好ましくは、４個および最も好ましくは５個の隔てられた且つ規則的な間隔によって離れた間隔のカルボキサミドまたは脂肪族アミンを含む分子である。しかしながら、２個程度の少数のグルタミンまたはリシンの鎖を物質に結合させてまたは拘束して、その物質をトランスグルタミナーゼの基質にすることができるということは理解されるはずである。
【００４１】
上記のように、本発明は、一つの側面において、トランスグルタミナーゼを用いてタンパク質性物質に活性物質を結合することを行うが、ここにおいて、その天然の物質はそれ自体がトランスグルタミナーゼの基質である。このような物質は、典型的には、ポリペプチドまたはタンパク質であろうし、最も典型的には、反応性グルタミン、リシンまたは両方を含有するであろう。物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質（または修飾された物質または共有結合体）であるかどうか確認するためには、簡単なスクリーニング法を用いる。
【００４２】
そのスクリーニング法は、トランスグルタミナーゼの基質である非細胞外マトリックスタンパク質非標識物質、好ましくは、活性物質を選択することを行う。その物質を単離された形で、体組織、体組織単離物、またはより好ましくは、グルタミンの多いポリマー、リシンの多いポリマーまたはグルタミンおよびリシンの多いポリマーなどのタンパク質性物質に適用する。次に、その物質がトランスグルタミナーゼの基質であるならば、その物質をタンパク質性物質に架橋させるのに充分な量でおよび適当な条件下でトランスグルタミナーゼをタンパク質物質に適用する。次に、その物質がタンパク質性物質に共有結合しているかどうか確認する。これら検定に用いられる物質の量および条件は、以下の実施例から推論できるし、概して、当業者によって、過度の実験を伴うことなく、例えば、kahlem, ら，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA, Vol.93,pp.14580-14585, 1996年12月による公報から推論することができる。
【００４３】
結合体を構築する場合、連結用分子中のグルタミンおよび／またはリシンの数を変更することが望ましいことがありうるのみならず、その連結用分子をスペーサーによって活性分子に拘束することが望ましいこともありうる。これは、例えば、連結用分子の反応性残基へのトランスグルタミナーゼによる接近が妨げられる立体障害によって生じるかもしれない何らかの問題を除くことができる。これらスペーサーは、Ｃ1 〜Ｃ30の直鎖または分岐状炭素鎖の天然に存在するまたは合成の飽和または不飽和のリン脂質、アミノ酸、特に、グリシン等のような、好ましくは不活性のいろいろな分子のいずれかでありうる。更に別のスペーサーには、アルキルおよびアルケニル炭酸塩、カルバメートおよびカルバミドが含まれる。これらは全て同類であり、前述のＣ1 〜Ｃ30のようなスペーサーに極性官能基を加えることができる。
【００４４】
本明細書中に記載の結合または修飾には、常套の化学を用いるが、その化学は、本発明の一部分ではなく、その化学は当業者に周知である。保護基、およびモノおよびヘテロ二官能性リンカーのような既知のリンカーの使用は、文献で充分に示されているので、ここで繰り返すことはしない。
【００４５】
本発明による結合は、したがって、結合に支配される必要はない。本発明の組成物の成分は、機能付加された基と一緒に与えられて、それらの結合を容易にすることができ、および／またはリンカー基は、これら組成物の成分間に置かれて、それらの結合を容易にすることができる。更に、本発明の組成物の成分は、単一工程で合成することができ、それによって、それら成分は全く同じ物質と見なされうると考えられる。例えば、タンパク質物質は、トランスグルタミナーゼによってポリペプチドを連結するためにポリグルタミンを一端に含むように組換えによって合成することができる。
【００４６】
共有結合の具体的な例には、二官能性クロスリンカー分子が用いられるものが含まれる。それらクロスリンカー分子は、結合される分子の性状によってホモ二官能性またはヘテロ二官能性であってよい。ホモ二官能性クロスリンカーは、２個の同一反応性基を有する。ヘテロ二官能性クロスリンカーは、逐次的結合反応を可能にする２個の異なった反応性基を有すると定義される。いろいろな種類の商業的に入手可能なクロスリンカーは、次の基、すなわち、第一アミン、第二アミン、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニルおよび炭水化物の一つまたはそれ以上と反応性である。アミン特異的クロスリンカーの例は、スベリン酸ビス（スルホスクシンイミジル）、ビス［２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］スルホン、スベリン酸ジスクシンイミジル、酒石酸ジスクシンイミジル、アジピン酸ジメチル・２ＨＣｌ、ジメチルピメルイミデート・２ＨＣｌ、ジメチルスベルイミデート・２ＨＣｌおよびエチレングリコールビス−［スクシンイミジル−［スクシネート］］である。スルフヒドリル基と反応性のクロスリンカーには、ビスマレイミドヘキサン、１，４−ジ−［３’−（２’−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド）］ブタン、１−［ｐ−アジドサリチルアミド］−４−［ヨードアセトアミド］ブタンおよびＮ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’−［２’−ピリジルジチオ］プロピオンアミドが含まれる。炭水化物と選択的に反応性のクロスリンカーには、アジドベンゾイルヒドラジンが含まれる。カルボキシル基と選択的に反応性のクロスリンカーには、４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミンが含まれる。アミンおよびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、Ｎ−スクシンイミジル−３−［２−ピリジルジチオ］プロピオネート、スクシンイミジル［４−ヨードアセチル］アミノベンゾエート、スクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル６−［３−［２−ピリジルジチオ］プロピオンアミド］ヘキサノエートおよびスルホスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレートが含まれる。カルボキシル基およびアミン基と反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、１−エチル−３−［［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド塩酸塩が含まれる。炭水化物およびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性クロスリンカーには、４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド・２ＨＣｌ、４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）−酪酸ヒドラジド・２ＨＣｌおよび３−［２−ピリジルジチオ］プロピオニルヒドラジドが含まれる。それらクロスリンカーは、ビス−［Ｓ−４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィドおよびグルタルアルデヒドである。二官能性クロスリンカー分子に結合点を与えるように、合成核酸の任意のヌクレオチドにアミン基またはチオール基を加えることができる。核酸は、Uni-Link AminoModifier、３’−ＤＭＴ−Ｃ６−Amine −ＯＮＣＰＧ、AminoModifier II、Ｎ−ＴＦＡ−Ｃ６−AminoModifier 、Ｃ６−ThiolModifier 、Ｃ６−Disulfide Phosphoramidite およびＣ６−Disulfide ＣＰＧ（Clontech, パロ・アルト，ＣＡ）などの結合適格試薬を包含して合成することができる。
【００４７】
結合体を構築する場合、通常の生理学的条件下で切断するまたは光などの刺激を加えることによって特異的に切断させることができる結合によって物質を連結用分子に結合させるのが望ましいこともあり、それによって物質を放出させることができる。いくつかの場合、物質はその結合した形で不活性であって、放出された場合にだけ活性であってよい。他の場合、その物質は、体組織への結合点から遠く離れて活性を働かせるように放出されると考えられる。なお他の場合、物質は持続方式で放出されて、組織に適用されるが組織に共有結合していない物質に対する物質の放出を延長すると考えられる。容易に切断可能な結合には、容易に加水分解可能な結合、例えば、エステル結合、アミド結合およびシッフ塩基型結合が含まれる。光によって切断しうる結合は周知である。
【００４８】
非共有結合の方法を用いてもよい。非共有結合には、疎水的相互作用、イオン相互作用、ビオチン−アビシンおよびビオチン−ストレプトアビシン複合体形成のような高親和性相互作用、および他の親和性相互作用が含まれる。一つの態様において、アビジンのような分子は、ポリグルタミンのような連結用分子に結合する。この結合体は、本発明によっていったん組織に結合すると、ビオチン分子に結合した任意の物質の普遍的連結残基となる。
【００４９】
上述のように、連結用分子は、ミクロスフェアまたはナノスフェアのような微粒子の一部分であってよく、本物質は、その微粒子中に物理的に閉じ込められるか、それに共有結合するかまたは他の方法で物理化学的に結合するかして、微粒子中に含有されてよい。好ましい態様において、それらミクロスフェアまたはナノスフェアは、少なくともそれらの表面上に、グルタミン、リシン、またはグルタミンおよびリシン両方の多いポリマーを有する。先行技術による微粒子の製造方法は充分に示されおり、本発明の根拠となってはいない。本発明は、微粒子構造のポリマー自体が、グルタミンおよび／またはリシンを含有するかまたは含有するように誘導体化されているということだけが先行技術と異なり、またはグルタミン、リシンまたはグルタミンおよびリシンのポリマーは、マトリックスを形成するポリマーの混合物中に包含され、それによって、このようなポリマーは微粒子の至る所に且つ表面に閉じ込められる。ミクロスフェアおよびナノスフェアの例およびそれらの製造方法は、米国特許第５，０７５，０１９号、ＷＯ９５／２４９２９号、ＷＯ９４／２３７３８号およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１１９９０号で見ることができ、それらの開示は本明細書中に援用される。
【００５０】
時々は、単離された形の物質を本発明によって適用する。本明細書中で用いられるように単離されるのは、用いられる物質に依るであろう。概して、本明細書中で用いられるように単離されるとは、その物質の予定の使用に実用的且つ適切な程度まで、その物質が他の物質をほとんど含まないことを意味する。医薬品および化粧品の場合、それら物質は実質的に純粋であると考えられる。タンパク質の場合、それらタンパク質は、充分に純粋であり、しかも本発明による方法で有用であるようにそれらタンパク質が由来する宿主細胞の他の生体成分を充分に含まない。典型的には、このような物質は少なくとも９５％またはそれ以上純粋であろう。
【００５１】
本物質は、本明細書中において、時々天然の物質として記載されている。天然の物質とは、本明細書中に記載の修飾または結合を伴うことなく、天然に存在する（単離されまたは合成されて天然に存在する分子を複製する）ものである。
【００５２】
上述のように、本発明の物質および結合体を適用する体組織は、トランスグルタミナーゼとの反応を容易にするように前処理することができる。このような処理には、洗浄、軽石、シリカおよびオートミールのような物理的物質、パパイン、ブロメライン等のような酵素、およびα−ヒドロキシ酸およびグリコール酸のような化学物質を含めた研磨処理が含まれる。その主な目的は、反応性グルタミンおよび／またはリシンを暴露するまたは生じるように体組織を処理することである。同様に、上述のように、体組織は、リシン、グルタミンまたはリシンおよびグルタミン両方の多いポリマーを体組織に適用することによるように、層すなわち反応性基を敷くことによって前処理することができる。これら物質は、任意の慣用的な手段によって体組織に結合することができるが、本発明により、トランスグルタミナーゼを用いて結合することもできる。
【００５３】
グルタミン、リシン、およびグルタミンおよびリシンのポリマーが上に記載されていることは注目されるはずである。本明細書中で用いられるこのような用語は、グルタミンおよびリシンの非ペプチドマルチマーを包含し、それによって、アミノ酸類似体は、ポリグルタミンまたはポリリシン基質中のこれらアミノ酸を置き換えるのに用いられる。ペプチド模擬体およびプソイドペプチドのいくつか周知の種類は、アザビシクロアルカンアミノ酸；チアザビシクロアルカンアミノ酸；オキサアザビシクロアルカンアミノ酸；ジアザビシクロアルカンアミノ酸である。Ｄ−アミノ酸は重要な態様である。
【００５４】
トランスグルタミナーゼは、外因的に加えられるトランスグルタミナーゼであってよいし、または組織に存在する内因性トランスグルタミナーゼであってよい。
【００５５】
一つの態様において、トランスグルタミナーゼは、二つの組織を互いに接着するのに用いられる。これは、様々な方法で行うことができる。トランスグルタミナーゼ、トランスグルタミナーゼの基質または両方を、二つの組織の表面に供給することができ、次にそれを、トランスグルタミナーゼが組織を互いに架橋させるのに充分な時間互いに接触した状態で保持する。一つの状況において、外因的に供給されるトランスグルタミナーゼを組織の表面に適用して、トランスグルタミナーゼの基質を互いに架橋させるが、それら基質は組織の表面上に存在し且つ内因性である。もう一つの状況では、外因的に供給されるトランスグルタミナーゼの基質を組織の表面に適用し、それらが内因性トランスグルタミナーゼによって作用して、組織表面を互いに架橋させる。もう一つの状況において、トランスグルタミナーゼおよびトランスグルタミナーゼ基質両方を組織表面に適用して、それら表面を互いに架橋させる。この場合、ポリグルタミンのような単一基質を適用しうると考えられ、一端は一方の表面に結合し、もう一端は、互いに架橋する組織の対向表面に結合する。或いは、最初の基質（ポリグルタミンのような連結用分子）は最初の反応性表面を生じるように適用されうるし、第二の基質（ポリリシンのような相補的連結用分子）は、対向表面上の一次連結用分子を互いに架橋させるように適用されうる。
【００５６】
本発明は、キットも包含する。図１について、そのキットは、第一容器１４、第二容器１６および第三容器１８を保持するハウジング１２を含むパッケージ１０である。第一容器は、上記のようにトランスグルタミナーゼの基質である物質または結合体のいずれかを含有しうる。第二容器はトランスグルタミナーゼを含有しうる。第三容器は、例えば、本発明の物質および結合体の適用のために体組織の表面を調製するための連結用分子を含有しうる。トランスグルタミナーゼは、好ましくは、ＥＤＴＡのようなキレート化剤の存在下で貯蔵され、第一容器かまたは第三容器のどちらか一方は、組織に適用される場合のトランスグルタミナーゼを活性化するためのカルシウムを含有する。それら種々の容器は、通常通り、保存剤、緩衝剤、ビヒクル等も含有してよい。そのパッケージは、本発明による物質を用いるための取扱説明書も収容しうる。
【００５７】
本発明の結合体および物質は、有効量で適用される。有効量とは、概して、その物質を適用する目的を達成するのに必要な量を意味する。その物質が医薬物質である場合、その量は、治療される特定の状態の開始を遅らせる、進行を遅くする、開始または進行を全く停止させる、またはそれを診断するのに必要な量である。化粧用物質の場合、その有効量は、所望の美容効果を得るのに必要な量であろう。日光遮蔽剤の場合、有効量は、通常通り、日光からの適当な保護を得るのに必要な量であろう。有効量は、当然ながら、治療される特定の状態、その状態の重症度、患者の要求、年齢、身体的状態、体格および体重を含めた個々の患者のパラメーター、同時治療、治療回数および治療方式に依るであろう。これら因子は、当業者に周知であり、常套実験だけを用いて得ることができる。デリバリー方式は、典型的には局所であろう。それにもかかわらず、治療される状態によって他のデリバリー方式が適している。エアゾル剤は、適当なデリバリー方式の一例である。
【００５８】
物質は日光遮蔽剤であってよい。日光遮蔽剤の例には、２−エチルヘキシル−４−ジメチルアミノベンゾエート（PadimateＯ）のようなｐ−アミノベンゾエート類似体；ｐ−メトキシ−２−エチルヘキシルシンナメート（Parsol１７８９）；オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）；エチルヘキシルサリチレート；ジフェニルアクリレートポリイソブチレン；アルキル−β，β−ジフェニルアクリレートおよびα−シアノ−β，β−ジフェニルアクリレート；１−（４−アミノフェニル）−２−モルホリニルエタノン；（１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−tert−ブチルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン；アントラニル酸メチル；オクトクリレン；Tretinoin ”−ヒドロキシ酸；ジガロイルトリオレエート；ｐ−アミノ安息香酸グリセリル；４−（ω−ジアルキルアミノアルコキシ）フェニルメチレン）−１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ（２．２．２）オクタン−６−オン；５−（アリールメチレン）−１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ（２．２．２）オクタン−６−オン；メラニンが含まれる。
【００５９】
この物質は化粧用物質であってもよい。化粧用成分の例には、ビタミンＣ；α−トコフェロール（ビタミンＥ類似体）；ラウリル硫酸アンモニウム；コカミドプロピルベタイン；ラウリンアミドＤＥＡ；コカミドＤＥＡ；メチルパラベン；プロピルパラベン；ブチルパラベン；サリチル酸；プロピレングリコール；ＥＤＴＡ；ＢＨＴ；ＢＨＡ；ＴＢＨＱ；ＤＭＤＭヒダントイン；イミダゾリジニル尿素；ソルビン酸カリウム；安息香酸ナトリウム；フェノキシエタノール；ポリソルベート２０および８０；ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；オレイルベタイン；Tegoベタイン；ソルビトール；グリセリンモノラウレート；ステアリン酸グリセリンが含まれる。
【００６０】
好ましい化粧用物質は、毛髪または爪に加えて‘腰’および強度を与えることができる既知の増量剤のいずれかである。陽イオン界面活性剤ポリマー、脂肪アルコール（非イオン界面活性剤）、ろうまたはエステル、濃化（thickening）するための非イオンポリマー（例えば、ポリグリコール）および不溶性シリコーン。好ましい増量剤は、陽イオン界面活性剤であり、それは毛髪上に分散電荷を置く。更に別の増量剤は、タンパク質、ペプチドおよびポリヌクレオチドまたはそれらの組合せの溶液でありうる。具体的な増量剤には、コラーゲン、ケラチン、植物構造タンパク質、絹、フィブリン、ムコ多糖類およびエラスチンが含まれる。増量剤は、当業者に周知である。
【００６１】
本物質は、組織封鎖剤でもありうる。組織封鎖剤は、創傷治癒において用いられて創傷を機械的に封鎖するものである。このような物質を共有結合するトランスグルタミナーゼの使用は、この封鎖剤に機械的および接着強さを加えると考えられる。このような組織封鎖剤は、典型的に、フィブリノーゲン、コラーゲン、ヒアルロン酸、合成ペプチド等を含んで成る。それらは、ポリグルタミン、ポリリシン、またはグルタミンおよびリシン両方のポリマー、角質細胞タンパク質等でもありうる。
【００６２】
本物質は、駆虫剤でもありうる。広く用いられる駆虫剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルベンズアミドである。その物質は、創傷治癒に用いられる培養された細胞および培養された体組織、軟骨置換物、角膜置換物および他の類似の外科手術法であってもよい。
【００６３】
上述のように、物質は医薬物質であってよい。
【００６４】
投与する場合、本発明の医薬物質は、薬学的に許容しうる量でおよび薬学的に許容しうる組成物で適用される。このような製剤は、常套法により、塩類、緩衝剤、保存剤、相溶性担体および場合により他の治療用または非治療用成分を含有してよい。医薬物質中で用いられる場合、それら塩類は、薬学的に許容しうるべきであるが、薬学的に許容しえない塩類も、便宜上、薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いることができ、本発明の範囲から排除されない。
【００６５】
医薬物質の分類の例には、鎮痛薬；アミノ酸；アンタゴニスト；抗・瘡薬；抗アレルギー薬；抗喘息薬；抗細菌薬；抗コリン作用薬；抗真菌薬；抗緑内障薬；抗ヒスタミン薬；抗感染薬；抗感染薬、局所；抗炎症薬；抗角質化薬；抗微生物薬；抗カビ薬；抗腫瘍薬；抗好中球減少薬；増殖抑制薬；止痒薬；抗脂漏薬；炭酸脱水酵素阻害薬；コリン作用薬；コリン作用薬アゴニスト；診断補助薬；外部寄生生物撲滅薬；蛍光薬；グルココルチコイド；毛髪成長刺激薬；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；免疫薬；免疫修飾薬；免疫調節薬；免疫促進剤；免疫抑制薬；角質溶解薬；粘膜保護薬；放射線；創傷治癒薬が含まれる。
【００６６】
鎮痛薬：アセトアミノフェン；塩酸アルフェンタニル；アミノ安息香酸カリウム；アミノ安息香酸ナトリウム；アニドキシム（Anidoxime)；アニレリジン；塩酸アニレリジン；塩酸アニロパム（Anirlopam)；アニロラク（Anirolac）；アンチピリン；アスピリン；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；塩酸ビシファジン（Bicifadine）；塩酸ブリフェンタニル（Brifentanil)；マレイン酸ブロマドリン（Bromadoline)；ブロムフェナクナトリウム（Bromfenac Sodium）；塩酸ブプレノルフィン；ブタセチン（Butacetin)；ブチキシレート（Butixirate）；ブトルファノール；酒石酸ブトルファノール；カルバマゼピン；カルバスピリンカルシウム；塩酸カルビフェン（Carbiphene）；クエン酸カルフェンタニル（Carfentanil)；コハク酸シプレファドール；シラマドール（Ciramadol)；塩酸シラマドール；クロニキセリル（Clonixeril）；クロニキシン（Clonixin）；コデイン；リン酸コデイン；硫酸コデイン；塩酸コノルホン（Conorphone）；シクラゾシン（Cyclazocine)；塩酸デキソキサドロール（Dexoxadrol）；デクスペメドラク（Dexpemedolac）；デゾシン（Dezocine）；ジフルニサル；二酒石酸ジヒドロコデイン；ジメファダン（Dimefadane）；ジピロン；塩酸ドクスピコミン（Doxpicomine)；ドリニデン；塩酸エナドリン（Enadoline)；エピリゾール(Epirizole) ；酒石酸エルゴタミン；塩酸エトキサゼン（Ethoxazene）；エトフェナメート（Etofenamate)；オイゲノール；フェノプロフェン；フェノプロフェンカルシウム；クエン酸フェンタニール；フロクタフェニン（Floctafenine）；フルェニサール（Flufenisal）；フルニキシン（Flunixin）；フルニキシンメグルミン；マレイン酸フルピルチン（Flupirtine）；フルプロキアゾン（Fluproquazone)；塩酸フルラドリン（Fluradoline)；フルルビプロフェン；塩酸ヒドロモルホン；イブフェナク（Ibufenac）；インドプロフェン；ケタゾシン（Ketazocine）；ケトルファノール（Ketorfanol）；ケトロラクトロメタミン；塩酸レチミド（Letimide）；酢酸レボメタジル（Levomethadyl）；酢酸レボメタジル塩酸塩；塩酸レボナントラドール（Levonantradol)；酒石酸レボルファノール；塩酸ロフェミゾール（Lofemizole）；シュウ酸ロフエンタニル；ロルシナドール（Lorcinadol）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；サリチル酸マグネシウム；メフェナム酸；塩酸メナビタン（Menabitan)；塩酸メペリジン；塩酸メプタジノール；塩酸メタドン；酢酸メタジル；メトフォリン；メトトリメプラジン；酢酸メトケファミド（Metkephamid)；塩酸ミムバン（Mimbane)；塩酸ミルフェンタニル（Mirfentanil)；モリナゾン（Molinazone）；硫酸モルヒネ；モキサゾシン（Moxazocine）；塩酸ナビタン（Nabitan)；塩酸ナルブフェン；塩酸ナルメキソン（Nalmexone)；ナモキシレート（Namoxyrate）；塩酸ナントラドール（Nantradol)；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール（Naproxol）；塩酸ネオパム；塩酸ネキセリジン（Nexeridine）；塩酸ノルアシメタドール（Noracymethadol）；塩酸オクフェンタニル（Ocfentanil）；オクタザミド（Octazamide）；オルバニル（Olvanil)；フマル酸オキセトロン（Oxetorone)；オキシコドン；塩酸オキシコドン；テレフタル酸オキシコドン；塩酸オキシモルホン；ペメドラク（Pemedolac)；ペンタモルホン；塩酸ペンタゾシン；乳酸ペンタゾシン；塩酸フェナゾピリジン；塩酸フェニルアミドール；塩酸ピセナドール（Picenadol)；ピナドリン（Pinadoline）；ピルフェニドン（Pirfenidone)；ピロキシカムオラミン；マレイン酸プラバドリン（Pravadoline)；塩酸プロジリジン（Prodilidine)；塩酸プロファドール（Profadol）；フマル酸プロピラム（Propiram）；塩酸プロポキシフェン；プロポキシフェンナフシレート；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；酒石酸プロクソルファン（Proxorphan）；塩酸ピロリフェン（Pyrroliphene）；塩酸レミフェンタニル（Remifentanil）；サルコレクス（Salcolex）；マレイン酸サレタミド（Salethamide)；サリチルアミド；サリチル酸メグルミン；サルサラート；サリチル酸ナトリウム；スピラドリンメシラート；サフェンタニル；クエン酸サフェンタニル；タルメタシン（Talmetacin）；タルニフルメート（Talniflumate）；タロサラート（Talosalate）；コハク酸タザゾレン（Tazadolene）；テブフェロン（Tebufelone）；テトリダミン（Tetrydamine)；チフラクナトリウム（Tifurac Sodium）；塩酸チリジン（Tilidine）；チオピナク（Tiopinac）；トナゾシンメシラート（Tonazocine Mesylate)；；塩酸トラマドール；塩酸トレフェンタニル（Trefentanil)；トロラミン；塩酸ベラドリン（Veradoline）；塩酸ベリロパム（Verilopam)；ボラゾシン（Volazocine）；クソルファノールメシラート（Xorphanol Mesylate）；塩酸キシラジン；ゼナゾシンメシラート（Zenazocine Mesylate)；ゾメピラックナトリウム；ズカプサイシン（Zucapsaicin)。
【００６７】
抗・瘡薬：アダパレン（Adapalene)；エリスロマイシンサルナセジン（Salnacedin）；酢酸イノコテロン（Inocoterone)。
【００６８】
抗アレルギー薬：アムレキサノクス（Amlexanox)；アステミゾール（Astemizole）；塩酸アゼラスチン（Azelastine）；エクラゾラスト（Eclazolast）；ミノクロミル（Minocromil）；ネドクロミル（Nedocromil）；ネドクロミルカルシウム；ネドクロミルナトリウム；ニビメドン（Nivimedone）ナトリウム；ペミロラスト（Pemirolast）カリウム；ペンチジェチド（Pentigetide)；ピルキノゾール（Pirquinozol)；ポイズンオーク抽出物（Poisonoak Extract)；プロビクロミル（Probicromil)カルシウム；プロキシクロミル；レピリナスト（Repirinast）；テトラゾラスト（Tetrazolast)メグルミン；塩化チアジナニウム；チアクリラスト（Tiacrilast）；チアクリラストナトリウム；チプリナスト（Tiprinast)メグルミン；チキサノクス（Tixanox)。
【００６９】
抗喘息薬：アブルカスト（Ablukast）；アブルカストナトリウム；塩酸アゼラスチン；ブナプロラスト（Bunaprolast)；シナルカスト（Cinalukast）；クロミトリル（Cromitrile）ナトリウム；クロモリンナトリウム；エノフェラスト（Enofelast)；イサモキソール（Isamoxole)；フマル酸ケトチフェン（Ketotifen)；レヴクロマカリム（Levcromakalim)；ロドキサミドエチル（Lodoxamide Ethyl）；ロドキサミドトロメタミン（Tromethamine）；モンテルカスト（Montelukast)ナトリウム；オンタゾラスト（Ontazolast）；オキサルバゾール（Oxarbazole）；オキサトミド（Oxatomide)；ピリプロスト（Piriprost)；ピリプロストカリウム；ピロラート（Pirolate）；ポビルカストエダミン（Pobilukast Edamine）；クアゾラスト（Quazolast)；レピリナスト；リトルカスト（Ritolukast）；スルカスト（Sulukast）；テトラゾラストメグルミン；塩酸チアラミド；チベネラスト（Tibenelast）ナトリウム；トメルカスト（Tomelukast）；トラニラスト（Tranilast)；ベルルカスト（Verlukast)；ベロフィリン（Verofylline)；ザリルルカスト（Zarirlukast)。
【００７０】
抗細菌薬：アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン（Alamecin）；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン（Amifloxacin)；アミフロキサシンメシラート；アミカシンスルフェート；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン（Avilamycin）；アボパルシン（Avoparcin)；アジスロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；バシトラシンメチレンジサリチル酸塩；バシトラシン亜鉛；バンバーマイシン（Bambermycins）；ベンゾイルパスカルシウム；ベリスロマイシン（Berythromycin)；硫酸ベタマイシン；ビアペネム（Biapenem）；ビニラマイシン（Biniramycin)；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェクス（Bispyrithione Magsulfex)；ブチカシン（Butikacin)；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナム（Carumonam)ナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナファート；セファマンドールナトリウム；セファパロール（Cefaparole）；セファトリジン；セファザフルール（Cefazaflur）ナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン（Cefbuperazone)；セフジニル（Cefdinir）；セフェピメ（Cefepime）；塩酸セフェピメ；セフェテコール（Cefetecol)；セフィキシム（Cefixime）；塩酸セフメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール（Cefpimizole)；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド（Cefpiramide)；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム（Cefpirome)；セフポドキシムプロキセチル（Cefpodoxime Proxetil）；セフプロジル（Cefprozil)；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフタジジム；セフチブテン（Ceftibuten）；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアクセチル（Axetil）；セフロキシムピボキセチル（Pivoxetil)；セフロキシムナトリウム；セファセトリル（Cephacetrile）ナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール錯体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニラート；クロロキシレノール；二硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン（Cirolemycin)；クラリスロマイシン（Clarithromycin）；塩酸クリナフロキサシン（Clinafloxacin)；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；バルミチン酸クリンダマイシン塩酸塩；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン（Cloxyquin)；コリスチメサートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン（Coumermycin)；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルフォプリスチン（Dalfopristin）；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノフンギン（Denofungin）；ジアベリジン（Diaveridine)；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリスロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス（Fosfatex）；ドキシサイクリンヒクラート；ドロキサシン（Droxacin）ナトリウム；エノキサシン（Enoxacin）；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート（Acistrate)；エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンエチルスクシネート；エリスロマイシングルセプテート（Gluceptate）；ラクトビオン酸エリスロマイシン；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタンブトール；エチオナミド；フレロキサシン（Fleroxacin）；フロキサシリン；フルダラニン（Fludalanine)；フルメキン（Flumequine）；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタミン；フモキシシリン（Fumoxicillin）；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシジン酸ナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタマイシン；グロキシモナム（Gloximonam）；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン（Hexedine）；イバフロキサシン（Ibafloxacin)；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン（Isepamicin）；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン（Levofuraltadone)；レボプロピルシリンカリウム；レキシスロマイシン；リノマイシン；塩酸リノマイシン；ロメフロキサシン（Lomefloxacin）；塩酸ロメフロキサシン；ロメフロキサシンメシラート；ロラカルベフ（Loracarbef）；マフェナイド；メクロサイクリン（Meclocycline）；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシン（Megalomicin)カリウム；メキドクス（Mequidox）；メロペネム（Meropenem)；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム（Metioprim)；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン（Mirincamycin）；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルマイシン；ニュートラマイシン；ニフラデン（Nifuradene）；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン（Nifuratrone)；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド（Nitromide)；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン；オルメトプリム（Ormetoprim）；オキサシリンナトリウム；オキシモナム（Oximonam）；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン（Paldimycin）；パラクロロフェノール；パウロマイシン（Paulomycin）；ペフロキサシン（Pefloxacin）；ペフロキサシンメシラート；ペナメシリン（Penamecillin）；ベンザチンペニシリンＧ；ペニシリンＧカリウム；プロカインペニシリンＧ；ペニシリンＧナトリウム；ペニシリンＶ；ベンザチンペニシリンＶ；ヒドラバミンペニシリンＶ；ペニシリンＶカリウム；ペンチジドン（Pentizidone)ナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリン（Pirbenicillin)ナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン（Pirlimycin）；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンＢ；ポルフィロマイシン；プロピカシン（Propikacin）；ピラジンアミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン（Quindecamine）；キヌプリスチン（Quinupristin）；ラセフェニコール；ラモプラニン（Ramoplanin）；ラニマイシン（Ranimycin)；レロマイシン（Relomycin)；レプロマイシン（Repromicin）；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン（Rosaramicin)；酪酸ロサラマイシン；プロピオン酸ロサラマイシン；リン酸ロサラマイシンナトリウム；ステアリン酸ロサラマイシン；ロソキサシン（Rosoxacin)；ロキサルソン；ロキシスロマイシン；サンサイクリン（Sancycline）；サンフェトリネン（Sanfetrinem)ナトリウム；サルモキシシリン（Sarmoxicillin)；サルピシリン（Sarpicillin)；スコパフンギン（Scopafungin)；シソマイシン；硫酸シソマイシン；スパルフロキサシン（Sparfloxacin）；塩酸スペクチノマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン（Stallimycin)；ステフィマイシン（Steffimycin)；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンザミド；スルファセトアミド；スルファセトアミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメータ；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニル酸亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト（Sulfazamet）；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム（Sulopenem)；スルタミシリン（Sultamicillin)；サンシリン（Suncillin)ナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テマフロキサシン（Temafloxacin）；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン錯体；テトロキソプリム（Tetroxoprim)；チアンフェニコール；チフェンシリン（Thiphencillin)カリウム；チカルシリンクレシルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン（Ticlatone)；塩化チドニウム（Tidonium）；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン（Tosufloxacin）；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン（Trospectomycin）；チロスリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；バージニアマイシン；ゾルバマイシン（Zorbamycin）。
【００７１】
抗コリン作用薬：クエン酸アルベリンク（Alverinc）；臭化メチルアニソトロピン；アトロピン；酸化アトロピン塩酸塩；硫酸アトロピン；ベラドンナ；塩酸ベナプリジン（Benapryzine)；塩酸ベンゼチミド；臭化ベンジロニウム；ビペリデン；塩酸ビペリデン；乳酸ビペリデン；臭化クリジニウム；塩酸シクロペトレート；デキセチミド（Dexetimide）；塩酸ジシクロミン；塩酸ジヘキシベリン（Dihexyverine）；フマル酸ドマゾリン（Domazoline）；エラントリン（Elantrine)；エルカイン（Elucaine）；エチベンズトロピン；塩酸オイカトロピン；グリコピロレート；臭化ヘテロニウム；臭化水素酸ホマトロピン；臭化メチルホマトロピン；ヒヨスチアミン；臭化水素酸ヒヨスチアミン；硫酸ヒヨスチアミン；ヨウ化イソプロパミド；臭化メペンゾレート；硝酸メチルアトロピン；メトキジン（Metoquizine)；塩化オキシブチニン；臭化パラペンゾレート（Parapenzolate)；メチル硫酸ペンタピペリウム；フェンカルバミド；メチル硫酸ポルジン；プログルミド；臭化プロパンテリン；塩酸プロペンゾレート；塩酸スコポラミン；メチル硫酸テマトロピウム（Tematropium)；塩酸チキナミド（Tiquinamide)；塩酸トフェナシン；トキジン（Toquizine)；硫酸トリアンピリジン；塩酸トリヘキシフェニジル；トロピカミド。
【００７２】
抗真菌薬：アクリゾルシン；アンブルチシン（Ambruticin）；アンホテリシンＢ；アザコナゾール（Azaconazole)；アザセリン；バシフンギン（Basifungin）；ビフォナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェクス（Bispyrithione Magsulfex)；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；カンジシジン；石炭酸フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロフンギン（Cilofungin）；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン（Cuprimyxin）；デノフンギン（Denofungin）；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム（Ethonam)；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；フンギマイシン（Fungimycin）；グリセオフルビン；ハマイシン（Hamycin)；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラフンギン（Kalafungin）；ケトコナゾール；ロモフンギン（Lomofungin）；リジマイシン（Lydimycin)；メパルトリシン（Mepartricin)；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン；モネンシンナトリウム；塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン（Nifurmerone)；塩酸ニトララミン（Nitralamine)；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール（Orconazole）；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシフンギン（Oxifungin)；塩酸パルコナゾール（Parconazole)；パルトリシン（Partricin)；ヨウ化カリウム；プロクロノール（Proclonol)；ピリチオン亜鉛；ピロルニトリン；ルタマイシン（Rutamycin)；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール（Saperconazole)；スコパフンギン；硫化セレン；シネフンギン；硝酸スルコナゾール（Sulconazole)；テルビナフィン（Terbinafine)；テルコナゾール；チラム；チクラトン（Ticlatone)；チオコナゾール；トルシクラート；トリンデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアフンギン（Triafungin）；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；塩酸ジノコナゾール（Zinoconazole）。
【００７３】
抗緑内障薬：塩酸アルプレノキシム；コルフォルシン（Colforsin)；塩酸ダピプラゾール（Dapiprazole)；塩酸ジピベフリン；塩酸ナボクテート（Naboctate)；ピロカルピン；ピルナビン（Pirnabine)。
【００７４】
抗ヒスタミン薬：アクリバスチン（Acrivastine)；リン酸アンタゾリン；アステミゾール；マレイン酸アザタジン；バルマスチン（Barmastine）；塩酸ブロモジフェンヒドラミン；マレイン酸ブロムフェニルアミン；マレイン酸カルビノキサミン；塩酸セチリジン（Cetirizine）；マレイン酸クロルフェニラミン；クロルフェニラミンポリスチレクス（Polistirex）；シンナリジン；クレマスチン；フマル酸クレマスチン；クロシラミンアセツレート；マレイン酸シクリルアミン；シクリジン；塩酸シプロヘプタジン；マレイン酸ｄ−ブロムフェニラミン；マレイン酸ｄ−クロルフェニラミン；マレイン酸ジメチンデン；クエン酸ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；塩酸ドラスチン（Dorastine)；コハク酸ドキシラミン；エバスチン（Ebastine）；塩酸レボカバスチン（Levocabastine)；ロラタジン（Loratadine）；塩酸ミアンセリン；ノベラスチン（Noberastine)；クエン酸オルフェナドリン；ピラブロム（Pyrabrom）；マレイン酸ピリラミン；マレイン酸ピロキサミン；塩酸ロカスチン（Rocastine)；ロトキサミン；塩酸タジフィリン（Tazifylline)；テメラスチン（Temelastine)；テルフェナジン；クエン酸トリペレナミン；塩酸トリペレナミン；塩酸トリプロリジン；塩酸ゾラミン（Zolamine）。
【００７５】
抗感染薬：塩酸ジフロキサシン（Difloxacin）；ラウリルイソキノリニウムブロミド；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペンチソマイシン（Pentisomicin）；塩酸サラフロキサシン（Sarafloxacin）；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶおよび他のレトロウイルスのインテグラーゼインヒビター；セファクロール（Ceclor）；アシクロビル（Zovirax)；ノルフロキサシン（Noroxin)；セフォキシチン（Mefoxin)；セフロキシムアクセチル（Ceftin）；シプロフロキサシン（Cipro)。
【００７６】
抗感染薬、局所：アルコール；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノラートナトリウム；ブロムクロレノン（Bromchlorenone）；過酸化カルバミド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム；塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；ドミフェンブロミド；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム（Fludazonium)；フクシン；塩基性物質；フラゾリドン；ゲンチアナバイオレット；ハルキノール（Halquinols）；ヘキサクロロフェン；過酸化水素；イクタモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェナイド；メラライン（Meralein）ナトリウム；塩化メルクフェノール（Mercufenol）；白降汞；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン（Oxychlorosene)；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール；樟脳化物質；過マンガン酸カリウム；ポビドン−ヨウ素；塩化セパゾニウム（Sepazonium）；硝酸銀；スルファジアジン銀；シムクロセン（Symclosene）；チメルフォネート（Timerfonate)ナトリウム；チメロサール；トロクロセン（Troclosene）カリウム。
【００７７】
抗炎症薬：アルクロフェナック；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；αアミラーゼ；アンシナファル（Amcinafal)；アンシナフィド（Amcinafide）；アンフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース（Amiprilose）；アナキンラ（Anakinra）；アニロラク(Anirolac)；アニトラザフェン（Anitrazafen)；アパゾン；バルサラジド（Balsalazide)二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモル（Broperamole)；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン（Cicloprofen)；シンタゾン（Cintazone)；クリプロフェン（Cliprofen)；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾンブチラート；クロピラク（Clopirac）；プロピオン酸クロチカゾン（Cloticasone)；酢酸コルメタゾン（Cormethasone）；コルトドキソン（Cortodoxone)；デフラザコート（Deflazacort)；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；ジプロピオネート；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドン（Diflumidone)ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドネート（Difluprednate)；ジフタロン（Diftalone)；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド（Drocinonide)；エンドリソン；エンリモマブ（Enlimomab)；エノリカム（Enolicam）ナトリウム；エピリゾール；エトドラク（Etodolac）；エトフェナメート（Etofenamate)；フェルビナク（Felbinac）；フェナモル（Fenamole）；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク（Fenclorac)；フェンドサール（Fendosal）；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン（Flazalone)；フルアザコート（Fluazacort）；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルカゾン（Fluquazone）；フルルビプロフェン；フルレトフェン（Fluretofen）；プロピオン酸フルチカゾン（Fluticazone)；フラプロフェン（Fraprofen)；フロブフェン（Furobufen)；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ（Ilonidap）；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール（Intrazole)；酢酸イソフルプレドン；イソキセパク（Isoxepac）；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール（Lofemizole）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；ロテプレドノールエタボネート（Loteprednol Etabonate)；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；メクロリソン（Meclorisone)ジブチラート；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン（Meseclazone)；メチルプレドニゾロンスレプタネート；モルニフルメート（Morniflumate）；ナブメトン（Nabumetone）；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン（Nimazone）；オルサラジン（Olsalazine）ナトリウム；オルゴテイン（Orgotein）；オルパノキシン（Orpanoxin)；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン（Paranyline）；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム；ピルフェニドン（Pirfenidone)；ピロキシカム；ケイ皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート（Prednazate）；プリフェロン（Prifelone)；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン（Rimexolone）；ロマザリト（Romazarit)；サルコレクス（Salcolex）；サルナセジン（Salnacedin）；サルサラート；塩化サンギナリウム；セクラゾン（Seclazone)；セルメタシン（Sermetacin）；スドキシカム（Sudoxicam)；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン（Talmetacin）；タルニフルメート（Talniflumate）；タロサラート；テブフェロン（Tebufelone）；テニダプ（Tenidap)；テニダプナトリウム；テノキシカム；テシカム（Tesicam)；テシミド；テトリダミン；チオピナク（Tiopinac）；ピバル酸チキソコルトル（Tixocortol）；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド（Triclonide）；トリフルミデート（Triflumidate）；ジドメタシン（Zidometacin)；ゾメピラックナトリウム。
【００７８】
抗角質化薬：ドレチネル（Doretinel)；リナロテン（Linarotene）；ペルレチン（Pelretin）。
【００７９】
抗微生物薬：グルコン酸クロルヘキシジン；イミド尿素；リセタミン（Lycetamine）；ニブロキサン（Nibroxane)；ピラズモナム（Pirazmonam）ナトリウム；プロピオン酸；ピリチオンナトリウム；塩化サンギナリウム；チゲモナムジコリン（Tigemonam Dicholine)。
【００８０】
抗カビ薬：アモロルフィン（Amorolfine）。
【００８１】
抗腫瘍薬：アシビシン（Acivicin）；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（Acodazole)；アクロニン；アドゼレスチン（Adozelestin)；アルデスロイキン（Aldesleukin)；アルトレタミン（Altretamine)；アンボマイシン（Ambomycin)；酢酸アメタントロン（Ametantrone)；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（Anastrozole)；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（Asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（Azetepa)；アゾトマイシン（Azotomycin）；バチマスタト（Batimastat）；ベンゾデパ（Benzodepa)；ビカルタミド（Bicalutamide）；塩酸ビスアントレン（Bisantrene）；ビスナフィドジメシラート（Bisnafide Dimesylate）；ビゼレシン（Bizelesin)；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル（Brequinar)ナトリウム；ブロピリミン（Bropirimine)；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（Caracemide）；カルベチマー（Carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレスチン（Carzelestin)；セデフィンゴール（Cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイシン（Cirolemycin)；シスプラチン；クラドリビン（Cladribine）；クリスナトール（Crisnatol)メシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（Decitabin ）；デキソルマプラチン（Dexormaplatin)；デザグアニン（Dezaguanine)；デザグアニンメシラート；ジアジクオン（Diaziquone）；デセタキセル（Docetaxel)；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（Droloxifene)；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（Duazomycin）；エダトレキセート（Edatrexate）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（Elsamitrucin）；エンロプラチン（Enloplatin）；エンプロメート（Enpromate)；エピプロピジン（Epipropidine）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（Erbulozole）；塩酸エソルビシン（Esorubicin）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール（Etanidazole)；エチルヨウ化油Ｉ１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（Etoprine）；塩酸ファドロゾール（Fadrozole)；ファザラビン（Fazarabine）；フェンレチニド（Fenretinide)；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン（Fludarabine)；フルオロウラシル；フルロシタビン（Flurocitabine)；ホスキドン（Fosquidone）；ホストリエシン（Fostriecin）ナトリウム；ゲムシタビン（Gemcitabine)；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシ尿素；塩酸イバルビシン（Ibarubicin）；イホスファミド；イルモホスフィン（Ilmofosfine)；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（Iproplatin）；塩酸イリノテカン（Irinotecan）；酢酸ランレオチド（Lanreotide）；レトロゾール（Letrozole)；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（Liarozole)；ロメトレキソル（Lometrexol）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（Losoxantrone）；マソプロコル（Masoprocol）；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（Menogaril)；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（Meturedepa）；ミチンドミド（Mitindomide)；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン（Mitogillin）；ミトマルシン（Mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（Mitosper）；ミトタン（Mitotane）；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（Nocodazole）；ノガラマイシン（Nogalamycin)；オルマプラチン（Ormaplatin）；オキシスラン（Oxisuran）；パクリタキセル（Paclitaxel）；ペガスパルガーゼ（Pegaspargase）；ペリオマイシン（Peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン（Plicamycin）；プロメスタン（Plomestane）；ポルフィマー（Porfimer）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン（Pyrazofurin)；リボプリン；ログレチミド（Rogletimide)；サフィンゴル（Safingol）；塩酸サフィンゴル；セムスチン；シムトラゼン（Simtrazene）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン（Sparsomycin)；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン（Streptnigrin）；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル（Sulofenur)；タリソマイシン（Talisomycin)；タキサン；タキソイド；テコガラン（Tecogalan)ナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン（Temoporfin）；テニポシド（Teniposide）；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（Tirapazamine）；塩酸トポテカン（Topotecan)；クエン酸トレミフェン（Toremifen)；酢酸トレストロン（Trestolone）；リン酸トリシリビン（Triciribine)；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（Triptorelin)；塩酸ツブロゾール（Tubulozole）；ウラシルマスタード；ウレデパ（Uredepa)；バプレオチド（Vapreotide）；ベルテポルフィン（Verteporfin)；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（Vinepidine）；硫酸ビングリシネート（Vinglycinate）；硫酸ビンレウロシン（Vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン（Vinorelbine)；硫酸ビンロシジン（Vinrosidine)；硫酸ビンゾリジン（Vinzolidine)；ボロゾール（Vorozole）；ゼニプラチン（Zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００８２】
他の抗腫瘍性化合物には、２０−epi −１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；脈管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク−１；抗アンドロゲン，前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ara −ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンIII 誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；単クローン性抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナログラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム（proteasome）インヒビター；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣインヒビター；プロテインキナーゼＣインヒビター，微小藻類；プロテインチロシンキナーゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド（raltitrexed)；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；Sar ＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Sdi １模擬体；セムスチン；老化由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；タリドミド；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ＵＢＣインヒビター；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー（zinostatin stimalamer)が含まれる。
【００８３】
抗癌増強補助薬：三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ++アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルプリン）；チオール枯渇薬（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）およびクレマフォル（Cremaphor)ＥＬなどの多剤耐性低減薬。本発明の化合物は、顆粒球コロニー刺激因子のようなサイトカインと一緒に投与することもできる。
【００８４】
抗好中球減少薬：フィルグラスチム（Filgrastim）；レノグラスチム（Lenograstim)；モルグラモスチム（Molgramostim）；レグラモスチム（Regramostim)；サルグラモスチム（Sargramostim）。
【００８５】
増殖抑制薬：ピリトレキシムイセチオネート（Piritrexim Isethionate）。
【００８６】
抗原虫薬：アモジアキン；アザニダゾル（Azanidazole)；バンニダゾル（Bamnidazole)；カルニダゾル（Carnidazole)；二硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；フルベンダゾール（Flubendazole）；フルニダゾール（Flunidazole)；臭化水素酸ハロフギノン（Halofuginone）；塩酸イミドカルブ（Imidocarb)；イプロニダゾル；メトロニダゾル；ミソニダゾル（Misonidazole）；モクスニダゾル（Moxnidazole)；ニタルソン（Nitarsone)；パルトリシン（Partricin)；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ロニダゾル（Ronidazole）；スルニダゾル（Sulnidazole)；チニダゾール。
【００８７】
止痒薬：塩酸シプロヘプタジン；メトジラジン；塩酸メトジラジン；酒石酸トリメプラジン。
【００８８】
乾癬治療薬：アシトレチン（Acitretin)；アントラリン；アザリビン；カルシポトリエン（Calcipotriene)；シクロヘキシミド；リン酸エナザドレン（Enazadrem)；エトレチナート；フマル酸リアロゾル（Liarozole)；ロナパレン（Lonapalene）；テポキサリン（Tepoxallin）。
【００８９】
炭酸脱水酵素阻害薬：アセタゾラミド；アセタゾラミドナトリウム；ジクロルフェナミド；塩酸ドルゾルアミド（Dorzolamide)；メタゾルアミド；塩酸セゾルアミド（Sezolamide）。
【００９０】
コリン作用薬：アセクリジン；塩化ベタネコール；カルバコール；臭化デメカリウム；デクスパンテノール；ヨウ化エコチオフェート；イソフルロフェート；塩化メタコリン；臭化ネオスチグミン；メチル硫酸ネオスチグミン；フィゾスチグミン；サリチル酸フィゾスチグミン；硫酸フィゾスチグミン；ピロカルピン；塩酸ピロカルピン；硝酸ピロカルピン；臭化ピリドスチグミン。
【００９１】
診断補助薬：アミノ馬尿酸ナトリウム；アナゾレン（Anazolene)ナトリウム；アルクロフェニン（Arclofenin）；アルギニン；ベンチロミド；ベンジルペニシロイルポリリシン；ブテドロネート（Butedronate)四ナトリウム；ブチルフェニン（Butilfenin）；コクシジオイジン；コルチコレリンオーバイントリフルテート（Corticorelin Ovine Triflutate)；コルチコトロピン，持続性；コルチコトロピン水酸化亜鉛；ジアトリゾアートメグルミン；ジアトリゾアートナトリウム；ジアトリゾン酸；シック試験用ジフテリア毒素；ジソフェニン；塩化エドロホニウム；エチルヨウ化油；エチフェニン；エキサメタジン（Exametazime)；フェリステンク（Ferristenc）；フェルモキシド（Ferumoxides)；フェルモクシル（Ferumoxsil）；フルオレセイン；フルオレセインナトリウム；ガドベン酸ジメグルミン（Gadobenate Dimeglumine）；ガドテリドール；ガドジアミド；ガドペンテト酸ジメグルミン；ガドベルセタミド（Gadoversetamide)；ヒストプラスミン；塩酸インプロミジン；インジゴチンスルホン酸ナトリウム；インドシアニングリーン；硫酸ヨーベングアンＩ１２３；ヨーベンザム酸；イオカルム酸メグルミン；イオカルム酸；ヨーセタム酸；ヨーダミド；ヨーダミドメグルミン；ヨージパミドメグルミン；イオジキサノール；ヨードキサム酸メグルミン；ヨードキサム酸；イオグリシン酸；イオグルコール；イオグルコミド；ヨウ化グリカミン酸；イオグラミド；イオヘキソール；イオメプロール；イオパミドール；ヨーパン酸；イオペントール；ヨーフェンジラート；イプロフェニン；イオプロン酸；イオプロセム酸；イオピドール；イオピドン；イオセファム酸；イオセリン酸；イオスラミドメグルミン；イオスメチン酸（Iosumetic Acid）；イオタスル（Iotasul)；イオテトリン酸；イオタラミン酸メグルミン；イオタラミン酸ナトリウム；イオタラミン酸；イオトロラン；イオトロキシン酸；イオベルソル；イオキサグレートメグルミン；イオキサジエートナトリウム；イオキサグリン酸；イオキシラン；イオキソトリゾン酸；イポデートカルシウム；イポデートナトリウム；イソスルファンブルー；白血球型血清；リドフェニン（Lidofenin)；メブロフェニン（Mebrofenin）；メグルミン；メトリザマイド；メトリゾエートナトリウム；メチラポン；酒石酸メチラポン；流行性耳下腺炎皮膚試験抗原；ペンテチン酸；プロピルイオドン；キナルジンブルー；シック試験対照；酢酸セルモレリン（Sermorelin）；ヨウ化ナトリウムＩ１２３；スプロジアミド；ピロリン酸第一スズ；第一スズ硫黄コロイド；スクシマー（Succimer）；酢酸テリパラチド（Teriparatide）；テトロホスミン（Tetrofosmin)；トルブタミドナトリウム；ツベルクリン；チロパノエートナトリウム；キシロース。
【００９２】
外部寄生生物撲滅薬：ニフルリジド（Nifluridide)；ペルメトリン。
【００９３】
グルココルチコイド：アムシノニド；ベクロメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；安息香酸ベタメタゾン；ベタメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾンリン酸ナトリウム；ベタメタゾンバレラート；カルベノキソロンナトリウム；酢酸クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；クロプレドノール；コルチコトロピン；コルチコトロピン，持続性；コルチコトロピン水酸化亜鉛；酢酸コルチゾン；コルチバゾール（Cortivazol）；デシノロンアセトニド（Descinolone Acetonide)；デキサメタゾン；デキサメタゾンリン酸ナトリウム；ジフルコルトロン；ピバル酸ジフルコルトロン；フルクロロニド（Flucloronide）；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；カプリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルペロロン；フルプレドニソロン；フルプレドニソロンバレラート；フルランドレノリド；ホルモコルタル（Formocortal)；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプレート；ヒドロコルチゾンブチラート；ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム；ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム；ヒドロコルチゾンバレラート；メドリゾン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンリン酸ナトリウム；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ニバゾル（Nivazol)；酢酸パラメタゾン；プレドニカルベート；プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロンリン酸ナトリウム；プレドニゾロンコハク酸ナトリウム；プレドニゾロンテブテート；プレドニゾン；プレドニバル；プロピオン酸チカベゾン（Ticabesone）；トラロニド（Tralonide)；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンアセトニドナトリウム；トリアムシノロンジアセテート；トリアムシノロンヘキサアセトニド。
【００９４】
毛髪成長刺激薬：ミノキシジル。
【００９５】
ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：ラニチジン（Zantac）；ファモチジン（Pepcid）；シメチジン（Tagamet)；ニザチジン（Axid）。
【００９６】
免疫薬：抗狂犬病血清；アンチベニン（Latrodectus mactans)；アンチベニン（Micrurus Fulvius）；多価アンチベニン（Crotalidae）；ＢＣＧワクチン；ボツリヌス抗毒素；コレラワクチン；ジフテリア抗毒素；ジフテリアトキソイド；ジフテリア沈降トキソイド；グロブリン，免疫；Ｂ型肝炎免疫グロブリン；Ｂ型肝炎ウイルス不活化ワクチン；インフルエンザウイルスワクチン；麻疹ウイルス生ワクチン；髄膜炎菌多糖類ワクチンＡ群；髄膜炎菌多糖類ワクチンＣ群；流行性耳下腺炎ウイルス生ワクチン；百日咳免疫グロブリン；百日咳ワクチン；百日咳吸着ワクチン；ペストワクチン；ポリオウイルス不活化ワクチン；ポリオウイルス経口生ワクチン；狂犬病免疫グロブリン；狂犬病ワクチン；Ｒｈｏ（Ｄ）免疫グロブリン；風疹ウイルス生ワクチン；痘瘡ワクチン；破傷風抗毒素；破傷風免疫グロブリン；破傷風トキソイド；破傷風沈降トキソイド；腸チフスワクチン；黄熱ワクチン；ワクシニア免疫グロブリン；水痘帯状疱疹免疫グロブリン。
【００９７】
免疫修飾薬：ジメプラノールアセドベン（Dimepranol Acedben）；イミキモド（Imiquimod)；インターフェロンβ−１ｂ；リソフィリン（Lisofylline)；マイコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate Mofetil)；プルクザチド（Prczatide)酢酸銅。
【００９８】
免疫調節薬：アザロール（Azarole)；ファネチゾール（Fanetizole）メシラート；フレンチゾール（Frentizole）；塩酸オキサミソール（Oxamisole)；リン酸リスチアノル（Ristianol)；チモペンチン（Thymopentin)；チロミソール（Tilomisole）。
【００９９】
免疫促進剤：ロクソリビン（Loxoribine）；テセロイキン（Teceleukin）。
【０１００】
免疫抑制薬：アザチオプリン；アザチオプリンナトリウム；シクロスポリン；ダルトロバン（Daltroban)；三塩酸グスペリムス（Gusperimus）；シロリムス（Sirolimus)；タクロリムス（Tacrolimus）。
【０１０１】
粘液溶解薬：アセチルシステイン；カルボシステイン；ドミオドル。
【０１０２】
粘膜保護薬：ミソプロストール（Cytotec)。
【０１０３】
放射性物質：フィブリノーゲンＩ１２５；フルデオキシグルコースＦ１８；フルオロドパＦ１８；インスリンＩ１２５；インスリンＩ１３１；イオベングアンＩ１２３；ヨージパミドナトリウムＩ１３１；ヨードアンチピリンＩ１３１；ヨードコレステロールＩ１３１；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１２３；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１２５；ヨード馬尿酸ナトリウムＩ１３１；ヨードピラセトＩ１２５；ヨードピラセトＩ１３１；塩酸イオフェタミンＩ１２３；イオメチンＩ１２５；イオメチンＩ１３１；ヨータラム酸ナトリウムＩ１２５；ヨータラム酸ナトリウムＩ１３１；イオチロシンＩ１３１；リオチロニン（Liothyronine）Ｉ１２５；リオチロニンＩ１３１；酢酸メリソプロル（Merisoprol）Ｈｇ１９７；酢酸メリソプロルＨｇ２０３；メリソプロルＨｇ１９７；セレノメチオニンＳｅ７５；テクネチウムＴｃ９９ｍ三硫化アンチモンコロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍビシセート（Bicisate）；テクネチウムＴｃ９９ｍジソフェニン；エチドロン酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍエキサメタジン；テクネチウムＴｃ９９ｍフリホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍグルセプテート；テクネチウムＴｃ９９ｍリドフェニン；テクネチウムＴｃ９９ｍメブロフェニン；メドロン酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍメドロン酸二ナトリウム；テクネチウムＴｃ９９ｍメルチアチド（Mertiatide）；テクネチウムＴｃ９９ｍオキシドロネート（Oxidronate）；ペンテト酸テクネチウムＴｃ９９ｍ；テクネチウムＴｃ９９ｍペンテト酸三ナトリウムカルシウム；テクネチウムＴｃ９９ｍセスタミビ（Sestamibi)；テクネチウムＴｃ９９ｍシボロキシム（Siboroxime）；テクネチウムＴｃ９９ｍスクシマー；テクネチウムＴｃ９９ｍ硫黄コロイド；テクネチウムＴｃ９９ｍテボロキシム（Teboroxime）；テクネチウムＴｃ９９ｍテトロホスミン；テクネチウムＴｃ９９ｍチアチド；チロキシンＩ１２５；チロキシンＩ１３１；トルポビドンＩ１３１；トリオレインＩ１２５；トリオレインＩ１３１。
【０１０４】
創傷治癒薬：エルソフェルミン（Ersofermin）。
【０１０５】
したがって、本発明は、特に、創傷床のような組織に薬物を局在させるためにまたは組織への局部デリバリーのために、薬物、駆虫剤、殺細菌剤、殺真菌剤、成長因子、サイトカイン等を特定の場所で保持して、必要な場合、他の身体部位にその薬物を大量に流出させないように、皮膚、毛髪および爪などの外皮に増量剤および他の化粧用物質を適用するために、日光遮蔽剤を皮膚の表面でより長時間保持するために、神経ガスを失活させることができる抗神経ガス酵素を皮膚の表面で保持するために、他の物質の結合部位としてまたは他に、多数の交互の層の触媒層成反応性部位として順次に作用しうる化学物質を保持するまたは結合するために、疎水性化合物を皮膚に連結することによって皮膚を疎水性にするために、毛髪にコンディショナーを連結させることによって毛髪をより多く見せるために、そして移植される器官または組織に物質を連結させるために用いることができる。
【実施例】
【０１０６】
実施例１：耐久日焼け製剤およびキット。
【０１０７】
耐久サンスクリーンを製造するためのキットを提供する。そのキットには、低分子量の日光遮蔽剤および連結剤の結合体が第一成分として含まれる。この成分は、５０ｍＭポリリシル−メトキシ−２−エチルヘキシルシンナメート、０．１容量％プロピレングリコール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１重量％ＢＨＴ、０．１重量％ソルビン酸カリウム、０．０５重量％ポリソルベート２０および８０、および１ｍＭラウリルエーテル硫酸ナトリウムのｐＨ６．４の水溶液である。このキットの成分２は、塩化カルシウム活性化剤溶液である。これは、約２５ｍＭ塩化カルシウム水溶液である。キットの成分３は、凍結乾燥されたトランスグルタミナーゼである。その凍結乾燥標品は、１０ｍｇの組換え体組織トランスグルタミナーゼを２％スクロース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍＭグリシン緩衝液、ｐＨ７．２中に含有しうる。
【０１０８】
それら３種類のキット成分が入っている三つの容器を開ける。約１０ｍＬの成分１を１０ｍｇの成分３に加え、その組合せを回転させることによって混合する。次に、この組合せを約９０ｍＬの成分１に加える。最後に、約１０ｍＬの成分２をその混合物に加え、この最後の組合せを静かに回転させることによって混合する。次に、その混合物を、洗浄され且つこすられた皮膚表面に適用する。その混合物をその皮膚上に均一に広げ、１０分間そのままにする。過剰の溶液を洗浄によって除去する。
【０１０９】
実施例２：耐久局所抗真菌製剤およびキット。
【０１１０】
耐久抗真菌保護用品を製造するためのキットを提供する。そのキットには３種類の成分が入っている。成分１は、抗真菌剤および連結剤の結合体である。この成分は、０．０１重量％ポリリシル−アンホテリンＢ結合体、１０容量％エタノール、０．１容量％プロピレングリコール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１重量％ＢＨＴを含有するｐＨ６．４の水溶液である。成分２は、実施例１に記載の塩化カルシウム活性化剤溶液である。成分３は、実施例１に記載の凍結乾燥トランスグルタミナーゼ標品である。成分１、２および３が入っている三つの容器を開ける。１０ｍＬの成分１を成分３に加え、それらを回転させることによって混合する。次に、その混合物を約９０ｍＬの成分１に加える。この混合物に成分２を加える。この最後の組合せを静かに回転させることによって混合する。この後、その物質を、実施例１に記載のように皮膚表面に適用する。
【０１１１】
実施例３：抗コリンエステラーゼ神経ガス用長期保護製剤およびキット。
【０１１２】
抗コリンエステラーゼ神経ガスから長期間保護するためのキットを提供する。キットの成分１には、ビオチンに（例えば、Ｎ．Ｎ．スクシンイミドの存在下の反応により）カップリングした組換え体コリンエステラーゼが含まれる。成分２は、アビジンにカップリングしたポリグルタミンである。成分２を、実施例１および２に関連して上に記載のように、トランスグルタミナーゼの存在下で皮膚の表面に適用する。アビジンがポリグルタミンによって皮膚にカップリングした後、成分１を加えてビオチンをアビジンに結合させ、それによってコリンエステラーゼを皮膚にカップリングさせる。
【０１１３】
実施例４：毛濃化ムース。
【０１１４】
３個のレザバー（カルシウムイオン溶液、トランスグルタミナーゼ溶液、およびポリグルタミンに連結したムコ多糖のような毛髪増量剤すなわち毛濃化剤）を含む調剤容器を提供する。それら３種類の溶液を、このような調剤容器について慣用的であるように、それらを毛髪などの組織上に適用しながら混合する。ムースを毛髪に櫛ですき入れ、少なくとも１０分間毛髪上に置いた後、洗い流す。
【０１１５】
実施例５：
従来の研究において、他のペプチドに結合したポリグルタミンはなおトランスグルタミナーゼの優れた基質であることが示されている。最適条件下において、グルタミン残基のほとんど全部が、脂肪族アミンとの反応においてアミン受容体として作用したが、ポリグルタミンの配列の延長は、それぞれのグルタミン残基の反応性を増加させる。トランスグルタミナーゼの存在下において、ポリグルタミンを含有するペプチドは、ポリリシンに架橋した状態になる。それら反応条件および紫外線下で反応を可視化することができる標識を適用する方法の詳細は、Kahlemら，Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1996 93:14580-14585 (Appendix Ａ）に詳細に記載されている。Kahlemらに記載されたのと同様のポリグルタミンであるが、本明細書中に記載のように物質に結合したポリグルタミンおよび概して、同様の条件を、上記実施例においておよび概して本発明の実施において適用することができる。この文献並びに本明細書中に記載の他のいずれかの参考文献の開示は、本明細書中にそのまま援用される。
【０１１６】
実施例６：蛍光マーカーを含有するポリグルタミンを、トランスグルタミナーゼの作用によって皮膚の表面に共有結合させる。
【０１１７】
Ａ．マウスを脱毛する。７日後、モルモットトランスグルタミナーゼ、ダンシル標識したポリグルタミンおよびＣａ2+を１０ｍＭ含有する濃厚反応溶液を左側に適用した（図２）。対照（右側）は、１００ｍＭシスタミンを用いて１０分間前処理し、過剰液を排出し、２５ｍＭシスタミンを含有する同様の反応溶液を適用した。３０分後、１％ＳＤＳ溶液を用いて両側を洗浄した。次に、そのマウスをＵＶ照明（３１２ｎｍ）下で写真撮影した。左側はダンシルポリグルタミンの強い蛍光を示すが、右側は極めて弱い蛍光を示す（図２）。
【０１１８】
Ｂ．同じマウスを５日後に再度写真撮影した。酵素カップリング部位には尚かなりの蛍光があるが（図３、左）、対照の蛍光（図３、右）はほとんど消失している。
【０１１９】
反応溶液
１００ｕＭトリスｐＨ８．２、１０ｍＭ ＣａＣｌ2 および１０ｍＭ ＤＴＴを含有する１０μｌの緩衝液。
【０１２０】
３μｌのダンシル化ポリグルタミン（５ｕＭ）。
【０１２１】
３μｌ（１３．３ｍＵ／μｌ）の部分精製モルモットトランスグルタミナーゼ。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明によるキットを示す。
【図２】本発明によって処理されたマウスの皮膚を示す。
【図３】１０日後の図２のマウスを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に使用できない物質を体組織に結合させる非治療方法であって：
該体組織に、前記物質と連結用分子との結合体を、該結合体を該体組織に該連結基を介して共有結合で架橋させるのに有効量のトランスグルタミナーゼの存在下で適用し；そして
前記架橋を生じさせることを含む方法であり、
該連結用分子が、多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、更に、多数の反応性脂肪族アミンを有する相補的連結用分子を該体組織に最初に結合させることを更に含み、該相補的連結用分子はトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質であり、その結果、該結合体が、該相補的連結用分子の脂肪族アミンおよび該連結用分子のカルボキサミドを前記トランスグルタミナーゼで互いに架橋させることによって該体組織に架橋する方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、該相補的連結用分子が、
該相補的連結用分子を該体組織に適用し；
該相補的連結用分子を該体組織に架橋させるのに有効な量のトランスグルタミナーゼを該体組織に適用し；そして
前記架橋を生じさせる
ことによって該体組織に結合される方法。
【請求項４】
請求項３の方法であって、グルタミンの多いポリマーが該連結用分子であり、リシンの多いポリマーが該相補的連結用分子である方法。
【請求項５】
請求項４の方法であって、グルタミンの多いポリマーが、ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したグルタミンを有し、および／または、リシンの多いポリマーが、ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したリシンを有する方法。
【請求項６】
治療に使用できない物質を体組織に結合させる非治療方法であって：
最初に、トランスグルタミナーゼの存在下で該物質に共有結合する連結用分子を該体組織に共有結合させ；次に、
該連結用分子を共有結合させた該体組織に、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で該連結用分子に共有結合する物質を適用し、ここで、該適用は、該物質を該連結用分子に共有結合で架橋させるのに有効な十分量のトランスグルタミナーゼの存在下で行われ；そして
前記架橋を生じさせる
ことを含み、該物質が、場合により、トランスグルタミナーゼの存在下で該体組織に適用され、そして、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである方法。
【請求項７】
物質と、カルボキサミドを有する連結用分子との結合体であって、該連結用分子がトランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である結合体、を含んでなる組成物であって、
該物質が、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、組織封鎖剤、駆虫剤、または高親和性非共有結合カップリング対の成分であり；そして、該物質が、細胞外マトリックスタンパク質ではなく、プトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンでも、フルオレセインカダベリンでもなく；
該連結用分子が該物質にとって天然ではなく、そして、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位がカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％がカルボキサミドである組成物。
【請求項８】
請求項７の組成物であって、該連結用分子が、少なくとも５個の連結した単位を含んでなり、それぞれの単位が、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である組成物。
【請求項９】
請求項８の組成物であって、該連結用分子が、
（ａ）少なくとも３個が隣接して連結したグルタミン；
（ｂ）少なくとも４個が隣接して連結したグルタミン；
（ｃ）少なくとも５個が隣接して連結したグルタミン；または
（ｄ）ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したグルタミンを含む分子
である組成物。
【請求項１０】
請求項７の組成物であって、該連結用分子がアミノ酸のポリマーを含んでなり、該アミノ酸の少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％がグルタミンである組成物。
【請求項１１】
請求項７の組成物であって、該連結用分子がグルタミンの多いポリマーである組成物。
【請求項１２】
請求項７の組成物の使用であって、該物質が、コリンエステラーゼ、ホスホジエステラーゼ、または医薬物質であって、該物質と該連結用分子との間の結合が生理学的条件下で加水分解性であるもの、または該物質が非タンパク質である組成物。
【請求項１３】
請求項７の組成物であって、該連結用分子への結合を含まない天然の形の該物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない組成物。
【請求項１４】
物質と、トランスグルタミナーゼの基質であるポリ脂肪族アミンを有する多数の単位を有するポリマーとの結合体を含んでなる組成物であって、
該物質が、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、組織封鎖剤、駆虫剤、または高親和性非共有結合カップリング対の成分であり；そして、該物質が、細胞外マトリックスタンパク質ではなく、プトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンでも、フルオレセインカダベリンでもなく；
該ポリマーが該ポリマーに沿って間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを有し、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンである組成物。
【請求項１５】
請求項１４の組成物であって、
（ａ）該ポリマーが、ペプチド結合によって互いに結合した少なくとも３個、少なくとも４個または少なくとも５個の隣接したリシンを含んでなり；および／または
（ｂ）該ポリマーがアミノ酸を含んでなり、該アミノ酸の少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％がリシンである組成物。
【請求項１６】
請求項７または１４の組成物であって、該物質と該連結用分子との間の結合が生理学的条件下で加水分解性である組成物。
【請求項１７】
請求項１４の組成物であって、該物質が非タンパク質である組成物。
【請求項１８】
請求項１４の組成物であって、該連結用分子への結合を含まない天然の形の該物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない組成物。
【請求項１９】
請求項７〜１８のいずれか１項に記載の組成物を含有する第一容器と、トランスグルタミナーゼを含有する第二容器とを収容するパッケージを含んでなるキット。
【請求項２０】
請求項１９のキットであって、前記パッケージに収容される第三容器であって、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で第一容器中に入っている組成物と共有結合する連結用分子を含有する第三容器、を更に含んでなるキット。
【請求項２１】
請求項１９のキットであって、前記パッケージに収容されるカルシウムを更に含んでなり、但し、前記カルシウムが前記第二容器には含有されないところのキット。
【請求項２２】
請求項１または６の方法であって、化粧用の方法。
【請求項２３】
物質と、トランスグルタミナーゼの基質である連結用分子との結合体の、前記物質を体組織に結合させるための医薬品の製造における使用であって、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである使用。
【請求項２４】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接する脂肪族アミン、少なくとも４個の隣接する脂肪族アミン、または少なくとも５個の隣接する脂肪族アミンである使用。
【請求項２５】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するカルボキサミド、少なくとも４個の隣接するカルボキサミド、または少なくとも５個の隣接するカルボキサミドである使用。
【請求項２６】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するリシン、少なくとも４個の隣接するリシン、または少なくとも５個の隣接するリシンである使用。
【請求項２７】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するグルタミン、少なくとも４個の隣接するグルタミン、または少なくとも５個の隣接するグルタミンである使用。
【請求項２８】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％の脂肪族アミン、少なくとも３０％の脂肪族アミン、または少なくとも４０％の脂肪族アミンである使用。
【請求項２９】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のカルボキサミド、少なくとも３０％のカルボキサミド、または少なくとも４０％のカルボキサミドである使用。
【請求項３０】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のリシン、少なくとも３０％のリシン、または少なくとも４０％のリシンである使用。
【請求項３１】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のグルタミン、少なくとも３０％のグルタミン、または少なくとも４０％のグルタミンである使用。
【請求項３２】
請求項６の方法であって、該連結用分子がトランスグルタミナーゼの基質であり、そして、該連結用分子が、
該体組織に該連結用分子を適用し；
該体組織に、該体組織に該連結用分子を架橋させるのに有効な量のトランスグルタミナーゼを適用し；そして
前記架橋を生じさせる
ことにより該体組織に共有結合させられる方法。
【請求項３３】
請求項６の方法であって、該連結用分子が、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドを有する、場合によりグルタミンの多い多数の単位を有するポリマーである方法。
【請求項３４】
請求項６の方法であって、該連結用分子が、トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する、場合によりリシンの多い多数の単位を有するポリマーである方法。
【請求項３５】
請求項３３の方法であって、該物質が、トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する、場合によりリシンの多い多数の単位を有するポリマーを含んでなる方法。
【請求項３６】
請求項３４の方法であって、該物質が、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドを有する、場合によりグルタミンの多い多数の単位を有するポリマーを含んでなる方法。
【請求項３７】
請求項６および３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、該物質が、可視標識、高親和性非共有結合カップリング対の成分、受容体リガンド複合体の受容体またはリガンド、医薬物質、化粧用物質または日光遮蔽剤である方法。
【請求項３８】
請求項６および３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、該体組織が、外皮、皮膚、毛髪、爪、創傷床、または内部体組織である方法。
【請求項１】
治療に使用できない物質を体組織に結合させる非治療方法であって：
該体組織に、前記物質と連結用分子との結合体を、該結合体を該体組織に該連結基を介して共有結合で架橋させるのに有効量のトランスグルタミナーゼの存在下で適用し；そして
前記架橋を生じさせることを含む方法であり、
該連結用分子が、多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、更に、多数の反応性脂肪族アミンを有する相補的連結用分子を該体組織に最初に結合させることを更に含み、該相補的連結用分子はトランスグルタミナーゼの脂肪族アミン基質であり、その結果、該結合体が、該相補的連結用分子の脂肪族アミンおよび該連結用分子のカルボキサミドを前記トランスグルタミナーゼで互いに架橋させることによって該体組織に架橋する方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、該相補的連結用分子が、
該相補的連結用分子を該体組織に適用し；
該相補的連結用分子を該体組織に架橋させるのに有効な量のトランスグルタミナーゼを該体組織に適用し；そして
前記架橋を生じさせる
ことによって該体組織に結合される方法。
【請求項４】
請求項３の方法であって、グルタミンの多いポリマーが該連結用分子であり、リシンの多いポリマーが該相補的連結用分子である方法。
【請求項５】
請求項４の方法であって、グルタミンの多いポリマーが、ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したグルタミンを有し、および／または、リシンの多いポリマーが、ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したリシンを有する方法。
【請求項６】
治療に使用できない物質を体組織に結合させる非治療方法であって：
最初に、トランスグルタミナーゼの存在下で該物質に共有結合する連結用分子を該体組織に共有結合させ；次に、
該連結用分子を共有結合させた該体組織に、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で該連結用分子に共有結合する物質を適用し、ここで、該適用は、該物質を該連結用分子に共有結合で架橋させるのに有効な十分量のトランスグルタミナーゼの存在下で行われ；そして
前記架橋を生じさせる
ことを含み、該物質が、場合により、トランスグルタミナーゼの存在下で該体組織に適用され、そして、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである方法。
【請求項７】
物質と、カルボキサミドを有する連結用分子との結合体であって、該連結用分子がトランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である結合体、を含んでなる組成物であって、
該物質が、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、組織封鎖剤、駆虫剤、または高親和性非共有結合カップリング対の成分であり；そして、該物質が、細胞外マトリックスタンパク質ではなく、プトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンでも、フルオレセインカダベリンでもなく；
該連結用分子が該物質にとって天然ではなく、そして、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位がカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％がカルボキサミドである組成物。
【請求項８】
請求項７の組成物であって、該連結用分子が、少なくとも５個の連結した単位を含んでなり、それぞれの単位が、トランスグルタミナーゼのカルボキサミド帯有基質である組成物。
【請求項９】
請求項８の組成物であって、該連結用分子が、
（ａ）少なくとも３個が隣接して連結したグルタミン；
（ｂ）少なくとも４個が隣接して連結したグルタミン；
（ｃ）少なくとも５個が隣接して連結したグルタミン；または
（ｄ）ペプチド結合によって互いに直接結合した４個またはそれ以上の隣接したグルタミンを含む分子
である組成物。
【請求項１０】
請求項７の組成物であって、該連結用分子がアミノ酸のポリマーを含んでなり、該アミノ酸の少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％がグルタミンである組成物。
【請求項１１】
請求項７の組成物であって、該連結用分子がグルタミンの多いポリマーである組成物。
【請求項１２】
請求項７の組成物の使用であって、該物質が、コリンエステラーゼ、ホスホジエステラーゼ、または医薬物質であって、該物質と該連結用分子との間の結合が生理学的条件下で加水分解性であるもの、または該物質が非タンパク質である組成物。
【請求項１３】
請求項７の組成物であって、該連結用分子への結合を含まない天然の形の該物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない組成物。
【請求項１４】
物質と、トランスグルタミナーゼの基質であるポリ脂肪族アミンを有する多数の単位を有するポリマーとの結合体を含んでなる組成物であって、
該物質が、日光遮蔽剤、化粧用物質、酵素、着色剤、医薬物質、リガンド／受容体対のメンバー、組織封鎖剤、駆虫剤、または高親和性非共有結合カップリング対の成分であり；そして、該物質が、細胞外マトリックスタンパク質ではなく、プトレシン、ダンシルカダベリン、５−（ビオチンアミド）−ペンチルアミンでも、フルオレセインカダベリンでもなく；
該ポリマーが該ポリマーに沿って間隔を置いた少なくとも３個の脂肪族アミンを有し、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンである組成物。
【請求項１５】
請求項１４の組成物であって、
（ａ）該ポリマーが、ペプチド結合によって互いに結合した少なくとも３個、少なくとも４個または少なくとも５個の隣接したリシンを含んでなり；および／または
（ｂ）該ポリマーがアミノ酸を含んでなり、該アミノ酸の少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％がリシンである組成物。
【請求項１６】
請求項７または１４の組成物であって、該物質と該連結用分子との間の結合が生理学的条件下で加水分解性である組成物。
【請求項１７】
請求項１４の組成物であって、該物質が非タンパク質である組成物。
【請求項１８】
請求項１４の組成物であって、該連結用分子への結合を含まない天然の形の該物質それ自体がトランスグルタミナーゼの基質ではない組成物。
【請求項１９】
請求項７〜１８のいずれか１項に記載の組成物を含有する第一容器と、トランスグルタミナーゼを含有する第二容器とを収容するパッケージを含んでなるキット。
【請求項２０】
請求項１９のキットであって、前記パッケージに収容される第三容器であって、トランスグルタミナーゼの基質であり且つトランスグルタミナーゼの存在下で第一容器中に入っている組成物と共有結合する連結用分子を含有する第三容器、を更に含んでなるキット。
【請求項２１】
請求項１９のキットであって、前記パッケージに収容されるカルシウムを更に含んでなり、但し、前記カルシウムが前記第二容器には含有されないところのキット。
【請求項２２】
請求項１または６の方法であって、化粧用の方法。
【請求項２３】
物質と、トランスグルタミナーゼの基質である連結用分子との結合体の、前記物質を体組織に結合させるための医薬品の製造における使用であって、該連結用分子が多数単位のポリマーであり、そして、(i) 該ポリマーの少なくとも３個の隣接する単位が脂肪族アミンもしくはカルボキサミドであるか、または (ii) 該ポリマーの該単位の少なくとも２０％が脂肪族アミンであるかまたはカルボキサミドである使用。
【請求項２４】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接する脂肪族アミン、少なくとも４個の隣接する脂肪族アミン、または少なくとも５個の隣接する脂肪族アミンである使用。
【請求項２５】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するカルボキサミド、少なくとも４個の隣接するカルボキサミド、または少なくとも５個の隣接するカルボキサミドである使用。
【請求項２６】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するリシン、少なくとも４個の隣接するリシン、または少なくとも５個の隣接するリシンである使用。
【請求項２７】
請求項２３の使用であって、該少なくとも３個の隣接する単位が、少なくとも３個の隣接するグルタミン、少なくとも４個の隣接するグルタミン、または少なくとも５個の隣接するグルタミンである使用。
【請求項２８】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％の脂肪族アミン、少なくとも３０％の脂肪族アミン、または少なくとも４０％の脂肪族アミンである使用。
【請求項２９】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のカルボキサミド、少なくとも３０％のカルボキサミド、または少なくとも４０％のカルボキサミドである使用。
【請求項３０】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のリシン、少なくとも３０％のリシン、または少なくとも４０％のリシンである使用。
【請求項３１】
請求項２３の使用であって、該ポリマーの単位が、少なくとも２０％のグルタミン、少なくとも３０％のグルタミン、または少なくとも４０％のグルタミンである使用。
【請求項３２】
請求項６の方法であって、該連結用分子がトランスグルタミナーゼの基質であり、そして、該連結用分子が、
該体組織に該連結用分子を適用し；
該体組織に、該体組織に該連結用分子を架橋させるのに有効な量のトランスグルタミナーゼを適用し；そして
前記架橋を生じさせる
ことにより該体組織に共有結合させられる方法。
【請求項３３】
請求項６の方法であって、該連結用分子が、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドを有する、場合によりグルタミンの多い多数の単位を有するポリマーである方法。
【請求項３４】
請求項６の方法であって、該連結用分子が、トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する、場合によりリシンの多い多数の単位を有するポリマーである方法。
【請求項３５】
請求項３３の方法であって、該物質が、トランスグルタミナーゼの基質である脂肪族アミンを有する、場合によりリシンの多い多数の単位を有するポリマーを含んでなる方法。
【請求項３６】
請求項３４の方法であって、該物質が、トランスグルタミナーゼの基質であるカルボキサミドを有する、場合によりグルタミンの多い多数の単位を有するポリマーを含んでなる方法。
【請求項３７】
請求項６および３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、該物質が、可視標識、高親和性非共有結合カップリング対の成分、受容体リガンド複合体の受容体またはリガンド、医薬物質、化粧用物質または日光遮蔽剤である方法。
【請求項３８】
請求項６および３２〜３６のいずれか１項に記載の方法であって、該体組織が、外皮、皮膚、毛髪、爪、創傷床、または内部体組織である方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００７−１２６４８７（Ｐ２００７−１２６４８７Ａ）
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４０５８４（Ｐ２００７−４０５８４）
【出願日】平成１９年２月２１日（２００７．２．２１）
【分割の表示】特願２０００−５４０２７１（Ｐ２０００−５４０２７１）の分割
【原出願日】平成１１年１月２０日（１９９９．１．２０）
【出願人】（５００３４１９９７）
【出願人】（５００３４２００８）
【出願人】（５００３４２０１９）
【出願人】（５００３４２０２０）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２１日（２００７．２．２１）
【分割の表示】特願２０００−５４０２７１（Ｐ２０００−５４０２７１）の分割
【原出願日】平成１１年１月２０日（１９９９．１．２０）
【出願人】（５００３４１９９７）
【出願人】（５００３４２００８）
【出願人】（５００３４２０１９）
【出願人】（５００３４２０２０）
【Ｆターム（参考）】
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