結晶マクロライドの生成方法
本発明は、マクロライド、特にピメクロリマス及びタクロリマスの結晶化方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、結晶マクロライド、ピメクロリマス（pimecrolimus）及びタクロリマス（tacrolimus）の調製のための新規方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
マクロライドは、置換基として１又は複数のデオキシ糖を有する多員ラクトン環である。エリトロマイシン、アジスロマイシン及びクラリスロマイシンは、制菌及び/又は殺菌活性を有するマクロライドである。アスコマイシン、タクロリマス及びピメクロリマスもまた、マクロライドである。
【０００３】
アスコマイシンは、T−細胞活性化を阻止し、サイトカイン開放を阻害し、そして肥満細胞活性化を阻害することが報告されている免疫調節性マクロラクタムである。“アスコマイシンの作用の機構は、シクロスポリン及びタクロリマスの作用機構に非常に類似するが、但しそれらの３種の化合物は異なった化学構造を有する”。C.E.Griffiths, Ascomycin：An Advance in the Management of Atopic Dermatitics, 144 Br. J. Dermatol., No. 4, 679, 679（Apr. 2001）。アスコマイシンは、抗菌剤としての化合物を記載するアメリカ特許第3,244,592号に開示される。免疫抑制剤としてのアスコマイシンの使用は、ヨーロッパ特許出願第323865号に開示されている。
【０００４】
タクロリマス（FK506）は、免疫抑制剤でもあるマクロライド抗生物質である。シクロスポリンよりも有能なタクロリマスは、T−リンパ球に対して選択的阻害効果を有する。
【０００５】
ラパマイシンは、例えばストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生成できる免疫抑制ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kessler, H., など., 1993, Helv. Chim. Acta, 76: 117により与えられている。ラパマイシンは非常に有能な免疫抑制剤であり、そして抗腫瘍及び抗菌活性を有することも示されている。しかしながら、医薬としてのその利用性は、その非常に低く且つ変化しやすい生物学的利用能により制限される。さらに、ラパマイシンは、水性媒体、例えば水に非常に不溶性であり、安定した生薬組成物を配合するのを困難にする。ラパマイシンの多くの誘導体が知られている。ラパマイシン及びその構造的に類似する類似体及び誘導体は、本明細書においては、集合的に“ラパマイシン”と称する。ヒトへの経口投与に基づいて、固体ラパマイシン、例えばラパマイシンは、血流中に有意な程度、吸収され得ない。
【０００６】
ピメクロリマスは、ストレプトミセス（Streptomyces）の一定株により生成されるマクロラクタム天然生成物アスコマイシン由来の抗−炎症性化合物である。ピメクロリマスは、商品名ELIDEL（商標）としてアメリカ合衆国において市販されており、そしてアトピー性皮膚炎の処理のために許可されている。ピメクロリマスの系統的名称は、（1R, 9S, 12S, 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R）−12−[(1E)−２−｛(1R, 3R, 4S)−４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル｝−１−メチルビニル]−17−エチル−１，14−ジヒドロキシ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[22. 3. 1.04,9]オクタコス−18−エン−２，３，10，16−テトラオンである。ピメクロリマスは、アスコマイシンの32−エピクロロ誘導体である。その実験式は、C43H68ClNO11であり、そしてその分子量は810.47である。
【０００７】
固体化合物の結晶形（又は、結晶形の欠失）は、医薬としての配合に関して重要である多くの化合物の性質に影響を及ぼす。そのような性質は、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬生物への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロリド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【０００８】
結晶度に依存する、医薬化合物のもう１つの重要な性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【０００９】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の結晶形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。それらのコンホメーション及び配向因子は、特定の分子間相互作用をもたらし、その結果、異なった結晶形が、粉末X−線回折、固形状態13C NMR分光学及び赤外分光学のような分析技法により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。特定の結晶形はまた、非晶性材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの結晶形と他の形を区別するために使用され得る。
【００１０】
アメリカ特許第6,423,722号は、ピメクロリマスの結晶形、例えばフォームA、フォームB、等を開示する。
【００１１】
固体化合物の結晶形（又は、結晶形の欠失）は、医薬としての配合に関して重要である多くの化合物の性質に影響を及ぼす。そのような性質は、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬生物への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロリド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【００１２】
結晶度に依存する、医薬化合物のもう１つの重要な性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【００１３】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の結晶形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。それらのコンホメーション及び配向因子は、特定の分子間相互作用をもたらし、その結果、異なった結晶形が、粉末X−線回折、固形状態13C NMR分光学及び赤外分光学のような分析技法により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。特定の結晶形はまた、非晶性材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの結晶形と他の形を区別するために使用され得る。
【００１４】
新規結晶形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。
従って、マクロライドの結晶化のための新規方法の必要性が当業界において存在する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、
マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る、結晶マクロライドの新規調製方法を提供する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、
ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶ピメクロリマスの新規調製方法を提供する。
【００１７】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、
タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶タクロリマスの新規調製方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明により生成される結晶ピメクロリマス又はタクロリマス、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“室温”とは、約18℃〜約25℃、好ましくは約20℃〜約22℃の温度を意味する。
“少量”の極性溶媒とは、体積/体積に基づいて、約140/１〜約636/1、好ましくは約200/1〜約500/1、さらにより好ましくは約300/1〜約350/1の比の溶媒混合物/極性溶媒（又は、２又はそれ以上の極性溶媒の混合物）を意味する。適切であることが見出されている溶媒混合物/極性溶媒（又は極性溶媒の混合物）の比は、140/1、212/1、300/1、318/1、325/1、350/1及び636/1を包含する。
【００２０】
他方では、“少量”とは、マクロライドに対するモル当量の極性溶媒（又は極性溶媒の混合物）の比に関して考慮され得る。マクロライドに対する0.5モル当量ほどの少ない極性溶媒が、マクロライドの結晶化をもたらすことが見出された。従って、マクロライドの溶解をもたらすために本発明の方法において、約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7又は0.8（又は時々、それ以上の）のモル当量の極性溶媒（マクロライドに対する）を添加することは、本発明の範囲内である。
【００２１】
１つの態様においては、本発明は、
マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る、結晶マクロライドの新規調製方法を提供する。
【００２２】
好ましくは、前記マクロライドが、ラパマイシン、エベロリマス、タクロリマス、アスコマイシン、及びピメクロリマスから成る群から選択される。最も好ましくは、マクロライドは、ピメクロリマス又はタクロリマスである。
【００２３】
好ましくは、段階ａ）における前記第１極性有機溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、蟻酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メチル−エチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、酢酸エチルである。
【００２４】
透明な溶液を得るためには、段階ａ）における温度は、約50℃以下に高められる。
他方では、透明な溶液は、粒子を希釈するか又は濾過することにより得られる。濾過は、紙、ガラス繊維又は他の膜材料、又は透明化剤、例えばセライトを通して行われ得る。使用される装置及び溶液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早熟結晶化を回避するために予熱される必要がある。
【００２５】
好ましくは、抗溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン及びメチルシクロヘキサンから成る群から選択される。最も好ましくは、抗溶媒は、シクロヘキサンである。
任意には、前記方法は、段階ｂ）の抗溶媒なしに行われ得る。
【００２６】
好ましくは、第２極性有機溶媒は、水、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、極性溶媒は、水、N，N−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから成る群から選択される。最も好ましくは、極性溶媒は、水又はN, N−ジメチルホルムアミドである。
任意には、第２の極性有機溶媒は、少量で添加される。
【００２７】
好ましくは、前記抗溶媒及び第２極性有機溶媒が、第１極性有機溶媒中、タクロリマスの溶液に、多かれ少なかれ同時に添加される。
好ましくは、段階（ｃ）における反応混合物は、結晶化を誘発するために低温で維持される。好ましくは、反応混合物は、約−15℃〜約30℃の温度で維持される。好ましくは、反応混合物は、約0℃〜約８℃の温度で維持される。
結晶化は、まず、マクロライドの濃縮された溶液を用いて促進される。好ましくは、溶液濃度は、約0.06g/ml〜約0.8g/mlである。高い濃度はまた、高い収量をもたらす。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、
ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶ピメクロリマスの新規調製方法。
好ましくは、ピメクロリマス結晶化方法のパラメーターは、上記に記載される通りである。
【００２９】
さらにもう1つの態様においては、本発明は、
タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶タクロリマスの新規調製方法。
【００３０】
好ましくは、上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約14.2±0.2°2‐θで追加のピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。上記結晶タクロリマスはさらに、約8.7，15.4及び19.1±0.2°2‐θで追加のピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。
【００３１】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明により生成された結晶ピメクロリマス又はタクロリマス及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤である。
【００３２】
“治療的有効量”とは、疾病又は他の所望しない状態を処理するために患者に投与する場合、その疾病又は状態に対して有益な効果を有するのに十分である結晶形の量を意味する。“治療的有効量”とは、その結晶形、疾病又は状態及びその重症度、及び処理される患者の年齢、体重、等に依存して変化するであろう。所定の結晶形の治療的有効量の決定は、当業者の範囲内であり、そして通常の実験のみを必要とする。
【００３３】
本発明の医療製剤は、本発明の方法により生成される、結晶性ピメクロリマス又歯タクロリマスを含む。活性成分の他に、本発明の医薬製剤は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために製剤に添加される。
【００３４】
希釈剤は本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００３５】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００３６】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００３７】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００３８】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００３９】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００４０】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の方法により生成される、結晶ピメクロリマス又はタクロリマスを用いて調製される液体医薬組成物においては、ピメクロリマス又はタクロリマス及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００４１】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００４２】
液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００４３】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００４４】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００４５】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００４６】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の経口投与量形は好ましくは、約10mg〜約160mg、より好ましくは約20mg〜約80mg、及び最も好ましくは20, 40, 60及び80mgの投与量を有する経口カプセルの形で存在する。毎日の投与量は、１日当たり1, 2又はそれ以上のカプセルを包含することができる。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００４７】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００４８】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００４９】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００５０】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００５１】
計測器：
本発明の方法により生成される結晶ピメクロリマス及びタクロリマスを、粉末X−線回折（PXRD）により分析した。分析は、ARL、θ−θゴニオメーター、Cu−管、固体状態検出器及びPeltier冷却を備えたX−線粉末回折機上で行った。サンプルホルダーは、丸型ゼロバックグラウンドを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーである。走査パラメーター：段階モード又は連続走査、速度：３度/分。製剤におけるタクロリマスの結晶形をまた、同じXRD方法により分析する。走査速度は、当業者により知られているように、上昇する感受性のために低くめられる。
【００５２】
結晶ピメクロリマス及びタクロリマスはまた、示差走査熱量計（DSC）及び熱重量分析（TGA）により行われ得る。DSCサーモグラムは、DSC822e Mettler Toledo計測器上で得られる。サンプル重量：３〜５mg；加熱速度：10℃/分；るつぼにおける穴の数：３。TGAサーモグラムを、標準のアルミナパンを用いて、Mettler TGA/SDTA 851計測器上で得る。サンプル重量：７〜15mg；加熱速度：10℃/分。
【００５３】
例１：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（1.5g）を酢酸エチル（10ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（3ml）に溶解する。シクロヘキサン（18ml）を前記溶液に添加する。水（0.033ml）を、３時間、少しずつ添加する。その混合物を室温で１時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（3ml）により洗浄し、そして減圧下で40℃で1.5時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５４】
例２：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（6g）を、酢酸エチル（48ml）に溶解し、そして蒸発し、体積を減じる（9ml）。その混合物を、室温で１時間、撹拌し、次に0〜8℃で24時間、維持する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、そしてシクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で1.5時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５５】
例３：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（36ml）及びジメチルホルムアミド（0.12ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で60℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５６】
例４：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（66ml）及びジメチルスルホキシド（0.24ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で70℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５７】
例５：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（36ml）及びジメチルホルムアミド（0.06ml）及び水（0.06ml）の混合物を前記溶液に添加する。その混合物を室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で70℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５８】
例６：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（13g）を酢酸エチル（39ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状又は発泡性材料を、酢酸エチル（13ml）に溶解する。シクロヘキサン（78ml）を前記溶液に添加する。水（0.28ml）を、３時間、少しずつ添加する。その混合物を室温で１時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（13ml）により洗浄し、そして減圧下で40℃で16時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス9.49gを得る。
【００５９】
例７：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（10ml）及びジメチルホルムアミド（0.088ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを０〜５℃で16時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.28gを得る。
【００６０】
例８：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（12ml）及びジメチルスルホキシド（0.044ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを０〜５℃で16時間、撹拌する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.57gを得る。
【００６１】
例９：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（12ml）及びジメチルホルムアミド（0.044ml）及び水（0.022ml）の混合物を前記溶液に添加する。その混合物を室温で16時間、撹拌する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.11gを得る。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、結晶マクロライド、ピメクロリマス（pimecrolimus）及びタクロリマス（tacrolimus）の調製のための新規方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
マクロライドは、置換基として１又は複数のデオキシ糖を有する多員ラクトン環である。エリトロマイシン、アジスロマイシン及びクラリスロマイシンは、制菌及び/又は殺菌活性を有するマクロライドである。アスコマイシン、タクロリマス及びピメクロリマスもまた、マクロライドである。
【０００３】
アスコマイシンは、T−細胞活性化を阻止し、サイトカイン開放を阻害し、そして肥満細胞活性化を阻害することが報告されている免疫調節性マクロラクタムである。“アスコマイシンの作用の機構は、シクロスポリン及びタクロリマスの作用機構に非常に類似するが、但しそれらの３種の化合物は異なった化学構造を有する”。C.E.Griffiths, Ascomycin：An Advance in the Management of Atopic Dermatitics, 144 Br. J. Dermatol., No. 4, 679, 679（Apr. 2001）。アスコマイシンは、抗菌剤としての化合物を記載するアメリカ特許第3,244,592号に開示される。免疫抑制剤としてのアスコマイシンの使用は、ヨーロッパ特許出願第323865号に開示されている。
【０００４】
タクロリマス（FK506）は、免疫抑制剤でもあるマクロライド抗生物質である。シクロスポリンよりも有能なタクロリマスは、T−リンパ球に対して選択的阻害効果を有する。
【０００５】
ラパマイシンは、例えばストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により生成できる免疫抑制ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kessler, H., など., 1993, Helv. Chim. Acta, 76: 117により与えられている。ラパマイシンは非常に有能な免疫抑制剤であり、そして抗腫瘍及び抗菌活性を有することも示されている。しかしながら、医薬としてのその利用性は、その非常に低く且つ変化しやすい生物学的利用能により制限される。さらに、ラパマイシンは、水性媒体、例えば水に非常に不溶性であり、安定した生薬組成物を配合するのを困難にする。ラパマイシンの多くの誘導体が知られている。ラパマイシン及びその構造的に類似する類似体及び誘導体は、本明細書においては、集合的に“ラパマイシン”と称する。ヒトへの経口投与に基づいて、固体ラパマイシン、例えばラパマイシンは、血流中に有意な程度、吸収され得ない。
【０００６】
ピメクロリマスは、ストレプトミセス（Streptomyces）の一定株により生成されるマクロラクタム天然生成物アスコマイシン由来の抗−炎症性化合物である。ピメクロリマスは、商品名ELIDEL（商標）としてアメリカ合衆国において市販されており、そしてアトピー性皮膚炎の処理のために許可されている。ピメクロリマスの系統的名称は、（1R, 9S, 12S, 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R）−12−[(1E)−２−｛(1R, 3R, 4S)−４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル｝−１−メチルビニル]−17−エチル−１，14−ジヒドロキシ−23, 25−ジメトキシ−13, 19, 21, 27−テトラメチル−11, 28−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[22. 3. 1.04,9]オクタコス−18−エン−２，３，10，16−テトラオンである。ピメクロリマスは、アスコマイシンの32−エピクロロ誘導体である。その実験式は、C43H68ClNO11であり、そしてその分子量は810.47である。
【０００７】
固体化合物の結晶形（又は、結晶形の欠失）は、医薬としての配合に関して重要である多くの化合物の性質に影響を及ぼす。そのような性質は、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬生物への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロリド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【０００８】
結晶度に依存する、医薬化合物のもう１つの重要な性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【０００９】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の結晶形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。それらのコンホメーション及び配向因子は、特定の分子間相互作用をもたらし、その結果、異なった結晶形が、粉末X−線回折、固形状態13C NMR分光学及び赤外分光学のような分析技法により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。特定の結晶形はまた、非晶性材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの結晶形と他の形を区別するために使用され得る。
【００１０】
アメリカ特許第6,423,722号は、ピメクロリマスの結晶形、例えばフォームA、フォームB、等を開示する。
【００１１】
固体化合物の結晶形（又は、結晶形の欠失）は、医薬としての配合に関して重要である多くの化合物の性質に影響を及ぼす。そのような性質は、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬生物への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロリド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
【００１２】
結晶度に依存する、医薬化合物のもう１つの重要な性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
【００１３】
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の結晶形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。それらのコンホメーション及び配向因子は、特定の分子間相互作用をもたらし、その結果、異なった結晶形が、粉末X−線回折、固形状態13C NMR分光学及び赤外分光学のような分析技法により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。特定の結晶形はまた、非晶性材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの結晶形と他の形を区別するために使用され得る。
【００１４】
新規結晶形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。
従って、マクロライドの結晶化のための新規方法の必要性が当業界において存在する。
【発明の開示】
【００１５】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、
マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る、結晶マクロライドの新規調製方法を提供する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、
ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶ピメクロリマスの新規調製方法を提供する。
【００１７】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、
タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶タクロリマスの新規調製方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明により生成される結晶ピメクロリマス又はタクロリマス、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“室温”とは、約18℃〜約25℃、好ましくは約20℃〜約22℃の温度を意味する。
“少量”の極性溶媒とは、体積/体積に基づいて、約140/１〜約636/1、好ましくは約200/1〜約500/1、さらにより好ましくは約300/1〜約350/1の比の溶媒混合物/極性溶媒（又は、２又はそれ以上の極性溶媒の混合物）を意味する。適切であることが見出されている溶媒混合物/極性溶媒（又は極性溶媒の混合物）の比は、140/1、212/1、300/1、318/1、325/1、350/1及び636/1を包含する。
【００２０】
他方では、“少量”とは、マクロライドに対するモル当量の極性溶媒（又は極性溶媒の混合物）の比に関して考慮され得る。マクロライドに対する0.5モル当量ほどの少ない極性溶媒が、マクロライドの結晶化をもたらすことが見出された。従って、マクロライドの溶解をもたらすために本発明の方法において、約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7又は0.8（又は時々、それ以上の）のモル当量の極性溶媒（マクロライドに対する）を添加することは、本発明の範囲内である。
【００２１】
１つの態様においては、本発明は、
マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る、結晶マクロライドの新規調製方法を提供する。
【００２２】
好ましくは、前記マクロライドが、ラパマイシン、エベロリマス、タクロリマス、アスコマイシン、及びピメクロリマスから成る群から選択される。最も好ましくは、マクロライドは、ピメクロリマス又はタクロリマスである。
【００２３】
好ましくは、段階ａ）における前記第１極性有機溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、蟻酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メチル−エチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、溶媒は、酢酸エチルである。
【００２４】
透明な溶液を得るためには、段階ａ）における温度は、約50℃以下に高められる。
他方では、透明な溶液は、粒子を希釈するか又は濾過することにより得られる。濾過は、紙、ガラス繊維又は他の膜材料、又は透明化剤、例えばセライトを通して行われ得る。使用される装置及び溶液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早熟結晶化を回避するために予熱される必要がある。
【００２５】
好ましくは、抗溶媒は、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン及びメチルシクロヘキサンから成る群から選択される。最も好ましくは、抗溶媒は、シクロヘキサンである。
任意には、前記方法は、段階ｂ）の抗溶媒なしに行われ得る。
【００２６】
好ましくは、第２極性有機溶媒は、水、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、極性溶媒は、水、N，N−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドから成る群から選択される。最も好ましくは、極性溶媒は、水又はN, N−ジメチルホルムアミドである。
任意には、第２の極性有機溶媒は、少量で添加される。
【００２７】
好ましくは、前記抗溶媒及び第２極性有機溶媒が、第１極性有機溶媒中、タクロリマスの溶液に、多かれ少なかれ同時に添加される。
好ましくは、段階（ｃ）における反応混合物は、結晶化を誘発するために低温で維持される。好ましくは、反応混合物は、約−15℃〜約30℃の温度で維持される。好ましくは、反応混合物は、約0℃〜約８℃の温度で維持される。
結晶化は、まず、マクロライドの濃縮された溶液を用いて促進される。好ましくは、溶液濃度は、約0.06g/ml〜約0.8g/mlである。高い濃度はまた、高い収量をもたらす。
【００２８】
もう１つの態様においては、本発明は、
ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶ピメクロリマスの新規調製方法。
好ましくは、ピメクロリマス結晶化方法のパラメーターは、上記に記載される通りである。
【００２９】
さらにもう1つの態様においては、本発明は、
タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る、結晶タクロリマスの新規調製方法。
【００３０】
好ましくは、上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。上記方法により得られる結晶タクロリマスは、約14.2±0.2°2‐θで追加のピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。上記結晶タクロリマスはさらに、約8.7，15.4及び19.1±0.2°2‐θで追加のピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる。
【００３１】
本発明のもう１つの態様は、治療的有効量の本発明により生成された結晶ピメクロリマス又はタクロリマス及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤である。
【００３２】
“治療的有効量”とは、疾病又は他の所望しない状態を処理するために患者に投与する場合、その疾病又は状態に対して有益な効果を有するのに十分である結晶形の量を意味する。“治療的有効量”とは、その結晶形、疾病又は状態及びその重症度、及び処理される患者の年齢、体重、等に依存して変化するであろう。所定の結晶形の治療的有効量の決定は、当業者の範囲内であり、そして通常の実験のみを必要とする。
【００３３】
本発明の医療製剤は、本発明の方法により生成される、結晶性ピメクロリマス又歯タクロリマスを含む。活性成分の他に、本発明の医薬製剤は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために製剤に添加される。
【００３４】
希釈剤は本発明の製剤に添加され得る。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００３５】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００３６】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００３７】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００３８】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００３９】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００４０】
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の方法により生成される、結晶ピメクロリマス又はタクロリマスを用いて調製される液体医薬組成物においては、ピメクロリマス又はタクロリマス及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
【００４１】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００４２】
液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００４３】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００４４】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００４５】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００４６】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の経口投与量形は好ましくは、約10mg〜約160mg、より好ましくは約20mg〜約80mg、及び最も好ましくは20, 40, 60及び80mgの投与量を有する経口カプセルの形で存在する。毎日の投与量は、１日当たり1, 2又はそれ以上のカプセルを包含することができる。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００４７】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００４８】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００４９】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００５０】
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様が本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に関する多くの修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００５１】
計測器：
本発明の方法により生成される結晶ピメクロリマス及びタクロリマスを、粉末X−線回折（PXRD）により分析した。分析は、ARL、θ−θゴニオメーター、Cu−管、固体状態検出器及びPeltier冷却を備えたX−線粉末回折機上で行った。サンプルホルダーは、丸型ゼロバックグラウンドを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーである。走査パラメーター：段階モード又は連続走査、速度：３度/分。製剤におけるタクロリマスの結晶形をまた、同じXRD方法により分析する。走査速度は、当業者により知られているように、上昇する感受性のために低くめられる。
【００５２】
結晶ピメクロリマス及びタクロリマスはまた、示差走査熱量計（DSC）及び熱重量分析（TGA）により行われ得る。DSCサーモグラムは、DSC822e Mettler Toledo計測器上で得られる。サンプル重量：３〜５mg；加熱速度：10℃/分；るつぼにおける穴の数：３。TGAサーモグラムを、標準のアルミナパンを用いて、Mettler TGA/SDTA 851計測器上で得る。サンプル重量：７〜15mg；加熱速度：10℃/分。
【００５３】
例１：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（1.5g）を酢酸エチル（10ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（3ml）に溶解する。シクロヘキサン（18ml）を前記溶液に添加する。水（0.033ml）を、３時間、少しずつ添加する。その混合物を室温で１時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（3ml）により洗浄し、そして減圧下で40℃で1.5時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５４】
例２：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（6g）を、酢酸エチル（48ml）に溶解し、そして蒸発し、体積を減じる（9ml）。その混合物を、室温で１時間、撹拌し、次に0〜8℃で24時間、維持する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、そしてシクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で1.5時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５５】
例３：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（36ml）及びジメチルホルムアミド（0.12ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で60℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５６】
例４：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（66ml）及びジメチルスルホキシド（0.24ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で70℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５７】
例５：結晶ピメクロリマスの調製方法：
ピメクロリマス（６g）を酢酸エチル（60ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（６ml）に溶解する。シクロヘキサン（36ml）及びジメチルホルムアミド（0.06ml）及び水（0.06ml）の混合物を前記溶液に添加する。その混合物を室温で1.5時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（18ml）により洗浄し、そして減圧下で70℃で１時間、乾燥する。結晶ピメクロリマスを得る。
【００５８】
例６：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（13g）を酢酸エチル（39ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状又は発泡性材料を、酢酸エチル（13ml）に溶解する。シクロヘキサン（78ml）を前記溶液に添加する。水（0.28ml）を、３時間、少しずつ添加する。その混合物を室温で１時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（13ml）により洗浄し、そして減圧下で40℃で16時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス9.49gを得る。
【００５９】
例７：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（10ml）及びジメチルホルムアミド（0.088ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを０〜５℃で16時間、撹拌する。結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.28gを得る。
【００６０】
例８：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（12ml）及びジメチルスルホキシド（0.044ml）を前記溶液に添加し、そしてそれを０〜５℃で16時間、撹拌する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.57gを得る。
【００６１】
例９：結晶形のタクロリマスの調製方法：
タクロリマス（２g）を酢酸エチル（６ml）に溶解し、そして蒸発乾燥する。この工程を２度、反復する。蒸発された油状材料を、酢酸エチル（２ml）に溶解する。シクロヘキサン（12ml）及びジメチルホルムアミド（0.044ml）及び水（0.022ml）の混合物を前記溶液に添加する。その混合物を室温で16時間、撹拌する。このようにして形成される結晶性生成物を濾過し、シクロヘキサン（６ml）により洗浄し、そして減圧下で50℃で５時間、乾燥する。約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2-θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる結晶形タクロリマス1.11gを得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶マクロライドの調製方法において、
ａ）マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記マクロライドが、ラパマイシン（rapamycin）、タクロリマス（tacrolimus）、アスコマイシン（ascomycin）、エベロリマス（everolimus）及びピメクロリマス（pimecrolimus）から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）における前記第１極性有機溶媒が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、蟻酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メチル−エチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第１極性溶媒が酢酸エチルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）における温度が、50℃以下に高められる請求項１記載の方法。
【請求項６】
段階ａ）におけるいずれかの粒子が、濾過されるか又は希釈される請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階ａ）における溶液が、約0.06〜約0.8ｇ/mlの濃度を有する請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ）における抗溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン及びメチルシクロヘキサンから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）における抗溶媒がシクロヘキサンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）における第２極性有機溶媒が、水、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
段階ｂ）における第２極性有機溶媒が、水又はN, N−ジメチルホルムアミドである請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記抗溶媒及び第２極性有機溶媒が、溶媒中、マクロライドの溶液に、多かれ少なかれ同時に添加される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｃ）における反応混合物が、約−15℃〜約30℃の温度で維持される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
段階（ｃ）における反応混合物が、約0℃〜約８℃の温度で維持される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
結晶ピメクロリマスの調製方法において、
ａ）ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１６】
結晶タクロリマスの調製方法において、
ａ）タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記結晶タクロリマスが、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる請求項16記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項15記載の方法により得られるピメクロリマスを含んで成る医薬製剤。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項16記載の方法により得られるタクロリマスを含んで成る医薬製剤。
【請求項１】
結晶マクロライドの調製方法において、
ａ）マクロライドと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）マクロライドが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたマクロライドを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記マクロライドが、ラパマイシン（rapamycin）、タクロリマス（tacrolimus）、アスコマイシン（ascomycin）、エベロリマス（everolimus）及びピメクロリマス（pimecrolimus）から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）における前記第１極性有機溶媒が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、蟻酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メチル−エチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第１極性溶媒が酢酸エチルである請求項３記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）における温度が、50℃以下に高められる請求項１記載の方法。
【請求項６】
段階ａ）におけるいずれかの粒子が、濾過されるか又は希釈される請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階ａ）における溶液が、約0.06〜約0.8ｇ/mlの濃度を有する請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ）における抗溶媒が、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン及びメチルシクロヘキサンから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）における抗溶媒がシクロヘキサンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）における第２極性有機溶媒が、水、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
段階ｂ）における第２極性有機溶媒が、水又はN, N−ジメチルホルムアミドである請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記抗溶媒及び第２極性有機溶媒が、溶媒中、マクロライドの溶液に、多かれ少なかれ同時に添加される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｃ）における反応混合物が、約−15℃〜約30℃の温度で維持される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
段階（ｃ）における反応混合物が、約0℃〜約８℃の温度で維持される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
結晶ピメクロリマスの調製方法において、
ａ）ピメクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）ピメクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたピメクロリマスを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１６】
結晶タクロリマスの調製方法において、
ａ）タクロリマスと第１極性有機溶媒とを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液と第２極性有機溶媒及び抗溶媒とを一緒にして、混合物を形成し；
ｃ）タクロリマスが結晶化するまで、前記混合物を維持し；そして
ｄ）結晶化されたタクロリマスを回収する；
ことを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記結晶タクロリマスが、約10.5, 11.3及び13.8±0.2°2‐θでピークを有する粉末X−線回折により特徴づけられる請求項16記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項15記載の方法により得られるピメクロリマスを含んで成る医薬製剤。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項16記載の方法により得られるタクロリマスを含んで成る医薬製剤。
【公表番号】特表２００７−５１９７５８（Ｐ２００７−５１９７５８Ａ）
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１６５４（Ｐ２００６−５５１６５４）
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３５４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０６１６
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０１３０９０７１）テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３５４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０６１６
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０１３０９０７１）テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ (30)
【Ｆターム（参考）】
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