置換ピラゾールを合成するための方法
本出願は、式Ｉの化合物の合成のための方法に関する。
【化２０】
式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬であり、および２型糖尿病を治療し、予防しまたは発症を遅らせるために有用である。
【化２０】
式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬であり、および２型糖尿病を治療し、予防しまたは発症を遅らせるために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾールを合成するための方法に関する。本化合物は、抗糖尿病化合物として特に有用である。特に、この化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬としての活性を実証している。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴンは、肝臓糖新生の抑制におけるインシュリンの効果を減弱する主要な調節ホルモンとして役立ち、通常、血中グルコース濃度の低下に応答して膵島中のα細胞により分泌される。このホルモンは、肝細胞中の特定の受容体に結合し、ｃＡＭＰ媒介の事象を通してグリコーゲン分解および糖新生の増加を引きおこす。これらの応答はグルコースを生成して（例えば、肝臓グルコース生成）、血中グルコース濃度の著しい低下を防止することにより正常血糖を維持する助けとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
循環するインシュリンの濃度の上昇に加え、ＩＩ型糖尿病においては、血漿グルカゴンの濃度が高くなり、肝臓グルコース生成の速度が増加する。グルカゴン拮抗薬における本明細書中に記載の方法の主題である化合物は、従って、肝臓中のインシュリン応答性の向上、糖新生速度の低減、および血漿グルコース濃度低下をもたらす肝性グルコース産出速度の低下において有用である。
【０００４】
本発明の１つの目的は、保護基が、過酷な脱保護条件の手段を講じることなく容易に除去される方法を提供することである。
【０００５】
本発明のもう１つの目的は、選択的脱保護を容易にする方法を提供することである。
【０００６】
これらのおよびその他の目的は、本明細書中に含まれる教示から明らかとなる。
【０００７】
（発明の概要）
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１４】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を合成する方法であり、
式ＩＩＩ：
【００１０】
【化１５】
の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびそのベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させること；ならびに
塩基により加水分解し、式Ｉの化合物を提供すること；
を含む前記方法、を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、下記の略語および定義に関連して記載される。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
Ｐｈ２−Ｆｃ−Ｐ−（ｔＢｕ）２はＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子であり、米国特許第６，７７７，５６７Ｂ２号（Ｓｏｌｖｉａｓ）に開示され、Ｓｔｒｅｍ社から市販されている。Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓは米国特許第５，８８６，１８２号（Ｓｙｎｅｔｉｘ）に開示され、Ｓｔｒｅｍ社から市販されている。Ｍｅ−ｆ−Ｋｅｔａｌ ＰｈｏｓはＣｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ社から同様に市販されている。多様なＲｈ系触媒を同様に用いることができる。
【００１５】
本明細書中に記載の化合物は、次の一般合成模式図中で概説される方法に従って調製され得る。
【００１６】
【化１６】
【００１７】
【化１７】
【００１８】
【化１８】
【００１９】
上記模式図中、Ｒ１は適切なエステル形成基をあらわす。その例は、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルシクロヘキシルなどのＣ１−１０アルキル、およびベンジルを含む。好ましいのはエチルである。
【００２０】
同様に、表記「保護基−ヒドラジン」は、保護基を表す「保護基」と名づけられた適切な保護基で保護されたヒドラジンを指す。その例は、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシベンゾイル、ベンジルなどを含む。
【００２１】
中間体の多くは不斉中心を含み、従ってラセミ体およびそれらの混合物として生成する。それゆえ本発明は、その化合物のすべてのこのような異性体を、純粋な形で並びに混合物として含む。
【００２２】
本明細書中に記載の方法は、一般に、立体特異的合成と考えられる。ケトンＡは、保護されたヒドラジンと縮合して、保護されたヒドラゾンＢを生成する。この縮合反応は、トルエンなどの適した溶媒中、酸性条件下、例えば酢酸と共に約６０℃で行う。
【００２３】
保護されたヒドラゾンＢは、水素ガスなどの水素源および触媒を用い非対称的に水素付加されて、キラルＮ−保護ヒドラジンＣを生成する。このヒドラジンは、鏡像体過剰（約８６％鏡像体過剰率）で生成する。この変換に適した触媒は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓなどの適切な配位子と混合した、Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４などの触媒前駆体である。
【００２４】
Ｃにおける保護基の脱保護および引き続く、エタノール中でベンゼンスルホン酸を用いる鏡像体過剰率の向上により、結晶性ヒドラジンＤがベンゼンスルホン酸塩（図示されない）として、鏡像体過剰率９９％超過で提供される。
【００２５】
模式図２に関し、１，３ジオンＧが、エステルＥおよびケトンＦを、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、縮合させることにより調製される。次に、ＤとＧの間の環化を、ＤＭＡｃ、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で添加剤の存在下、行うことができる。添加剤の適切な例は、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ２およびその他のルイス酸を含む。あるいは、テトラブチルアンモニウムクロリドを用いることができる。添加剤は、約１７：１程度の高さの高い位置選択性を与える。化合物ＩＩのエステル形成部分は、その後、例えばＮａＯＨなどの適切な塩基により加水分解され酸ＩＩＩを生成する。
【００２６】
模式図３を参照して示されるように、酸ＩＩＩは、次に、ベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物、好ましくはＨＣｌ塩と結合してＩＩＩのベータアラニルエステル（図示されない）を形成することができる。このエステルを次に、例えばＮａＯＨなどの追加の塩基などを用いて加水分解し、ならびにアセトニトリルおよび水などから場合により結晶化し、表題化合物Ｉを遊離酸として生成することができる。
【００２７】
式ＩＩの化合物の合成のための代替法を、下の模式図４に示す。
【００２８】
【化１９】
【００２９】
要約すると、３，５−ジクロロフェニルアセチレンＪは、ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンＨから臭素を置換することにより生成する。このような反応は、通常、不活性雰囲気下、適切な溶媒中の塩基（例えば、トリエチルアミン）中で行われる。この中間体を、６−メトキシ−２−ナフトエ酸クロリドＫと反応してアセチレンケトンＬを生成する。その後、アセチレンケトンＬは、キラルヒドラジンＤと反応してキラル中間体ＩＩを生成する。化合物ＩＩは、その後、模式図３について上記した合成に組み込まれ、ベータアラニルエステルと反応し、その後加水分解して標的化合物Ｉを生成する。
【００３０】
投与量範囲
式Ｉの化合物の１日投与量の範囲は、単一用量または分割用量で約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇの一般的範囲内である。いくつかの場合において、これらの限界外の投与量を用いることを要する可能性がある。
【００３１】
従って、成人に対する代表的な投与量は、単一用量または分割用量で約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日の範囲、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲内である。
【００３２】
医薬組成物
医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む。これは、活性化合物および担体を構成する１つ以上の不活性成分（薬学的に許容できる賦形剤）、並びに、成分のいずれか２つ以上の結合、錯体化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分間の反応もしくは相互作用のその他の型から、直接的または間接的に結果として生成する
すべての生成物を含む生成物を包含する。
【００３３】
本発明を特定の実施形態について記述しおよび例証してきたが、その中で、数多くの変更、改変および置換を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、その特許請求の範囲は、合理的である限りできるだけ広く解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾールを合成するための方法に関する。本化合物は、抗糖尿病化合物として特に有用である。特に、この化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬としての活性を実証している。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴンは、肝臓糖新生の抑制におけるインシュリンの効果を減弱する主要な調節ホルモンとして役立ち、通常、血中グルコース濃度の低下に応答して膵島中のα細胞により分泌される。このホルモンは、肝細胞中の特定の受容体に結合し、ｃＡＭＰ媒介の事象を通してグリコーゲン分解および糖新生の増加を引きおこす。これらの応答はグルコースを生成して（例えば、肝臓グルコース生成）、血中グルコース濃度の著しい低下を防止することにより正常血糖を維持する助けとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
循環するインシュリンの濃度の上昇に加え、ＩＩ型糖尿病においては、血漿グルカゴンの濃度が高くなり、肝臓グルコース生成の速度が増加する。グルカゴン拮抗薬における本明細書中に記載の方法の主題である化合物は、従って、肝臓中のインシュリン応答性の向上、糖新生速度の低減、および血漿グルコース濃度低下をもたらす肝性グルコース産出速度の低下において有用である。
【０００４】
本発明の１つの目的は、保護基が、過酷な脱保護条件の手段を講じることなく容易に除去される方法を提供することである。
【０００５】
本発明のもう１つの目的は、選択的脱保護を容易にする方法を提供することである。
【０００６】
これらのおよびその他の目的は、本明細書中に含まれる教示から明らかとなる。
【０００７】
（発明の概要）
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１４】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を合成する方法であり、
式ＩＩＩ：
【００１０】
【化１５】
の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびそのベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させること；ならびに
塩基により加水分解し、式Ｉの化合物を提供すること；
を含む前記方法、を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、下記の略語および定義に関連して記載される。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
Ｐｈ２−Ｆｃ−Ｐ−（ｔＢｕ）２はＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子であり、米国特許第６，７７７，５６７Ｂ２号（Ｓｏｌｖｉａｓ）に開示され、Ｓｔｒｅｍ社から市販されている。Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓは米国特許第５，８８６，１８２号（Ｓｙｎｅｔｉｘ）に開示され、Ｓｔｒｅｍ社から市販されている。Ｍｅ−ｆ−Ｋｅｔａｌ ＰｈｏｓはＣｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ社から同様に市販されている。多様なＲｈ系触媒を同様に用いることができる。
【００１５】
本明細書中に記載の化合物は、次の一般合成模式図中で概説される方法に従って調製され得る。
【００１６】
【化１６】
【００１７】
【化１７】
【００１８】
【化１８】
【００１９】
上記模式図中、Ｒ１は適切なエステル形成基をあらわす。その例は、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルシクロヘキシルなどのＣ１−１０アルキル、およびベンジルを含む。好ましいのはエチルである。
【００２０】
同様に、表記「保護基−ヒドラジン」は、保護基を表す「保護基」と名づけられた適切な保護基で保護されたヒドラジンを指す。その例は、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシベンゾイル、ベンジルなどを含む。
【００２１】
中間体の多くは不斉中心を含み、従ってラセミ体およびそれらの混合物として生成する。それゆえ本発明は、その化合物のすべてのこのような異性体を、純粋な形で並びに混合物として含む。
【００２２】
本明細書中に記載の方法は、一般に、立体特異的合成と考えられる。ケトンＡは、保護されたヒドラジンと縮合して、保護されたヒドラゾンＢを生成する。この縮合反応は、トルエンなどの適した溶媒中、酸性条件下、例えば酢酸と共に約６０℃で行う。
【００２３】
保護されたヒドラゾンＢは、水素ガスなどの水素源および触媒を用い非対称的に水素付加されて、キラルＮ−保護ヒドラジンＣを生成する。このヒドラジンは、鏡像体過剰（約８６％鏡像体過剰率）で生成する。この変換に適した触媒は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓなどの適切な配位子と混合した、Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４などの触媒前駆体である。
【００２４】
Ｃにおける保護基の脱保護および引き続く、エタノール中でベンゼンスルホン酸を用いる鏡像体過剰率の向上により、結晶性ヒドラジンＤがベンゼンスルホン酸塩（図示されない）として、鏡像体過剰率９９％超過で提供される。
【００２５】
模式図２に関し、１，３ジオンＧが、エステルＥおよびケトンＦを、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、縮合させることにより調製される。次に、ＤとＧの間の環化を、ＤＭＡｃ、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で添加剤の存在下、行うことができる。添加剤の適切な例は、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ２およびその他のルイス酸を含む。あるいは、テトラブチルアンモニウムクロリドを用いることができる。添加剤は、約１７：１程度の高さの高い位置選択性を与える。化合物ＩＩのエステル形成部分は、その後、例えばＮａＯＨなどの適切な塩基により加水分解され酸ＩＩＩを生成する。
【００２６】
模式図３を参照して示されるように、酸ＩＩＩは、次に、ベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物、好ましくはＨＣｌ塩と結合してＩＩＩのベータアラニルエステル（図示されない）を形成することができる。このエステルを次に、例えばＮａＯＨなどの追加の塩基などを用いて加水分解し、ならびにアセトニトリルおよび水などから場合により結晶化し、表題化合物Ｉを遊離酸として生成することができる。
【００２７】
式ＩＩの化合物の合成のための代替法を、下の模式図４に示す。
【００２８】
【化１９】
【００２９】
要約すると、３，５−ジクロロフェニルアセチレンＪは、ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンＨから臭素を置換することにより生成する。このような反応は、通常、不活性雰囲気下、適切な溶媒中の塩基（例えば、トリエチルアミン）中で行われる。この中間体を、６−メトキシ−２−ナフトエ酸クロリドＫと反応してアセチレンケトンＬを生成する。その後、アセチレンケトンＬは、キラルヒドラジンＤと反応してキラル中間体ＩＩを生成する。化合物ＩＩは、その後、模式図３について上記した合成に組み込まれ、ベータアラニルエステルと反応し、その後加水分解して標的化合物Ｉを生成する。
【００３０】
投与量範囲
式Ｉの化合物の１日投与量の範囲は、単一用量または分割用量で約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇの一般的範囲内である。いくつかの場合において、これらの限界外の投与量を用いることを要する可能性がある。
【００３１】
従って、成人に対する代表的な投与量は、単一用量または分割用量で約０．１ｍｇ／日から約１ｇ／日の範囲、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲内である。
【００３２】
医薬組成物
医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む。これは、活性化合物および担体を構成する１つ以上の不活性成分（薬学的に許容できる賦形剤）、並びに、成分のいずれか２つ以上の結合、錯体化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分間の反応もしくは相互作用のその他の型から、直接的または間接的に結果として生成する
すべての生成物を含む生成物を包含する。
【００３３】
本発明を特定の実施形態について記述しおよび例証してきたが、その中で、数多くの変更、改変および置換を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定され、その特許請求の範囲は、合理的である限りできるだけ広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物の合成のための方法であり、
式ＩＩＩ：
【化２】
の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ベータアラニンのエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させ、式ＩＩのエステルを生成すること；および塩基により加水分解し、式Ｉの化合物を提供すること；
を含む、前記方法。
【請求項２】
式Ｃ：
【化３】
の化合物の合成のための方法であり、
式Ｂ：
【化４】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物を、触媒および水素源と反応させ、式Ｃの化合物を生成すること：
を含む、前記方法。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物の合成のための方法であり、式Ｇ：
【化６】
の化合物および式Ｄ：
【化７】
の化合物を反応させ、式ＩＩの化合物を生成することを含む、前記方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化８】
の化合物の合成のための方法であり、
（ａ）式ＥおよびＦ：
【化９】
の化合物を、カリウムｔ−ブトキシドの存在下、反応させ、式Ｇ：
【化１０】
の化合物を生成すること；
（ｂ）化合物Ｇを式Ｄ：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物と反応させ、式ＩＩ：
【化１２】
の化合物を生成すること；
（ｃ）化合物ＩＩのエステルを塩基により加水分解し、式ＩＩＩ：
【化１３】
の化合物を生成すること；
（ｄ）化合物ＩＩＩをベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させ、ＩＩＩのベータアラニルエステルを生成すること；および
（ｅ）ＩＩＩのベータアラニルエステルを加水分解し、式Ｉの化合物を生成すること；
を含む、前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物の合成のための方法であり、
式ＩＩＩ：
【化２】
の化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ベータアラニンのエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させ、式ＩＩのエステルを生成すること；および塩基により加水分解し、式Ｉの化合物を提供すること；
を含む、前記方法。
【請求項２】
式Ｃ：
【化３】
の化合物の合成のための方法であり、
式Ｂ：
【化４】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物を、触媒および水素源と反応させ、式Ｃの化合物を生成すること：
を含む、前記方法。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物の合成のための方法であり、式Ｇ：
【化６】
の化合物および式Ｄ：
【化７】
の化合物を反応させ、式ＩＩの化合物を生成することを含む、前記方法。
【請求項４】
式Ｉ：
【化８】
の化合物の合成のための方法であり、
（ａ）式ＥおよびＦ：
【化９】
の化合物を、カリウムｔ−ブトキシドの存在下、反応させ、式Ｇ：
【化１０】
の化合物を生成すること；
（ｂ）化合物Ｇを式Ｄ：
【化１１】
（式中、Ｒ１は、エステル形成基を表す。）
の化合物と反応させ、式ＩＩ：
【化１２】
の化合物を生成すること；
（ｃ）化合物ＩＩのエステルを塩基により加水分解し、式ＩＩＩ：
【化１３】
の化合物を生成すること；
（ｄ）化合物ＩＩＩをベータアラニンエステルまたはその塩もしくは溶媒和物と反応させ、ＩＩＩのベータアラニルエステルを生成すること；および
（ｅ）ＩＩＩのベータアラニルエステルを加水分解し、式Ｉの化合物を生成すること；
を含む、前記方法。
【公表番号】特表２００９−５０２９２３（Ｐ２００９−５０２９２３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４００８（Ｐ２００８−５２４００８）
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８５４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５９９９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２１日（２００６．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８５４５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５９９９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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