本発明は、概して炎症細胞媒介性の血管形成の阻害に関する。特に、本発明は、Ｂｖ８アンタゴニスト、例えば抗Ｂｖ８抗体を用いた、腫瘍血管形成の予防又は治療、および腫瘍発達の阻害に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の治療方法であって、既に血管内皮性増殖因子(ＶＥＧＦ)アンタゴニストにて治療された腫瘍を有するヒト被検体にＢｖ８アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
腫瘍が前記ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療に抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体ないしその断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブないしその断片又は変異体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｂｖ８アンタゴニストが抗Ｂｖ８又は抗Ｂｖ８レセプターモノクローナル抗体ないしその断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｂｖ８レセプターがＰＫＲ２／ＥＧ-ＶＥＧＦＲ２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗Ｂｖ８又は抗Ｂｖ８レセプターモノクローナル抗体ないしその断片がキメラ、ヒト化、又はヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
さらに、前記ヒト被検体に抗ＶＥＧＦ抗体を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブないしその断片又は変異体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、前記ヒト被検体に化学療法又は放射線療法を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化学療法が細胞障害性剤の投与を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍が大腸癌、直腸癌又は肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
癌が大腸又は直腸の転移性カルチノーマである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が非扁平上皮性非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、治療前の数又は頻度と比較して、ヒト被検体から得た腫瘍細胞又は末梢血の試料においてＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋細胞の数又は頻度を決定することによって、前記治療の有効性をモニタリングする工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍の治療方法であって、
(a) 腫瘍を有するヒト被検体にＢｖ８アンタゴニストの有効量を投与すること、そして、
(b) 治療前の数又は頻度と比較して、ヒト被検体から得た腫瘍細胞又は末梢血試料においてＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋細胞の数又は頻度を決定することによって、前記治療の有効性をモニタリングし、このとき数又は頻度の減少が治療が有効であることを示すこと
を含む方法。
【請求項１７】
ヒト被検体における炎症細胞媒介性の血管形成の阻害方法であって、該被検体にＢｖ８アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記アンタゴニストが抗Ｂｖ８又は抗Ｂｖ８レセプターモノクローナル抗体ないしその断片である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗体又は抗体断片がキメラ、ヒト化、又はヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、更なる血管形成の阻害薬を投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記の更なる血管形成の阻害薬が血管形成因子に対する抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記血管形成因子が、血管内皮性増殖因子(ＶＥＧＦ)、アンギオポイエチン、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)および塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｂｖ８アンタゴニストによる治療のための腫瘍保持ヒト被検体の識別方法であって、被検体がＶＥＧＦアンタゴニストによる治療に抵抗性であると決定することを含む方法。
【請求項２４】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体又はその断片である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブないしはその断片又は変異体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
腫瘍の治療方法であって、腫瘍保持ヒト被検体にＧ−ＣＳＦアンタゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
Ｇ−ＣＳＦアンタゴニストが抗Ｇ−ＣＳＦ抗体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、更なる抗腫瘍剤の投与を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
更なる抗腫瘍剤が抗Ｂｖ８抗体および／または抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト被検体における好中球移動の阻害方法であって、該被検体にＢｖ８アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記アンタゴニストが抗Ｂｖ８又は抗Ｂｖ８レセプターモノクローナル抗体ないしその断片である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗体又は抗体断片がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
抗血管形成療法から利益を得る非腫瘍性状態の治療方法であって、既に該非腫瘍性状態と診断され、血管内皮性増殖因子(ＶＥＧＦ)アンタゴニストにて治療されたヒト被検体に、Ｂｖ８アンタゴニストの有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記非腫瘍性状態が前記ＶＥＧＦアンタゴニストによる治療に抵抗性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記非腫瘍性状態が、望ましくない又は異常な肥大、関節炎、関節リウマチ(ＲＡ)、乾癬、乾癬のプラーク、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アテローム硬化性プラーク、心筋梗塞からの浮腫、糖尿病性及び他の増殖性の網膜症、後水晶体線維増殖症、血管形成緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管形成、角膜移植片血管形成、角膜移植片拒絶反応、網膜／脈絡叢血管形成、アングルの血管形成(ルベオーシス)、眼血管形成疾患、血管性再狭窄、動静脈奇形(ＡＶＭ)、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺の過形成(グレーブス病を含む)、角膜及び他の組織移植、慢性炎症、肺炎症、急性の肺損傷／ＡＲＤＳ、敗血症、原発性肺高血圧症、悪性の肺流出、大脳浮腫(例えば、急性の脳卒中／閉頭部外傷／外傷と関係するもの)、滑液炎症、ＲＡのパンヌス形成、骨化性筋炎、肥大性骨形成、骨関節炎(ＯＡ)、難治性腹水、多嚢胞性卵巣疾患、子宮内膜症、第３区画の体液疾患(膵炎、区画症候群、熱傷、腸疾患)、子宮類線維腫、早産、ＩＢＤ(クローン病および潰瘍性大腸炎)のような慢性炎症、腎臓同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群、望ましくない又は異常な組織塊成長(非癌)、肥満、脂肪組織塊成長、血友病関節、肥大性瘢痕、体毛成長の阻害、オスラー・ウェーバー症候群、化膿肉芽腫後水晶体線維増殖症、強皮症、トラコーマ、血管性接着、関節滑膜炎、皮膚炎、子癇前症、腹水、心嚢貯留液および胸水からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記非腫瘍性状態が、糖尿病性及び他の増殖性の網膜症、後水晶体線維増殖症、血管形成緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管形成、角膜移植片血管形成、角膜移植片拒絶反応、網膜／脈絡叢血管形成、アングルの血管形成(ルベオーシス)および眼性血管形成疾患からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アンタゴニストが抗Ｂｖ８又は抗Ｂｖ８レセプターモノクローナル抗体ないしその断片である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
抗体又は抗体断片がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
マウスの抗Ｂｖ８抗体３Ｆ１又は２Ｂ９と同じエピトープを基本的に結合する中和抗Ｂｖ８抗体。
【請求項４０】
抗体がキメラ、ヒト化又はヒトである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
抗体が抗体断片である、請求項４０に記載の組成物。

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８Ａ−Ｂ】

【図１８Ｃ−Ｄ】

【図１８Ｅ−Ｆ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０Ａ−Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２０Ｆ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ−Ｆ】

【図２１Ｇ】

【図２１Ｈ】

【図２１Ｉ−Ｊ】

【図２２Ａ−Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２２Ｅ】

【図２３Ａ−Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２４Ｄ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２６Ａ−Ｂ】

【図２６Ｃ】

【図２６Ｄ】

【図２７Ａ−Ｂ】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【公表番号】特表２０１０−５４０４４９（Ｐ２０１０−５４０４４９Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２５９８９（Ｐ２０１０−５２５９８９）
【出願日】平成２０年９月１９日（２００８．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７６９５４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３９３３７
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック，　インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】