腎不全用経口アミノ酸製剤
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は新規な腎不全用経口アミノ酸製剤に関する。
従来の技術とその課題 慢性腎不全時には、体蛋白の異化は亢進し、糖・脂質・蛋白・電解質等の代謝異常に陥る。その治療法には薬物療法、透析療法、腎移植等があるが、近年の腎不全時の代謝異常に関する研究の進歩に伴い、食事療法も極めて重要な治療法と考えられている。即ち、消耗性疾患（wasting syndrom）と考えられる慢性腎不全患者に対する食事療法は、栄養学的治療により体蛋白の異化亢進を抑制し、かつ腎不全の進行に対しても予防的治療効果を発揮するものと期待されている。
最も一般的な食事療法としては、低蛋白食療法がよく知られており、これは蛋白最終産物である窒素化合物（尿素）の蓄積を軽減することにより腎不全の進行を抑制しようとする治療法である。しかし、患者は蛋白制限による栄養不良（protein malnutrition）に陥りやすく、ジオルダノ（Giordano）［JLab.Clin.Med.,62,231（1963）］はこの欠点を是正するため、上記低蛋白食療法に必須アミノ酸の補給を提唱した。これは高カロリー低蛋白食下で必須アミノ酸を補給すると同時に、生体内に溜まった尿素を体蛋白の同化に再利用し、栄養状態の改善、腎不全の進行抑制を目指したものである。この考えに基づき、腎不全時の経口アミノ酸製剤が市販され、主にローズ（Rose）ら［J.Biol.Chem.,223,107（1965）］の提唱する正常人の必須アミノ酸必要量に準拠したアミノ酸組成のものが開発され、例えば「アミユー顆粒」（森下製薬株式会社）として市販されている。
近年、各種病態下での代謝異常が詳細に研究されるに至り、腎不全時の蛋白・アミノ酸代謝異常についても明らかにされてきた。その結果、ローズらの提唱する必須アミノ酸必要量に準拠したアミノ酸組成が必ずしも腎不全患者のアミノ酸補給として至適なものではないとの批判や、尿素の体蛋白への同化作用は量的にはその栄養学的役割が乏しいことも指摘されている。
更に「アミユー顆粒」の服用により、アシドーシス等の有害作用を引起こす可能性があるという専門家もでてきた。
また従来より経口アミノ酸製剤といえば、アミノ酸自体に独特の匂いや味があるため、服用の困難性の問題が切り離せなかった。それゆえ、経口アミノ酸製剤の矯味については、以前から種々検討がなされ例えば油脂、天然ろう、ワックス等によるコーティングや香料、甘味料等の添加等が試みられている。
しかしながら、従来の経口アミノ酸製剤は、独特の匂いや味はマスキングされたとしても、服用後にむかつき、むねやけ、胃のもたれ等の不快感が生じるという問題があり、到底満足できるようなものではなかった。
一方、ごく最近、高アンモニア血症、脂肪肝、脳症といった有害作用を示さない腎不全用アミノ酸輸液が開発され、その優れた効果により注目を浴びている（特開昭６−307822号公報参照）。しかし、これはあくまでの輸液用として開発されたものであって、経口製剤としての処方検討はなされていない。
一般に、慢性腎不全患者、特に保存療法期の患者は経口摂取が可能であるので、アミノ酸の補給は点滴よりも経口の方が好ましい。従って、上記の様な味、不快感の問題及び有害作用の問題がなく、低蛋白食療法の欠点を是正し、栄養状態の改善、病態の進行抑制等の薬効作用をもつ経口用アミノ酸製剤の開発が長い間待ち望まれていた。
課題を解決するための手段 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、腎不全患者にとって真に好ましい経口用アミノ酸組成を見出し、且つ特定の造粒剤及び腸溶性被覆剤を適当な量用いて製剤化することにより、上記課題を全て解決することができ、本発明の完成に至った。
即ち本発明は、少なくとも下記のアミノ酸を含有し、遊離アミノ酸換算組成比が以下の範囲であるアミノ酸を含む混合物を該混合物100gに対して１〜10gのセルロース及び／又はその誘導体を加えて造粒し、造粒物を上記混合物100gに対し５〜30gのメタアクリル酸コポリマーを用いて被覆したことを特徴とする腎不全用経口アミノ酸製剤に係わる。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 18.0〜29.6イソロイシン 10.8〜18.0バリン 13.0〜21.6メチオニン 3.6〜12.0リジン 6.2〜10.8トレオニン 3.6〜 7.1トリプトファン 3.2〜 5.4フェニルアラニン 1.5〜10.8チロジン 0.3〜 2.0ヒスチジン 3.3〜 7.1アルギニン 5.4〜 9.0システイン又はシスチン 1.1〜 2.0 本発明のアミノ酸製剤は、上記アミノ酸組成を有することを必須として、これに更にＬ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸から選ばれる少なくとも１種を配合することができる。
本発明の腎不全用経口アミノ酸製剤は、上記組成としたことに基づいて、経口摂取可能な慢性腎不全患者、特に保存療法期の患者に適用することにより、蛋白源の補給による栄養状態の改善が可能であり、食事療法により患者が栄養不良に陥ることを防止できる。更に本発明経口アミノ酸製剤はBUNの低下、自他覚症状の改善、病態の進行抑制等の効果を奏し得る上に、アシドーシス等の有害作用を示すものもない。また本発明経口アミノ酸製剤は不快な味を呈することがなく、服用後にむかつき、むねやけ、胃のもたれ等を感じることもない。
本発明経口アミノ酸製剤においてアミノ酸の好ましい組成は、以下の通りである。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 20.2〜27.2イソロイシン 12.2〜16.5バリン 14.8〜19.8メチオニン 4.0〜10.0リジン 7.0〜 9.9トレオニン 4.0〜 6.5トリプトファン 3.6〜 5.0フェニルアラニン 5.0〜 8.5チロジン 0.8〜 2.0ヒスチジン 3.7〜 6.5アルギニン 6.1〜 8.3システイン又はシスチン 1.2〜 1.8 また、本発明のアミノ酸製剤に更にＬ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸から選ばれる少なくとも１種を配合する場合、それらの配合量は上記アミノ酸組成物100gに対して以下の範囲から選ばれるのが望ましい。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（ｇ）アラニン 3.1〜 5.9プロリン 5.9〜11.1セリン 4.7〜11.1アスパラギン酸 1.2〜 2.3グルタミン酸 1.2〜 2.3 本発明の腎不全用経口アミノ酸製剤を構成する各アミノ酸は結晶状アミノ酸であるのが好ましく、これらは通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、塩、エステル、Ｎ−アシル誘導体、ペプチド等の各種形態で用いることもできる。塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等を例示できる。具体的にＬ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物等を例示できる。またエステル、Ｎ−アシル誘導体及びペプチドの形態としては、例えばＬ−メチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロジン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン等を例示できる。尚、上記遊離アミノ酸以外の形態で各アミノ酸を用いる場合、之等の使用量は遊離アミノ酸に換算した量が上記特定の範囲に入るように決定されるものとする。
本発明経口アミノ酸製剤は、上記各種形態のアミノ酸又はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範囲となるように配合し、結合剤としてセルロース及び／又はその誘導体を、アミノ酸混合物100gに対して１〜10g、好ましくは１〜7g添加して造粒し、分級した後、これにメタアクリル酸コポリマーを上記アミノ酸混合物100gに対して５〜30g、好ましくは10〜30g被覆することにより製造される。上記造粒の方法としては、湿式方、乾式法等の製剤分野で通常に行われている各種方法をいずれも適用できる。また被覆方法についても一般的な方法、例えば転動コーティング、流動層コーティング等の各種方法を採用できる。
上記造粒に用いられるセルロース及びその誘導体には、従来より結合剤として一般的に用いられている各種物質、代表的には、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が包含される。その具体例としては、例えば「HPC−Ｌ」（日本曹達社）や「HPC・EF−Ｇ」（信越化学社）等の市販品を例示できる。
また上記被覆剤として用いられるメタアクリル酸コポリマーとしては、メタアクリル酸とメタクリル酸メチル又はアクリル酸エチルとの共重合体が好ましい。その具体例としては、西ドイツのレーム・ファーマ社で開発され「オイドラギット」（登録商標）として市販され、腸溶性の被覆剤として汎用されているものを例示できる。
上記の通り、結合剤及び被覆剤としてセルロース（又はその誘導体）及びメタアクリル酸コポリマーを組み合わせ利用したことに基づいて、本発明製剤はアミノ酸独特の匂いや味の隠蔽ができ、また服用後のむかつき、むねやけ等の消化器症状をおさえることができ、更に製剤的にも安定なものとなる利点がある。
尚、本発明製剤の調製時の被覆段階においては必要に応じて、クエン酸トリエチル、マクロゴール6000、セタノール、トリアセチン等の可塑剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ輸、ポリソルベート80等の分散剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を併用することもできる。
更に、本発明腎不全用経口アミノ酸製剤には、必要に応じてフルーツエッセンス等の香料や亜硫酸水素ナトリウム、無水クエン酸等の安定剤等を適宜添加配合することもできる。
本発明アミノ酸製剤の投与量は、一般には１日成人１人当り約５〜15gを目安とし、これを投与される患者の病態、栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜に増減させることができる。
実施例 以下、本発明を一層明らかにするために本発明腎不全用経口アミノ酸製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙げる。
実施例 １Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 305 イソロイシン 172 バリン 191 メチオニン 57 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 67 トリプトファン 48 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 67 アルギニン 86 シスチン 19 遠心流動型造粒装置（CF−グラニュレータ／フロイント産業社製）を用い、ノンパレル101（フロイント産業社；主成分＝グラニュー糖）90gを核として、上記組成の各アミノ酸混合物を徐々に添加し、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）75gのエタノール溶液（５％）を噴霧しながら造粒し、素顆粒を調製した。得られた素顆粒を乾燥後、更に同装置を用い、メタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）175g及びクエン酸トリエチル17.5gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）を素顆粒に噴霧しながらコーティングし、乾燥させて被覆顆粒を調製した。得られた被覆顆粒を分包し、本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ２Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 300 イソロイシン 175 バリン 200 メチオニン 55 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 65 トリプトファン 50 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 65 アルギニン 85 シスチン 20 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 90g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）75gのエタノール溶液（５％）及びメタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）175gとクエン酸トリエチル17.5gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）より、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ３Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 300 イソロイシン 175 バリン 200 メチオニン 55 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 65 トリプトファン 50 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 65 アルギニン 85 シスチン 20 上記組成の各アミノ酸混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC・EF−Ｇ」（信越化学社製）40gを混合し、エタノール320gを加えて撹拌練号し、押出し造粒機（ディスクペレッター／不二パウダル社製）で造粒した後、球形造粒装置（マルメライザー／不二パウダル社製）で整粒して素顆粒を調製した。得られた素顆粒を乾燥後、30％メタアクリル酸コポリマー液「オイドラギットL30D−55」（樋口商会）650g、「マクロゴール6000」20g、タルク20g及び水650gの懸濁液を、流動層コーティング装置（グラニューグラット／グラット社製）を用いて噴霧しながらコーティングし、乾燥させて被覆顆粒を調製した。得られた被覆顆粒を分包し、本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ４Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 200 イソロイシン 120 バリン 160 メチオニン 40 リジン・塩酸塩 100 （リジンとして 80）
トレオニン 40 トリプトファン 40 フェニルアラニン 80 チロジン 4 ヒスチジン 52 アルギニン 60 シスチン 12 アラニン 40 プロリン 76 セリン 76 アスパラギン酸 16 グルタミン酸 16 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 100g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC・EF−Ｇ（信越化学社製）60gのエタノール溶液（５％）及びメタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）240gとクエン酸トリエチル24gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）より、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ５Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 200 イソロイシン 120 バリン 160 メチオニン 40 リジン・塩酸塩 100 （リジンとして 80）
トレオニン 40 トリプトファン 40 フェニルアラニン 80 チロジン 4 ヒスチジン 52 アルギニン 60 シスチン 12 アラニン 40 プロリン 76 セリン 76 アスパラギン酸 16 グルタミン酸 16 上記組成の各アミノ酸、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）100gのエタノール溶液（10％）、30％メタアクリル酸コポリマー液「オイドラギットL30D−55」（樋口商会）730g、「マクロゴール6000」20g、タルク40g及び水730gを用い、実施例３と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ６Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 215 イソロイシン 138 バリン 154 メチオニン 46 リジン・塩酸塩 96 （リジンとして 77）
トレオニン 54 トリプトファン 38 フェニルアラニン 69 チロジン 8 ヒスチジン・塩酸塩１水和物 52 （ヒスチジンとして 38）
アルギニン・塩酸塩 84 （アルギニンとして 69）
シスチン 22 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 90g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）37gのエタノール溶液（５％）、メタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）146gとクエン酸トリエチル24gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）を用い、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤400包を製造した。
試験例 １ ５週令のウィスター系ラットを用い、ネンブタール麻酔下に左腎臓の75％を切除し、更にその２週間後、再びネンブタール麻酔下に右腎臓を摘除した。その２週間後、各群の血清クレアチニンが同じになるように２群（１群９匹）に分け、以下の試験に供した。
即ち、一方の群に、実施例１の本発明アミノ酸製剤を粉砕したものを含む調整飼料を与え（以下「本発明群」という）、もう一方の群に、市販腎不全用アミノ酸製剤（アミュー顆粒；森下製薬株式会社）を粉砕したものを含む調整飼料を与えた（以下「比較群」という）。
尚、夫々の飼料の組成を第１表に示す。
各群夫々上記飼料及び水を28日間自由に摂取させ、体重変化及び窒素出納を測定した。体重は実験開始前、14日目及び28日目に測定を行い、窒素出納は実験開始19日目から21日目にかけて供試動物を個別代謝ケージで管理して求めた。
尚、試験中の両群の摂餌量は、同じでだあった。
結果を第２表に示す。
第２表から明らかなように、本発明群は比較群と比べて、体重増加及び窒素出納が良好であり、本発明アミノ酸製剤の栄養効果が優れていることが分かる。
試験例 ２ 実施例１及び４の本発明アミノ酸製剤と、試験例１で用いたものと同じ市販の腎不全用経口アミノ酸製剤（アミュー顆粒：森下製薬株式会社）について、被験者25名による服用感の比較を行なった。結果を第３表に示す。
第３表から明らかなように、本発明アミノ酸製剤は、服用後の消化器症状において市販品に比べ有意に優れているといえる。更に、服用時の苦味の隠蔽度も市販品と同等もしくはそれ以上といえる。
産業上の利用分野 本発明は新規な腎不全用経口アミノ酸製剤に関する。
従来の技術とその課題 慢性腎不全時には、体蛋白の異化は亢進し、糖・脂質・蛋白・電解質等の代謝異常に陥る。その治療法には薬物療法、透析療法、腎移植等があるが、近年の腎不全時の代謝異常に関する研究の進歩に伴い、食事療法も極めて重要な治療法と考えられている。即ち、消耗性疾患（wasting syndrom）と考えられる慢性腎不全患者に対する食事療法は、栄養学的治療により体蛋白の異化亢進を抑制し、かつ腎不全の進行に対しても予防的治療効果を発揮するものと期待されている。
最も一般的な食事療法としては、低蛋白食療法がよく知られており、これは蛋白最終産物である窒素化合物（尿素）の蓄積を軽減することにより腎不全の進行を抑制しようとする治療法である。しかし、患者は蛋白制限による栄養不良（protein malnutrition）に陥りやすく、ジオルダノ（Giordano）［JLab.Clin.Med.,62,231（1963）］はこの欠点を是正するため、上記低蛋白食療法に必須アミノ酸の補給を提唱した。これは高カロリー低蛋白食下で必須アミノ酸を補給すると同時に、生体内に溜まった尿素を体蛋白の同化に再利用し、栄養状態の改善、腎不全の進行抑制を目指したものである。この考えに基づき、腎不全時の経口アミノ酸製剤が市販され、主にローズ（Rose）ら［J.Biol.Chem.,223,107（1965）］の提唱する正常人の必須アミノ酸必要量に準拠したアミノ酸組成のものが開発され、例えば「アミユー顆粒」（森下製薬株式会社）として市販されている。
近年、各種病態下での代謝異常が詳細に研究されるに至り、腎不全時の蛋白・アミノ酸代謝異常についても明らかにされてきた。その結果、ローズらの提唱する必須アミノ酸必要量に準拠したアミノ酸組成が必ずしも腎不全患者のアミノ酸補給として至適なものではないとの批判や、尿素の体蛋白への同化作用は量的にはその栄養学的役割が乏しいことも指摘されている。
更に「アミユー顆粒」の服用により、アシドーシス等の有害作用を引起こす可能性があるという専門家もでてきた。
また従来より経口アミノ酸製剤といえば、アミノ酸自体に独特の匂いや味があるため、服用の困難性の問題が切り離せなかった。それゆえ、経口アミノ酸製剤の矯味については、以前から種々検討がなされ例えば油脂、天然ろう、ワックス等によるコーティングや香料、甘味料等の添加等が試みられている。
しかしながら、従来の経口アミノ酸製剤は、独特の匂いや味はマスキングされたとしても、服用後にむかつき、むねやけ、胃のもたれ等の不快感が生じるという問題があり、到底満足できるようなものではなかった。
一方、ごく最近、高アンモニア血症、脂肪肝、脳症といった有害作用を示さない腎不全用アミノ酸輸液が開発され、その優れた効果により注目を浴びている（特開昭６−307822号公報参照）。しかし、これはあくまでの輸液用として開発されたものであって、経口製剤としての処方検討はなされていない。
一般に、慢性腎不全患者、特に保存療法期の患者は経口摂取が可能であるので、アミノ酸の補給は点滴よりも経口の方が好ましい。従って、上記の様な味、不快感の問題及び有害作用の問題がなく、低蛋白食療法の欠点を是正し、栄養状態の改善、病態の進行抑制等の薬効作用をもつ経口用アミノ酸製剤の開発が長い間待ち望まれていた。
課題を解決するための手段 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、腎不全患者にとって真に好ましい経口用アミノ酸組成を見出し、且つ特定の造粒剤及び腸溶性被覆剤を適当な量用いて製剤化することにより、上記課題を全て解決することができ、本発明の完成に至った。
即ち本発明は、少なくとも下記のアミノ酸を含有し、遊離アミノ酸換算組成比が以下の範囲であるアミノ酸を含む混合物を該混合物100gに対して１〜10gのセルロース及び／又はその誘導体を加えて造粒し、造粒物を上記混合物100gに対し５〜30gのメタアクリル酸コポリマーを用いて被覆したことを特徴とする腎不全用経口アミノ酸製剤に係わる。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 18.0〜29.6イソロイシン 10.8〜18.0バリン 13.0〜21.6メチオニン 3.6〜12.0リジン 6.2〜10.8トレオニン 3.6〜 7.1トリプトファン 3.2〜 5.4フェニルアラニン 1.5〜10.8チロジン 0.3〜 2.0ヒスチジン 3.3〜 7.1アルギニン 5.4〜 9.0システイン又はシスチン 1.1〜 2.0 本発明のアミノ酸製剤は、上記アミノ酸組成を有することを必須として、これに更にＬ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸から選ばれる少なくとも１種を配合することができる。
本発明の腎不全用経口アミノ酸製剤は、上記組成としたことに基づいて、経口摂取可能な慢性腎不全患者、特に保存療法期の患者に適用することにより、蛋白源の補給による栄養状態の改善が可能であり、食事療法により患者が栄養不良に陥ることを防止できる。更に本発明経口アミノ酸製剤はBUNの低下、自他覚症状の改善、病態の進行抑制等の効果を奏し得る上に、アシドーシス等の有害作用を示すものもない。また本発明経口アミノ酸製剤は不快な味を呈することがなく、服用後にむかつき、むねやけ、胃のもたれ等を感じることもない。
本発明経口アミノ酸製剤においてアミノ酸の好ましい組成は、以下の通りである。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 20.2〜27.2イソロイシン 12.2〜16.5バリン 14.8〜19.8メチオニン 4.0〜10.0リジン 7.0〜 9.9トレオニン 4.0〜 6.5トリプトファン 3.6〜 5.0フェニルアラニン 5.0〜 8.5チロジン 0.8〜 2.0ヒスチジン 3.7〜 6.5アルギニン 6.1〜 8.3システイン又はシスチン 1.2〜 1.8 また、本発明のアミノ酸製剤に更にＬ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸から選ばれる少なくとも１種を配合する場合、それらの配合量は上記アミノ酸組成物100gに対して以下の範囲から選ばれるのが望ましい。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（ｇ）アラニン 3.1〜 5.9プロリン 5.9〜11.1セリン 4.7〜11.1アスパラギン酸 1.2〜 2.3グルタミン酸 1.2〜 2.3 本発明の腎不全用経口アミノ酸製剤を構成する各アミノ酸は結晶状アミノ酸であるのが好ましく、これらは通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、塩、エステル、Ｎ−アシル誘導体、ペプチド等の各種形態で用いることもできる。塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等を例示できる。具体的にＬ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物等を例示できる。またエステル、Ｎ−アシル誘導体及びペプチドの形態としては、例えばＬ−メチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロジン、Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシン等を例示できる。尚、上記遊離アミノ酸以外の形態で各アミノ酸を用いる場合、之等の使用量は遊離アミノ酸に換算した量が上記特定の範囲に入るように決定されるものとする。
本発明経口アミノ酸製剤は、上記各種形態のアミノ酸又はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範囲となるように配合し、結合剤としてセルロース及び／又はその誘導体を、アミノ酸混合物100gに対して１〜10g、好ましくは１〜7g添加して造粒し、分級した後、これにメタアクリル酸コポリマーを上記アミノ酸混合物100gに対して５〜30g、好ましくは10〜30g被覆することにより製造される。上記造粒の方法としては、湿式方、乾式法等の製剤分野で通常に行われている各種方法をいずれも適用できる。また被覆方法についても一般的な方法、例えば転動コーティング、流動層コーティング等の各種方法を採用できる。
上記造粒に用いられるセルロース及びその誘導体には、従来より結合剤として一般的に用いられている各種物質、代表的には、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等が包含される。その具体例としては、例えば「HPC−Ｌ」（日本曹達社）や「HPC・EF−Ｇ」（信越化学社）等の市販品を例示できる。
また上記被覆剤として用いられるメタアクリル酸コポリマーとしては、メタアクリル酸とメタクリル酸メチル又はアクリル酸エチルとの共重合体が好ましい。その具体例としては、西ドイツのレーム・ファーマ社で開発され「オイドラギット」（登録商標）として市販され、腸溶性の被覆剤として汎用されているものを例示できる。
上記の通り、結合剤及び被覆剤としてセルロース（又はその誘導体）及びメタアクリル酸コポリマーを組み合わせ利用したことに基づいて、本発明製剤はアミノ酸独特の匂いや味の隠蔽ができ、また服用後のむかつき、むねやけ等の消化器症状をおさえることができ、更に製剤的にも安定なものとなる利点がある。
尚、本発明製剤の調製時の被覆段階においては必要に応じて、クエン酸トリエチル、マクロゴール6000、セタノール、トリアセチン等の可塑剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ輸、ポリソルベート80等の分散剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を併用することもできる。
更に、本発明腎不全用経口アミノ酸製剤には、必要に応じてフルーツエッセンス等の香料や亜硫酸水素ナトリウム、無水クエン酸等の安定剤等を適宜添加配合することもできる。
本発明アミノ酸製剤の投与量は、一般には１日成人１人当り約５〜15gを目安とし、これを投与される患者の病態、栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜に増減させることができる。
実施例 以下、本発明を一層明らかにするために本発明腎不全用経口アミノ酸製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙げる。
実施例 １Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 305 イソロイシン 172 バリン 191 メチオニン 57 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 67 トリプトファン 48 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 67 アルギニン 86 シスチン 19 遠心流動型造粒装置（CF−グラニュレータ／フロイント産業社製）を用い、ノンパレル101（フロイント産業社；主成分＝グラニュー糖）90gを核として、上記組成の各アミノ酸混合物を徐々に添加し、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）75gのエタノール溶液（５％）を噴霧しながら造粒し、素顆粒を調製した。得られた素顆粒を乾燥後、更に同装置を用い、メタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）175g及びクエン酸トリエチル17.5gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）を素顆粒に噴霧しながらコーティングし、乾燥させて被覆顆粒を調製した。得られた被覆顆粒を分包し、本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ２Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 300 イソロイシン 175 バリン 200 メチオニン 55 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 65 トリプトファン 50 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 65 アルギニン 85 シスチン 20 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 90g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）75gのエタノール溶液（５％）及びメタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）175gとクエン酸トリエチル17.5gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）より、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ３Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 300 イソロイシン 175 バリン 200 メチオニン 55 リジン・酢酸塩 134 （リジンとして 95）
トレオニン 65 トリプトファン 50 フェニルアラニン 95 チロジン 10 ヒスチジン 65 アルギニン 85 シスチン 20 上記組成の各アミノ酸混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC・EF−Ｇ」（信越化学社製）40gを混合し、エタノール320gを加えて撹拌練号し、押出し造粒機（ディスクペレッター／不二パウダル社製）で造粒した後、球形造粒装置（マルメライザー／不二パウダル社製）で整粒して素顆粒を調製した。得られた素顆粒を乾燥後、30％メタアクリル酸コポリマー液「オイドラギットL30D−55」（樋口商会）650g、「マクロゴール6000」20g、タルク20g及び水650gの懸濁液を、流動層コーティング装置（グラニューグラット／グラット社製）を用いて噴霧しながらコーティングし、乾燥させて被覆顆粒を調製した。得られた被覆顆粒を分包し、本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ４Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 200 イソロイシン 120 バリン 160 メチオニン 40 リジン・塩酸塩 100 （リジンとして 80）
トレオニン 40 トリプトファン 40 フェニルアラニン 80 チロジン 4 ヒスチジン 52 アルギニン 60 シスチン 12 アラニン 40 プロリン 76 セリン 76 アスパラギン酸 16 グルタミン酸 16 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 100g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC・EF−Ｇ（信越化学社製）60gのエタノール溶液（５％）及びメタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）240gとクエン酸トリエチル24gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）より、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ５Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 200 イソロイシン 120 バリン 160 メチオニン 40 リジン・塩酸塩 100 （リジンとして 80）
トレオニン 40 トリプトファン 40 フェニルアラニン 80 チロジン 4 ヒスチジン 52 アルギニン 60 シスチン 12 アラニン 40 プロリン 76 セリン 76 アスパラギン酸 16 グルタミン酸 16 上記組成の各アミノ酸、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）100gのエタノール溶液（10％）、30％メタアクリル酸コポリマー液「オイドラギットL30D−55」（樋口商会）730g、「マクロゴール6000」20g、タルク40g及び水730gを用い、実施例３と同様にして本発明経口アミノ酸製剤500包を製造した。
実施例 ６Ｌ−アミノ酸 量（ｇ）ロイシン 215 イソロイシン 138 バリン 154 メチオニン 46 リジン・塩酸塩 96 （リジンとして 77）
トレオニン 54 トリプトファン 38 フェニルアラニン 69 チロジン 8 ヒスチジン・塩酸塩１水和物 52 （ヒスチジンとして 38）
アルギニン・塩酸塩 84 （アルギニンとして 69）
シスチン 22 上記組成の各アミノ酸、ノンパレル101 90g、ヒドロキシプロピルセルロース「HPC−Ｌ」（日本曹達社製）37gのエタノール溶液（５％）、メタアクリル酸コポリマー「オイドラギットL100」（樋口商会）146gとクエン酸トリエチル24gの1:1エタノール・ジクロロメタン溶液（メタアクリル酸コポリマー５％）を用い、実施例１と同様にして本発明経口アミノ酸製剤400包を製造した。
試験例 １ ５週令のウィスター系ラットを用い、ネンブタール麻酔下に左腎臓の75％を切除し、更にその２週間後、再びネンブタール麻酔下に右腎臓を摘除した。その２週間後、各群の血清クレアチニンが同じになるように２群（１群９匹）に分け、以下の試験に供した。
即ち、一方の群に、実施例１の本発明アミノ酸製剤を粉砕したものを含む調整飼料を与え（以下「本発明群」という）、もう一方の群に、市販腎不全用アミノ酸製剤（アミュー顆粒；森下製薬株式会社）を粉砕したものを含む調整飼料を与えた（以下「比較群」という）。
尚、夫々の飼料の組成を第１表に示す。
各群夫々上記飼料及び水を28日間自由に摂取させ、体重変化及び窒素出納を測定した。体重は実験開始前、14日目及び28日目に測定を行い、窒素出納は実験開始19日目から21日目にかけて供試動物を個別代謝ケージで管理して求めた。
尚、試験中の両群の摂餌量は、同じでだあった。
結果を第２表に示す。
第２表から明らかなように、本発明群は比較群と比べて、体重増加及び窒素出納が良好であり、本発明アミノ酸製剤の栄養効果が優れていることが分かる。
試験例 ２ 実施例１及び４の本発明アミノ酸製剤と、試験例１で用いたものと同じ市販の腎不全用経口アミノ酸製剤（アミュー顆粒：森下製薬株式会社）について、被験者25名による服用感の比較を行なった。結果を第３表に示す。
第３表から明らかなように、本発明アミノ酸製剤は、服用後の消化器症状において市販品に比べ有意に優れているといえる。更に、服用時の苦味の隠蔽度も市販品と同等もしくはそれ以上といえる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】少なくとも下記のアミノ酸を含有し、遊離アミノ酸換算組成比が以下の範囲であるアミノ酸を含む混合物を該混合物100gに対して１〜10gをセルロース及び／又はその誘導体を加えて造粒し、造粒物を上記混合物100gに対し５〜30gのメタアクリル酸コポリマーを用いて被覆したことを特徴とする腎不全用経口アミノ酸製剤。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 18.0〜29.6イソロイシン 10.8〜18.0バリン 13.0〜21.6メチオニン 3.6〜12.0リジン 6.2〜10.8トレオニン 3.6〜 7.1トリプトファン 3.2〜 5.4フェニルアラニン 1.5〜10.8チロジン 0.3〜 2.0ヒスチジン 3.3〜 7.1アルギニン 5.4〜 9.0システイン又はシスチン 1.1〜 2.0
【請求項１】少なくとも下記のアミノ酸を含有し、遊離アミノ酸換算組成比が以下の範囲であるアミノ酸を含む混合物を該混合物100gに対して１〜10gをセルロース及び／又はその誘導体を加えて造粒し、造粒物を上記混合物100gに対し５〜30gのメタアクリル酸コポリマーを用いて被覆したことを特徴とする腎不全用経口アミノ酸製剤。
Ｌ−アミノ酸 組成範囲（g/100g）ロイシン 18.0〜29.6イソロイシン 10.8〜18.0バリン 13.0〜21.6メチオニン 3.6〜12.0リジン 6.2〜10.8トレオニン 3.6〜 7.1トリプトファン 3.2〜 5.4フェニルアラニン 1.5〜10.8チロジン 0.3〜 2.0ヒスチジン 3.3〜 7.1アルギニン 5.4〜 9.0システイン又はシスチン 1.1〜 2.0
【特許番号】第２５３４１３９号
【登録日】平成８年（１９９６）６月２７日
【発行日】平成８年（１９９６）９月１１日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平１−２６５６１２
【出願日】平成１年（１９８９）１０月１１日
【公開番号】特開平３−２０４８１４
【公開日】平成３年（１９９１）９月６日
【出願人】（９９９９９９９９９）株式会社大塚製薬工場
【参考文献】
【文献】特開昭６３−３０７８２２（ＪＰ，Ａ）
【登録日】平成８年（１９９６）６月２７日
【発行日】平成８年（１９９６）９月１１日
【国際特許分類】
【出願日】平成１年（１９８９）１０月１１日
【公開番号】特開平３−２０４８１４
【公開日】平成３年（１９９１）９月６日
【出願人】（９９９９９９９９９）株式会社大塚製薬工場
【参考文献】
【文献】特開昭６３−３０７８２２（ＪＰ，Ａ）
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