自動等温滴定マイクロ熱量計装置及び使用方法
試料セルステムを介してアクセス可能である試料セル、及び、基準セルステムを介してアクセス可能である基準セルを有するマイクロ熱量計を備える自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム。更に、システムは、滴定剤を供給するために試料セル内へ挿入されるように構成された滴定針を有するシリンジを備え、シリンジ内のプランジャを駆動するためのアクティベータを備える自動ピペットアセンブリと、ピペットアセンブリを支持し、滴定動作位置、洗浄動作位置及び充填動作位置にピペットを配置するように構成されたピペット平行移動ユニットと、滴定針のための洗浄ステーションと、ピペットが滴定位置以外の位置に配置されたとき、試料セル内で試料液を交換するための動作を実施するように構成されたセル準備ユニットとを備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概してマイクロ熱量計に関し、より具体的には、マイクロ熱量計の性能を改善する機能（ｆｅａｔｕｒｅ）に関し、特に自動等温滴定マイクロ熱量計システム（ＩＴＣシステム）の性能を改善する機能に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロ熱量計は、生化学、薬理学、細胞生物学その他の分野で広く使用される。熱量計は、生体高分子の熱力学的特性の変化を測定するための直接的な方法を提供する。マイクロ熱量計は、典型的には、２つのセル計器であり、試料セル内の水性緩衝液中の試験物質の希釈溶液の特性が、基準セル内の等量の水性緩衝液と連続的に比較される。温度又は熱流など、２つのセルの特性間の測定差は、試料セル内における試験物質の存在に起因する。
【０００３】
マイクロ熱量計の１つのタイプが、等温滴定熱量計である。等温滴定熱量計（ＩＴＣ）は、示差デバイスであるが、一定温度及び一定圧力で作動し、一方、試料セル内の液体が連続的に攪拌される。滴定熱量計の最も一般的な用途は、分子間相互作用の熱力学的特徴付けにおけるものである。この用途では、試験物質（例えばタンパク質）の希釈溶液が、試料セル内に配置され、様々な時点で、試験物質に結合するリガンドを含有する少量の第２の希釈溶液が、試料セル内に注入される。この計器は、試験物質に対する新たに導入されたリガンドの結合によって上昇した又は吸収された熱を測定する。複数注入実験の結果より、ギブスのエネルギー、結合定数、エンタルピー変化、エントロピー変化、及び結合の化学量論比などの特性を決定し、試験物質とリガンドとの間で特定の対を形成することができる。
【０００４】
現在利用されているＩＴＣは確実な結合データ結果を提供するが、薬剤開発の初期段階におけるそれらの利用の普及は、複数の要因、すなわち、結合判定を実施するために必要とされるタンパクの量が比較的多量であること（例えば、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇのタンパク質）、測定の実施に必要とされる時間によって限定されるスループット、及び、従来のＩＴＣを利用する複雑さによって、制限されてきた。
【０００５】
今日、従来技術のＩＴＣを利用して結合データを収集するには、実施者による膨大な準備及び技量が必要となる。例えば、従来技術のＩＴＣを使用すると、基準セル及び試料セルは、最初に、対応するセルステムを介して基準物質及び試料物質でそれぞれ充填される。次に、ＩＴＣの滴定ピペットが滴定剤で充填されるが、これは細心の注意を要する操作である。というのは、ピペット内のシリンジが正確に充填され、その中に空気が封入されないことが非常に重要であるからである。次いで、滴定ピペットの針がセルステムを介して試料セル内に手動で配置され、ＩＴＣ実験が開始する。ＩＴＣ測定手順は、実験を実施するためのプログラムを実行するコンピュータ等の形態にある制御ユニットによって制御される。実験用に使用されるプログラムに合わせて、攪拌モータが、試薬を適切に混合することができる指定速度でシリンジ、針及びパドルを回転させる。実験用に使用されるプログラムに合わせて（例えばある一定の温度及び／又は平衡状態が達成されたとき）、シリンジ内のプランジャが始動され、試料溶液中に滴定剤を注入する。この注入は、プログラム設定に応じて、離散的（段階的）又は連続的に実施できる。熱量計は、試薬の相互作用に関連する時間に対する発熱／熱吸収を連続的に測定し記録する。この結果の解析が、確立されたアルゴリズムにより行なわれる。
【０００６】
上述の従来技術の手順を読むことによって理解されるように、従来技術のＩＴＣを利用すると、従来技術のＩＴＣで実施される結合測定の精度は、実施者の技能及び経験に大きく依存し、相当な準備時間を伴う。
【０００７】
最近、市販のマイクロ熱量計と、自動で試料を取り扱うように構成されたリニアロボットシステム及び流体システムとを基にした１つ以上の自動ＩＴＣシステム、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＡｕｔｏＩＴＣが市場に出ている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｏｐｅｒ，Ａｌｌａｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ，Ｍ （１９９４） Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ （ｏｎｌｉｎｅ） Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎｅｔ： ［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄｏｎ ２０１０−０１−１５］ ＜ＵＲＬ−ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍ．ｇｌａ．ａｃ．ｕｋ／ｓｔａｆｆ／ａｌａｎｃ／ＭＭＢ−ＩＴＣ−１９９４．ｐｄｆ；Ｆｉｇ ３，ｃａｐｔｉｏｎ；ｐ １４１ ｐａｒａ １；ｐ １４４＃６；ｐ １４５ ＃９，＃１０，＃１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の１つ以上の欠点を解消する、新規の自動等温滴定マイクロ熱量計システム（ＩＴＣシステム）を提供することである。これは、独立請求項に規定されるＩＴＣシステムにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本ＩＴＣシステムに関する１つの利点は、それぞれの滴定試験が要する時間が従来技術と比較して短いことである。これは、例えば、低減されたセル体積、並びに、ピペットアセンブリ及び試料セルの洗浄及び再充填が基本的に平行して実施されることによる。したがって、システムのスループットは、従来技術のシステムと比較して相当高く、それにより、スクリーニング式実験を実施するために大量の試料を評価することが可能となる。
【００１１】
別の１つの利点は、ＩＴＣシステムが無人で多くの滴定試験を実施するように構成することができることである。
【００１２】
本発明の実施形態は、従属請求項に規定される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】従来技術の自動ピペットアセンブリを備える手動ＩＴＣシステムの断面による例図である。
【図２】自動ＩＴＣシステムの１つの実施形態の概略図である。
【図３ａ】自動ＩＴＣシステムの別の実施形態の概略図である。
【図３ｂ】自動ＩＴＣシステムの別の実施形態の概略図である。
【図４ａ】自動ＩＴＣシステムのためのシリンジ流体システムの２つの実施形態の概略図である。
【図４ｂ】自動ＩＴＣシステムのためのシリンジ流体システムの２つの実施形態の概略図である。
【図５ａ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図５ｂ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図５ｃ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図６】一実施形態によるセル準備流体システムの概略図である。
【図７】図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の概略図である。
【図８ａ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｂ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｃ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｄ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
参照により組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１９６１号では、図１に開示されるタイプの手動ＩＴＣシステム１０が提示される。一実施形態では、手動ＩＴＣシステム１０は本自動ＩＴＣシステムにおいてマイクロ熱量計として利用されるが、別の実施形態では、マイクロ熱量計は、以下に更に詳細に説明されるように別のタイプのものである。開示される手動ＩＴＣシステム１０では、感度を低下させることなく、著しく速い反応時間で、従来技術のＩＴＣと比較して約７分の１にセルコンパートメント体積が低減される。このようなＩＴＣシステムにより、約１０分の１の少量のタンパク試料によって、しかも１時間当たりわずか合計約２〜約４回の滴定によって、実験を実施することが可能となる。ＩＴＣ実験の実施に関連するコストの削減に加えて、比較的小さなセル体積によっても、ＩＴＣ用途の数が増大する。例えば、ＩＴＣにより測定できる結合親和力の範囲が、「ｃ値」と呼ばれるパラメータにより示される。「ｃ値」は、結合親和力（Ｋａ）及び高分子の総濃度（Ｍｔｏｔａｌ）の積（ｃ＝［Ｍｔｏｔａｌ］Ｋａ）である。正確な親和力の判定のために、ｃ値は１から１０００の間でなければならない。１０分の１にセルの体積が縮小することにより、同量のタンパクが使用される場合には同様にｃ値が上昇し、その結果、弱い結合物を測定することが可能となる。この能力は、特に完全に自動化された計器との組合せで、結合親和力が弱い創薬の初期段階において、特に重要になる。
【００１５】
図１は、本発明により自動化できる手動ＩＴＣシステム１０の一実施形態を概略的に図示する。ＩＴＣシステム１０は、マイクロ熱量計２０と、自動ピペットアセンブリ３０とを備える。マイクロ熱量計２０は、基準セル４０と、試料セル５０とを備え、これらのセルは、熱容量及び体積が基本的に同一になるように設計される。セル４０及び５０は、金、白金、タンタル、又は、ハステロイ等の適切な化学的不活性の熱伝導性材料から構成される。セル４０及び５０は、基本的に任意の適切な形状とすることができるが、同一形状であり、完全対称構成に配置することが可能であり、滴定剤の試料との効率的な混合を実現できることが望ましい。開示される実施形態では、セル４０及び５０の断面は矩形であり、横軸水平方向への断面は円形であり、結果として、円形対向表面を有するコイン形状セルとなる。
【００１６】
外部からの熱の影響を最小限に抑えるために、基準セル４０及び試料セル５０は共に、第１の熱シールド６０により封鎖され、更に第１の熱シールド６０は、第２の熱シールド７０に封鎖される。熱シールド６０、７０は、銀、アルミニウム、又は、銅等のような任意の適切な熱伝導性材料から構成することができる。更に、シールド６０、７０は、１つ以上の熱的に相互連結されたサブシールド（図示せず）から構成することができ、熱量計セル４０、５０に対して、更に一層安定的な温度条件を提供する。
【００１７】
シールド６０、７０の温度を制御するために、熱制御手段を、シールド２６０、２７０の温度を制御するように構成することができる。ＩＴＣシステムでは、熱制御手段は、滴定実験が開始される前に、熱量計の、すなわち熱シールド６０、７０の「等温」温度を設定するために主に使用される。しかし、以下でより詳細に開示されるように、熱制御手段は、熱量計の断熱挙動を改善するためにも使用できる。一実施形態では、熱制御手段は、ペルチエ効果等に基づいて熱電ポンプデバイスなどの１つ以上の熱ポンプユニットから構成される。他のタイプの熱制御手段には、温度自動制御式液体槽、機械式熱ポンプ、化学式加熱又は冷却システム等が含まれる。
【００１８】
開示される実施形態では、第１の熱ポンプユニット８０が、第１の熱シールド６０と第２の熱シールド７０との間で熱エネルギーを伝達するように構成され、第２の熱ポンプユニット９０が、室温との熱的接触状態で、第２の熱シールド７０と熱シンク１００との間で熱エネルギーを伝達するように構成される。所望の温度条件が実現されるように、温度制御装置１１０は第１の熱ポンプユニット８０及び第２の熱ポンプユニット９０を制御するように構成される。温度制御装置１１０は、関連する温度センサ１２０及び１３０によってそれぞれ第１の熱シールド６０及び第２の熱シールドの温度を監視する。更に、温度制御装置１１０はセル加熱構成体１４５によってセル温度を制御するように構成される。温度制御装置１１０は、コンピュータ１５０等上で実行される熱量計ユーザインターフェースを介して制御される。ＩＴＣ実験中に試料セル５０と基準セル４０との間の温度差を感知するための熱量計センサ１４０は、例えば前置増幅器１６０を介してコンピュータ１５０に接続できる。
【００１９】
基準セルステム１７０及び試料セルステム１８０は、基準液、試料液、滴定流体を供給し、セルを洗浄する等のために、それぞれ基準セル４０及び試料セル５０に対するアクセスをもたらす。開示される実施形態では、セルステム１７０及び１８０は共に、熱シールド及び熱シンクを共に通って実質的に垂直方向に延在して、セル４０及び５０と直接連通し、セルステム１７０及び１８０はそれぞれ、第１の熱シールド６０の空洞部内でそれらの各セル４０及び５０を支持する。
【００２０】
自動ピペットアセンブリ３０は、ピペットハウジング１９０と、滴定針２１０が滴定剤を供給するために試料セル５０中に挿入されるように構成されたシリンジ２００と、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０とを備える。滴定針２１０は、ハウジング１９０に対して回転可能であり、滴定剤と試料液との効率的な混合を実現するために試料セル５０内の試料液を攪拌するように構成された攪拌パドル２４０を備える。更に、自動ピペットアセンブリ３０は、滴定針２１０を回転駆動するための攪拌モータ２５０を備える。
【００２１】
図１に開示される実施形態では、攪拌モータ２５０は、シリンジ２００及び滴定針２１０と同心に配置された中空ロータを伴う直接駆動モータである。シリンジ２００は、攪拌モータ４００による回転のために、シリンジ２００の上方端部で支持され、軸受２６０によってシリンジ２００の下方端部で支持される。
【００２２】
代替の一実施形態では、図面には示されないが、攪拌モータ２５０が、駆動ベルト構成体又は駆動輪構成体等の回転伝達構成体によって、滴定針を回転駆動させる。更には、攪拌モータはピペットアセンブリ３０から離して配置でき、磁気結合部等のような適切な伝達構成体によって滴定針を回転駆動するように構成される。
【００２３】
自動ピペットアセンブリ３０は、例えば試料の攪拌及び滴定のためのＩＴＣシステムの制御装置によって制御される。
【００２４】
開示される実施形態では、リニアアクティベータ２２０は、中空ロータの穴を通してシリンジ２００内に同軸方向に延在するねじプランジャ２３０を駆動するように構成されたステッピングモータ２７０を備え、シリンジ２００は、正確な量の滴定液をシリンジ２００から押し出すことが可能となるように、シリンジ２００の内方壁部に対して密封するピペット先端部２８０に回転可能に装着される。リニアアクティベータ２２０は、十分な精度で制御された線形移動を実施できるあらゆる別のタイプとすることができる。この設計により、シリンジは、ピペットアセンブリ３０の本体１９０とは無関係に回転されることが可能となり、同時に、リニアアクティベータ２２０は、ねじプランジャ２３０を駆動することが可能となる。
【００２５】
図２から８ｄに概略的に開示される一実施形態によれば、
試料セル５０及び基準セル４０を有し、試料セル５０には試料セルステム１８０を介してアクセス可能であり、基準セル４０には基準セルステム１７０を介してアクセス可能である、マイクロ熱量計２０と、
滴定剤を供給するために試料セル５０内へ挿入されるように構成された滴定針２１０を有するシリンジ２００を備え、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０を備える自動ピペットアセンブリ３０と、
ピペットアセンブリ３０を支持し、滴定動作位置、洗浄動作位置及び充填動作位置にピペットを配置するように構成されたピペット平行移動ユニット３１０と、
滴定針２１０のための洗浄ステーション３２０と、
ピペット３０が滴定位置以外の位置に配置されたとき、試料セル５０内で試料液を交換するための動作を実施するように構成されたセル準備ユニット３３０と
を備える自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム３００が提供される。
【００２６】
マイクロ熱量計２０は、図１に概略的に図示されるマイクロ熱量計２０のような十分に少量の試料を使用してＩＴＣ熱量計測定を実施できるあらゆるタイプとすることができる。図２から図８ｄに具体的に示されないが、上記（図１）に開示されるように、マイクロ熱量計は試料セル５０及び基準セル４０を一般に備え、試料セル５０には試料セルステム１８０を介してアクセス可能であり、基準セル４０には基準セルステム１７０（図２に円形開口として示される）を介してアクセス可能である。自動ピペットアセンブリ３０は、上記に開示されるタイプとすることができるが、滴定剤を供給するために、試料セル５０内へ挿入されるように構成された滴定針２１０を有するシリンジ２００を備えた任意の適切な設計のものとすることができる。上記のように、ピペットアセンブリ３０は、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０を更に備えることができる。しかし、シリンジ２００は、基本的に、確定した量の滴定剤を提供できるあらゆるタイプとすることができる。滴定針２１０は回転可能であり、滴定中に試料セル５０内で液体を攪拌するためのパドル２４０を備えることができる。攪拌は、上記に説明されるように、又は、任意の別の適切なやり方で行うことができる。
【００２７】
ピペット平行移動ユニット３１０は、適切な滴定位置、洗浄位置及び充填位置内にピペットを配置できるあらゆるタイプとすることができる。図２及び図３は、２つの異なる平行移動ユニットのタイプを概略的に図示し、図２は回転平行移動ユニット３１０を示し、図３は線形平行移動ユニット３１０ｂを示す。試料セル５０内の位置、及び／又は、別の位置に滴定針２１０を配置（挿入）するために、ピペット平行移動ユニット３１０は、マイクロ熱量計２０に対して垂直方向にピペット３０を移動できる。ピペット平行移動ユニット３１０は、機械的にあらかじめ定めされた位置の間だけを移動できるように、その移動の自由を機械的に制限されたものであっても、ソフトウェアのパラメータによって、上記あらかじめ定められた位置の間に移動が制限されるロボットタイプの一般的な平行移動ユニットであっても、それらの組み合せであってもよい。見やすいように、垂直移動のためのそのような手段は、図２から図８ｄに含まれていない。
【００２８】
洗浄ステーション３２０は、ピペットアセンブリ３０の滴定針２１０を洗浄位置に配置できる適切な位置に配置される。洗浄ステーション３２０は、ピペットアセンブリ３０が洗浄位置に配置されたとき、滴定針２１０の、少なくとも滴定中に試料に浸漬される部分を洗浄できる任意の適切なタイプとすることができる。一実施形態では、洗浄ステーション３２０は、滴定針を受容するように構成された洗浄空洞３４０を備える。洗浄ステーション３２０は、ＩＴＣ実験及び洗浄サイクルにおいて使用される試薬に対して不活性な任意の適切な材料から作られ、一実施形態では、洗浄ステーション３２０は、廃棄物除去ユニット３６０に連結された洗浄空洞の底端部に廃棄物出口ポート３５０を備える。廃棄物出口ポート３５０は、以下により詳細に開示されるように、ピペット洗浄サイクル中に廃液と同様に洗浄液を除去するために使用され、洗浄空洞を完全に排水できるようにするために、好ましくは、洗浄空洞３４０の底端部に配置される。図面に開示されない一実施形態では、ピペット平行移動ユニット３１０は、垂直方向に移動が制限され、代わりに、洗浄ステーション３２０が、針２４０の洗浄のために、針２４０と位置合わせされる位置に移動するように構成される。
【００２９】
図２から図８ｄでは、セル準備ユニット３３０がピペット平行移動ユニット３１０と同じタイプの平行移動ユニットとして示されるが、試料セル内の洗浄、及び、試料液の交換に関連する２つ以上の位置に位置決めされるように構成される。試料セル５０内の試料液を交換するためのセル準備ユニット３３０を備えることによって、ピペット３０が洗浄され、新しい滴定剤で充填されるのと同時に、試料セル５０が洗浄され、新しい試料液で充填できるので、合計のサイクル時間が低減され、したがって、ＩＴＣシステム３００のスループットが増大する。
【００３０】
図２は、本発明の一実施形態による自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム３００を概略的に開示する。上記に述べたように、この実施形態における平行移動ユニット３１０、３３０、３７０は、全てロータリタイプであり、全ての動作位置は回転平行移動ユニットの円軌道に沿って配置される。図示されないが、別の一実施形態では、作業領域を拡張させ、柔軟性を高めるために、１つ以上の回転平行移動ユニットが追加的に線形平行移動手段を備える。
【００３１】
図２では、ピペット平行移動ユニット３１０は、ピペットアーム３８０を備え、それは軸Ａの周りで回転するように回転可能に支持され、他方の端部でピペットアセンブリ３０を支持する。更に、ピペットアーム３８０は、軸Ａに沿って垂直に移動できるので、又は、１つの平面内の回転に制限されて、ピペット３０がアーム３８０に対して垂直に移動できるので、ピペットを垂直に移動するように構成される。ピペットアーム３８０は、
滴定針が試料セル５０に挿入された状態での滴定、
滴定針が、組み合わされた洗浄／充填ステーション３２０に挿入された状態での洗浄及び充填
のためにピペット３０を定位置に配置するように構成される。
【００３２】
組み合わされた洗浄／充填ステーション３２０は、洗浄空洞３４０の底端部に出口ポート３５０を伴う上記に述べされた洗浄ステーションのタイプとすることができる。出口ポート３５０は、以下により詳細に述べられる廃棄物流体システム３６０に連結される。
【００３３】
次に、セル準備ユニット３３０は、軸Ｂの周りで回転するように回転可能に支持された、対応するセルアーム３９０から構成され、試料セル５０内、及び、おそらくは基準セル４０内にも液体を分注し、それらの中の液体を抜き取るための、セル流体システム４１０に連結されたセル套管４００を支持する。セル流体システム４１０は以下により詳細に開示される。セルアーム３９０は、マイクロ熱量計のセル４０、５０、１つ以上の試料源、及び、試料準備ステーション４２０等のような複数の位置にセル套管４００を移動させるように構成される。開示される実施形態では、４つの異なる試料源位置が含まれ、そのうちの３つの位置は、例えば標準的試料液のためのバイアルタイプの大容積の試料リザーバ４３０ａ〜４３０ｃに相当し、第４の位置は例えば特定又は高感度の試料液のための自動サンプリング位置４４０に相当し、セル套管４００は試料トレー４５０（例えばマイクロプレート等）内の特定のウェルから試料液を引くように構成される。開示される実施形態では、自動サンプリング位置４４０は固定位置であり、そこにセル套管４００がセルアーム３９０によって移動され、トレーアクチュエータ（図示せず）によって自動サンプリング位置４４０に選択されたウェルを位置決めするように移動できる試料トレー４５０の特定のウェル内に降下できる。トレーアクチュエータは、試料トレー４５０の特定の試料ウェルを所望の位置に選択的に位置決めできるＸ−Ｙリニアアクチュエータ又は回転トレーを伴うロータリアクチュエータのような任意の適切なタイプとすることができる。試料準備ステーション４３０は、試料がセル５０又は４０内に移送される前に、例えば試料を実験温度に近い温度にしたり、混合を通して脱気したりすることによって試料を準備するために使用できる。
【００３４】
更に、図２に開示されるＩＴＣシステム３００は、例えば試料トレー４５０のような主滴定剤源から洗浄／充填ステーション３２０へ滴定剤を移送するように構成された滴定移送ユニット３７０を備える。開示される実施形態では、移送ユニット３７０は、例えばセル移送アーム３８０に相当する、滴定移送アーム４６０を備え、それは、軸Ｃの周りで回転するように回転可能に支持され、シリンジ流体システム４８０に連結された移送套管４７０を支持する。滴定移送アーム４６０は、試料トレー４５０内の滴定ウェルから滴定試料を引くための自動サンプリング位置４４０、及び、洗浄／充填ステーション３２０内で滴定試料を分注するための位置に滴定套管４７０を位置決めするように構成される。自動サンプリング位置４４０及び試料トレー４５０は、上記に述べたセル套管自動サンプリング位置４４０に対して、別の位置及びトレーとすることができるが、図２に開示されるように、セル套管４７０及び移送套管４００は、同じ自動サンプリング位置４４０（同時ではない）に位置決めでき、トレーアクチュエータは、自動サンプリング位置４４０に各々の套管のための適切なウェルを位置決めするように制御できる。更に、シリンジ流体システム４８０は、ピペットアセンブリ内のシリンジ２００の上方部分で充填ポート５００に選択的に連結するように構成された充填ポート連結ユニット４９０に連結される。充填ポート連結ユニット４９０は、充填ポート５００に連結されたとき、シリンジ２００を通して液体又は気体を選択的に引くか、又は、押すために、シリンジ空洞とシリンジ流体システム４８０との間に流体接触をもたらす。
【００３５】
先に述べられているように、図３は、図２のシステムに対応するが、ピペット３０、セル套管４００及び移送套管４７０のための平行移動ユニット３１０ｂ、３３０ｂ、３７０ｂはリニアタイプであり、それに従って、関連する動作位置が配置されるＩＴＣシステムを示す。更には、セルアーム３９０ｂ及び移送アーム４６０ｂは、（上記に述べられているような垂直方向を考慮しない）二次元内を移動可能であり、それらの１つ又は両方は、固定試料トレー４５０内の選択されるウェル内に関連する套管を位置決めするように制御される。図３ｂは、図３ａに類似するリニアＩＴＣシステムの実施形態を示しており、滴定移送ユニットが除外され、ピペット平行移動ユニット３１０ｃが、試料トレー４５０内の選択されるウェルから直接充填するための位置にピペット３０を配置するように構成されている。更には、ピペット３０が洗浄ステーション３２０に配置されたとき、及び、試料トレー４５０のウェル内の充填位置に配置されたとき、充填ポート５００に連結するために、充填ポート連結ユニット４９０は、ピペットアーム３８０ｃ上でピペット３０の近くに配置される。
【００３６】
上記に述べられているように、廃棄物流体システム３６０は、洗浄ステーションから流体を抜き取るために、洗浄ステーション３２０の出口ポート３５０に連結される。一実施形態では、適宜、廃棄物流体の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁５２０と組み合わせて、廃棄物流体システム３６０が、洗浄ステーション３２０から流体を選択的に抜き取るための廃棄物ポンプ５１０を備える。別の実施形態では、廃棄物ポンプはＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システムのための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁はシステム内の流れをそれぞれ制御できる。廃棄物ポンプ５１０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような洗浄ステーション内の流体を取り除くことができる任意の適切なタイプのポンプとすることができる。図４ａは、シリンジポンプのようなリザーバタイプの廃棄物ポンプ５１０と、廃棄物ポンプを出口ポート３５０、廃棄物出口５３０及びベントポート５４０へ選択的に連結し、それらから分離させるための廃棄物制御弁５２０とを備える廃棄物流体システム３６０の一実施形態の概略図を示す。
【００３７】
上記に述べられ、図４ａから図５ｃにより詳細に示されるように、ピペットのシリンジ２００はその上方部分に充填ポート５００を備えることができ、プランジャ２３０が充填ポート５００の上方に位置決めされたとき、シリンジ空洞との間に流体接触をもたらす。更に、ＩＴＣシステム３００は、充填ポート５００に選択的に連結するように構成された、結合する充填ポート連結ユニット４９０を備えることができ、それによって、以下により詳細に開示されるように、シリンジ空洞と、部分洗浄動作及び充填動作としてシリンジを通して液体又は気体を選択的に引く、又は、押すように構成されたシリンジ流体システム４８０との間に流体接触をもたらす。概略的に開示されるように、充填ポート５００は、シリンジ２００の壁を通る孔とすることができ、孔は、真直又は円錐のような任意の適切な形状とすることができる。連結ユニット４９０は、信頼性があり、液密な連結を実現するために、結合する形状であり、かつ／又は、弾性材料から作られる連結部材５５０を備える。更に、シリンジ流体システム４８０は、移送套管４７０に連結でき、滴定移送動作中と同様に移送套管４７０の洗浄動作中に吸引及び分注を制御するように構成される。
【００３８】
一実施形態では、シリンジ流体システム４８０は、適宜、流体の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁５７０、５８０、５９０、及びパージ気体源６００と組み合わせて、選択的に流体システム内に液体を引く、又は、流体システム内へ押すための充填ポンプ５６０を備える。別の実施形態では、充填ポンプはＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システムのための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁はシステム内でそれぞれ流体を制御できる。廃棄物ポンプ５６０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような比較的高い精度でシリンジ流体システム内で液体を引くか、又は、押すことができる任意の適切なポンプとすることができる。図４ａは、シリンジポンプのようなリザーバタイプの充填ポンプ５６０と、シリンジ制御弁５７０と、シリンジパージ弁５８０と、移送套管パージ弁５９０とを備えるシリンジ流体システムの一実施形態の概略図を示す。シリンジ制御弁５７０は、充填ポンプ５６０をシリンジ２００の充填ポート５００、移送套管４７０、複数の試薬リザーバ６１０ａ〜ｄ、廃棄物出口６２０及びベントポート６３０へ選択的に連結し、それらから分離させる。試薬リザーバ６１０ａ〜ｄは、シリンジ２１０及び／又は移送套管４７０等を洗浄するための洗浄液を備えることができる。図４ｂは、シリンジ流体システム４８０及び廃棄物流体システム３６０の別の実施形態の概略図を示す。移送套管４７０がシリンジ流体システム４８０に連結されないが、代わりに、廃棄物流体システム３６０に連結され、それによって、滴定試料が移送套管４７０から廃棄物流体システムを介して洗浄ステーション３２０へ、そして、洗浄ステーションの出口ポート３５０へ移送される。更に、図４ａ及び図４ｂは、滴定針２１０が試料セル５０内に挿入された状態で滴定位置にあるピペットアセンブリ３０を概略的に図示する。
【００３９】
幾つかの実施形態では、先に述べられているように、シリンジ２００が自動ピペット３０に対して回転可能であり、攪拌モータ２５０によって回転駆動される。そして、充填ポート５００の位置を決めるために、充填ポート連結ユニット４９０は、その連結部材５５０が充填ポート５００と位置合わせされたとき、所定の角度位置でシリンジの回転を防止するように構成されたポート位置合せ機構６４０を備えることができる。図５ａから図５ｃは、シリンジ２００、又は、シリンジ２００と共に回転するように構成された任意の別の部分が位置合せ部材６５０を備え、充填ポート連結ユニット４９０が、位置合せ部材６５０の回転起動を妨害するように作動できる回転停止ユニット６６０を備え、位置合せ部材６５０が回転停止ユニット６６０に当接したとき、連結部材５５０は充填ポート５００と位置合わせされる、位置合せ機構６４０の例を概略的に図示する。位置合せ手順は、
停止ユニット６６０（図５ａ）を作動させる段階と、
停止ユニット６６０が位置合せ部材６５０（図５ｂ）に当接することによって、更なる回転が防止されるまで、所定の方向にゆっくりとシリンジを回転させる段階と、
充填ポート５００（図５ｃ）に連結するように連結部材５５０を作動させる段階と
を備える。
【００４０】
停止ユニット６６０及び連結部材５５０は、電動機構成体、ソレノイド等の形態の電磁駆動アクチュエータによって作動でき、又は、停止ユニット６６０及び連結部材５５０を移動させることができる液圧アクチュエータ又は空圧アクチュエータ等によって作動できる。シリンジ充填ポート５００とシリンジ流体システム４８０との間の液密な連結を実現するために、連結部材５５０は所定の力で充填ポート５００に押圧される。一実施形態では（図示せず）、連結部材５５０は、連結部材５５０を充填ポートと接触させるように移動させる電磁駆動アクチュエータによって作動され、連結部材５５０はアクチュエータに対してばねによる荷重が掛けられ、それによって、密封力はばね定数及びばねの圧縮によって決定される。
【００４１】
例えば図２に開示されるように、ピペットアセンブリ３０が洗浄ステーション３２０に配置されたとき、シリンジ空洞とシリンジ流体システム４８０との間を連結できるように、充填ポート連結ユニット４９０は洗浄ステーション３２０に配置できる。しかし、図３ｂに開示されるように、充填ポート連結ユニット４９０は、ピペット平行移動ユニット３１０によって支持されるピペットアセンブリ３０と一体に配置でき、それによって、シリンジ充填ポート５００とシリンジ流体システム４８０との間の流体の連結があらゆる動作位置で確立できる。
【００４２】
一実施形態では、ＩＴＣシステム３００は、ピペット３０の滴定針２１０が洗浄ステーション３２０の洗浄空洞３４０内に配置されたとき、シリンジ充填ポート５００を介してシリンジ２００及び滴定針２１０を通して１つ以上の洗浄液を押すことによってシリンジ２００及び滴定針２１０を洗浄するためにシリンジ充填ポート５００を利用するように構成される。その後、システムが、シリンジ２００及び滴定針２１０を洗浄した後、シリンジ充填ポート５００を介してシリンジ２００及び滴定針２１０を通して気体をパージすることによってシリンジ２００、針２１０及び洗浄ステーション３２０を乾燥できる。
【００４３】
多くの状況で、ピペットアセンブリ３０のシリンジ２００を、シリンジ２００内で少しも封入空気を含まずに滴定剤で充填することは重要である。一実施形態では、これは、例えば洗浄ステーション３２０で、滴定針２１０が挿入されるシリンジ内へ滴定剤源から、シリンジ体積よりもより大きくなるように選択される所定の体積の滴定剤を引くことによって実現され、それによって、シリンジは過充填され、滴定剤は充填ポート５００を通してシリンジから流出し始める。リニアアクティベータ２２０は、充填ポート５００より下方にプランジャ２３０を移動させることによって、充填ポート５００を閉じるように作動する。
【００４４】
図６は、試料セル５０内、及び、おそらくは基準セル４０内にも液体を分注し、抜き取るためのセル套管４００に連結されたセル流体システム４１０の例を概略的に図示する。先に述べられているように、セル套管４００は、試料セル５０、試料トレー４５０のウェル、１つ以上の大容積の試料リザーバ４３０ａ〜ｃ及び試料準備ステーション４２０に位置決めされるように構成することができる。一実施形態では、セル流体システム４１０は、適宜、セル洗浄液等の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁６８０、６９０と組み合わせて、セル套管４００を通して流体を選択的に分注し、抜き取るためのセルポンプ６７０を備える。別の実施形態では、セルポンプ６７０は、ＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システム３６０、３８０、４１０のための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁は、システム内の流れをそれぞれ制御できる。セルポンプ６７０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような例えば試料セル５０内で流体を分注し、抜き取ることができる任意の適切なポンプとすることができる。図６は、シリンジポンプのようなリザーバタイプのセルポンプ６７０と、廃棄物ポンプを套管４００、４つのセル洗浄液リザーバ７００ａ〜ｃ、廃棄物出口７１０及びベントポート７２０へ選択的に連結し、それらから分離させるためのセル準備制御弁６８０と、套管４００をセル準備弁６８０又は套管４００を乾燥させるためのパージ気体源６００に連結するためのパージ選択弁６９０を備えるセル流体システム４１０の一実施形態の概略図を示す。
【００４５】
図７は、各平行移動アームのための動作位置が破線で示される、図２のＩＴＣシステムを概略的に図示する。
【００４６】
図８ａから図８Ｄは、ピペット及び試料セルの準備動作が図２のＩＴＣシステム内で同時に実施できる状態の例を概略的に図示する。
【００４７】
図８ａでは、ピペットアセンブリ３０は、シリンジ洗浄サイクルのために洗浄ステーション３２０内で滴定針２１０と共に洗浄位置に配置される。洗浄サイクル中に、充填ポート連結ユニット４９０の連結部材５５０はシリンジ２００の充填ポート５００に連結され、シリンジ流体システム４８０はシリンジ２００を通して１つ以上の洗浄液を引き、押し、適宜、続いてシリンジ２００を乾燥させるためにシリンジを通して例えば窒素のような気体をパージするように構成される。シリンジを通して洗浄液を押すために、最初にシリンジ制御弁５７０が適切な試薬リザーバ６１０ａ〜ｄに充填ポンプを連結するために位置Ａに配置され、充填ポンプ５６０がそのポンプリザーバ内へ洗浄液を引くように作動し、次にシリンジ制御弁５７０がシリンジ２００の充填ポート５００に充填ポンプ５６０を連結するために位置Ｂに配置され、充填ポンプ５６０がシリンジ２００を通して洗浄液を押すように作動し、それによって、滴定針２１０から洗浄ステーション３２０内へ洗浄液が分注される。完全なシリンジ洗浄サイクルは、シリンジ２００を通して２回以上、同じ又は異なる洗浄液（シリンジ弁位置Ｃ〜Ｅ）を押すことを含むことができ、更に、洗浄ステーション３２０からシリンジ２００を通してポンプリザーバ内へ液体を引き、それによって、洗浄液はもう１回シリンジ２００を通して押され、又は、シリンジ流体システム４８０の廃棄物出口６２０を通して廃棄されることを含む。充填ポンプ５７０がシリンジ２００を通して２つ以上の異なる洗浄液を連続して押すように構成されているとき、洗浄液の間の汚染を避けるために、例えば水のようなすすぎ液でポンプリザーバを充填することによって、充填ポンプ５７０がすすがれる。洗浄ステーション３２０内へ分注される液体は、位置Ａに廃棄物弁５２０を設定することによって、廃棄物ポンプ５１０によって出口ポート３５０を通してポンプリザーバ内に選択的に抜き取られ、その後、位置Ｂに廃棄物弁５２０を設定することによって、廃棄物出口５３０を通して廃棄される。
【００４８】
図８ａでは、シリンジ洗浄サイクルが洗浄ステーション３２０で実施される間、滴定移送ユニット３７０は、位置Ｆにシリンジ弁５７０を設定することによって、試料トレー４５０内のウェルから滴定試料を引き、充填ポンプ５６０を使用してウェルから滴定剤を引くように構成される。ウェルから滴定剤を引く動作は、例えばシリンジ２００が乾燥気体でパージされるときに実施され、それによって、充填ポンプ５６０及びシリンジ弁５７０は洗浄サイクルに関与しないが、後で、充填ポンプ５６０及びシリンジ弁５７０は、汚染を避けるために完全にすすがれ、洗浄される。
【００４９】
図８ａでは、また、シリンジ洗浄サイクルが洗浄ステーション３２０で実施される間、セル準備ユニット３３０は、試料セル５０から前の試料を除去し、試料セル５０を洗浄するように構成される。ピペットアセンブリ３０が試料セル５０から除去されると、セル套管４００は試料セル５０内に挿入され、位置Ａにセル準備制御弁６８０を配置することによって、セルポンプ６７０は、ポンプリザーバ内へ前の試料を抜き取るように稼働でき、その後、前の試料は、位置Ｂにセル準備制御弁６８０弁を設定することによって、廃棄物出口７１０を通して廃棄される。その後、セルの洗浄は、試料セル５０内で１つ以上のセル洗浄液を分注し、抜き取り、適宜、続いて試料セル５０を乾燥するためにセル套管を通して例えば窒素のような気体をパージすることによって実施される。試料セル内に洗浄液を分注するために、最初にセル準備制御弁６８０は、適切な洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄにセルポンプ６７０を連結するために、位置Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦに配置され、セルポンプ６７０はそのポンプリザーバ内へ洗浄液を引くように作動し、次にセル準備制御弁６８０は、套管４００にセルポンプ６７０を連結するために、位置Ａに配置され、セルポンプ６７０はセル套管２００を通して試料セル５０内に洗浄液を分注するように作動する。その後、洗浄液（複数可）は、抜き取られ、セル準備制御弁６８０の廃棄物ポート７１０を通して廃棄される。開示される実施形態では、セル套管４００は、セル洗浄手順中、試料セル内に留まり、それによって、セル套管４００は、セル５０と同時に洗浄され、試料セル５０へ新たな試料液を移送する準備が整う。
【００５０】
図８ｂでは、滴定移送ユニット３７０の滴定移送套管４７０が、洗浄ステーション３２０へアクセスして、そこで新しい滴定試料を分注し、次の段階で、セル準備ユニット３００のセル套管４００が、試料セル５０にアクセスして、新たな試料で試料セルを充填できるようにするために、ピペットアセンブリ３０は、試料セル５０と洗浄ステーション３２０との間の中間位置に配置される。滴定移送ユニット３７０は、位置Ｆにシリンジ弁５７０を設定することによって、洗浄ステーション内へ套管４７０から滴定試料を分注し、充填ポンプ５６０を使用して滴定剤を分注するように構成される。
【００５１】
図８ｂでは、セル準備ユニットは、所望の新たな試料を含む選択されるウェル内にセル套管４００を挿入し、位置Ａにセル準備制御弁６８０を設定し、セルポンプ６７０のポンプリザーバ内へウェルから新たな試料を引くことによって、試料トレー４５０内のウェルから新たな試料を引くように構成される。代替として、セル套管４００は試料リザーバ４３０ａ〜ｃの内の１つに挿入できる。
【００５２】
図８ｃでは、再び、ピペットアセンブリ３０は、滴定剤でシリンジ２００を充填するために、洗浄ステーション３２０で滴定針２１０と共に洗浄位置に配置される。図５ａ〜ｃを参照して詳細に述べられているように、シリンジ２００の充填中に、充填ポート連結ユニット４９０の連結部材５５０は、シリンジ２００の充填ポート５００に連結され、シリンジ流体システム４８０は、少量が充填ポート５００を通過するまで、シリンジ２００内へ滴定針２１０を通して滴定剤を引き、それによって、プランジャ２３０が降下して、充填ポート５００を閉じるように構成される。このやり方で、シリンジ内に滴定剤を引くことによって、滴定剤中の封入空気は効果的に防止される。図８ｂに開示される状態の間、滴定移送ユニット３７０は、基本的に不動であるが、セル準備ユニット３３０は、セル套管４００と共に試料セル５０内に位置決めされて、位置Ａにセル準備制御弁６８０を配置し、ポンプリザーバ内に含まれる新たな試料を試料セル５０内へ分注するようにセルポンプ６７０を稼働することによって、試料セル５０を正確な量の新たな試料で充填する。
【００５３】
図８ａでは、ＩＴＣ実験を実施するために、ピペットアセンブリ３０は試料セル５０内の滴定針２１０と共に滴定位置に配置される。ここで、次の滴定移送動作の前に、滴定套管を洗浄するために、滴定移送ユニット３７０は、滴定套管と共に洗浄ステーション３２０内に位置決めされる。洗浄サイクルは、基本的にシリンジ２００と同じとすることができる。図８ｂに開示される状態の間、セル準備ユニット３３０は、基本的に不動であり、セル套管４００が試料準備ステーション４２０に位置する状態で示される。
液体取扱い順序の例は次の段階を含む。
セル洗浄：
ａ セル套管４００がセル４０、５０内へ挿入され、底部で停止する。
【００５４】
ｂ セルの内容物がセル套管４００を通して、セルポンプ６８０内へ引かれ、外部へ廃棄物ポート７１０に向けて分注される。
【００５５】
ｃ 水が、洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄからセルポンプ６８０のポンプリザーバ内へ引かれ、シリンジをすすぐために外部へ廃棄物ポート７１０に向けて分注される。
【００５６】
ｄ 洗浄液が、洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄの内１つからセルポンプ６８０のポンプリザーバ内へ引かれ、セルを充填するために必要な正確な量が、セル４０、５０内へセル套管４００を通して分注される。
【００５７】
ｅ 洗浄液が、セル４０、５０を洗浄するために、セルポンプ６８０のポンプリザーバからセル４０、５０へ前後に循環する。
【００５８】
ｆ 段階ｂで開始する段階が、セル４０、５０に関して所定の回数、繰り返される。
【００５９】
ｇ 段階ｂの廃棄物に関してセルが空になる。
【００６０】
ｈ セル套管４００が、試料準備ステーション４２０へ移動し、例えば窒素のような気体をパージすることによって乾燥される。セル装着手順に脱気が含まれるとき、試料準備ステーション４２０は乾燥前に洗浄される。
ピペット洗浄：
ａ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、充填ポート５００が連結される。
【００６１】
ｂ ピペットプランジャ２３０が充填ポート５００の上方ですすがれて、それにより液体がピペット３０のシリンジ２００を通して流れる。
【００６２】
ｃ 第１の水、次いで、空気が、シリンジポンプ５６０から充填ポート５００内へ、そして、シリンジ２００及び滴定針２１０を通して、洗浄／充填ステーション３２０内へ分注される。同時にこの水が、洗浄／充填ステーション３２０の底部から廃棄物出口３５０を通して廃棄物ポンプ５１０内へ非常に過度に引かれる。
【００６３】
ｄ 廃棄物ポンプ５１０が停止し、滴定針２１０の外側の頂部まで洗浄／充填ステーション３２０を充填するように、正確な量の水がピペット３０を通して分注される。シリンジ２００及び滴定の全体を内側及び外側で洗浄するように、水が前後に循環する。
【００６４】
ｅ 段階ｃが繰り返される。
【００６５】
ｆ 段階ｄがメタノールを使って繰り返される。
【００６６】
ｇ 段階ｃが繰り返される。
【００６７】
ｈ システムを乾燥するために、窒素が充填ポート５００を通してパージされる。
【００６８】
ｉ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０から除去されて、滴定試料を伴う滴定移送ユニット３７０がステーション３２０に装着される。
【００６９】
ｊ システムからメタノールを取り除くために、シリンジポンプ５６０が水ですすがれる。
セル装着：
ａ 滴定試料が試料トレー４５０又は試料リザーバ４３０ａ〜ｃからセル套管４００内へ引かれる。次いでそれは、気泡を防止するためにゆっくりとセル内へ分注される。適宜、試料は、セル５０内へ移送される前に試料準備ステーション４２０内へ分注されて、加熱及び混合（脱気）される。
ピペット装着：
ａ 滴定剤が試料トレー４５０から滴定移送套管４７０内へ引かれ、洗浄／充填ステーション３２０内へ分注される。
【００７０】
ｂ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、充填ポート５００が連結される。
【００７１】
ｃ プランジャ２３０が充填ポート５００の上方ですすがれ、それにより液体がピペットを通して流れる。
【００７２】
ｄ 正確な量の滴定剤が、シリンジポンプ５６０によって滴定針２１０を通して上方へ引かれ、少量の滴定剤が充填ポート５００に存在するように、シリンジ２００を過充填する。
【００７３】
ｅ プランジャ２３０が充填ポート５００の下方に降下し、それにより滴定針２１０及びピペットシリンジ２００が完全に充填された状態になる。
滴定移送洗浄：
ａ 滴定移送套管４７０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、水ですすがれ、次いで、メタノールですすがれ、ピペットのシリンジ２００が洗浄及び乾燥されるのとまったく同じやり方で乾燥される。
【００７４】
任意の１つの実施形態に関して述べられている任意の機能は、単独で、又は、述べられている機能と組み合わせて使用でき、任意の他の実施形態の１つ以上の機能と組み合わせて、又は、任意の他の実施形態を任意に組み合わせて使用できることを理解されたい。更に、上記に述べられていない均等物及び修正形態も、添付の請求項に規定される発明の範囲から逸脱することなく使用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概してマイクロ熱量計に関し、より具体的には、マイクロ熱量計の性能を改善する機能（ｆｅａｔｕｒｅ）に関し、特に自動等温滴定マイクロ熱量計システム（ＩＴＣシステム）の性能を改善する機能に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロ熱量計は、生化学、薬理学、細胞生物学その他の分野で広く使用される。熱量計は、生体高分子の熱力学的特性の変化を測定するための直接的な方法を提供する。マイクロ熱量計は、典型的には、２つのセル計器であり、試料セル内の水性緩衝液中の試験物質の希釈溶液の特性が、基準セル内の等量の水性緩衝液と連続的に比較される。温度又は熱流など、２つのセルの特性間の測定差は、試料セル内における試験物質の存在に起因する。
【０００３】
マイクロ熱量計の１つのタイプが、等温滴定熱量計である。等温滴定熱量計（ＩＴＣ）は、示差デバイスであるが、一定温度及び一定圧力で作動し、一方、試料セル内の液体が連続的に攪拌される。滴定熱量計の最も一般的な用途は、分子間相互作用の熱力学的特徴付けにおけるものである。この用途では、試験物質（例えばタンパク質）の希釈溶液が、試料セル内に配置され、様々な時点で、試験物質に結合するリガンドを含有する少量の第２の希釈溶液が、試料セル内に注入される。この計器は、試験物質に対する新たに導入されたリガンドの結合によって上昇した又は吸収された熱を測定する。複数注入実験の結果より、ギブスのエネルギー、結合定数、エンタルピー変化、エントロピー変化、及び結合の化学量論比などの特性を決定し、試験物質とリガンドとの間で特定の対を形成することができる。
【０００４】
現在利用されているＩＴＣは確実な結合データ結果を提供するが、薬剤開発の初期段階におけるそれらの利用の普及は、複数の要因、すなわち、結合判定を実施するために必要とされるタンパクの量が比較的多量であること（例えば、約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇのタンパク質）、測定の実施に必要とされる時間によって限定されるスループット、及び、従来のＩＴＣを利用する複雑さによって、制限されてきた。
【０００５】
今日、従来技術のＩＴＣを利用して結合データを収集するには、実施者による膨大な準備及び技量が必要となる。例えば、従来技術のＩＴＣを使用すると、基準セル及び試料セルは、最初に、対応するセルステムを介して基準物質及び試料物質でそれぞれ充填される。次に、ＩＴＣの滴定ピペットが滴定剤で充填されるが、これは細心の注意を要する操作である。というのは、ピペット内のシリンジが正確に充填され、その中に空気が封入されないことが非常に重要であるからである。次いで、滴定ピペットの針がセルステムを介して試料セル内に手動で配置され、ＩＴＣ実験が開始する。ＩＴＣ測定手順は、実験を実施するためのプログラムを実行するコンピュータ等の形態にある制御ユニットによって制御される。実験用に使用されるプログラムに合わせて、攪拌モータが、試薬を適切に混合することができる指定速度でシリンジ、針及びパドルを回転させる。実験用に使用されるプログラムに合わせて（例えばある一定の温度及び／又は平衡状態が達成されたとき）、シリンジ内のプランジャが始動され、試料溶液中に滴定剤を注入する。この注入は、プログラム設定に応じて、離散的（段階的）又は連続的に実施できる。熱量計は、試薬の相互作用に関連する時間に対する発熱／熱吸収を連続的に測定し記録する。この結果の解析が、確立されたアルゴリズムにより行なわれる。
【０００６】
上述の従来技術の手順を読むことによって理解されるように、従来技術のＩＴＣを利用すると、従来技術のＩＴＣで実施される結合測定の精度は、実施者の技能及び経験に大きく依存し、相当な準備時間を伴う。
【０００７】
最近、市販のマイクロ熱量計と、自動で試料を取り扱うように構成されたリニアロボットシステム及び流体システムとを基にした１つ以上の自動ＩＴＣシステム、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＡｕｔｏＩＴＣが市場に出ている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｏｏｐｅｒ，Ａｌｌａｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ，Ｍ （１９９４） Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ （ｏｎｌｉｎｅ） Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎｅｔ： ［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄｏｎ ２０１０−０１−１５］ ＜ＵＲＬ−ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍ．ｇｌａ．ａｃ．ｕｋ／ｓｔａｆｆ／ａｌａｎｃ／ＭＭＢ−ＩＴＣ−１９９４．ｐｄｆ；Ｆｉｇ ３，ｃａｐｔｉｏｎ；ｐ １４１ ｐａｒａ １；ｐ １４４＃６；ｐ １４５ ＃９，＃１０，＃１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の１つ以上の欠点を解消する、新規の自動等温滴定マイクロ熱量計システム（ＩＴＣシステム）を提供することである。これは、独立請求項に規定されるＩＴＣシステムにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本ＩＴＣシステムに関する１つの利点は、それぞれの滴定試験が要する時間が従来技術と比較して短いことである。これは、例えば、低減されたセル体積、並びに、ピペットアセンブリ及び試料セルの洗浄及び再充填が基本的に平行して実施されることによる。したがって、システムのスループットは、従来技術のシステムと比較して相当高く、それにより、スクリーニング式実験を実施するために大量の試料を評価することが可能となる。
【００１１】
別の１つの利点は、ＩＴＣシステムが無人で多くの滴定試験を実施するように構成することができることである。
【００１２】
本発明の実施形態は、従属請求項に規定される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】従来技術の自動ピペットアセンブリを備える手動ＩＴＣシステムの断面による例図である。
【図２】自動ＩＴＣシステムの１つの実施形態の概略図である。
【図３ａ】自動ＩＴＣシステムの別の実施形態の概略図である。
【図３ｂ】自動ＩＴＣシステムの別の実施形態の概略図である。
【図４ａ】自動ＩＴＣシステムのためのシリンジ流体システムの２つの実施形態の概略図である。
【図４ｂ】自動ＩＴＣシステムのためのシリンジ流体システムの２つの実施形態の概略図である。
【図５ａ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図５ｂ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図５ｃ】一実施形態によるシリンジ充填ポート連結ユニットの機能の概略図である。
【図６】一実施形態によるセル準備流体システムの概略図である。
【図７】図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の概略図である。
【図８ａ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｂ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｃ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【図８ｄ】より詳細な図２のＩＴＣシステムのための異なる動作状態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
参照により組み込まれる国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１９６１号では、図１に開示されるタイプの手動ＩＴＣシステム１０が提示される。一実施形態では、手動ＩＴＣシステム１０は本自動ＩＴＣシステムにおいてマイクロ熱量計として利用されるが、別の実施形態では、マイクロ熱量計は、以下に更に詳細に説明されるように別のタイプのものである。開示される手動ＩＴＣシステム１０では、感度を低下させることなく、著しく速い反応時間で、従来技術のＩＴＣと比較して約７分の１にセルコンパートメント体積が低減される。このようなＩＴＣシステムにより、約１０分の１の少量のタンパク試料によって、しかも１時間当たりわずか合計約２〜約４回の滴定によって、実験を実施することが可能となる。ＩＴＣ実験の実施に関連するコストの削減に加えて、比較的小さなセル体積によっても、ＩＴＣ用途の数が増大する。例えば、ＩＴＣにより測定できる結合親和力の範囲が、「ｃ値」と呼ばれるパラメータにより示される。「ｃ値」は、結合親和力（Ｋａ）及び高分子の総濃度（Ｍｔｏｔａｌ）の積（ｃ＝［Ｍｔｏｔａｌ］Ｋａ）である。正確な親和力の判定のために、ｃ値は１から１０００の間でなければならない。１０分の１にセルの体積が縮小することにより、同量のタンパクが使用される場合には同様にｃ値が上昇し、その結果、弱い結合物を測定することが可能となる。この能力は、特に完全に自動化された計器との組合せで、結合親和力が弱い創薬の初期段階において、特に重要になる。
【００１５】
図１は、本発明により自動化できる手動ＩＴＣシステム１０の一実施形態を概略的に図示する。ＩＴＣシステム１０は、マイクロ熱量計２０と、自動ピペットアセンブリ３０とを備える。マイクロ熱量計２０は、基準セル４０と、試料セル５０とを備え、これらのセルは、熱容量及び体積が基本的に同一になるように設計される。セル４０及び５０は、金、白金、タンタル、又は、ハステロイ等の適切な化学的不活性の熱伝導性材料から構成される。セル４０及び５０は、基本的に任意の適切な形状とすることができるが、同一形状であり、完全対称構成に配置することが可能であり、滴定剤の試料との効率的な混合を実現できることが望ましい。開示される実施形態では、セル４０及び５０の断面は矩形であり、横軸水平方向への断面は円形であり、結果として、円形対向表面を有するコイン形状セルとなる。
【００１６】
外部からの熱の影響を最小限に抑えるために、基準セル４０及び試料セル５０は共に、第１の熱シールド６０により封鎖され、更に第１の熱シールド６０は、第２の熱シールド７０に封鎖される。熱シールド６０、７０は、銀、アルミニウム、又は、銅等のような任意の適切な熱伝導性材料から構成することができる。更に、シールド６０、７０は、１つ以上の熱的に相互連結されたサブシールド（図示せず）から構成することができ、熱量計セル４０、５０に対して、更に一層安定的な温度条件を提供する。
【００１７】
シールド６０、７０の温度を制御するために、熱制御手段を、シールド２６０、２７０の温度を制御するように構成することができる。ＩＴＣシステムでは、熱制御手段は、滴定実験が開始される前に、熱量計の、すなわち熱シールド６０、７０の「等温」温度を設定するために主に使用される。しかし、以下でより詳細に開示されるように、熱制御手段は、熱量計の断熱挙動を改善するためにも使用できる。一実施形態では、熱制御手段は、ペルチエ効果等に基づいて熱電ポンプデバイスなどの１つ以上の熱ポンプユニットから構成される。他のタイプの熱制御手段には、温度自動制御式液体槽、機械式熱ポンプ、化学式加熱又は冷却システム等が含まれる。
【００１８】
開示される実施形態では、第１の熱ポンプユニット８０が、第１の熱シールド６０と第２の熱シールド７０との間で熱エネルギーを伝達するように構成され、第２の熱ポンプユニット９０が、室温との熱的接触状態で、第２の熱シールド７０と熱シンク１００との間で熱エネルギーを伝達するように構成される。所望の温度条件が実現されるように、温度制御装置１１０は第１の熱ポンプユニット８０及び第２の熱ポンプユニット９０を制御するように構成される。温度制御装置１１０は、関連する温度センサ１２０及び１３０によってそれぞれ第１の熱シールド６０及び第２の熱シールドの温度を監視する。更に、温度制御装置１１０はセル加熱構成体１４５によってセル温度を制御するように構成される。温度制御装置１１０は、コンピュータ１５０等上で実行される熱量計ユーザインターフェースを介して制御される。ＩＴＣ実験中に試料セル５０と基準セル４０との間の温度差を感知するための熱量計センサ１４０は、例えば前置増幅器１６０を介してコンピュータ１５０に接続できる。
【００１９】
基準セルステム１７０及び試料セルステム１８０は、基準液、試料液、滴定流体を供給し、セルを洗浄する等のために、それぞれ基準セル４０及び試料セル５０に対するアクセスをもたらす。開示される実施形態では、セルステム１７０及び１８０は共に、熱シールド及び熱シンクを共に通って実質的に垂直方向に延在して、セル４０及び５０と直接連通し、セルステム１７０及び１８０はそれぞれ、第１の熱シールド６０の空洞部内でそれらの各セル４０及び５０を支持する。
【００２０】
自動ピペットアセンブリ３０は、ピペットハウジング１９０と、滴定針２１０が滴定剤を供給するために試料セル５０中に挿入されるように構成されたシリンジ２００と、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０とを備える。滴定針２１０は、ハウジング１９０に対して回転可能であり、滴定剤と試料液との効率的な混合を実現するために試料セル５０内の試料液を攪拌するように構成された攪拌パドル２４０を備える。更に、自動ピペットアセンブリ３０は、滴定針２１０を回転駆動するための攪拌モータ２５０を備える。
【００２１】
図１に開示される実施形態では、攪拌モータ２５０は、シリンジ２００及び滴定針２１０と同心に配置された中空ロータを伴う直接駆動モータである。シリンジ２００は、攪拌モータ４００による回転のために、シリンジ２００の上方端部で支持され、軸受２６０によってシリンジ２００の下方端部で支持される。
【００２２】
代替の一実施形態では、図面には示されないが、攪拌モータ２５０が、駆動ベルト構成体又は駆動輪構成体等の回転伝達構成体によって、滴定針を回転駆動させる。更には、攪拌モータはピペットアセンブリ３０から離して配置でき、磁気結合部等のような適切な伝達構成体によって滴定針を回転駆動するように構成される。
【００２３】
自動ピペットアセンブリ３０は、例えば試料の攪拌及び滴定のためのＩＴＣシステムの制御装置によって制御される。
【００２４】
開示される実施形態では、リニアアクティベータ２２０は、中空ロータの穴を通してシリンジ２００内に同軸方向に延在するねじプランジャ２３０を駆動するように構成されたステッピングモータ２７０を備え、シリンジ２００は、正確な量の滴定液をシリンジ２００から押し出すことが可能となるように、シリンジ２００の内方壁部に対して密封するピペット先端部２８０に回転可能に装着される。リニアアクティベータ２２０は、十分な精度で制御された線形移動を実施できるあらゆる別のタイプとすることができる。この設計により、シリンジは、ピペットアセンブリ３０の本体１９０とは無関係に回転されることが可能となり、同時に、リニアアクティベータ２２０は、ねじプランジャ２３０を駆動することが可能となる。
【００２５】
図２から８ｄに概略的に開示される一実施形態によれば、
試料セル５０及び基準セル４０を有し、試料セル５０には試料セルステム１８０を介してアクセス可能であり、基準セル４０には基準セルステム１７０を介してアクセス可能である、マイクロ熱量計２０と、
滴定剤を供給するために試料セル５０内へ挿入されるように構成された滴定針２１０を有するシリンジ２００を備え、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０を備える自動ピペットアセンブリ３０と、
ピペットアセンブリ３０を支持し、滴定動作位置、洗浄動作位置及び充填動作位置にピペットを配置するように構成されたピペット平行移動ユニット３１０と、
滴定針２１０のための洗浄ステーション３２０と、
ピペット３０が滴定位置以外の位置に配置されたとき、試料セル５０内で試料液を交換するための動作を実施するように構成されたセル準備ユニット３３０と
を備える自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム３００が提供される。
【００２６】
マイクロ熱量計２０は、図１に概略的に図示されるマイクロ熱量計２０のような十分に少量の試料を使用してＩＴＣ熱量計測定を実施できるあらゆるタイプとすることができる。図２から図８ｄに具体的に示されないが、上記（図１）に開示されるように、マイクロ熱量計は試料セル５０及び基準セル４０を一般に備え、試料セル５０には試料セルステム１８０を介してアクセス可能であり、基準セル４０には基準セルステム１７０（図２に円形開口として示される）を介してアクセス可能である。自動ピペットアセンブリ３０は、上記に開示されるタイプとすることができるが、滴定剤を供給するために、試料セル５０内へ挿入されるように構成された滴定針２１０を有するシリンジ２００を備えた任意の適切な設計のものとすることができる。上記のように、ピペットアセンブリ３０は、シリンジ２００内のプランジャ２３０を駆動するためのリニアアクティベータ２２０を更に備えることができる。しかし、シリンジ２００は、基本的に、確定した量の滴定剤を提供できるあらゆるタイプとすることができる。滴定針２１０は回転可能であり、滴定中に試料セル５０内で液体を攪拌するためのパドル２４０を備えることができる。攪拌は、上記に説明されるように、又は、任意の別の適切なやり方で行うことができる。
【００２７】
ピペット平行移動ユニット３１０は、適切な滴定位置、洗浄位置及び充填位置内にピペットを配置できるあらゆるタイプとすることができる。図２及び図３は、２つの異なる平行移動ユニットのタイプを概略的に図示し、図２は回転平行移動ユニット３１０を示し、図３は線形平行移動ユニット３１０ｂを示す。試料セル５０内の位置、及び／又は、別の位置に滴定針２１０を配置（挿入）するために、ピペット平行移動ユニット３１０は、マイクロ熱量計２０に対して垂直方向にピペット３０を移動できる。ピペット平行移動ユニット３１０は、機械的にあらかじめ定めされた位置の間だけを移動できるように、その移動の自由を機械的に制限されたものであっても、ソフトウェアのパラメータによって、上記あらかじめ定められた位置の間に移動が制限されるロボットタイプの一般的な平行移動ユニットであっても、それらの組み合せであってもよい。見やすいように、垂直移動のためのそのような手段は、図２から図８ｄに含まれていない。
【００２８】
洗浄ステーション３２０は、ピペットアセンブリ３０の滴定針２１０を洗浄位置に配置できる適切な位置に配置される。洗浄ステーション３２０は、ピペットアセンブリ３０が洗浄位置に配置されたとき、滴定針２１０の、少なくとも滴定中に試料に浸漬される部分を洗浄できる任意の適切なタイプとすることができる。一実施形態では、洗浄ステーション３２０は、滴定針を受容するように構成された洗浄空洞３４０を備える。洗浄ステーション３２０は、ＩＴＣ実験及び洗浄サイクルにおいて使用される試薬に対して不活性な任意の適切な材料から作られ、一実施形態では、洗浄ステーション３２０は、廃棄物除去ユニット３６０に連結された洗浄空洞の底端部に廃棄物出口ポート３５０を備える。廃棄物出口ポート３５０は、以下により詳細に開示されるように、ピペット洗浄サイクル中に廃液と同様に洗浄液を除去するために使用され、洗浄空洞を完全に排水できるようにするために、好ましくは、洗浄空洞３４０の底端部に配置される。図面に開示されない一実施形態では、ピペット平行移動ユニット３１０は、垂直方向に移動が制限され、代わりに、洗浄ステーション３２０が、針２４０の洗浄のために、針２４０と位置合わせされる位置に移動するように構成される。
【００２９】
図２から図８ｄでは、セル準備ユニット３３０がピペット平行移動ユニット３１０と同じタイプの平行移動ユニットとして示されるが、試料セル内の洗浄、及び、試料液の交換に関連する２つ以上の位置に位置決めされるように構成される。試料セル５０内の試料液を交換するためのセル準備ユニット３３０を備えることによって、ピペット３０が洗浄され、新しい滴定剤で充填されるのと同時に、試料セル５０が洗浄され、新しい試料液で充填できるので、合計のサイクル時間が低減され、したがって、ＩＴＣシステム３００のスループットが増大する。
【００３０】
図２は、本発明の一実施形態による自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム３００を概略的に開示する。上記に述べたように、この実施形態における平行移動ユニット３１０、３３０、３７０は、全てロータリタイプであり、全ての動作位置は回転平行移動ユニットの円軌道に沿って配置される。図示されないが、別の一実施形態では、作業領域を拡張させ、柔軟性を高めるために、１つ以上の回転平行移動ユニットが追加的に線形平行移動手段を備える。
【００３１】
図２では、ピペット平行移動ユニット３１０は、ピペットアーム３８０を備え、それは軸Ａの周りで回転するように回転可能に支持され、他方の端部でピペットアセンブリ３０を支持する。更に、ピペットアーム３８０は、軸Ａに沿って垂直に移動できるので、又は、１つの平面内の回転に制限されて、ピペット３０がアーム３８０に対して垂直に移動できるので、ピペットを垂直に移動するように構成される。ピペットアーム３８０は、
滴定針が試料セル５０に挿入された状態での滴定、
滴定針が、組み合わされた洗浄／充填ステーション３２０に挿入された状態での洗浄及び充填
のためにピペット３０を定位置に配置するように構成される。
【００３２】
組み合わされた洗浄／充填ステーション３２０は、洗浄空洞３４０の底端部に出口ポート３５０を伴う上記に述べされた洗浄ステーションのタイプとすることができる。出口ポート３５０は、以下により詳細に述べられる廃棄物流体システム３６０に連結される。
【００３３】
次に、セル準備ユニット３３０は、軸Ｂの周りで回転するように回転可能に支持された、対応するセルアーム３９０から構成され、試料セル５０内、及び、おそらくは基準セル４０内にも液体を分注し、それらの中の液体を抜き取るための、セル流体システム４１０に連結されたセル套管４００を支持する。セル流体システム４１０は以下により詳細に開示される。セルアーム３９０は、マイクロ熱量計のセル４０、５０、１つ以上の試料源、及び、試料準備ステーション４２０等のような複数の位置にセル套管４００を移動させるように構成される。開示される実施形態では、４つの異なる試料源位置が含まれ、そのうちの３つの位置は、例えば標準的試料液のためのバイアルタイプの大容積の試料リザーバ４３０ａ〜４３０ｃに相当し、第４の位置は例えば特定又は高感度の試料液のための自動サンプリング位置４４０に相当し、セル套管４００は試料トレー４５０（例えばマイクロプレート等）内の特定のウェルから試料液を引くように構成される。開示される実施形態では、自動サンプリング位置４４０は固定位置であり、そこにセル套管４００がセルアーム３９０によって移動され、トレーアクチュエータ（図示せず）によって自動サンプリング位置４４０に選択されたウェルを位置決めするように移動できる試料トレー４５０の特定のウェル内に降下できる。トレーアクチュエータは、試料トレー４５０の特定の試料ウェルを所望の位置に選択的に位置決めできるＸ−Ｙリニアアクチュエータ又は回転トレーを伴うロータリアクチュエータのような任意の適切なタイプとすることができる。試料準備ステーション４３０は、試料がセル５０又は４０内に移送される前に、例えば試料を実験温度に近い温度にしたり、混合を通して脱気したりすることによって試料を準備するために使用できる。
【００３４】
更に、図２に開示されるＩＴＣシステム３００は、例えば試料トレー４５０のような主滴定剤源から洗浄／充填ステーション３２０へ滴定剤を移送するように構成された滴定移送ユニット３７０を備える。開示される実施形態では、移送ユニット３７０は、例えばセル移送アーム３８０に相当する、滴定移送アーム４６０を備え、それは、軸Ｃの周りで回転するように回転可能に支持され、シリンジ流体システム４８０に連結された移送套管４７０を支持する。滴定移送アーム４６０は、試料トレー４５０内の滴定ウェルから滴定試料を引くための自動サンプリング位置４４０、及び、洗浄／充填ステーション３２０内で滴定試料を分注するための位置に滴定套管４７０を位置決めするように構成される。自動サンプリング位置４４０及び試料トレー４５０は、上記に述べたセル套管自動サンプリング位置４４０に対して、別の位置及びトレーとすることができるが、図２に開示されるように、セル套管４７０及び移送套管４００は、同じ自動サンプリング位置４４０（同時ではない）に位置決めでき、トレーアクチュエータは、自動サンプリング位置４４０に各々の套管のための適切なウェルを位置決めするように制御できる。更に、シリンジ流体システム４８０は、ピペットアセンブリ内のシリンジ２００の上方部分で充填ポート５００に選択的に連結するように構成された充填ポート連結ユニット４９０に連結される。充填ポート連結ユニット４９０は、充填ポート５００に連結されたとき、シリンジ２００を通して液体又は気体を選択的に引くか、又は、押すために、シリンジ空洞とシリンジ流体システム４８０との間に流体接触をもたらす。
【００３５】
先に述べられているように、図３は、図２のシステムに対応するが、ピペット３０、セル套管４００及び移送套管４７０のための平行移動ユニット３１０ｂ、３３０ｂ、３７０ｂはリニアタイプであり、それに従って、関連する動作位置が配置されるＩＴＣシステムを示す。更には、セルアーム３９０ｂ及び移送アーム４６０ｂは、（上記に述べられているような垂直方向を考慮しない）二次元内を移動可能であり、それらの１つ又は両方は、固定試料トレー４５０内の選択されるウェル内に関連する套管を位置決めするように制御される。図３ｂは、図３ａに類似するリニアＩＴＣシステムの実施形態を示しており、滴定移送ユニットが除外され、ピペット平行移動ユニット３１０ｃが、試料トレー４５０内の選択されるウェルから直接充填するための位置にピペット３０を配置するように構成されている。更には、ピペット３０が洗浄ステーション３２０に配置されたとき、及び、試料トレー４５０のウェル内の充填位置に配置されたとき、充填ポート５００に連結するために、充填ポート連結ユニット４９０は、ピペットアーム３８０ｃ上でピペット３０の近くに配置される。
【００３６】
上記に述べられているように、廃棄物流体システム３６０は、洗浄ステーションから流体を抜き取るために、洗浄ステーション３２０の出口ポート３５０に連結される。一実施形態では、適宜、廃棄物流体の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁５２０と組み合わせて、廃棄物流体システム３６０が、洗浄ステーション３２０から流体を選択的に抜き取るための廃棄物ポンプ５１０を備える。別の実施形態では、廃棄物ポンプはＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システムのための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁はシステム内の流れをそれぞれ制御できる。廃棄物ポンプ５１０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような洗浄ステーション内の流体を取り除くことができる任意の適切なタイプのポンプとすることができる。図４ａは、シリンジポンプのようなリザーバタイプの廃棄物ポンプ５１０と、廃棄物ポンプを出口ポート３５０、廃棄物出口５３０及びベントポート５４０へ選択的に連結し、それらから分離させるための廃棄物制御弁５２０とを備える廃棄物流体システム３６０の一実施形態の概略図を示す。
【００３７】
上記に述べられ、図４ａから図５ｃにより詳細に示されるように、ピペットのシリンジ２００はその上方部分に充填ポート５００を備えることができ、プランジャ２３０が充填ポート５００の上方に位置決めされたとき、シリンジ空洞との間に流体接触をもたらす。更に、ＩＴＣシステム３００は、充填ポート５００に選択的に連結するように構成された、結合する充填ポート連結ユニット４９０を備えることができ、それによって、以下により詳細に開示されるように、シリンジ空洞と、部分洗浄動作及び充填動作としてシリンジを通して液体又は気体を選択的に引く、又は、押すように構成されたシリンジ流体システム４８０との間に流体接触をもたらす。概略的に開示されるように、充填ポート５００は、シリンジ２００の壁を通る孔とすることができ、孔は、真直又は円錐のような任意の適切な形状とすることができる。連結ユニット４９０は、信頼性があり、液密な連結を実現するために、結合する形状であり、かつ／又は、弾性材料から作られる連結部材５５０を備える。更に、シリンジ流体システム４８０は、移送套管４７０に連結でき、滴定移送動作中と同様に移送套管４７０の洗浄動作中に吸引及び分注を制御するように構成される。
【００３８】
一実施形態では、シリンジ流体システム４８０は、適宜、流体の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁５７０、５８０、５９０、及びパージ気体源６００と組み合わせて、選択的に流体システム内に液体を引く、又は、流体システム内へ押すための充填ポンプ５６０を備える。別の実施形態では、充填ポンプはＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システムのための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁はシステム内でそれぞれ流体を制御できる。廃棄物ポンプ５６０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような比較的高い精度でシリンジ流体システム内で液体を引くか、又は、押すことができる任意の適切なポンプとすることができる。図４ａは、シリンジポンプのようなリザーバタイプの充填ポンプ５６０と、シリンジ制御弁５７０と、シリンジパージ弁５８０と、移送套管パージ弁５９０とを備えるシリンジ流体システムの一実施形態の概略図を示す。シリンジ制御弁５７０は、充填ポンプ５６０をシリンジ２００の充填ポート５００、移送套管４７０、複数の試薬リザーバ６１０ａ〜ｄ、廃棄物出口６２０及びベントポート６３０へ選択的に連結し、それらから分離させる。試薬リザーバ６１０ａ〜ｄは、シリンジ２１０及び／又は移送套管４７０等を洗浄するための洗浄液を備えることができる。図４ｂは、シリンジ流体システム４８０及び廃棄物流体システム３６０の別の実施形態の概略図を示す。移送套管４７０がシリンジ流体システム４８０に連結されないが、代わりに、廃棄物流体システム３６０に連結され、それによって、滴定試料が移送套管４７０から廃棄物流体システムを介して洗浄ステーション３２０へ、そして、洗浄ステーションの出口ポート３５０へ移送される。更に、図４ａ及び図４ｂは、滴定針２１０が試料セル５０内に挿入された状態で滴定位置にあるピペットアセンブリ３０を概略的に図示する。
【００３９】
幾つかの実施形態では、先に述べられているように、シリンジ２００が自動ピペット３０に対して回転可能であり、攪拌モータ２５０によって回転駆動される。そして、充填ポート５００の位置を決めるために、充填ポート連結ユニット４９０は、その連結部材５５０が充填ポート５００と位置合わせされたとき、所定の角度位置でシリンジの回転を防止するように構成されたポート位置合せ機構６４０を備えることができる。図５ａから図５ｃは、シリンジ２００、又は、シリンジ２００と共に回転するように構成された任意の別の部分が位置合せ部材６５０を備え、充填ポート連結ユニット４９０が、位置合せ部材６５０の回転起動を妨害するように作動できる回転停止ユニット６６０を備え、位置合せ部材６５０が回転停止ユニット６６０に当接したとき、連結部材５５０は充填ポート５００と位置合わせされる、位置合せ機構６４０の例を概略的に図示する。位置合せ手順は、
停止ユニット６６０（図５ａ）を作動させる段階と、
停止ユニット６６０が位置合せ部材６５０（図５ｂ）に当接することによって、更なる回転が防止されるまで、所定の方向にゆっくりとシリンジを回転させる段階と、
充填ポート５００（図５ｃ）に連結するように連結部材５５０を作動させる段階と
を備える。
【００４０】
停止ユニット６６０及び連結部材５５０は、電動機構成体、ソレノイド等の形態の電磁駆動アクチュエータによって作動でき、又は、停止ユニット６６０及び連結部材５５０を移動させることができる液圧アクチュエータ又は空圧アクチュエータ等によって作動できる。シリンジ充填ポート５００とシリンジ流体システム４８０との間の液密な連結を実現するために、連結部材５５０は所定の力で充填ポート５００に押圧される。一実施形態では（図示せず）、連結部材５５０は、連結部材５５０を充填ポートと接触させるように移動させる電磁駆動アクチュエータによって作動され、連結部材５５０はアクチュエータに対してばねによる荷重が掛けられ、それによって、密封力はばね定数及びばねの圧縮によって決定される。
【００４１】
例えば図２に開示されるように、ピペットアセンブリ３０が洗浄ステーション３２０に配置されたとき、シリンジ空洞とシリンジ流体システム４８０との間を連結できるように、充填ポート連結ユニット４９０は洗浄ステーション３２０に配置できる。しかし、図３ｂに開示されるように、充填ポート連結ユニット４９０は、ピペット平行移動ユニット３１０によって支持されるピペットアセンブリ３０と一体に配置でき、それによって、シリンジ充填ポート５００とシリンジ流体システム４８０との間の流体の連結があらゆる動作位置で確立できる。
【００４２】
一実施形態では、ＩＴＣシステム３００は、ピペット３０の滴定針２１０が洗浄ステーション３２０の洗浄空洞３４０内に配置されたとき、シリンジ充填ポート５００を介してシリンジ２００及び滴定針２１０を通して１つ以上の洗浄液を押すことによってシリンジ２００及び滴定針２１０を洗浄するためにシリンジ充填ポート５００を利用するように構成される。その後、システムが、シリンジ２００及び滴定針２１０を洗浄した後、シリンジ充填ポート５００を介してシリンジ２００及び滴定針２１０を通して気体をパージすることによってシリンジ２００、針２１０及び洗浄ステーション３２０を乾燥できる。
【００４３】
多くの状況で、ピペットアセンブリ３０のシリンジ２００を、シリンジ２００内で少しも封入空気を含まずに滴定剤で充填することは重要である。一実施形態では、これは、例えば洗浄ステーション３２０で、滴定針２１０が挿入されるシリンジ内へ滴定剤源から、シリンジ体積よりもより大きくなるように選択される所定の体積の滴定剤を引くことによって実現され、それによって、シリンジは過充填され、滴定剤は充填ポート５００を通してシリンジから流出し始める。リニアアクティベータ２２０は、充填ポート５００より下方にプランジャ２３０を移動させることによって、充填ポート５００を閉じるように作動する。
【００４４】
図６は、試料セル５０内、及び、おそらくは基準セル４０内にも液体を分注し、抜き取るためのセル套管４００に連結されたセル流体システム４１０の例を概略的に図示する。先に述べられているように、セル套管４００は、試料セル５０、試料トレー４５０のウェル、１つ以上の大容積の試料リザーバ４３０ａ〜ｃ及び試料準備ステーション４２０に位置決めされるように構成することができる。一実施形態では、セル流体システム４１０は、適宜、セル洗浄液等の流れを方向付けるための１つ以上の制御可能な弁６８０、６９０と組み合わせて、セル套管４００を通して流体を選択的に分注し、抜き取るためのセルポンプ６７０を備える。別の実施形態では、セルポンプ６７０は、ＩＴＣシステム３００内の１つ以上の流体システム３６０、３８０、４１０のための共通ポンプとすることができ、１つ以上の弁は、システム内の流れをそれぞれ制御できる。セルポンプ６７０は、蠕動ポンプ、シリンジポンプ等のような例えば試料セル５０内で流体を分注し、抜き取ることができる任意の適切なポンプとすることができる。図６は、シリンジポンプのようなリザーバタイプのセルポンプ６７０と、廃棄物ポンプを套管４００、４つのセル洗浄液リザーバ７００ａ〜ｃ、廃棄物出口７１０及びベントポート７２０へ選択的に連結し、それらから分離させるためのセル準備制御弁６８０と、套管４００をセル準備弁６８０又は套管４００を乾燥させるためのパージ気体源６００に連結するためのパージ選択弁６９０を備えるセル流体システム４１０の一実施形態の概略図を示す。
【００４５】
図７は、各平行移動アームのための動作位置が破線で示される、図２のＩＴＣシステムを概略的に図示する。
【００４６】
図８ａから図８Ｄは、ピペット及び試料セルの準備動作が図２のＩＴＣシステム内で同時に実施できる状態の例を概略的に図示する。
【００４７】
図８ａでは、ピペットアセンブリ３０は、シリンジ洗浄サイクルのために洗浄ステーション３２０内で滴定針２１０と共に洗浄位置に配置される。洗浄サイクル中に、充填ポート連結ユニット４９０の連結部材５５０はシリンジ２００の充填ポート５００に連結され、シリンジ流体システム４８０はシリンジ２００を通して１つ以上の洗浄液を引き、押し、適宜、続いてシリンジ２００を乾燥させるためにシリンジを通して例えば窒素のような気体をパージするように構成される。シリンジを通して洗浄液を押すために、最初にシリンジ制御弁５７０が適切な試薬リザーバ６１０ａ〜ｄに充填ポンプを連結するために位置Ａに配置され、充填ポンプ５６０がそのポンプリザーバ内へ洗浄液を引くように作動し、次にシリンジ制御弁５７０がシリンジ２００の充填ポート５００に充填ポンプ５６０を連結するために位置Ｂに配置され、充填ポンプ５６０がシリンジ２００を通して洗浄液を押すように作動し、それによって、滴定針２１０から洗浄ステーション３２０内へ洗浄液が分注される。完全なシリンジ洗浄サイクルは、シリンジ２００を通して２回以上、同じ又は異なる洗浄液（シリンジ弁位置Ｃ〜Ｅ）を押すことを含むことができ、更に、洗浄ステーション３２０からシリンジ２００を通してポンプリザーバ内へ液体を引き、それによって、洗浄液はもう１回シリンジ２００を通して押され、又は、シリンジ流体システム４８０の廃棄物出口６２０を通して廃棄されることを含む。充填ポンプ５７０がシリンジ２００を通して２つ以上の異なる洗浄液を連続して押すように構成されているとき、洗浄液の間の汚染を避けるために、例えば水のようなすすぎ液でポンプリザーバを充填することによって、充填ポンプ５７０がすすがれる。洗浄ステーション３２０内へ分注される液体は、位置Ａに廃棄物弁５２０を設定することによって、廃棄物ポンプ５１０によって出口ポート３５０を通してポンプリザーバ内に選択的に抜き取られ、その後、位置Ｂに廃棄物弁５２０を設定することによって、廃棄物出口５３０を通して廃棄される。
【００４８】
図８ａでは、シリンジ洗浄サイクルが洗浄ステーション３２０で実施される間、滴定移送ユニット３７０は、位置Ｆにシリンジ弁５７０を設定することによって、試料トレー４５０内のウェルから滴定試料を引き、充填ポンプ５６０を使用してウェルから滴定剤を引くように構成される。ウェルから滴定剤を引く動作は、例えばシリンジ２００が乾燥気体でパージされるときに実施され、それによって、充填ポンプ５６０及びシリンジ弁５７０は洗浄サイクルに関与しないが、後で、充填ポンプ５６０及びシリンジ弁５７０は、汚染を避けるために完全にすすがれ、洗浄される。
【００４９】
図８ａでは、また、シリンジ洗浄サイクルが洗浄ステーション３２０で実施される間、セル準備ユニット３３０は、試料セル５０から前の試料を除去し、試料セル５０を洗浄するように構成される。ピペットアセンブリ３０が試料セル５０から除去されると、セル套管４００は試料セル５０内に挿入され、位置Ａにセル準備制御弁６８０を配置することによって、セルポンプ６７０は、ポンプリザーバ内へ前の試料を抜き取るように稼働でき、その後、前の試料は、位置Ｂにセル準備制御弁６８０弁を設定することによって、廃棄物出口７１０を通して廃棄される。その後、セルの洗浄は、試料セル５０内で１つ以上のセル洗浄液を分注し、抜き取り、適宜、続いて試料セル５０を乾燥するためにセル套管を通して例えば窒素のような気体をパージすることによって実施される。試料セル内に洗浄液を分注するために、最初にセル準備制御弁６８０は、適切な洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄにセルポンプ６７０を連結するために、位置Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦに配置され、セルポンプ６７０はそのポンプリザーバ内へ洗浄液を引くように作動し、次にセル準備制御弁６８０は、套管４００にセルポンプ６７０を連結するために、位置Ａに配置され、セルポンプ６７０はセル套管２００を通して試料セル５０内に洗浄液を分注するように作動する。その後、洗浄液（複数可）は、抜き取られ、セル準備制御弁６８０の廃棄物ポート７１０を通して廃棄される。開示される実施形態では、セル套管４００は、セル洗浄手順中、試料セル内に留まり、それによって、セル套管４００は、セル５０と同時に洗浄され、試料セル５０へ新たな試料液を移送する準備が整う。
【００５０】
図８ｂでは、滴定移送ユニット３７０の滴定移送套管４７０が、洗浄ステーション３２０へアクセスして、そこで新しい滴定試料を分注し、次の段階で、セル準備ユニット３００のセル套管４００が、試料セル５０にアクセスして、新たな試料で試料セルを充填できるようにするために、ピペットアセンブリ３０は、試料セル５０と洗浄ステーション３２０との間の中間位置に配置される。滴定移送ユニット３７０は、位置Ｆにシリンジ弁５７０を設定することによって、洗浄ステーション内へ套管４７０から滴定試料を分注し、充填ポンプ５６０を使用して滴定剤を分注するように構成される。
【００５１】
図８ｂでは、セル準備ユニットは、所望の新たな試料を含む選択されるウェル内にセル套管４００を挿入し、位置Ａにセル準備制御弁６８０を設定し、セルポンプ６７０のポンプリザーバ内へウェルから新たな試料を引くことによって、試料トレー４５０内のウェルから新たな試料を引くように構成される。代替として、セル套管４００は試料リザーバ４３０ａ〜ｃの内の１つに挿入できる。
【００５２】
図８ｃでは、再び、ピペットアセンブリ３０は、滴定剤でシリンジ２００を充填するために、洗浄ステーション３２０で滴定針２１０と共に洗浄位置に配置される。図５ａ〜ｃを参照して詳細に述べられているように、シリンジ２００の充填中に、充填ポート連結ユニット４９０の連結部材５５０は、シリンジ２００の充填ポート５００に連結され、シリンジ流体システム４８０は、少量が充填ポート５００を通過するまで、シリンジ２００内へ滴定針２１０を通して滴定剤を引き、それによって、プランジャ２３０が降下して、充填ポート５００を閉じるように構成される。このやり方で、シリンジ内に滴定剤を引くことによって、滴定剤中の封入空気は効果的に防止される。図８ｂに開示される状態の間、滴定移送ユニット３７０は、基本的に不動であるが、セル準備ユニット３３０は、セル套管４００と共に試料セル５０内に位置決めされて、位置Ａにセル準備制御弁６８０を配置し、ポンプリザーバ内に含まれる新たな試料を試料セル５０内へ分注するようにセルポンプ６７０を稼働することによって、試料セル５０を正確な量の新たな試料で充填する。
【００５３】
図８ａでは、ＩＴＣ実験を実施するために、ピペットアセンブリ３０は試料セル５０内の滴定針２１０と共に滴定位置に配置される。ここで、次の滴定移送動作の前に、滴定套管を洗浄するために、滴定移送ユニット３７０は、滴定套管と共に洗浄ステーション３２０内に位置決めされる。洗浄サイクルは、基本的にシリンジ２００と同じとすることができる。図８ｂに開示される状態の間、セル準備ユニット３３０は、基本的に不動であり、セル套管４００が試料準備ステーション４２０に位置する状態で示される。
液体取扱い順序の例は次の段階を含む。
セル洗浄：
ａ セル套管４００がセル４０、５０内へ挿入され、底部で停止する。
【００５４】
ｂ セルの内容物がセル套管４００を通して、セルポンプ６８０内へ引かれ、外部へ廃棄物ポート７１０に向けて分注される。
【００５５】
ｃ 水が、洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄからセルポンプ６８０のポンプリザーバ内へ引かれ、シリンジをすすぐために外部へ廃棄物ポート７１０に向けて分注される。
【００５６】
ｄ 洗浄液が、洗浄液リザーバ７００ａ〜ｄの内１つからセルポンプ６８０のポンプリザーバ内へ引かれ、セルを充填するために必要な正確な量が、セル４０、５０内へセル套管４００を通して分注される。
【００５７】
ｅ 洗浄液が、セル４０、５０を洗浄するために、セルポンプ６８０のポンプリザーバからセル４０、５０へ前後に循環する。
【００５８】
ｆ 段階ｂで開始する段階が、セル４０、５０に関して所定の回数、繰り返される。
【００５９】
ｇ 段階ｂの廃棄物に関してセルが空になる。
【００６０】
ｈ セル套管４００が、試料準備ステーション４２０へ移動し、例えば窒素のような気体をパージすることによって乾燥される。セル装着手順に脱気が含まれるとき、試料準備ステーション４２０は乾燥前に洗浄される。
ピペット洗浄：
ａ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、充填ポート５００が連結される。
【００６１】
ｂ ピペットプランジャ２３０が充填ポート５００の上方ですすがれて、それにより液体がピペット３０のシリンジ２００を通して流れる。
【００６２】
ｃ 第１の水、次いで、空気が、シリンジポンプ５６０から充填ポート５００内へ、そして、シリンジ２００及び滴定針２１０を通して、洗浄／充填ステーション３２０内へ分注される。同時にこの水が、洗浄／充填ステーション３２０の底部から廃棄物出口３５０を通して廃棄物ポンプ５１０内へ非常に過度に引かれる。
【００６３】
ｄ 廃棄物ポンプ５１０が停止し、滴定針２１０の外側の頂部まで洗浄／充填ステーション３２０を充填するように、正確な量の水がピペット３０を通して分注される。シリンジ２００及び滴定の全体を内側及び外側で洗浄するように、水が前後に循環する。
【００６４】
ｅ 段階ｃが繰り返される。
【００６５】
ｆ 段階ｄがメタノールを使って繰り返される。
【００６６】
ｇ 段階ｃが繰り返される。
【００６７】
ｈ システムを乾燥するために、窒素が充填ポート５００を通してパージされる。
【００６８】
ｉ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０から除去されて、滴定試料を伴う滴定移送ユニット３７０がステーション３２０に装着される。
【００６９】
ｊ システムからメタノールを取り除くために、シリンジポンプ５６０が水ですすがれる。
セル装着：
ａ 滴定試料が試料トレー４５０又は試料リザーバ４３０ａ〜ｃからセル套管４００内へ引かれる。次いでそれは、気泡を防止するためにゆっくりとセル内へ分注される。適宜、試料は、セル５０内へ移送される前に試料準備ステーション４２０内へ分注されて、加熱及び混合（脱気）される。
ピペット装着：
ａ 滴定剤が試料トレー４５０から滴定移送套管４７０内へ引かれ、洗浄／充填ステーション３２０内へ分注される。
【００７０】
ｂ ピペット３０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、充填ポート５００が連結される。
【００７１】
ｃ プランジャ２３０が充填ポート５００の上方ですすがれ、それにより液体がピペットを通して流れる。
【００７２】
ｄ 正確な量の滴定剤が、シリンジポンプ５６０によって滴定針２１０を通して上方へ引かれ、少量の滴定剤が充填ポート５００に存在するように、シリンジ２００を過充填する。
【００７３】
ｅ プランジャ２３０が充填ポート５００の下方に降下し、それにより滴定針２１０及びピペットシリンジ２００が完全に充填された状態になる。
滴定移送洗浄：
ａ 滴定移送套管４７０が洗浄／充填ステーション３２０内に配置され、水ですすがれ、次いで、メタノールですすがれ、ピペットのシリンジ２００が洗浄及び乾燥されるのとまったく同じやり方で乾燥される。
【００７４】
任意の１つの実施形態に関して述べられている任意の機能は、単独で、又は、述べられている機能と組み合わせて使用でき、任意の他の実施形態の１つ以上の機能と組み合わせて、又は、任意の他の実施形態を任意に組み合わせて使用できることを理解されたい。更に、上記に述べられていない均等物及び修正形態も、添付の請求項に規定される発明の範囲から逸脱することなく使用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料セル及び基準セルを有し、前記試料セルには試料セルステムを介してアクセス可能であり、前記基準セルには基準セルステムを介してアクセス可能である、マイクロ熱量計と、
滴定剤を供給するために前記試料セル内へ挿入されるように構成された滴定針を有するシリンジを備え、前記シリンジ内のプランジャを駆動するためのアクティベータを備える自動ピペットアセンブリと、
前記ピペットアセンブリを支持し、滴定動作位置、洗浄動作位置及び充填動作位置にピペットを配置するように構成されたピペット平行移動ユニットと、
前記滴定針のための洗浄ステーションと、
前記ピペットが前記滴定位置以外の位置に配置されたとき、前記試料セル内で前記試料液を交換するための動作を実施するように構成されたセル準備ユニットと
を備える自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム。
【請求項２】
前記洗浄ステーションは、前記ピペットアセンブリが洗浄位置に配置されたとき、前記滴定針の、少なくとも滴定中に前記試料内に浸漬される部分を受容するように構成された洗浄空洞を備え、前記洗浄ステーションが、廃棄物流体システムに連結された前記洗浄空洞の底端部に廃棄物出口ポートを備える、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項３】
前記廃棄物流体システムが、前記洗浄ステーションから流体を選択的に抜き取るための廃棄物ポンプを備える、請求項２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項４】
前記シリンジがその上方部分に充填ポートを備え、前記プランジャが前記充填ポート上方に位置決めされたとき、前記シリンジ空洞との間に流体接触をもたらし、
前記自動ＩＴＣシステムが、前記充填ポートに選択的に連結するように構成された充填ポート連結ユニットを備え、それによって、前記シリンジ空洞と、前記シリンジを通して液体又は気体を選択的に引く、又は、押すためのシリンジ流体システムとの間に流体接触をもたらす、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項５】
前記シリンジが、前記自動ピペットに対して回転可能であり、攪拌モータによって回転駆動され、前記充填ポート連結ユニットは、連結部材が前記充填ポートと位置合わせされたとき、所定の角度位置で前記シリンジの回転を防止するように構成されたポート位置合せ機構を備える、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項６】
前記ピペットが前記洗浄ステーションに配置されたとき、前記シリンジ空洞と前記シリンジ流体システムとの間を連結できるように、前記充填ポート連結ユニットが前記洗浄ステーションに配置される、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項７】
前記シリンジ流体システムが、
前記シリンジの前記充填ポートをパージ気体源及びシリンジ充填ポンプに連結し、かつ
前記シリンジ充填ポンプを１つ以上の洗浄液リザーバ及び廃棄物出口に連結する
ことが可能なシリンジ充填弁構成体を備える、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項８】
前記シリンジ流体システムが、前記ピペットの前記滴定針が前記洗浄空洞内に配置されたとき、前記シリンジ充填ポートを介して前記シリンジ及び前記滴定針を通して１つ以上の洗浄液を押すことによって前記シリンジ及び前記滴定針を洗浄するように構成された、請求項７記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項９】
前記シリンジ流体システムが、前記シリンジ及び前記滴定針を洗浄した後、前記シリンジ充填ポートを介して前記シリンジ及び前記滴定針を通して気体をパージするように構成された、請求項８記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１０】
前記シリンジ流体システムが、前記滴定針が挿入される前記シリンジ内へ滴定剤源から、所定の体積の滴定剤を引くことによって、滴定剤で前記シリンジを充填するように構成されており、前記所定の体積が、前記シリンジを過充填するために前記シリンジ体積よりもより大きくなるように選択され、前記リニアアクティベータが、その後で、前記充填ポートの下方に前記プランジャを位置決めして、前記充填ポートを閉じるように構成されている、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１１】
前記滴定剤源が試料トレー内のウェルであり、前記ピペット平行移動ユニットが、前記ウェルから充填するための位置に前記ピペットを配置するように構成された、請求項１０記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１２】
充填ステーションの形態で副滴定剤源へ主滴定剤源から滴定剤を移送するように構成された滴定移送ユニットを備え、前記ピペット平行移動ユニットが、前記充填ステーションで充填するための位置に前記ピペットを配置するように構成された、請求項１０記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１３】
前記主滴定剤源が試料トレー内のウェルである、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１４】
前記滴定移送ユニットが、前記主滴定剤源から滴定剤を引くように構成された套管を備え、流体システムが、前記充填ステーションへ前記套管から前記滴定剤の分量を移送するために、前記充填ステーション内のポートに連結される、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１５】
前記滴定移送ユニットが、前記主滴定剤源から滴定剤を引くように構成された套管を備え、前記充填ステーションへ前記套管を移動し、そこで前記滴定剤を分注するように構成された、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１６】
前記充填ステーション及び前記洗浄ステーションが、１つの組み合わされたステーションとして組み合わされる、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１７】
前記セル準備ユニットが、前記試料セル内へ挿入されるように移動可能である套管を備える、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１】
試料セル及び基準セルを有し、前記試料セルには試料セルステムを介してアクセス可能であり、前記基準セルには基準セルステムを介してアクセス可能である、マイクロ熱量計と、
滴定剤を供給するために前記試料セル内へ挿入されるように構成された滴定針を有するシリンジを備え、前記シリンジ内のプランジャを駆動するためのアクティベータを備える自動ピペットアセンブリと、
前記ピペットアセンブリを支持し、滴定動作位置、洗浄動作位置及び充填動作位置にピペットを配置するように構成されたピペット平行移動ユニットと、
前記滴定針のための洗浄ステーションと、
前記ピペットが前記滴定位置以外の位置に配置されたとき、前記試料セル内で前記試料液を交換するための動作を実施するように構成されたセル準備ユニットと
を備える自動等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）システム。
【請求項２】
前記洗浄ステーションは、前記ピペットアセンブリが洗浄位置に配置されたとき、前記滴定針の、少なくとも滴定中に前記試料内に浸漬される部分を受容するように構成された洗浄空洞を備え、前記洗浄ステーションが、廃棄物流体システムに連結された前記洗浄空洞の底端部に廃棄物出口ポートを備える、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項３】
前記廃棄物流体システムが、前記洗浄ステーションから流体を選択的に抜き取るための廃棄物ポンプを備える、請求項２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項４】
前記シリンジがその上方部分に充填ポートを備え、前記プランジャが前記充填ポート上方に位置決めされたとき、前記シリンジ空洞との間に流体接触をもたらし、
前記自動ＩＴＣシステムが、前記充填ポートに選択的に連結するように構成された充填ポート連結ユニットを備え、それによって、前記シリンジ空洞と、前記シリンジを通して液体又は気体を選択的に引く、又は、押すためのシリンジ流体システムとの間に流体接触をもたらす、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項５】
前記シリンジが、前記自動ピペットに対して回転可能であり、攪拌モータによって回転駆動され、前記充填ポート連結ユニットは、連結部材が前記充填ポートと位置合わせされたとき、所定の角度位置で前記シリンジの回転を防止するように構成されたポート位置合せ機構を備える、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項６】
前記ピペットが前記洗浄ステーションに配置されたとき、前記シリンジ空洞と前記シリンジ流体システムとの間を連結できるように、前記充填ポート連結ユニットが前記洗浄ステーションに配置される、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項７】
前記シリンジ流体システムが、
前記シリンジの前記充填ポートをパージ気体源及びシリンジ充填ポンプに連結し、かつ
前記シリンジ充填ポンプを１つ以上の洗浄液リザーバ及び廃棄物出口に連結する
ことが可能なシリンジ充填弁構成体を備える、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項８】
前記シリンジ流体システムが、前記ピペットの前記滴定針が前記洗浄空洞内に配置されたとき、前記シリンジ充填ポートを介して前記シリンジ及び前記滴定針を通して１つ以上の洗浄液を押すことによって前記シリンジ及び前記滴定針を洗浄するように構成された、請求項７記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項９】
前記シリンジ流体システムが、前記シリンジ及び前記滴定針を洗浄した後、前記シリンジ充填ポートを介して前記シリンジ及び前記滴定針を通して気体をパージするように構成された、請求項８記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１０】
前記シリンジ流体システムが、前記滴定針が挿入される前記シリンジ内へ滴定剤源から、所定の体積の滴定剤を引くことによって、滴定剤で前記シリンジを充填するように構成されており、前記所定の体積が、前記シリンジを過充填するために前記シリンジ体積よりもより大きくなるように選択され、前記リニアアクティベータが、その後で、前記充填ポートの下方に前記プランジャを位置決めして、前記充填ポートを閉じるように構成されている、請求項４記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１１】
前記滴定剤源が試料トレー内のウェルであり、前記ピペット平行移動ユニットが、前記ウェルから充填するための位置に前記ピペットを配置するように構成された、請求項１０記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１２】
充填ステーションの形態で副滴定剤源へ主滴定剤源から滴定剤を移送するように構成された滴定移送ユニットを備え、前記ピペット平行移動ユニットが、前記充填ステーションで充填するための位置に前記ピペットを配置するように構成された、請求項１０記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１３】
前記主滴定剤源が試料トレー内のウェルである、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１４】
前記滴定移送ユニットが、前記主滴定剤源から滴定剤を引くように構成された套管を備え、流体システムが、前記充填ステーションへ前記套管から前記滴定剤の分量を移送するために、前記充填ステーション内のポートに連結される、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１５】
前記滴定移送ユニットが、前記主滴定剤源から滴定剤を引くように構成された套管を備え、前記充填ステーションへ前記套管を移動し、そこで前記滴定剤を分注するように構成された、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１６】
前記充填ステーション及び前記洗浄ステーションが、１つの組み合わされたステーションとして組み合わされる、請求項１２記載の自動ＩＴＣシステム。
【請求項１７】
前記セル準備ユニットが、前記試料セル内へ挿入されるように移動可能である套管を備える、請求項１記載の自動ＩＴＣシステム。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図８ｄ】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６】
【図７】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図８ｄ】
【公表番号】特表２０１２−５１０６２０（Ｐ２０１２−５１０６２０Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８７２１（Ｐ２０１１−５３８７２１）
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６１６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５４８０
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５９８０４１４６３）ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・コーポレイション (43)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１日（２００９．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６６１６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５４８０
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５９８０４１４６３）ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・コーポレイション (43)
【Ｆターム（参考）】
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