自己アルドール縮合によるアルデヒドの調製方法
１０℃以上の温度で弱酸性条件下、アミン触媒の使用により、プレニルアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）の自己アルドール縮合生成物を調製する方法が開示される。プレニルアルデヒドのα−１，２−付加物及びγ−１，２−付加物の選択的形成方法、及び、香味料及び香料産業で有用な特別な組成物の形成方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドの自己アルドール縮合生成物の調製方法に関する。より具体的にいうと、本開示は、プレニルアルデヒドとしても知られる３−メチル−２−ブテナールからの風味及び芳香性化合物の合成で有用な中間体の調製方法を記載する。１つの実施形態では、デヒドロラヴァンジュラールとしても知られる、下記式で示されるような（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）が形成される。
【化１】
【０００２】
他の実施形態では、デヒドロシトラールとしても知られる、下記式で示されるような（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）が形成される。
【化２】
【背景技術】
【０００３】
デヒドロラヴァンジュラール（１）への公知のルートは酸性条件下でのプレニルアルデヒドへの高価な試薬２−メチル−３−ブチン−２−オールの付加を含む。続く脱水及び転移により、スキーム１で示すように、デヒドロラヴァンジュラール（１）が生成する（Ｆｉｓｈｅｒら、ＤＥ２，２１２，９４８を参照）。これに対し、本開示は、プレニルアルデヒドからアミン触媒自己アルドール縮合反応を経てデヒドロラヴァンジュラール（１）を得る、費用効率の高い方法を提供する。
【化３】
スキーム１
【０００４】
デヒドロシトラール（２）への以前のルートについては、Ｔｒａａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７７，２１２９−２１３２を参照。デヒドロシトラール（２）を調製する別法は、スキーム２で示すとおり、乾燥剤の存在下、弱酸条件下で、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのイミン誘導体とのカップリングによりデヒドロシトラール（２）を得ることを含む。
【化４】
スキーム２
【０００５】
プレニルアルデヒドの自己アルドール縮合から種々の生成物を得ることができ、その反応の特定の位置化学的結果は特定の反応条件により決定される。自己アルドール縮合反応は、例えば、スキーム３で示すようにγ−１，４−付加生成物を優先的に生成するよう制御できる。例えば、γ−１，４−縮合物である４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）は、−７０℃〜−２０℃でテトラヒドロフラン中、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのリチウムジエノラートとを反応させることにより単独で得られる（Ｄｕｈａｍｅｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２：４４９５（１９９１））。
【化５】
スキーム３
【０００６】
−１０℃〜０℃（熱力学的支配）では、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのカリウムジエノラートとの主要な縮合生成物もγ−１，４−付加物である（Ｃａｈａｒｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９：７０９３−７０９６（１９９８））。粗反応物中、α−付加物は検出されなかった。速度支配下−７８℃で同じカリウムジエノラートがプレニルアルデヒドと反応すると、スキーム４で示すように、主要生成物は、環化し脱水したγ−１，２−付加生成物の混合物である（Ｃａｈａｒｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３９：７０９３−７０９６（１９９８））。
【化６】
スキーム４
【０００７】
γ−１，４−又はγ−１，２−付加生成物を形成するプレニルアルデヒドの公知の自己アルドール反応に対し、本開示は、１０℃以上の温度で弱酸及び触媒量の第一級アミンの使用により、スキーム５で示すように、プレニルアルデヒドのα−１，２−付加生成物を調製する方法を提供する。また本開示は、弱酸及び触媒量の第二級又は第三級アミンの使用により、−７８℃ではなく１０℃以上という穏やかな反応温度で、スキーム４で示すように、プレニルアルデヒドのγ−１，２−付加物を調製する方法も提供する。
【化７】
スキーム５
【発明の概要】
【０００８】
３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合生成物を調製する方法を提供する。本方法は、少なくとも１０℃、例えば約１０℃〜約９０℃の温度でアミン及び弱酸と３−メチル−２−ブテナールを反応させることを含む。ここで示した条件下で、形成される付加生成物は１，２−縮合生成物である。
【０００９】
一実施形態では、第一級アミンが使用され、３−メチル−２−ブテナールのα−１，２−縮合生成物が形成される。別の実施形態では、第二級又は第三級アミンが使用され、３−メチル−２−ブテナールのγ−１，２−縮合生成物が形成される。
【００１０】
弱酸はプロピオン酸、ノナン酸、安息香酸等のカルボン酸であってよい。一実施形態では、第一級アミンは、シクロヘキシルアミン等のアルキルアミンであってよく、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の三級アルキル基を持つアルキル第一級アミンも挙げることができる。別の実施形態では、第二級アミンは、モルホリン、ジイソブチルアミン等のジアルキルアミンであってよい。さらに別の実施形態では、第三級アミンはジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンであってよい。
【００１１】
本開示に従い調製される自己アルドール反応生成物は、香味料及び香料として有用な各種化合物の合成のための中間体を提供する。一実施形態では、デヒドロラヴァンジュラール（１）としても知られる（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）を形成できる。デヒドロラヴァンジュラール（１）はラヴァンジュロール又はテトラヒドロラヴァンジュロールに還元することができ、両化合物はバラの香りを持ち、人工のラベンダー油及び香料で有用である。別の実施形態では、デヒドロシトラール（２）としても知られる（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）を形成できる。デヒドロシトラール（２）は、サフラナールｓａｆｒａｎａｌとしても知られる２，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒドの直接前駆体である。サフラナールはサフランの匂いを持ち、香味料及び香料として商業的に価値が高い。
【００１２】
開示する方法は、腐食性の高い酸及び塩基の使用を回避する。開示する方法の全合成ステップは比較的簡単な変換を含み、必要最小限しか廃棄物を出さない。開示する方法はアルキルハライド又は有機金属試薬の使用を回避する。加えて、水性の作業手順を最小限にするか又は排除することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示はプレニルアルデヒドの自己アルドール付加生成物（付加物）の調製方法に関する。自己アルドール付加生成物はプレニルアルデヒド、アミン及び弱酸を含む反応混合物から調製できる。ここで開示する手順によれば、プレニルアルデヒドのα−１，２−付加物及びγ−１，２−付加物を選択的に形成できる。ここでは依拠しないが、最初に形成された自己アルドール付加生成物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物を生成すると理論化される。反応は任意に加熱されて、室温を超える反応温度としてもよい。あるいは、反応は冷却されて、室温未満で少なくとも１０℃の反応温度としてもよい。
【００１４】
本開示によれば、α−１，２−付加物は、触媒量の第一級アミン（Ｈ２ＮＲ１）及び触媒量の弱酸（ＲＣＯ２Ｈ）の存在下、プレニルアルデヒドの自己アルドール反応により得ることができ、ここでＲはＣ１〜Ｃ１７アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ１はＣ３〜Ｃ１２アルキル又はＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルである（スキーム６）。ここでは依拠しないが、スキーム６で示すように、最初に形成されたプレニルアルデヒドのα−１，２−付加物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物デヒドロラヴァンジュラール（１）を生成すると理論化される。
【化８】
スキーム６
【００１５】
さらに本開示によれば、γ−１，２−付加物は、触媒量の第二級アミンＨＮＲ２Ｒ３又は第三級アミンＮＲ２Ｒ３Ｒ４、及び触媒量の弱酸ＲＣＯ２Ｈの存在下、プレニルアルデヒドの自己アルドール反応により得ることができ、ここでＲはＣ１〜Ｃ１７アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される（スキーム７）。第二級アミンとしては環状及び複素環式アミンも挙げられる。環状アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子と４〜１５個の炭素原子を含む環状化合物が挙げられる。複素環式アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子、４〜１５個の炭素原子、並びに、１〜３個の酸素及び／又は硫黄原子を含む環状化合物が挙げられる。第三級アミンとしては、例えば、Ｎ−置換環状アミン及びＮ−置換複素環式アミンが挙げられる。好適なＮ−置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。
【００１６】
ここでは依拠しないが、スキーム７で示すように、最初に形成されたプレニルアルデヒドのγ−１，２−付加物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物デヒドロシトラール（２）を生成すると理論化される。
【化９】
スキーム７
【００１７】
反応は約１０℃〜約９０℃の温度で行なうことができる。好ましくは、反応は室温を超える反応温度になるよう加熱してもよい。好適な反応温度としては限定されないが、約３０℃〜約９０℃、及び約４０℃〜約７０℃が挙げられる。また反応は９０℃を超える温度で行なうこともできる。揮発性試薬を失うことなく高い反応温度を容易に得るために、加圧装置を用いて反応を行なうことができる。反応は室温で行なうことができ、また、任意に、室温未満で少なくとも１０℃の温度まで冷却することができる。適切な反応温度としては約１０℃〜約３０℃、例えば約１５℃〜約２５℃、そして約２０℃が挙げられる。
【００１８】
一実施形態では、反応混合物は有機溶媒又は有機溶媒の混合物を含む。溶媒中のプレニルアルデヒド濃度は当業者により決定されるが、通常、約０．５Ｍ〜約２Ｍである。有機溶媒の適切な例としては限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカンなどの鎖状及び分枝状アルカン；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタンなどのシクロアルカン；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、及びジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）などのエーテル；アセトン、及び２−ブタノンなどのケトン；並びに、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び２−メチル−２−ブタノール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）などのアルコールが挙げられる。溶媒の混合物も本開示の範囲であるが、そのような混合物の使用は時に、反応選択性を改善し、副産物の形成を低減することがある。代表的な溶媒混合物としては限定されないが、ヘプタンとｔｅｒｔ−アミルアルコールの混合物、オクタンとｔｅｒｔ−アミルアルコールの混合物、及び、テトラヒドロフランとトルエンの混合物が挙げられる。
【００１９】
別の実施形態では、反応混合物は任意の乾燥剤を含む。乾燥剤の適切な例は限定されないが、硫酸ナトリウム及び分子篩が挙げられる。
【００２０】
反応混合物は弱有機酸又は弱無機酸等の弱酸を含む。好ましい実施形態では、弱酸は反応混合物中に触媒量で存在する。ここで開示するように、触媒量の弱酸とは、弱酸のモル濃度が反応混合物中、プレニルアルデヒドのモル濃度よりも少ないことを意味する。弱酸のモル濃度はプレニルアルデヒドのモル濃度の約０．５％〜約９５％、例えば約１％〜約５０％、約５％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％であってよい。あるいは、弱酸のモル濃度は、実施例２で示すように、プロセスに悪影響を及ぼさずにプレニルアルデヒドのモル濃度よりわずかに大きくともよい。
【００２１】
弱酸は、一般に、水に対するｐＫａが約２〜約６である。一実施形態では、弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６のカルボン酸を含む。別の実施形態では、当該カルボン酸は、式ＲＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸を含み、ここでＲは好ましくはＣ１〜Ｃ１７アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。本開示で使用される弱アルカン酸の適切な例は限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、およびヘキサデカン酸（パルミチン酸）が挙げられる。前記カルボン酸としては芳香族カルボン酸及び置換芳香族カルボン酸も挙げられる。芳香族カルボン酸の例は安息香酸である。適切な芳香族カルボン酸置換基はハロゲン化物、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルエーテル等が挙げられる。別の実施形態では、前記カルボン酸はアルカン二酸を含む。弱アルカン二酸の適切な例はヘキサン二酸（アジピン酸）及び酒石酸を含む。弱酸の別の適切な例はクエン酸である。別の実施形態では、弱酸は弱酸性のイオン交換樹脂を含む。１以上の弱酸の混合物も使用できる。
【００２２】
反応混合物は第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミン等のアミンを含む。好ましい実施形態では、アミンは反応混合物中に触媒量で存在する。ここで開示するように、触媒量のアミンとは、アミンのモル濃度が反応混合物中、プレニルアルデヒドのモル濃度よりも少ないことを意味する。アミンのモル濃度はプレニルアルデヒドのモル濃度の約０．５％〜約９５％、例えば約１％〜約５０％、約５％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％であってよい。
【００２３】
アミンは式Ｈ２ＮＲ１で表される第一級アミンであってよく、ここでＲ１は好ましくはＣ３〜Ｃ１２アルキル又はＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アルキル又はＣ６〜Ｃ１０シクロアルキルであり、最も好ましくはＣ７〜Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は二級アルキル基、シクロアルキル基又は三級アルキル基であってよい。本開示で使用される第一級アミンの適切な例としては限定されないが、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１−メチルブチルアミン（２−アミノペンタンとしても公知）、１−エチルプロピルアミン（３−アミノペンタンとしても公知）、２−アミノヘキサン、３−アミノヘキサン、シクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい第一級アミンとしては、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン等のヒンダードアミン又は三級アルキルアミンが挙げられる。
【００２４】
別の実施形態では、アミンは第二級アミン又は第三級アミンである。適切な第二級アミンは式ＨＮＲ２Ｒ３で表すことができ、適切な第三級アミンは式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４で表すことができ、ここでＲ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される。第二級アミンとしては環状及び複素環式アミンも挙げられる。環状アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子と４〜１５個の炭素原子を含む環状化合物が挙げられる。複素環式アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子、４〜１５個の炭素原子、並びに、１〜３個の酸素及び／又は硫黄原子を含む環状化合物が挙げられる。第三級アミンとしては、例えば、Ｎ−置換環状アミン及びＮ−置換複素環式アミンが挙げられる。好適なＮ−置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。本開示で使用される第二級アミンの適切な例としては限定されないが、ジエチルアミン、ジイソブチルアミン、モルホリン、ピロリジン、及びこれらの混合物が挙げられる。本開示で使用される第三級アミンの適切な例としては限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
本開示は、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドの自己アルドール縮合生成物の調製方法にも及ぶ。当該自己アルドール縮合生成物は、少なくとも１０℃の温度でアミン及び弱酸の存在下、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドを反応させることで調製することができる。適切なα，β−不飽和アルデヒドとしては特に限定されないが、（Ｅ）−２−ブテナール（クロトンアルデヒド）、トランス−２−メチル−２−ブテナール（チグリンアルデヒド）、及び（Ｅ）−２−ペンテナールが挙げられる。
プレニルアルデヒドからのテトラヒドロラヴァンジュロール及びラヴァンジュロールの合成
【００２６】
本開示によれば、スキーム６で示すように、プレニルアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）を触媒量の第一級アミン及びカルボン酸で処置すると、デヒドロラヴァンジュラール（１）が生成する。香味料及び香料として有用な化合物を得るために、デヒドロラヴァンジュラール（１）はスキーム８で示すように、接触水素化により２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）に変換することができる。テトラヒドロラヴァンジュロールはバラの香りを持ち、香料分野で広く使用される。テトラヒドロラヴァンジュロールの従来の合成法については、Ｓｕｚｕｋａｍｏら，米国特許Ｎｏ．４，５４７，５８６を参照。
【化１０】
スキーム８
【００２７】
また、デヒドロラヴァンジュラールは、スキーム９で示すように、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムにより（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエン−１−オール（デヒドロラヴァンジュロール）に変換でき、次いで、次亜リン酸ナトリウム水和物及びカーボン担持の触媒パラジウムを用いてテトラヒドロラヴァンジュロールに還元できる。
【化１１】
スキーム９
【００２８】
デヒドロラヴァンジュラール（１）をデヒドロラヴァンジュロールに還元するのに公知の他の方法も使用できる。例えば、不飽和炭素−炭素二重結合の存在下でアルデヒドのアルコールへの選択的還元は、スキーム１０でシトラールからゲラニオールへの公知の変換について示すように、接触水素化により達成できる。このシトラールからゲラニオールへの還元はデヒドロラヴァンジュラール（１）からデヒドロラヴァンジュロールへの変換に類似している。この変換で有用な適切な触媒としては、Ｒｕ化合物と共にＦｅ又はＺｎ塩（例えば、日本公開特許公報７４ １３３，３１２（１９７４））、並びにＣｕ−Ｃｒ−Ｃｄ（例えば、Ｐａｕｌｏｓｅら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，７８：１１１５２３ｅ（１９７３）及びＰａｕｌｏｓｅら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８３：１０４４０ｗ（１９７５）を参照）がある。
【化１２】
スキーム１０
【００２９】
５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセン−１−オール（ラヴァンジュロール）は薬草のバラ様の匂いを持ち、人工のラベンダー油で使用するため香水産業で極めて重視されている。ラヴァンジュロールはスキーム１１で示すように、デヒドロラヴァンジュロールの接触水素化により得ることができる。
【化１３】
スキーム１１
【００３０】
デヒドロラヴァンジュロールからラヴァンジュロールへの還元は、スキーム１２で示すゲラニオールからシトロネロールへの選択的還元に類似している。この選択的水素化で有用な適切な触媒としては銅クロマイトが挙げられる（例えば、Ｐｈｏｕｔｉら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８０：３７３０７ｈ（１９７３）を参照）。
【化１４】
スキーム１２
【００３１】
不規則性テルペノイドであるデヒドロラヴァンジュラールは香水産業での有用性に加えて、（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−２，４−ヘキサジエン−１−オールの酢酸エステルの直接前駆体としても利用される。この化合物はパッションフラワー・コナカイガラムシＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒの性ホルモンであることが最近示された（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４９，３１５−３１７（２００８）を参照）。この昆虫は、とうもろこし、大豆、トマト、オレンジやレモンなどの木の果実、米、ブドウ、ピーナッツ、コーヒー、綿、及びじゃがいもと同じくらいさまざまの主要作物を含む２５０種類以上の宿主植物の重大な害虫である。米国で立証されつつあるこの害虫の可能性及び深刻な経済的結果についてはＶｅｎｅｔｔｅ，Ｒ．Ｃ．とＤａｖｉｓ，Ｅ．Ｅ．，”Ｍｉｎｉ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｐａｓｓｉｏｎｖｉｎｅ ｍｅａｌｙｂｕｇ：Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒ （Ｍａｓｋｅｌｌ），”１−３０（２００４）で議論されており、ここでは、この侵襲的害虫を制御するためホルモン仕掛けによるトラップの使用可能性が記載されている。
プレニルアルデヒドからのサフラナールの合成
【００３２】
本開示によれば、スキーム７で示すように、プレニルアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）を触媒量の第二級又は第三級アミン及びカルボン酸で処置すると、デヒドロシトラール（２）が生成し得る。デヒドロシトラール（２）は、スキーム１３のルートにより、２，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（サフラナール）に変換できる（例えば、Ｒｅｔａｍａｒら，Ｅｓｓｅｎｚｅ，Ｄｅｒｉｖａｔｉ Ａｇｒｕｍａｒｉ，６３：４０７−４１３（１９９３）を参照。）。サフラナールはサフランの香りを持ち、香味料及び香料として商業的に価値が高い。
【化１５】
スキーム１３
【００３３】
以下の実施例は例示目的で提示され、特許請求の範囲で説明されている開示を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
６５℃で安息香酸及びＴｅｒｔ−オクチルアミンの存在下３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００３５】
９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％、２５ｐｐｍのＢＨＴで阻害；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）、１６ｍｇの安息香酸（０．１３ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状、９９＋％、Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬）、１０μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、反応の途中フラスコ内の混合物が大気条件から保護されるようにＪｏｈｎｓｏｎとＳｃｈｎｅｉｄｅｒ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３０，１８（１９５０））で記載されたものと同様の装置に接続した還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。
【００３６】
窒素ガス流で系を短時間パージした後、混合物を穏やかな還流（６５−６７℃、外部のオイルバス温度）で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、５ｍＬのヘキサン及び５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び微量のｔｅｒｔ−オクチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、２１ｍｇの生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００３７】
そのプロトンＮＭＲスペクトルデータを、デヒドロシトラール（２）について公表されているスペクトルデータ（Ｋａｍｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，５３１２−５３２３（１９９０））及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）について公表されているスペクトルデータ（Ｈｏｎｇら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２２１７（２００６））と比較した後、前記混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）（デヒドロシトラール）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ７６：１２：１２の比率で含有することが分かった。デヒドロラヴァンジュラール（１）のプロトンＮＭＲスペクトルは、δ９．４４（ＣＨ＝Ｏ）にシングレット；δ７．１０（Ｃ３のビニルＨ）にダブレット（Ｊ＝１２Ｈｚ）；δ６．３５（Ｃ４のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝１２Ｈｚ）；δ５．２７及びδ４．８０（Ｃ＝ＣＨ２）に幅広のシングレット；並びに、δ１．９７，１．９４，及び１．９０（３個のＣＨ３基）に幅広のシングレットを示した。デヒドロシトラール（２）のプロトンＮＭＲスペクトルは、δ１０．１０（ＣＨ＝Ｏ、Ｅ立体異性体）にダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ６．９７（Ｃ５のビニルＨ）にダブレットのダブレット（Ｊ＝１５，１１Ｈｚ）；δ６．２４（Ｃ４のビニルＨ）にダブレット（Ｊ＝１５Ｈｚ）；δ６．００（Ｃ６のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝１１Ｈｚ）；δ５．９５（Ｃ２のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ２．３０（Ｃ３のＣＨ３）にダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；及びδ１．８８（Ｃ７の２つのＣＨ３基）で重なり合っている幅広のシングレットにより特定された。デヒドロラヴァンジュラールの存在はさらに、実施例５で示すようにデヒドロラヴァンジュラールの水素化により公知の化合物テトラヒドロラヴァンジュロールを得ることで確認された。生成混合物中の微量成分である４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒドの存在はδ９．４０（ＣＨ＝Ｏ）のシングレット及びδ１．２０（６Ｈ；Ｃ６の２つのＣＨ３基）のシングレットにより示された。後者の環状アルデヒドの完全なスペクトル特性についてはＢ．Ｃ．Ｈｏｎｇら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２２１７（２００６）を参照。
【００３８】
３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体の相当量（全生成物の約７０％）が単離され、そのイミンは、δ８．１４（ＣＨ＝Ｎ）のダブレット（Ｊ＝９．３Ｈｚ）；δ６．０３（Ｃ２のビニルＨ）のカルテットのダブレット（Ｊ＝９．３，１．２Ｈｚ）；δ１．９２及びδ１．８７（２つのビニルＣＨ３基）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；δ１．６３（ＣＨ２）のシングレット；δ１．２４（６Ｈ；ＮＣ（ＣＨ３）２）のシングレット；及び、δ０．９２（９Ｈ；Ｃ（ＣＨ３）３）のシングレットというプロトンＮＭＲスペクトルにより特定された。３−メチル−２−ブテナール及びｔｅｒｔ−オクチルアミンから調製された基準サンプルのプロトンＮＭＲスペクトルとの比較によりイミン誘導体の同一性を確認した。
【００３９】
特定の機構に同意するものではないが、３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体は自己アルドール反応プロセスでの「中間体」であり得る。反応時間が長くなり、より高い変換率まで反応が進行すると、反応産物中のイミン誘導体の存在は減少する。
【００４０】
反応の温度を上げても、反応の速度は増加する。実施例１の手順を、例えば３：１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン：トルエン、又は、１：１（ｖ／ｖ）２−ブタノン：シクロヘキサンを含む溶媒を用いて約８０℃の温度で繰り返したところ、ポリエナールの同様の混合物が得られた。
【００４１】
第一級アミン触媒は反応が進行するのに不可欠である。ｔｅｒｔ−オクチルアミンを存在させずに実施例１の手順を繰り返すと、粗反応産物のプロトンＮＭＲ分析により確認したところ、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合を経て実質的にポリエナールは得られなかった。ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、同等の触媒量のシクロヘキシルアミン（立体障害が少ない第一級アミン）に置き換えると、反応はゆっくりとした速度で進行したが、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール産物が形成された。加えて、乾燥剤（例えば無水Ｎａ２ＳＯ４）の存在はこの自己アルドール縮合で任意である。
実施例２
２０℃でプロピオン酸、ｔｅｒｔ−オクチルアミン及び分子篩の存在下、３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００４２】
９１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、０．５０ｍＬのヘプタン、０．５０ｍＬの２−メチル−２−ブタノール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）；微量の抗酸化剤ＢＨＴ（「ブチル化ヒドロキシトルエン」）、０．１０ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（９９＋％；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）；４Å分子篩（２２ｍｇ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、使用前にすり鉢及び乳棒で粉砕）；及び１０ミクロリットル（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミンを、ＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを含むコック付き１０ｍＬの一口反応フラスコに添加した。次いでこの混合物を室温で１９時間撹拌し、その後、８ｍＬのヘキサンで希釈し、ＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドを通してろ過して分子篩を除去した。３００ｍｇの無水炭酸カリウムをろ液に添加し、次いでこれを室温で３０分間撹拌してプロピオン酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナールを高真空下、室温で除去することで、２０ｍｇの生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００４３】
前記ポリエナール混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ８６：７：７の比率で含有していた。さらに、生成混合物は実施例１の反応と比較して少ない３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体を含有していた（実施例１の生成物の７０％に対し生成物の約５０％）。
【００４４】
以上の手順を乾燥剤である４Å分子篩に代えて２７ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）を用いて繰り返した。これらの条件下では、同じ「生成物選択性」（すなわちポリエナールの比率）が得られた。しかし、乾燥剤として硫酸ナトリウムを使用した時は、分子篩と比較して、自己アルドールプロセスはゆっくりと進行した。しかしアルドールプロセスは乾燥剤の添加がなくともゆっくりと進行するので、乾燥剤は反応に不可欠のものではない。
実施例３
２０℃でプロピオン酸、ｔｅｒｔ−オクチルアミン及び硫酸ナトリウムの存在下、３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００４５】
１７４ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのヘプタン、１．００ｍＬのｔｅｒｔ−アミルアルコール、０．２０ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（９９＋％）、５８ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、及び１７ｍｇのｔｅｒｔ−オクチルアミンを、ＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを含むコック付き２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、その後、１０ｍＬのヘキサンで希釈した。６００ｍｇの無水炭酸カリウムを添加し、次いでこの混合物を室温で４５分間撹拌してプロピオン酸を中和した。次に生成物を実施例２に記載の方法で単離して、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ８３：１０：７の比率で含有する６９ｍｇを得た。この生成混合物の約３０％は３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体であったが、これは実施例に記載の加水分解の手順に従いポリエナールから除去できる。
【００４６】
カルボン酸触媒の追加は自己アルドール反応を行なうのに適切であることが分かった。例えば、カルボン酸触媒は反応混合物に不溶性であり得る。プロピオン酸をＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒ）ＩＲＣ−５０イオン交換樹脂（弱酸性樹脂、２０−５０メッシュ）に置き換え、２０℃で１：１（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｔｅｒｔ−アミルアルコール中、触媒量のｔｅｒｔ−オクチルアミンと併用すると、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合生成物が得られた。プロピオン酸と比較してＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒ）の使用は、反応速度を遅くすることが分かった。プロピオン酸（又は同等の酸性を持つ化合物）が存在しないと、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合は非常にゆっくりと進行するか、又は進行は認められない。
実施例４
（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）、（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）（デヒドロシトラール）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）の調製
【００４７】
実施例３記載のように調製した６９ｍｇのデヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）、及び３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体の混合物を、１．０ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）に溶かした後、１：１（ｖ／ｖ）水：氷酢酸に溶かした酢酸ナトリウム（４００ｍｇ）の溶液２．０ｍＬと混合した。この不均一な混合物を室温で２時間激しく撹拌した後、２０ｍＬの３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ジクロロメタンで希釈した。次いで有機相を順番に、２０ｍＬの５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液と２．０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を混合したもの；２０ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液；１５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液；及び１５ｍＬの飽和塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下の蒸発により揮発性有機溶媒を除去した後、高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で３−メチル−２−ブテナールを除去することで、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ２５：３：２の比率で含有する４９ｍｇを得た（実施例３で使用した３−メチル−２−ブテナールの量に基づき２８％変換）。この生成物の比率はこれらポリエナール各々のアルデヒド・プロトンにより現れたＮＭＲシグナル（実施例１で示した）の積分値により決定した。主要生成物（ポリエナール混合物の＞８３％）としてのデヒドロラヴァンジュラール（１）の形成は予想外のことであった。なぜなら、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合の以前の研究ではそれが検出されなかったためである。
実施例５
２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）の調製
【００４８】
２．０ｍＬのエチルアルコール中の３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌｅ）のデヒドロラヴァンジュラール（１）（＞８３％純度；実施例４に従い製造）及び２５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を室温で６０分間撹拌した後、混合物に０．５０ｍＬの水を添加して、さらに５分間撹拌を継続した。２５ｍＬの４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ジクロロメタンで混合物を希釈した後、有機相を順番に、２０ｍＬ容の１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液及び飽和塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下の蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで、２９ｍｇ（８２％収率）の（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエン−１−オール（デヒドロラヴァンジュロール）（ただし、出発原料に含まれていたデヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）の還元により得られた少量のアルコールを伴う）を得た。デヒドロラヴァンジュロールの同定はプロトンＮＭＲ分析により確認した（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）。このスペクトルは、δ６．２５（Ｃ３のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；δ６．０６（Ｃ４のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；δ５．１５及びδ４．８６（Ｃ＝ＣＨ２）の幅広のシングレット；δ４．１９（ＣＨ２Ｏ）の幅広のシングレット；δ１．８９（３Ｈ、ビニルＣＨ３）の幅広のシングレット；及びδ１．７９（６Ｈ、２個のＣＨ３基）のシングレットを示した。
【００４９】
Ｈ２／Ｐｄを用いた接触水素化に代えて、前記トリエナールにおける炭素−炭素二重結合を、Ｓａｌａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５，４５６５（１９８４）により報告された方法に従い飽和させた。この方法は、５０℃で、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを含むエタノール中トリエナールの混合物に対し、大過剰の次亜リン酸ナトリウムを含む水溶液をゆっくりと添加する（４時間以上をかけて）ことを含む。この方法により得られた主要生成物は、プロトンＮＭＲ分析により２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）であることが示された。このプロトンＮＭＲスペクトルは、日本の産業技術総合研究所が保持するＳｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｂａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＢＳ）で見ることのできるテトラヒドロラヴァンジュロールの基準サンプルで現れたものと比較した。
実施例６
４５℃での１：１（ｖ／ｖ）ｔｅｒｔ−アミルアルコール：オクタンの濃縮溶液中での３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５０】
９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、０．２５ｍＬのオクタン、０．２５ｍＬのｔｅｒｔ−アミルアルコール、微量（１ｍｇ未満）の抗酸化剤ＢＨＴ、１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の安息香酸、４３ｍｇの無水硫酸ナトリウム、１０ミクロリットル（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミン、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、反応の途中フラスコ内の混合物が大気条件から保護されるようにＪｏｈｎｓｏｎとＳｃｈｎｅｉｄｅｒ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３０，１８（１９５０））で記載されたものと同様の装置に接続したアダプターを装着した２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。
【００５１】
窒素ガス流で系を短時間パージした後、混合物を１８時間加熱した（４３−４５℃、外部のオイルバス温度）。混合物を室温に冷却した後、５ｍＬのヘキサン及び５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び微量のｔｅｒｔ−オクチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、３８ｍｇ（約４０％の変換）の生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００５２】
そのポリエナール混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ１０：２：１の比率で含有するものであった。粗生成物の約４５％は、３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミンからなるものであった。反応温度を７０℃に上げると、変換率は改善され（１５時間後に６５％より大きい）、回収された３−メチル−２−ブテナールイミン誘導体の量は大きく減少した。しかし、デヒドロラヴァンジュラール（１）とデヒドロシトラール（２）との比率は好ましくなかった（約３：１）。
【００５３】
デヒドロラヴァンジュラール（１）に対するデヒドロシトラール（２）の形成は高温でわずかに増加したが、これら２つの化合物は生成混合物のうち９０％以上含まれ分別蒸留により分離できるので、芳香化合物の製造についてはこのプロセスは魅力あるものである。デヒドロシトラール（２）の完全水素化は３，７−ジメチルオクタン−１−オール（テトラヒドロゲラニオール）を与えるが、この化合物はバラ花弁様の匂いを持ち、家庭用品に香りをつけるのに使われることがある。
実施例７
カルボン酸及び第二級アミンの存在下３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５４】
８６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのトルエン、微量（１ｍｇ未満）の抗酸化剤ＢＨＴ、１６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の安息香酸、９０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、１０ミクロリットル（０．０５７ｍｍｏｌ）のジイソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、コック付き１５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、４．０ｍＬのヘキサンで希釈し、５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加した。次いでこの混合物を室温で６０分間撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び少量のジイソブチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、２８ｍｇ（約３２％の変換）の生成物を得た。プロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により、ほんの微量（＜２％）のデヒドロラヴァンジュラール（１）及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）を含むことが示された。化合物（３）の不在は予想外のことであった、なぜなら、Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，９４５８（２００６）が、３−メチル−２−ブテナールは、化学量論量のプロリンの存在下、室温で自己縮合を受けて４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）のみを与えると報告していたからである。
【００５５】
このプロセスで得られたポリエナールはデヒドロシトラール（２）の２Ｅ：２Ｚ立体異性体の３：１混合物であり、この自己アルドールプロセスに関与した「エナミン中間体」が少量含まれていた。デヒドロシトラールの（２Ｅ）−立体異性体のプロトンＮＭＲスペクトルは、δｌ０．１０（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ５．９５（Ｃ２のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ２．３０（Ｃ３のＣＨ３）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；及び実施例１で報告した他のピーク（δ６．９７（Ｃ５のビニルＨ）のダブレットのダブレット（Ｊ＝１５，１１Ｈｚ）；δ６．２４（Ｃ４のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝１５Ｈｚ）；δ６．００（Ｃ６のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝１１Ｈｚ）；δ１．８８（Ｃ７の２つのＣＨ３基）で重なり合っている幅広のシングレット）を示した。（２Ｚ）立体異性体について対応のシグナルは、δ１０．１９（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝８Ｈｚ）；δ５．８２（Ｃ２のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝８Ｈｚ）、及びδ２．１２（Ｃ３のＣＨ３）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）であった。
【００５６】
３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合を、いずれも触媒量のカルボン酸（例えば、安息香酸又はプロピオン酸）及び第二級アミン（例えばモルホリン又はジイソブチルアミン）を含む１：１（ｖ／ｖ）ｔｅｒｔ−アミルアルコール：ヘプタン中で行なったところ、同様の結果が得られた。乾燥剤（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）の存在は不可欠ではないが、第二級アミン又はカルボン酸のいずれかが存在しないと自己アルドール生成物はわずかしか、又はまったく形成されなかった。
【００５７】
３−メチル−２−ブテナールからデヒドロシトラール（２）への変換率を約３５％より高く増加させる試みは、δ１０．１１（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝７．８Ｈｚ）及びビニル水素シグナルの数の増加で特定される「Ｃ−１５付加体」の漸進的形成につながった。特定の機構に同意するものではないが、生成物デヒドロシトラール（２）の濃度が上昇すると、３−メチル−２−ブテナールのエナミン誘導体とデヒドロシトラール（２）の反応によりＣ−１５付加体が形成された。中程度の変換率（３５％）に関わらず、このプロセスで得られるデヒドロシトラール（２）の純度は高い。結果、この方法は、特に未反応の３−メチル−２−ブテナールが容易に回収されることから、高価なサフラナールの産生法として魅力的なルートである。
実施例８
カルボン酸及び第三級アミンの存在下での３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５８】
実施例１で記載した手順に従い、９７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％、２５ｐｐｍのＢＨＴで阻害）、１．００ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）、０．１０ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のノナン酸、２５０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、及び４０ミクロリットル（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、穏やかな還流（６５−６７℃、外部のオイルバス温度）で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、４．０ｍＬのヘキサン及び１５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌してノナン酸を中和した。次に実施例１の手順に記載のように生成物を単離して、８ｍｇの物質を得た。この物質のプロトンＮＭＲ分析より、デヒドロシトラール（２）、デヒドロラヴァンジュラール（１）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ６：１：１の比率で含有する混合物であることがアルデヒドのプロトンシグナルの積分値に基づいて分かった。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドの自己アルドール縮合生成物の調製方法に関する。より具体的にいうと、本開示は、プレニルアルデヒドとしても知られる３−メチル−２−ブテナールからの風味及び芳香性化合物の合成で有用な中間体の調製方法を記載する。１つの実施形態では、デヒドロラヴァンジュラールとしても知られる、下記式で示されるような（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）が形成される。
【化１】
【０００２】
他の実施形態では、デヒドロシトラールとしても知られる、下記式で示されるような（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）が形成される。
【化２】
【背景技術】
【０００３】
デヒドロラヴァンジュラール（１）への公知のルートは酸性条件下でのプレニルアルデヒドへの高価な試薬２−メチル−３−ブチン−２−オールの付加を含む。続く脱水及び転移により、スキーム１で示すように、デヒドロラヴァンジュラール（１）が生成する（Ｆｉｓｈｅｒら、ＤＥ２，２１２，９４８を参照）。これに対し、本開示は、プレニルアルデヒドからアミン触媒自己アルドール縮合反応を経てデヒドロラヴァンジュラール（１）を得る、費用効率の高い方法を提供する。
【化３】
スキーム１
【０００４】
デヒドロシトラール（２）への以前のルートについては、Ｔｒａａｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７７，２１２９−２１３２を参照。デヒドロシトラール（２）を調製する別法は、スキーム２で示すとおり、乾燥剤の存在下、弱酸条件下で、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのイミン誘導体とのカップリングによりデヒドロシトラール（２）を得ることを含む。
【化４】
スキーム２
【０００５】
プレニルアルデヒドの自己アルドール縮合から種々の生成物を得ることができ、その反応の特定の位置化学的結果は特定の反応条件により決定される。自己アルドール縮合反応は、例えば、スキーム３で示すようにγ−１，４−付加生成物を優先的に生成するよう制御できる。例えば、γ−１，４−縮合物である４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）は、−７０℃〜−２０℃でテトラヒドロフラン中、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのリチウムジエノラートとを反応させることにより単独で得られる（Ｄｕｈａｍｅｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２：４４９５（１９９１））。
【化５】
スキーム３
【０００６】
−１０℃〜０℃（熱力学的支配）では、プレニルアルデヒドとプレニルアルデヒドのカリウムジエノラートとの主要な縮合生成物もγ−１，４−付加物である（Ｃａｈａｒｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９：７０９３−７０９６（１９９８））。粗反応物中、α−付加物は検出されなかった。速度支配下−７８℃で同じカリウムジエノラートがプレニルアルデヒドと反応すると、スキーム４で示すように、主要生成物は、環化し脱水したγ−１，２−付加生成物の混合物である（Ｃａｈａｒｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３９：７０９３−７０９６（１９９８））。
【化６】
スキーム４
【０００７】
γ−１，４−又はγ−１，２−付加生成物を形成するプレニルアルデヒドの公知の自己アルドール反応に対し、本開示は、１０℃以上の温度で弱酸及び触媒量の第一級アミンの使用により、スキーム５で示すように、プレニルアルデヒドのα−１，２−付加生成物を調製する方法を提供する。また本開示は、弱酸及び触媒量の第二級又は第三級アミンの使用により、−７８℃ではなく１０℃以上という穏やかな反応温度で、スキーム４で示すように、プレニルアルデヒドのγ−１，２−付加物を調製する方法も提供する。
【化７】
スキーム５
【発明の概要】
【０００８】
３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合生成物を調製する方法を提供する。本方法は、少なくとも１０℃、例えば約１０℃〜約９０℃の温度でアミン及び弱酸と３−メチル−２−ブテナールを反応させることを含む。ここで示した条件下で、形成される付加生成物は１，２−縮合生成物である。
【０００９】
一実施形態では、第一級アミンが使用され、３−メチル−２−ブテナールのα−１，２−縮合生成物が形成される。別の実施形態では、第二級又は第三級アミンが使用され、３−メチル−２−ブテナールのγ−１，２−縮合生成物が形成される。
【００１０】
弱酸はプロピオン酸、ノナン酸、安息香酸等のカルボン酸であってよい。一実施形態では、第一級アミンは、シクロヘキシルアミン等のアルキルアミンであってよく、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の三級アルキル基を持つアルキル第一級アミンも挙げることができる。別の実施形態では、第二級アミンは、モルホリン、ジイソブチルアミン等のジアルキルアミンであってよい。さらに別の実施形態では、第三級アミンはジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンであってよい。
【００１１】
本開示に従い調製される自己アルドール反応生成物は、香味料及び香料として有用な各種化合物の合成のための中間体を提供する。一実施形態では、デヒドロラヴァンジュラール（１）としても知られる（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）を形成できる。デヒドロラヴァンジュラール（１）はラヴァンジュロール又はテトラヒドロラヴァンジュロールに還元することができ、両化合物はバラの香りを持ち、人工のラベンダー油及び香料で有用である。別の実施形態では、デヒドロシトラール（２）としても知られる（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）を形成できる。デヒドロシトラール（２）は、サフラナールｓａｆｒａｎａｌとしても知られる２，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒドの直接前駆体である。サフラナールはサフランの匂いを持ち、香味料及び香料として商業的に価値が高い。
【００１２】
開示する方法は、腐食性の高い酸及び塩基の使用を回避する。開示する方法の全合成ステップは比較的簡単な変換を含み、必要最小限しか廃棄物を出さない。開示する方法はアルキルハライド又は有機金属試薬の使用を回避する。加えて、水性の作業手順を最小限にするか又は排除することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示はプレニルアルデヒドの自己アルドール付加生成物（付加物）の調製方法に関する。自己アルドール付加生成物はプレニルアルデヒド、アミン及び弱酸を含む反応混合物から調製できる。ここで開示する手順によれば、プレニルアルデヒドのα−１，２−付加物及びγ−１，２−付加物を選択的に形成できる。ここでは依拠しないが、最初に形成された自己アルドール付加生成物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物を生成すると理論化される。反応は任意に加熱されて、室温を超える反応温度としてもよい。あるいは、反応は冷却されて、室温未満で少なくとも１０℃の反応温度としてもよい。
【００１４】
本開示によれば、α−１，２−付加物は、触媒量の第一級アミン（Ｈ２ＮＲ１）及び触媒量の弱酸（ＲＣＯ２Ｈ）の存在下、プレニルアルデヒドの自己アルドール反応により得ることができ、ここでＲはＣ１〜Ｃ１７アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ１はＣ３〜Ｃ１２アルキル又はＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルである（スキーム６）。ここでは依拠しないが、スキーム６で示すように、最初に形成されたプレニルアルデヒドのα−１，２−付加物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物デヒドロラヴァンジュラール（１）を生成すると理論化される。
【化８】
スキーム６
【００１５】
さらに本開示によれば、γ−１，２−付加物は、触媒量の第二級アミンＨＮＲ２Ｒ３又は第三級アミンＮＲ２Ｒ３Ｒ４、及び触媒量の弱酸ＲＣＯ２Ｈの存在下、プレニルアルデヒドの自己アルドール反応により得ることができ、ここでＲはＣ１〜Ｃ１７アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される（スキーム７）。第二級アミンとしては環状及び複素環式アミンも挙げられる。環状アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子と４〜１５個の炭素原子を含む環状化合物が挙げられる。複素環式アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子、４〜１５個の炭素原子、並びに、１〜３個の酸素及び／又は硫黄原子を含む環状化合物が挙げられる。第三級アミンとしては、例えば、Ｎ−置換環状アミン及びＮ−置換複素環式アミンが挙げられる。好適なＮ−置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。
【００１６】
ここでは依拠しないが、スキーム７で示すように、最初に形成されたプレニルアルデヒドのγ−１，２−付加物が系中で脱水され、自己アルドール縮合生成物デヒドロシトラール（２）を生成すると理論化される。
【化９】
スキーム７
【００１７】
反応は約１０℃〜約９０℃の温度で行なうことができる。好ましくは、反応は室温を超える反応温度になるよう加熱してもよい。好適な反応温度としては限定されないが、約３０℃〜約９０℃、及び約４０℃〜約７０℃が挙げられる。また反応は９０℃を超える温度で行なうこともできる。揮発性試薬を失うことなく高い反応温度を容易に得るために、加圧装置を用いて反応を行なうことができる。反応は室温で行なうことができ、また、任意に、室温未満で少なくとも１０℃の温度まで冷却することができる。適切な反応温度としては約１０℃〜約３０℃、例えば約１５℃〜約２５℃、そして約２０℃が挙げられる。
【００１８】
一実施形態では、反応混合物は有機溶媒又は有機溶媒の混合物を含む。溶媒中のプレニルアルデヒド濃度は当業者により決定されるが、通常、約０．５Ｍ〜約２Ｍである。有機溶媒の適切な例としては限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカンなどの鎖状及び分枝状アルカン；シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタンなどのシクロアルカン；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）、及びジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）などのエーテル；アセトン、及び２−ブタノンなどのケトン；並びに、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び２−メチル−２−ブタノール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）などのアルコールが挙げられる。溶媒の混合物も本開示の範囲であるが、そのような混合物の使用は時に、反応選択性を改善し、副産物の形成を低減することがある。代表的な溶媒混合物としては限定されないが、ヘプタンとｔｅｒｔ−アミルアルコールの混合物、オクタンとｔｅｒｔ−アミルアルコールの混合物、及び、テトラヒドロフランとトルエンの混合物が挙げられる。
【００１９】
別の実施形態では、反応混合物は任意の乾燥剤を含む。乾燥剤の適切な例は限定されないが、硫酸ナトリウム及び分子篩が挙げられる。
【００２０】
反応混合物は弱有機酸又は弱無機酸等の弱酸を含む。好ましい実施形態では、弱酸は反応混合物中に触媒量で存在する。ここで開示するように、触媒量の弱酸とは、弱酸のモル濃度が反応混合物中、プレニルアルデヒドのモル濃度よりも少ないことを意味する。弱酸のモル濃度はプレニルアルデヒドのモル濃度の約０．５％〜約９５％、例えば約１％〜約５０％、約５％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％であってよい。あるいは、弱酸のモル濃度は、実施例２で示すように、プロセスに悪影響を及ぼさずにプレニルアルデヒドのモル濃度よりわずかに大きくともよい。
【００２１】
弱酸は、一般に、水に対するｐＫａが約２〜約６である。一実施形態では、弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６のカルボン酸を含む。別の実施形態では、当該カルボン酸は、式ＲＣＯ２Ｈで表されるアルカン酸を含み、ここでＲは好ましくはＣ１〜Ｃ１７アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。本開示で使用される弱アルカン酸の適切な例は限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、およびヘキサデカン酸（パルミチン酸）が挙げられる。前記カルボン酸としては芳香族カルボン酸及び置換芳香族カルボン酸も挙げられる。芳香族カルボン酸の例は安息香酸である。適切な芳香族カルボン酸置換基はハロゲン化物、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルキルエーテル等が挙げられる。別の実施形態では、前記カルボン酸はアルカン二酸を含む。弱アルカン二酸の適切な例はヘキサン二酸（アジピン酸）及び酒石酸を含む。弱酸の別の適切な例はクエン酸である。別の実施形態では、弱酸は弱酸性のイオン交換樹脂を含む。１以上の弱酸の混合物も使用できる。
【００２２】
反応混合物は第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミン等のアミンを含む。好ましい実施形態では、アミンは反応混合物中に触媒量で存在する。ここで開示するように、触媒量のアミンとは、アミンのモル濃度が反応混合物中、プレニルアルデヒドのモル濃度よりも少ないことを意味する。アミンのモル濃度はプレニルアルデヒドのモル濃度の約０．５％〜約９５％、例えば約１％〜約５０％、約５％〜約３０％、又は約１０％〜約２５％であってよい。
【００２３】
アミンは式Ｈ２ＮＲ１で表される第一級アミンであってよく、ここでＲ１は好ましくはＣ３〜Ｃ１２アルキル又はＣ４〜Ｃ１２シクロアルキルであり、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０アルキル又はＣ６〜Ｃ１０シクロアルキルであり、最も好ましくはＣ７〜Ｃ９アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は二級アルキル基、シクロアルキル基又は三級アルキル基であってよい。本開示で使用される第一級アミンの適切な例としては限定されないが、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１−メチルブチルアミン（２−アミノペンタンとしても公知）、１−エチルプロピルアミン（３−アミノペンタンとしても公知）、２−アミノヘキサン、３−アミノヘキサン、シクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい第一級アミンとしては、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン等のヒンダードアミン又は三級アルキルアミンが挙げられる。
【００２４】
別の実施形態では、アミンは第二級アミン又は第三級アミンである。適切な第二級アミンは式ＨＮＲ２Ｒ３で表すことができ、適切な第三級アミンは式ＮＲ２Ｒ３Ｒ４で表すことができ、ここでＲ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される。第二級アミンとしては環状及び複素環式アミンも挙げられる。環状アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子と４〜１５個の炭素原子を含む環状化合物が挙げられる。複素環式アミンとしては、例えば、少なくとも１個の窒素原子、４〜１５個の炭素原子、並びに、１〜３個の酸素及び／又は硫黄原子を含む環状化合物が挙げられる。第三級アミンとしては、例えば、Ｎ−置換環状アミン及びＮ−置換複素環式アミンが挙げられる。好適なＮ−置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。本開示で使用される第二級アミンの適切な例としては限定されないが、ジエチルアミン、ジイソブチルアミン、モルホリン、ピロリジン、及びこれらの混合物が挙げられる。本開示で使用される第三級アミンの適切な例としては限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
本開示は、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドの自己アルドール縮合生成物の調製方法にも及ぶ。当該自己アルドール縮合生成物は、少なくとも１０℃の温度でアミン及び弱酸の存在下、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドを反応させることで調製することができる。適切なα，β−不飽和アルデヒドとしては特に限定されないが、（Ｅ）−２−ブテナール（クロトンアルデヒド）、トランス−２−メチル−２−ブテナール（チグリンアルデヒド）、及び（Ｅ）−２−ペンテナールが挙げられる。
プレニルアルデヒドからのテトラヒドロラヴァンジュロール及びラヴァンジュロールの合成
【００２６】
本開示によれば、スキーム６で示すように、プレニルアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）を触媒量の第一級アミン及びカルボン酸で処置すると、デヒドロラヴァンジュラール（１）が生成する。香味料及び香料として有用な化合物を得るために、デヒドロラヴァンジュラール（１）はスキーム８で示すように、接触水素化により２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）に変換することができる。テトラヒドロラヴァンジュロールはバラの香りを持ち、香料分野で広く使用される。テトラヒドロラヴァンジュロールの従来の合成法については、Ｓｕｚｕｋａｍｏら，米国特許Ｎｏ．４，５４７，５８６を参照。
【化１０】
スキーム８
【００２７】
また、デヒドロラヴァンジュラールは、スキーム９で示すように、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムにより（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエン−１−オール（デヒドロラヴァンジュロール）に変換でき、次いで、次亜リン酸ナトリウム水和物及びカーボン担持の触媒パラジウムを用いてテトラヒドロラヴァンジュロールに還元できる。
【化１１】
スキーム９
【００２８】
デヒドロラヴァンジュラール（１）をデヒドロラヴァンジュロールに還元するのに公知の他の方法も使用できる。例えば、不飽和炭素−炭素二重結合の存在下でアルデヒドのアルコールへの選択的還元は、スキーム１０でシトラールからゲラニオールへの公知の変換について示すように、接触水素化により達成できる。このシトラールからゲラニオールへの還元はデヒドロラヴァンジュラール（１）からデヒドロラヴァンジュロールへの変換に類似している。この変換で有用な適切な触媒としては、Ｒｕ化合物と共にＦｅ又はＺｎ塩（例えば、日本公開特許公報７４ １３３，３１２（１９７４））、並びにＣｕ−Ｃｒ−Ｃｄ（例えば、Ｐａｕｌｏｓｅら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，７８：１１１５２３ｅ（１９７３）及びＰａｕｌｏｓｅら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８３：１０４４０ｗ（１９７５）を参照）がある。
【化１２】
スキーム１０
【００２９】
５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−４−ヘキセン−１−オール（ラヴァンジュロール）は薬草のバラ様の匂いを持ち、人工のラベンダー油で使用するため香水産業で極めて重視されている。ラヴァンジュロールはスキーム１１で示すように、デヒドロラヴァンジュロールの接触水素化により得ることができる。
【化１３】
スキーム１１
【００３０】
デヒドロラヴァンジュロールからラヴァンジュロールへの還元は、スキーム１２で示すゲラニオールからシトロネロールへの選択的還元に類似している。この選択的水素化で有用な適切な触媒としては銅クロマイトが挙げられる（例えば、Ｐｈｏｕｔｉら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，８０：３７３０７ｈ（１９７３）を参照）。
【化１４】
スキーム１２
【００３１】
不規則性テルペノイドであるデヒドロラヴァンジュラールは香水産業での有用性に加えて、（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−２，４−ヘキサジエン−１−オールの酢酸エステルの直接前駆体としても利用される。この化合物はパッションフラワー・コナカイガラムシＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒの性ホルモンであることが最近示された（Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４９，３１５−３１７（２００８）を参照）。この昆虫は、とうもろこし、大豆、トマト、オレンジやレモンなどの木の果実、米、ブドウ、ピーナッツ、コーヒー、綿、及びじゃがいもと同じくらいさまざまの主要作物を含む２５０種類以上の宿主植物の重大な害虫である。米国で立証されつつあるこの害虫の可能性及び深刻な経済的結果についてはＶｅｎｅｔｔｅ，Ｒ．Ｃ．とＤａｖｉｓ，Ｅ．Ｅ．，”Ｍｉｎｉ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｐａｓｓｉｏｎｖｉｎｅ ｍｅａｌｙｂｕｇ：Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒ （Ｍａｓｋｅｌｌ），”１−３０（２００４）で議論されており、ここでは、この侵襲的害虫を制御するためホルモン仕掛けによるトラップの使用可能性が記載されている。
プレニルアルデヒドからのサフラナールの合成
【００３２】
本開示によれば、スキーム７で示すように、プレニルアルデヒド（３−メチル−２−ブテナール）を触媒量の第二級又は第三級アミン及びカルボン酸で処置すると、デヒドロシトラール（２）が生成し得る。デヒドロシトラール（２）は、スキーム１３のルートにより、２，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（サフラナール）に変換できる（例えば、Ｒｅｔａｍａｒら，Ｅｓｓｅｎｚｅ，Ｄｅｒｉｖａｔｉ Ａｇｒｕｍａｒｉ，６３：４０７−４１３（１９９３）を参照。）。サフラナールはサフランの香りを持ち、香味料及び香料として商業的に価値が高い。
【化１５】
スキーム１３
【００３３】
以下の実施例は例示目的で提示され、特許請求の範囲で説明されている開示を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
６５℃で安息香酸及びＴｅｒｔ−オクチルアミンの存在下３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００３５】
９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％、２５ｐｐｍのＢＨＴで阻害；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）、１６ｍｇの安息香酸（０．１３ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状、９９＋％、Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬）、１０μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、反応の途中フラスコ内の混合物が大気条件から保護されるようにＪｏｈｎｓｏｎとＳｃｈｎｅｉｄｅｒ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３０，１８（１９５０））で記載されたものと同様の装置に接続した還流冷却器を装着した２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。
【００３６】
窒素ガス流で系を短時間パージした後、混合物を穏やかな還流（６５−６７℃、外部のオイルバス温度）で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、５ｍＬのヘキサン及び５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び微量のｔｅｒｔ−オクチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、２１ｍｇの生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００３７】
そのプロトンＮＭＲスペクトルデータを、デヒドロシトラール（２）について公表されているスペクトルデータ（Ｋａｍｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，５３１２−５３２３（１９９０））及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）について公表されているスペクトルデータ（Ｈｏｎｇら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２２１７（２００６））と比較した後、前記混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）（デヒドロシトラール）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ７６：１２：１２の比率で含有することが分かった。デヒドロラヴァンジュラール（１）のプロトンＮＭＲスペクトルは、δ９．４４（ＣＨ＝Ｏ）にシングレット；δ７．１０（Ｃ３のビニルＨ）にダブレット（Ｊ＝１２Ｈｚ）；δ６．３５（Ｃ４のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝１２Ｈｚ）；δ５．２７及びδ４．８０（Ｃ＝ＣＨ２）に幅広のシングレット；並びに、δ１．９７，１．９４，及び１．９０（３個のＣＨ３基）に幅広のシングレットを示した。デヒドロシトラール（２）のプロトンＮＭＲスペクトルは、δ１０．１０（ＣＨ＝Ｏ、Ｅ立体異性体）にダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ６．９７（Ｃ５のビニルＨ）にダブレットのダブレット（Ｊ＝１５，１１Ｈｚ）；δ６．２４（Ｃ４のビニルＨ）にダブレット（Ｊ＝１５Ｈｚ）；δ６．００（Ｃ６のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝１１Ｈｚ）；δ５．９５（Ｃ２のビニルＨ）に幅広のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ２．３０（Ｃ３のＣＨ３）にダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；及びδ１．８８（Ｃ７の２つのＣＨ３基）で重なり合っている幅広のシングレットにより特定された。デヒドロラヴァンジュラールの存在はさらに、実施例５で示すようにデヒドロラヴァンジュラールの水素化により公知の化合物テトラヒドロラヴァンジュロールを得ることで確認された。生成混合物中の微量成分である４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒドの存在はδ９．４０（ＣＨ＝Ｏ）のシングレット及びδ１．２０（６Ｈ；Ｃ６の２つのＣＨ３基）のシングレットにより示された。後者の環状アルデヒドの完全なスペクトル特性についてはＢ．Ｃ．Ｈｏｎｇら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２２１７（２００６）を参照。
【００３８】
３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体の相当量（全生成物の約７０％）が単離され、そのイミンは、δ８．１４（ＣＨ＝Ｎ）のダブレット（Ｊ＝９．３Ｈｚ）；δ６．０３（Ｃ２のビニルＨ）のカルテットのダブレット（Ｊ＝９．３，１．２Ｈｚ）；δ１．９２及びδ１．８７（２つのビニルＣＨ３基）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；δ１．６３（ＣＨ２）のシングレット；δ１．２４（６Ｈ；ＮＣ（ＣＨ３）２）のシングレット；及び、δ０．９２（９Ｈ；Ｃ（ＣＨ３）３）のシングレットというプロトンＮＭＲスペクトルにより特定された。３−メチル−２−ブテナール及びｔｅｒｔ−オクチルアミンから調製された基準サンプルのプロトンＮＭＲスペクトルとの比較によりイミン誘導体の同一性を確認した。
【００３９】
特定の機構に同意するものではないが、３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体は自己アルドール反応プロセスでの「中間体」であり得る。反応時間が長くなり、より高い変換率まで反応が進行すると、反応産物中のイミン誘導体の存在は減少する。
【００４０】
反応の温度を上げても、反応の速度は増加する。実施例１の手順を、例えば３：１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン：トルエン、又は、１：１（ｖ／ｖ）２−ブタノン：シクロヘキサンを含む溶媒を用いて約８０℃の温度で繰り返したところ、ポリエナールの同様の混合物が得られた。
【００４１】
第一級アミン触媒は反応が進行するのに不可欠である。ｔｅｒｔ−オクチルアミンを存在させずに実施例１の手順を繰り返すと、粗反応産物のプロトンＮＭＲ分析により確認したところ、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合を経て実質的にポリエナールは得られなかった。ｔｅｒｔ−オクチルアミンを、同等の触媒量のシクロヘキシルアミン（立体障害が少ない第一級アミン）に置き換えると、反応はゆっくりとした速度で進行したが、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール産物が形成された。加えて、乾燥剤（例えば無水Ｎａ２ＳＯ４）の存在はこの自己アルドール縮合で任意である。
実施例２
２０℃でプロピオン酸、ｔｅｒｔ−オクチルアミン及び分子篩の存在下、３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００４２】
９１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、０．５０ｍＬのヘプタン、０．５０ｍＬの２−メチル−２−ブタノール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）；微量の抗酸化剤ＢＨＴ（「ブチル化ヒドロキシトルエン」）、０．１０ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（９９＋％；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）；４Å分子篩（２２ｍｇ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、使用前にすり鉢及び乳棒で粉砕）；及び１０ミクロリットル（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミンを、ＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを含むコック付き１０ｍＬの一口反応フラスコに添加した。次いでこの混合物を室温で１９時間撹拌し、その後、８ｍＬのヘキサンで希釈し、ＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドを通してろ過して分子篩を除去した。３００ｍｇの無水炭酸カリウムをろ液に添加し、次いでこれを室温で３０分間撹拌してプロピオン酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナールを高真空下、室温で除去することで、２０ｍｇの生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００４３】
前記ポリエナール混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ８６：７：７の比率で含有していた。さらに、生成混合物は実施例１の反応と比較して少ない３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体を含有していた（実施例１の生成物の７０％に対し生成物の約５０％）。
【００４４】
以上の手順を乾燥剤である４Å分子篩に代えて２７ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）を用いて繰り返した。これらの条件下では、同じ「生成物選択性」（すなわちポリエナールの比率）が得られた。しかし、乾燥剤として硫酸ナトリウムを使用した時は、分子篩と比較して、自己アルドールプロセスはゆっくりと進行した。しかしアルドールプロセスは乾燥剤の添加がなくともゆっくりと進行するので、乾燥剤は反応に不可欠のものではない。
実施例３
２０℃でプロピオン酸、ｔｅｒｔ−オクチルアミン及び硫酸ナトリウムの存在下、３−メチル−２−ブテナール（プレニルアルデヒド）の自己アルドール縮合による（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）の調製
【００４５】
１７４ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのヘプタン、１．００ｍＬのｔｅｒｔ−アミルアルコール、０．２０ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（９９＋％）、５８ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、及び１７ｍｇのｔｅｒｔ−オクチルアミンを、ＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを含むコック付き２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。この反応混合物を室温で４日間撹拌し、その後、１０ｍＬのヘキサンで希釈した。６００ｍｇの無水炭酸カリウムを添加し、次いでこの混合物を室温で４５分間撹拌してプロピオン酸を中和した。次に生成物を実施例２に記載の方法で単離して、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ８３：１０：７の比率で含有する６９ｍｇを得た。この生成混合物の約３０％は３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体であったが、これは実施例に記載の加水分解の手順に従いポリエナールから除去できる。
【００４６】
カルボン酸触媒の追加は自己アルドール反応を行なうのに適切であることが分かった。例えば、カルボン酸触媒は反応混合物に不溶性であり得る。プロピオン酸をＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒ）ＩＲＣ−５０イオン交換樹脂（弱酸性樹脂、２０−５０メッシュ）に置き換え、２０℃で１：１（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｔｅｒｔ−アミルアルコール中、触媒量のｔｅｒｔ−オクチルアミンと併用すると、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合生成物が得られた。プロピオン酸と比較してＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（Ｒ）の使用は、反応速度を遅くすることが分かった。プロピオン酸（又は同等の酸性を持つ化合物）が存在しないと、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合は非常にゆっくりと進行するか、又は進行は認められない。
実施例４
（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナール（１）（デヒドロラヴァンジュラール）、（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナール（２）（デヒドロシトラール）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）の調製
【００４７】
実施例３記載のように調製した６９ｍｇのデヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）、及び３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミン誘導体の混合物を、１．０ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）に溶かした後、１：１（ｖ／ｖ）水：氷酢酸に溶かした酢酸ナトリウム（４００ｍｇ）の溶液２．０ｍＬと混合した。この不均一な混合物を室温で２時間激しく撹拌した後、２０ｍＬの３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ジクロロメタンで希釈した。次いで有機相を順番に、２０ｍＬの５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液と２．０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を混合したもの；２０ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液；１５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液；及び１５ｍＬの飽和塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下の蒸発により揮発性有機溶媒を除去した後、高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で３−メチル−２−ブテナールを除去することで、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ２５：３：２の比率で含有する４９ｍｇを得た（実施例３で使用した３−メチル−２−ブテナールの量に基づき２８％変換）。この生成物の比率はこれらポリエナール各々のアルデヒド・プロトンにより現れたＮＭＲシグナル（実施例１で示した）の積分値により決定した。主要生成物（ポリエナール混合物の＞８３％）としてのデヒドロラヴァンジュラール（１）の形成は予想外のことであった。なぜなら、３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合の以前の研究ではそれが検出されなかったためである。
実施例５
２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）の調製
【００４８】
２．０ｍＬのエチルアルコール中の３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌｅ）のデヒドロラヴァンジュラール（１）（＞８３％純度；実施例４に従い製造）及び２５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌｅ）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を室温で６０分間撹拌した後、混合物に０．５０ｍＬの水を添加して、さらに５分間撹拌を継続した。２５ｍＬの４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ジクロロメタンで混合物を希釈した後、有機相を順番に、２０ｍＬ容の１０％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ水溶液及び飽和塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。減圧下の蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで、２９ｍｇ（８２％収率）の（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエン−１−オール（デヒドロラヴァンジュロール）（ただし、出発原料に含まれていたデヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）の還元により得られた少量のアルコールを伴う）を得た。デヒドロラヴァンジュロールの同定はプロトンＮＭＲ分析により確認した（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）。このスペクトルは、δ６．２５（Ｃ３のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；δ６．０６（Ｃ４のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；δ５．１５及びδ４．８６（Ｃ＝ＣＨ２）の幅広のシングレット；δ４．１９（ＣＨ２Ｏ）の幅広のシングレット；δ１．８９（３Ｈ、ビニルＣＨ３）の幅広のシングレット；及びδ１．７９（６Ｈ、２個のＣＨ３基）のシングレットを示した。
【００４９】
Ｈ２／Ｐｄを用いた接触水素化に代えて、前記トリエナールにおける炭素−炭素二重結合を、Ｓａｌａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５，４５６５（１９８４）により報告された方法に従い飽和させた。この方法は、５０℃で、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを含むエタノール中トリエナールの混合物に対し、大過剰の次亜リン酸ナトリウムを含む水溶液をゆっくりと添加する（４時間以上をかけて）ことを含む。この方法により得られた主要生成物は、プロトンＮＭＲ分析により２−イソプロピル−５−メチル−１−ヘキサノール（テトラヒドロラヴァンジュロール）であることが示された。このプロトンＮＭＲスペクトルは、日本の産業技術総合研究所が保持するＳｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｂａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＢＳ）で見ることのできるテトラヒドロラヴァンジュロールの基準サンプルで現れたものと比較した。
実施例６
４５℃での１：１（ｖ／ｖ）ｔｅｒｔ−アミルアルコール：オクタンの濃縮溶液中での３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５０】
９２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、０．２５ｍＬのオクタン、０．２５ｍＬのｔｅｒｔ−アミルアルコール、微量（１ｍｇ未満）の抗酸化剤ＢＨＴ、１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の安息香酸、４３ｍｇの無水硫酸ナトリウム、１０ミクロリットル（０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−オクチルアミン、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、反応の途中フラスコ内の混合物が大気条件から保護されるようにＪｏｈｎｓｏｎとＳｃｈｎｅｉｄｅｒ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３０，１８（１９５０））で記載されたものと同様の装置に接続したアダプターを装着した２５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。
【００５１】
窒素ガス流で系を短時間パージした後、混合物を１８時間加熱した（４３−４５℃、外部のオイルバス温度）。混合物を室温に冷却した後、５ｍＬのヘキサン及び５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び微量のｔｅｒｔ−オクチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、３８ｍｇ（約４０％の変換）の生成混合物を得た。その特定及び比率はプロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により確認した。
【００５２】
そのポリエナール混合物は、デヒドロラヴァンジュラール（１）、デヒドロシトラール（２）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ１０：２：１の比率で含有するものであった。粗生成物の約４５％は、３−メチル−２−ブテナールのＮ−ｔｅｒｔ−オクチルイミンからなるものであった。反応温度を７０℃に上げると、変換率は改善され（１５時間後に６５％より大きい）、回収された３−メチル−２−ブテナールイミン誘導体の量は大きく減少した。しかし、デヒドロラヴァンジュラール（１）とデヒドロシトラール（２）との比率は好ましくなかった（約３：１）。
【００５３】
デヒドロラヴァンジュラール（１）に対するデヒドロシトラール（２）の形成は高温でわずかに増加したが、これら２つの化合物は生成混合物のうち９０％以上含まれ分別蒸留により分離できるので、芳香化合物の製造についてはこのプロセスは魅力あるものである。デヒドロシトラール（２）の完全水素化は３，７−ジメチルオクタン−１−オール（テトラヒドロゲラニオール）を与えるが、この化合物はバラ花弁様の匂いを持ち、家庭用品に香りをつけるのに使われることがある。
実施例７
カルボン酸及び第二級アミンの存在下３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５４】
８６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、１．００ｍＬのトルエン、微量（１ｍｇ未満）の抗酸化剤ＢＨＴ、１６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の安息香酸、９０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、１０ミクロリットル（０．０５７ｍｍｏｌ）のジイソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから購入）、及びＴＥＦＬＯＮ（Ｒ）被覆回転バーを、コック付き１５ｍＬの一口反応フラスコに添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、４．０ｍＬのヘキサンで希釈し、５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加した。次いでこの混合物を室温で６０分間撹拌して安息香酸を中和した。次にＨＹＦＬＯ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ（Ｒ）の小さなパッドに通して固形材料をろ別し、次に減圧下での蒸発により揮発性有機溶媒を除去することで生成物を単離した。次に未反応の３−メチル−２−ブテナール及び少量のジイソブチルアミンを高真空（０．２５ｍｍＨｇ）下、室温で除去することで、２８ｍｇ（約３２％の変換）の生成物を得た。プロトンＮＭＲ分析（３００ＭＨｚでＣＤＣｌ３溶液中で記録）により、ほんの微量（＜２％）のデヒドロラヴァンジュラール（１）及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）を含むことが示された。化合物（３）の不在は予想外のことであった、なぜなら、Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，９４５８（２００６）が、３−メチル−２−ブテナールは、化学量論量のプロリンの存在下、室温で自己縮合を受けて４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）のみを与えると報告していたからである。
【００５５】
このプロセスで得られたポリエナールはデヒドロシトラール（２）の２Ｅ：２Ｚ立体異性体の３：１混合物であり、この自己アルドールプロセスに関与した「エナミン中間体」が少量含まれていた。デヒドロシトラールの（２Ｅ）−立体異性体のプロトンＮＭＲスペクトルは、δｌ０．１０（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ５．９５（Ｃ２のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝８．１Ｈｚ）；δ２．３０（Ｃ３のＣＨ３）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）；及び実施例１で報告した他のピーク（δ６．９７（Ｃ５のビニルＨ）のダブレットのダブレット（Ｊ＝１５，１１Ｈｚ）；δ６．２４（Ｃ４のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝１５Ｈｚ）；δ６．００（Ｃ６のビニルＨ）の幅広のダブレット（Ｊ＝１１Ｈｚ）；δ１．８８（Ｃ７の２つのＣＨ３基）で重なり合っている幅広のシングレット）を示した。（２Ｚ）立体異性体について対応のシグナルは、δ１０．１９（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝８Ｈｚ）；δ５．８２（Ｃ２のビニルＨ）のダブレット（Ｊ＝８Ｈｚ）、及びδ２．１２（Ｃ３のＣＨ３）のダブレット（Ｊ＝１．２Ｈｚ）であった。
【００５６】
３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合を、いずれも触媒量のカルボン酸（例えば、安息香酸又はプロピオン酸）及び第二級アミン（例えばモルホリン又はジイソブチルアミン）を含む１：１（ｖ／ｖ）ｔｅｒｔ−アミルアルコール：ヘプタン中で行なったところ、同様の結果が得られた。乾燥剤（例えば、Ｎａ２ＳＯ４）の存在は不可欠ではないが、第二級アミン又はカルボン酸のいずれかが存在しないと自己アルドール生成物はわずかしか、又はまったく形成されなかった。
【００５７】
３−メチル−２−ブテナールからデヒドロシトラール（２）への変換率を約３５％より高く増加させる試みは、δ１０．１１（ＣＨ＝Ｏ）のダブレット（Ｊ＝７．８Ｈｚ）及びビニル水素シグナルの数の増加で特定される「Ｃ−１５付加体」の漸進的形成につながった。特定の機構に同意するものではないが、生成物デヒドロシトラール（２）の濃度が上昇すると、３−メチル−２−ブテナールのエナミン誘導体とデヒドロシトラール（２）の反応によりＣ−１５付加体が形成された。中程度の変換率（３５％）に関わらず、このプロセスで得られるデヒドロシトラール（２）の純度は高い。結果、この方法は、特に未反応の３−メチル−２−ブテナールが容易に回収されることから、高価なサフラナールの産生法として魅力的なルートである。
実施例８
カルボン酸及び第三級アミンの存在下での３−メチル−２−ブテナールの自己アルドール縮合
【００５８】
実施例１で記載した手順に従い、９７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブテナール、１．００ｍＬのテトラヒドロフラン（９９．５＋％、２５ｐｐｍのＢＨＴで阻害）、１．００ｍＬのトルエン（Ａ．Ｃ．Ｓ．試薬等級）、０．１０ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のノナン酸、２５０ｍｇの無水硫酸ナトリウム（粒状）、及び４０ミクロリットル（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、穏やかな還流（６５−６７℃、外部のオイルバス温度）で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、４．０ｍＬのヘキサン及び１５０ｍｇの無水炭酸カリウムをフラスコに添加し、次いで混合物を６０分間室温で撹拌してノナン酸を中和した。次に実施例１の手順に記載のように生成物を単離して、８ｍｇの物質を得た。この物質のプロトンＮＭＲ分析より、デヒドロシトラール（２）、デヒドロラヴァンジュラール（１）、及び４，６，６−トリメチル−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボキサアルデヒド（３）をそれぞれ６：１：１の比率で含有する混合物であることがアルデヒドのプロトンシグナルの積分値に基づいて分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−メチル−２−ブテナールの１，２−自己アルドール縮合生成物を調製する方法であって、
３−メチル−２−ブテナールの１，２−自己アルドール縮合生成物を形成するのに十分な条件下、１０℃以上の温度で弱酸及びアミンの存在下、３−メチル−２−ブテナールを反応させることを含む、方法。
【請求項２】
前記アミンが第一級アミンを含み、３−メチル−２−ブテナールのα−１，２−縮合生成物が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アミンが第二級アミン又は第三級アミンを含み、３−メチル−２−ブテナールのγ−１，２−縮合生成物が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６のカルボン酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記カルボン酸は、式ＲＣＯ２Ｈを持つアルカン酸を含み、ＲはＣ１〜Ｃ１７アルキルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記アルカン酸は、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記カルボン酸は芳香族カルボン酸を含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族カルボン酸は安息香酸を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボン酸はアルカン二酸を含む、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカン二酸は、ヘキサン二酸、酒石酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記弱酸は弱酸性のイオン交換樹脂を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記アミンはアルキル第一級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記アミンは式Ｈ２ＮＲ１を持つアルキル第一級アミンを含み、Ｒ１は二級アルキル、シクロアルキル及び三級アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記アルキル第一級アミンは、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記アミンはジアルキル第二級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記ジアルキル第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソブチルアミン、モルホリン、ピロリジン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記アミンはトリアルキル第三級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記トリアルキル第三級アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナールが形成される、請求項２記載の方法。
【請求項２１】
（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナールが形成される、請求項３記載の方法。
【請求項２２】
１，２−自己アルドール縮合生成物を調製する方法であって、
１，２−自己アルドール縮合生成物を形成するのに十分な条件下、１０℃以上の温度で弱酸及びアミンの存在下、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドを反応させることを含む、方法。
【請求項２３】
前記少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドは、（Ｅ）−２−ブテナール、トランス−２−メチル−２−ブテナール、及び（Ｅ）−２−ペンテナールからなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項１】
３−メチル−２−ブテナールの１，２−自己アルドール縮合生成物を調製する方法であって、
３−メチル−２−ブテナールの１，２−自己アルドール縮合生成物を形成するのに十分な条件下、１０℃以上の温度で弱酸及びアミンの存在下、３−メチル−２−ブテナールを反応させることを含む、方法。
【請求項２】
前記アミンが第一級アミンを含み、３−メチル−２−ブテナールのα−１，２−縮合生成物が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アミンが第二級アミン又は第三級アミンを含み、３−メチル−２−ブテナールのγ−１，２−縮合生成物が形成される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記弱酸は、水に対するｐＫａが約２〜約６のカルボン酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記カルボン酸は、式ＲＣＯ２Ｈを持つアルカン酸を含み、ＲはＣ１〜Ｃ１７アルキルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記アルカン酸は、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記カルボン酸は芳香族カルボン酸を含む、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族カルボン酸は安息香酸を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボン酸はアルカン二酸を含む、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカン二酸は、ヘキサン二酸、酒石酸、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記弱酸は弱酸性のイオン交換樹脂を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記アミンはアルキル第一級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記アミンは式Ｈ２ＮＲ１を持つアルキル第一級アミンを含み、Ｒ１は二級アルキル、シクロアルキル及び三級アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記アルキル第一級アミンは、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記アミンはジアルキル第二級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記ジアルキル第二級アミンは、ジエチルアミン、ジイソブチルアミン、モルホリン、ピロリジン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記アミンはトリアルキル第三級アミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記トリアルキル第三級アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（２Ｅ）−５−メチル−２−（１−メチルエテニル）−２，４−ヘキサジエナールが形成される、請求項２記載の方法。
【請求項２１】
（２Ｅ，４Ｅ）−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエナールが形成される、請求項３記載の方法。
【請求項２２】
１，２−自己アルドール縮合生成物を調製する方法であって、
１，２−自己アルドール縮合生成物を形成するのに十分な条件下、１０℃以上の温度で弱酸及びアミンの存在下、少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドを反応させることを含む、方法。
【請求項２３】
前記少なくとも２つのγ水素を持つα，β−不飽和アルデヒドは、（Ｅ）−２−ブテナール、トランス−２−メチル−２−ブテナール、及び（Ｅ）−２−ペンテナールからなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１８８３２（Ｐ２０１１−５１８８３２Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６３８４（Ｐ２０１１−５０６３８４）
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１１８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３１９６６
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５００１６０７３４）ロヨラ ユニバーシティ オブ シカゴ (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２１日（２００９．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１１８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３１９６６
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５００１６０７３４）ロヨラ ユニバーシティ オブ シカゴ (5)
【Ｆターム（参考）】
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