薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
薬剤搬送バルーン（１０）はその上に結晶の粒子（１２）の形態の薬剤を有し、この薬剤は、所定の粒度分布を有する。任意に、マーカ粒子（１４，１６）も提供される。テクスチャコーティング（１８）、キャップ層（２０）および／または他の方法が、バルーンの粒子積載性能を高めるべく使用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
形剤されたパクリタキセルにより覆われたバルーンが公知である。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは、通常バルーンやバルーンに位置されるコーティングに直接塗布される。他の場合において、パクリタキセルは、拡張時のバルーンへの付着およびバルーンからの投与のうち少なくともいずれか一方を促進する高分子材、造影剤、界面活性剤あるいは他の小さな分子である賦形剤と共に調剤される。製剤は、溶液から通常塗布され、スプレーにより、浸漬により、あるいは、折り目線に沿ってピペットによりバルーン全体、即ち折りたたまれたバルーンに塗布される。
【０００３】
バルーン表面からの高い投与速度が得られるパクリタキセルによりコーティングを施したバルーンが、現在開発されている。しかしながら、これらのバルーンは、搬送部位における組織へ予測可能な薬剤量をなお搬送するものではなく、拡張された期間にわたって予測可能な治療薬組織内濃度を保持するものでもない。
【０００４】
バルーンからの薬剤搬送を考慮すると、現在、溶液での薬（パクリタキセル）および二次的な物質の混合物は、バルーン表面にスプレーされるか浸漬され、乾燥され、これにより、バルーンが配備されると不定の、通常非常に大きな部分に破断されるバルーン表面の２つの要素の固体マトリックスが形成される。これらの部分は数百マイクロメートルにまで上る場合がある。その様々な副作用を後述する。
（ａ）血管壁上の粒子の分布は一様ではない。一箇所に大量に投与されると、他の箇所は、空間となる。
（ｂ）組織内への吸収は、マイクロメートルサイズやナノサイズの粒子が細胞に一層よく吸収されることが公知であるように、径により異なるものである。従って、塊が広く分配されるべく粉砕される現在のマトリックスにより、部分は吸収され、部分は壁に保持されるか、下流に漂う。
【０００５】
更に溶液中の薬剤をスプレーすることにより、薬剤は無定形且つ結晶性の未知の混合物にて、バルーン表面上の最終コーティング中に設けられる。しかしながら、パクリタキセルの結晶や無定形の形態が組織中の薬剤の広範囲のリリース運動に大きく影響することは公知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、薬剤の形態、および薬剤搬送バルーンによって搬送される粒子の再現性の両者に対する課題に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、制御された形態および粒子径に対して薬剤要素のナノ結晶粒子を使用する。本発明によれば、バルーンに適用されるに先だって、薬剤は好ましい径および形態に形成され、粒子は適用プロセスにおいてこれらの要素を保持するようにバルーンに積載される。
【０００８】
本発明の一態様において、体の通路の部位へ薬剤を搬送する薬剤搬送バルーンは、外側表面を備えたバルーン壁を含み、且つ外側表面に位置される薬剤を有する。薬剤は所定の粒度分布の薬剤の結晶粒子としてバルーンに設けられる。
【０００９】
いくつかの実施例において、薬剤は、投与部位において薬剤を組織に滞留させるべく選択される少なくとも２つの異なる狭小な粒度分布の混合物として提供される。
いくつかの態様において、ナノ結晶の薬剤粒子は、搬送位置および投薬の監視が可能となるマーカ粒子を所定の割合にて伴う。
【００１０】
本発明の他の態様は、バルーンの粒子収容力を高める方法に関する。
本発明の別の態様において、薬剤搬送バルーンは、その上のコーティング、およびコーティングを覆うように塗布される薬剤を含み、コーティングはバルーンの薬剤搬送性能を高めるテクスチャ面を有する。
【００１１】
本発明の更なる別の態様は、図、好ましい実施例の詳細な記述および／または後述の特許請求の範囲に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】典型的なパクリタキセル結晶粒子の粒径分布を示すグラフ。
【図２】ナノ結晶の薬剤粒子およびトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図３】ナノ結晶の薬剤粒子および２つのタイプのトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図４】マイクロ繊維の粗表面、並びにナノ結晶の薬剤粒子およびトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図５】ナノ結晶の薬剤粒子により覆われ、脆弱性または可溶性を備えた層により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ここに使用されるように、薬剤搬送バルーンなる用語は、バルーンを搬送する器具が組織部位に移動されバルーンが拡張するときに、組織部位に搬送される薬剤を搬送する外側表面コーティングを有するバルーンを示す。薬剤コーティングは、単一または多層のシステムの一部であり、薬剤は、バルーン表面からの薬剤の搬送および／または薬剤のリリースの間に容易に保持できるように様々な賦形剤物質を伴う。
【００１４】
本発明によれば、薬剤搬送バルーンは制御された粒度分布の薬剤の粒子として提供される。少なくともいくつかの実施例において、薬剤粒子は９０％、例えば少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％より大きい薬剤を含む。
【００１５】
本発明において有用な薬剤粒子は、所望の径に砕かれるか製粉される任意の好適な方法にて得られる結晶薬剤形態の材料から準備される。いくつかの例において、例えば−４０℃以下の温度の低温研磨が、有用である。ふるいにかけること、あるいは他の分類技術が、所望の範囲に粒度分布を制限することに使用されてもよい。これにより、結晶粒子の粒度分布は正確に制御される。いくつかの実施例において、粒子は略すべて約１マイクロメートル以下である。粒子径は０．０１乃至２．０マイクロメートル（１０乃至２０００ナノメートル）の範囲にある。少なくともいくつかの実施例において、より狭小な径の範囲、例えば０．０１乃至０．１マイクロメートル、０．０１乃至０．２マイクロメートル、０．０１乃至０．５マイクロメートル、０．１乃至０．３マイクロメートル、０．１乃至０．４マイクロメートル、０．１乃至０．５マイクロメートル、０．２乃至０．４マイクロメートル、０．２乃至０．５マイクロメートル、０．２乃至０．６マイクロメートル、０．３乃至０．５マイクロメートル、０．３乃至０．６マイクロメートル、０．３乃至０．７マイクロメートル、０．４乃至０．６マイクロメートル、０．４乃至０．７マイクロメートル、０．４乃至０．８マイクロメートル、０．５乃至０．７マイクロメートル、０．５乃至０．８マイクロメートル、０．５乃至０．９マイクロメートル、０．５乃至１．０マイクロメートル、０．６乃至０．８マイクロメートル、０．６乃至０．９マイクロメートル、０．６乃至１．０マイクロメートル、０．７乃至０．９マイクロメートル、０．７乃至１．０マイクロメートル、０．７乃至１．１マイクロメートル、０．８乃至１．０マイクロメートル、０．８乃至１．１マイクロメートル、０．８乃至１．２マイクロメートル、０．９乃至１．１マイクロメートル、０．９乃至１．３マイクロメートル、１．０乃至１．３マイクロメートル、１．０乃至１．５マイクロメートル、１．０乃至２．０マイクロメートル、１．５乃至２．０マイクロメートルが使用される。特定の粒度範囲の薬剤を提供することによって、組織部位における投薬は薬剤搬送バルーンから現在提供されるものと比較してより予測が可能なものとなる。
【００１６】
例えば、２以上の組の異なる狭小な粒度範囲を混合することによって準備される多重様式の範囲が、いくつかの場合において、期間にわたる所望の生物学的利用能プロフィールを得るべく使用される。例えば、結晶の５０％は、１０００ｎｍの平均径であり、他の５０％は３００ｎｍの平均径である。本実施例により、血管壁に対する薬剤の持続性が調整可能である。より小さな結晶は、即効を得るべく組織により容易に溶解して進入し、より大きな結晶は、より長い薬剤の持続性を得るべくより低い速度にて溶解する。
【００１７】
少なくともいくつかの実施例において、薬剤粒子は、マイクロカプセルではない（即ち、薬剤粒子は、薬剤を包囲するカプセルの材料を含まない）。しかしながら、薬剤粒子は賦形剤層にて搬送され、また、薬剤粒子は、選択される安定剤の表面の吸着によって凝塊形成に対して粒子を安定させる少量の添加物を含むと考えられる。好適な安定剤は、ＧＲＡＳ（通常安全と認められる）安定剤、例えばＧＲＡＳ界面活性剤、ブロック防止剤等である。そのようなＧＲＡＳ安定剤は、薬剤粒子の１重量％未満の濃度にて好適に使用され、粒子が所定の径に粉砕された後に、通常投与される。
【００１８】
準備された粒子は、バルーンに塗布されたときの状態が保持される。即ち、これらは塗布時において分解、あるいは溶解するものではない。しかしながら、粒子は例えば、水のような液体、即ち賦形剤材料を含む媒体に分散してもよい。賦形剤は、ポリマ、造影剤、界面活性剤や、他の小さな分子である。薬剤は、賦形剤に対して実質的に不溶解性を備える。いくつかの実施例において、薬剤粒子は賦形剤により調剤される。賦形剤は、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからのリリースを促進する、薬剤包含層への添加物である。好適に、賦形剤は、薬剤が溶解しない体液において非常に容易に溶解する材料である。
【００１９】
いくつかの実施例において、賦形剤は、薬剤搬送時に搬送器具に留まるが、混合物から薬剤を効率的に搬送する。いくつかの実施例において、賦形剤が搬送器具に留まるか最初に搬送器具に薬剤を残すかに関わらず、賦形剤により、バルーンが拡張するときに容易に克服される薬剤粒子による脆弱な界面が得られる。いくつかの実施例において、賦形剤は、配備中に、あるいは搬送器具からの薬剤の搬送時に、投与部位にて略分解または溶解するため、賦形剤は、短い間隔、例えば２日、１日、１２時間、４時間、１時間、３０分、１０分あるいは１分間の後に、組織においてほとんどまたは全く検知できない。いくつかの実施例において、配備中に賦形剤が分解または溶解することにより、搬送器具が投与部位に位置されるまでに薬剤包含層に多孔性が得られる。
【００２０】
使用可能な賦形剤材料の例は、砂糖（例えばマンニトール）、多糖（例えばヘパリン）、クエン酸エステル（例えばクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、および／またはクエン酸アセチルトリエチル）、造影剤（例えばイオプロミド）、水溶性ポリマ（例えばポリビニルピロリドン）、薬学的に受容可能な塩類等を含む。
【００２１】
いくつかの実施例において、薬剤包含層は、体液に対して高い可溶性を備える材料の下層を覆うように適用され、バルーン拡張時に下層が取り払われ薬剤包含層の分解が促進される。好適な下層材料の一例はペクチンである。
【００２２】
多数の他の賦形剤および付加化合物、保護ポリマ層、下層材料および薬剤が、後述の文献の１つ以上に開示される。
Dror等による米国特許第５１０２４０２号明細書（Medtronic 社）
Amundson等による米国特許第５３７０６１４号明細書（Medtronic 社）
Sahatjian による米国特許第５９５４７０６号明細書（ボストン・サイエンティフィック社）
Palasis 等による国際公開第００／３２２６７号公報（SciMed Life Systems 社、St Elizabeth's Medical Center）
Yang等による国際公開第００／４５７４４号公報（SciMed Life Systems 社）
R. Charles等による任eramide-Coated Balloon Catheters Limit Neointimal Hyperplasia After Stretch Injury in Cartoid Arteries・ Circ. Res. 2000; 87; 282-288
Barry 等による米国特許第６３０６１６６号明細書（SciMed Life Systems 社）
Bates 等による米国特許出願公開第２００４／００７３２８４号明細書（Cook社、MED Inst社）
Speck による米国特許出願公開第２００６／００２０２４３号明細書
Hoffman 等による国際公開第２００８／００３２９８号公報（Hemoteq AG）
Hoffman 等による国際公開第２００８／０８６７９４号公報（Hemoteq AG）
Wangによる米国特許出願公開第２００８／０１１８５４４号明細書
Wangによる米国特許出願公開第２００８０２５５５０９号明細書（Lutonix ）
Wangによる米国特許出願公開第２００８０２５５５１０号明細書（Lutonix ）
これらは全て、その全体がここに開示されたものとする。ある場合において、パクリタキセルは、バルーンに直接塗布されるか、バルーンに位置されるコーティングに塗布される。他の場合において、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからのリリースを促進するポリマ、造影剤、界面活性剤や、他の小さな分子である賦形剤と共に調剤される。その製剤は、溶液から通常塗布され、スプレーにより、浸漬により、あるいは折り目線に沿ってピペットにより、バルーン全体、または折りたたまれたバルーンに塗布される。
【００２３】
薬剤は、カテーテル、内視鏡等のような医療器具を搬送するバルーンによって到達可能な部位に治療による効果を有し、少なくとも数時間あるいは数日間続く治療薬投与において好適に得られるものである。薬剤は好適に水性の体液に対して可溶性が制限される特徴を有する結晶の形態を有する。この場合において、粒子は、搬送後に少なくとも部分的にその径の作用である、部位における有効期間を有し、例えば治療薬投与による有効期間は、５日、１０日、２０日、３０日あるいは４０日である。
【００２４】
本発明によれば、薬剤は結晶の形態という特性を有するものである。いくつかの実施例において、薬剤は、結晶化可能な、脂肪親和性の強い、略不水溶性を備えた薬剤である。本発明の実施例において使用可能な薬剤は、体内に挿入される医療機器から搬送されることによる局部的な投与において治療の効果を有する任意の治療薬あるいは物質である。薬剤の所定の例は、脈管系内の狭窄や疾患、および／またはステント留置と併用して搬送される抗再狭窄剤および抗血管形成剤を含む。そのような薬剤の所定の例は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムスおよびこれらの混合物を含む。混合物の場合において、様々な薬剤の粒子は、同じか異なる粒度分布を有する。例えば、第１の薬剤が接触により短い所望の治療効果を有し、且つ第２の薬剤がより長期間にわたる所望の結果を要求する場合に、第１の薬剤の粒子の径は第２の薬剤の径より小さな径である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施例において、薬剤はパクリタキセルである。パクリタキセル二水和物のナノ結晶粒子は、例えばアイルランドウェストミース州アスローンモンクスランドに所在するElan Drug Technologies社（ウェブサイト:http://www.elandrugtechnologies.com/nav/14/）から入手可能である。図１に、本発明の実施例における好適なナノ結晶パクリタキセル二水和物の粒度分布プロフィールを示す。
【００２６】
薬剤粒子はバルーンの表面に設けられる。上述したように、バルーンの粒子保持性能を高めるべく、例えば粒子をバルーンに結合させるか粒子を相互に結合させる賦形剤材料や、バルーン表面がより高い有効表面領域を得られるようにする様々な材料のような他の要素がバルーン表面に設けられる。
【００２７】
薬剤搬送バルーンの狭小な粒度分布の粒子を使用することにより、バルーンからの薬剤搬送により生じる別の課題、即ち医師が搬送される薬剤の量および領域を制御する方法という課題も解決される。少量の追跡可能なナノ粒子は、バルーンの、および体内の分布が均等となるように好適に略同じ径であり、ナノ結晶薬剤粒子の懸濁液にて混合される。混合された薬剤粒子およびトレーサ粒子の懸濁液は、バルーン表面にスプレーされ乾燥される。追跡可能な粒子は、例えばＭＲＩや、Ｘ線、あるいは超音波によって検知可能な粒子である。表面から薬剤粒子を解放することにより、トレーサ粒子が同時に解放され、血管壁への薬剤解放の密度および配置が検知できるようになる。得られた範囲が小さすぎると医師が判断した場合に、医師は既存の、または新しいバルーンを再配備することができる。この同じ追跡システムにより、第２のバルーンを既に処置した領域の近傍の領域、あるいは処置した領域に直接隣接する領域に配備することができ、薬剤が重複する領域に塗布されると過投与となる危険性を有する場合に重複を回避することができる。
【００２８】
図２乃至５に本発明の様々な態様を示す。図１に、ナノ結晶薬剤粒子１２およびトレーサ粒子１４により覆われるバルーン表面の一部分１０を示す。トレーサ粒子は例えば任意の遠隔のイメージング手段によって検知できる粒子であり、例えば粒子１４は、ＭＲＩ（例えば磁鉄鉱）、Ｘ線（例えばゴールド）、あるいは超音波（例えばウレタン・カプセルを含む空気）によって検知可能である。トレーサ粒子は、薬剤粒子１２に対して公知の割合にて好適に位置され、これにより、薬剤粒子の位置および濃度の両者が推定可能である。
【００２９】
図２は、第２の異なるタイプのトレーサ粒子１６が更に設けられることにより、複数の技術によって検知できるようになるという点を除いて、図１に類似する。これにより、検知および定量化の最適化において、医師はより高い柔軟性が得られる。本発明の範囲を逸脱することなく２より多くの異なるタイプの検知可能な粒子を含んでもよい。
【００３０】
いくつかの実施例において、薬剤粒子は、溶解したマトリクス材を任意に含む水性溶媒を浮遊し、粒子の懸濁液は、バルーン表面に直接スプレーされるか浸漬され、乾燥される。このように、結晶の形態は影響を付与されるものではない。粒子が元の状態のままであるため、搬送後の滞留時間は、バルーンが準備されるに先だって行われる粒子の分析によって、より予測が可能となる。
【００３１】
薬剤粒子の別の塗布方法は静電引力を使用することにある。例えば、好適な高分子材料（ナイロン、ＰＥＴあるいは登録商標Ｐｅｂａｘ樹脂のような）により形成されたバルーンは、ファンデグラーフ発電機と同様の方法にて静電気を印加される。ナノ結晶の薬剤粒子粉末は水性の懸濁液としてテフロン（登録商標）表面にスプレーされ、続いて乾燥される。乾燥した粉末のコーティングを引きつけるべく帯電したバルーンが粉末の表面の真上を通過する。
【００３２】
要求される薬剤の量は、ナノ粒子の多層がバルーンに堆積する量である。現在の第１世代の設計によるパクリタキセル搬送バルーンは、３マイクロメートル／ｍｍ２の最大積載量を有するが、その８０％までが動脈を通してカテーテルを追跡するうちに失われる。いくつかの実施例において、バルーンのパクリタキセルの薬剤コーティングは、１００乃至１０００マイクログラムのパクリタキセル、例えば２００乃至８００マイクログラム、３００乃至６００マイクログラム、４００乃至５００マイクログラムのパクリタキセルを含む。これらの投薬は、３マイクロメートル以上のバルーンのコーティングの厚みを要求する。
【００３３】
バルーン表面が搬送可能な薬剤粒子の最大積載量を増加させる様々な方法があり、バルーン表面の薬剤の好適な最大積載量が得られる。上述したように、賦形剤は、薬剤粒子が浮遊する水性溶媒に溶解される。組み合わされた溶液および懸濁液が乾燥されると、賦形剤は、粒子が保持されるマトリックスを形成する。マトリックスにより、粒子は比較的より厚みを有する積層が可能となる。搬送時に、マトリクス材は組織部位に粒子を残して容易に溶解する。
【００３４】
薬剤粒子の積載量を増加させる別の方法は、バルーン表面にテクスチャを形成する工程を含む。円滑なバルーン表面に代えて、例えばバルーン表面に恒久的な粗化面を残す最初のポリマをスプレーすることにより、バルーン表面に微かに粗化した（テクスチャを形成した）面を設けてもよい。このテクスチャ面はバルーン表面に恒久的に保持されるであろう。例は、非常に柔軟なウレタンやシリコンの表面である。図３は例示的である。バルーン基板材料１０には、荒いテクスチャコーティング１８が設けられ、粗化されたテクスチャにより、表面に比較的多数の薬剤粒子１２を保持することができる隙間が得られる。表面の粒子は、図示しないトレーサ粒子を任意に含んでもよい。
【００３５】
荒いテクスチャのバルーン表面は、様々な厚みのコーティング１８が得られるように、例えばインクジェットの印刷システムを使用することにより形成されてもよい。別の技術は、バルーンを液体成分により浸漬し、その後に、なお湿った表面をエアジェットの乱気流によって粗化を施すべく、強いエアジェットによって吹きつけ乾燥することにある。恒久的にテクスチャを固定すべく液体および乾燥を使用する方法と同様のテクスチャ形成方法にて適用される硬化システムは、このテクスチャコーティング１８を形成することに好適であり、蒸発脱水法によって設定される溶媒のポリマ溶液を使用する技術である。
【００３６】
少なくともいくつかの実施例において、粒子は器具表面にテクスチャを施した後に適用される。しかしながら、薬剤粒子がテクスチャを形成する混合物の微粒子の懸濁液に保持される場合、更に硬化した、あるいは設定されたテクスチャマトリックスが粒子に接着しない場合に、テクスチャ材料および粒子含有混合物の組み合わせを一度適用することは、表面にテクスチャ加工すること、および表面に薬剤粒子を積載することの両者において実用的である。
【００３７】
バルーンにナノ粒子をスプレーすることにおいて、薬剤粒子の積載量を高める更なる別の方法は、体内にて迅速に溶解するマトリックス材として機能する第２の材料を交互に、あるいは同時にスプレーすることにある。上述した賦形剤材料は、上記第２の材料の例である。この第２の材料のための溶媒は更に薬剤粒子を溶かさないものである必要がある。上述したように適用される賦形剤の第２の材料は、適用される技術や、適用される混合物の濃度および粘性等に応じて、粒子間に浸透するか、粒子を覆うキャップ層を形成してもよい。
【００３８】
図５は、所定の実施例において、脆弱な蓋として機能すべく薬剤粒子１２の層の上に最上層２０として適用される賦形剤の第２の材料の使用を示す。いくつかの実施例において、このキャップ層の厚みは、２マイクロメートル以下、例えば約１マイクロメートル、約０．５マイクロメートル、約０．１マイクロメートル、あるいは約０．０１マイクロメートルである。水に対して良好な可溶性を有し、且つ好適に保護するために十分にコーティングの分解を遅くする分子量を有するポリマや共重合体が使用される。他の保護キャップ層も、これらがバルーン拡張時に微粒子へ分解する場合に、好適である。保護キャップ層の厚みは、許容可能な溶解および／または分解プロフィールを付与すべく調整される。
【００３９】
バルーン表面に積載される薬剤粒子量を増加させる更なる別の技術において、繊維と粒子の織り込まれた網織物を得るべくナノ結晶とフィブリノゲンとを組み合わせることができる。
【００４０】
別の応用技術は、大きく開放した網織物を形成する、静電気噴射法によってバルーン表面にポリマ繊維の網織物をスプレーすることにある。この繊維網織物は、続いて薬剤ナノ粒子の懸濁液に浸漬される。本発明を特にバルーン表面へ適用するものとして上述したが、応用技術は、体内への挿入に好適な、例えばステント、人工器官、神経コイル（ｎｅｕｒｏｃｏｉｌｓ）等のような恒久的な移植物のような他の器具に薬剤粒子コーティングを形成すべく適用されるものといえる。
【００４１】
本出願明細書にて開示される米国特許文献を含む全ての刊行物は、その全体がここに開示されたものとする。本出願明細書にて開示される任意の特許出願も、その全体がここに開示されたものとする。
【００４２】
上記の例および開示は、例示的なものであり、網羅的なものと意図されるものではない。これらの例および開示は、当業者に多くの変更や別例を示唆するものである。これらの別例および変更はすべて、請求の範囲内に包含されるものと意図され、用語「含む」は、「含むがこれらに限定されるものではない」ことを示す。当業者は、ここに開示される所定の実施例の均等物も請求の範囲によって包含されるものと認識するであろう。更に、従属項に示される所定の特徴は、本発明の範囲内にて別の方法により相互に組み合わせ可能であり、従って、本発明は、従属項の特徴の任意のその他の可能な組み合わせを有する別例も示すものといえる。例えば、請求項開示の目的のために、後述する任意の従属項は、多項従属形式が管轄区内において許容される形式である場合は、この従属項が参照する全ての先行する請求項を含む全ての請求項から多項従属形式に二者択一に記載されるものと捉える必要がある。多項従属形式が制限される管轄区において、後述する従属項は、それぞれこれらの従属項に挙げられる所定の請求項を除き、先行する請求項に従属する単独の従属項として二者択一的に記載されるものと捉える必要がある。
【技術分野】
【０００１】
形剤されたパクリタキセルにより覆われたバルーンが公知である。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは、通常バルーンやバルーンに位置されるコーティングに直接塗布される。他の場合において、パクリタキセルは、拡張時のバルーンへの付着およびバルーンからの投与のうち少なくともいずれか一方を促進する高分子材、造影剤、界面活性剤あるいは他の小さな分子である賦形剤と共に調剤される。製剤は、溶液から通常塗布され、スプレーにより、浸漬により、あるいは、折り目線に沿ってピペットによりバルーン全体、即ち折りたたまれたバルーンに塗布される。
【０００３】
バルーン表面からの高い投与速度が得られるパクリタキセルによりコーティングを施したバルーンが、現在開発されている。しかしながら、これらのバルーンは、搬送部位における組織へ予測可能な薬剤量をなお搬送するものではなく、拡張された期間にわたって予測可能な治療薬組織内濃度を保持するものでもない。
【０００４】
バルーンからの薬剤搬送を考慮すると、現在、溶液での薬（パクリタキセル）および二次的な物質の混合物は、バルーン表面にスプレーされるか浸漬され、乾燥され、これにより、バルーンが配備されると不定の、通常非常に大きな部分に破断されるバルーン表面の２つの要素の固体マトリックスが形成される。これらの部分は数百マイクロメートルにまで上る場合がある。その様々な副作用を後述する。
（ａ）血管壁上の粒子の分布は一様ではない。一箇所に大量に投与されると、他の箇所は、空間となる。
（ｂ）組織内への吸収は、マイクロメートルサイズやナノサイズの粒子が細胞に一層よく吸収されることが公知であるように、径により異なるものである。従って、塊が広く分配されるべく粉砕される現在のマトリックスにより、部分は吸収され、部分は壁に保持されるか、下流に漂う。
【０００５】
更に溶液中の薬剤をスプレーすることにより、薬剤は無定形且つ結晶性の未知の混合物にて、バルーン表面上の最終コーティング中に設けられる。しかしながら、パクリタキセルの結晶や無定形の形態が組織中の薬剤の広範囲のリリース運動に大きく影響することは公知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、薬剤の形態、および薬剤搬送バルーンによって搬送される粒子の再現性の両者に対する課題に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、制御された形態および粒子径に対して薬剤要素のナノ結晶粒子を使用する。本発明によれば、バルーンに適用されるに先だって、薬剤は好ましい径および形態に形成され、粒子は適用プロセスにおいてこれらの要素を保持するようにバルーンに積載される。
【０００８】
本発明の一態様において、体の通路の部位へ薬剤を搬送する薬剤搬送バルーンは、外側表面を備えたバルーン壁を含み、且つ外側表面に位置される薬剤を有する。薬剤は所定の粒度分布の薬剤の結晶粒子としてバルーンに設けられる。
【０００９】
いくつかの実施例において、薬剤は、投与部位において薬剤を組織に滞留させるべく選択される少なくとも２つの異なる狭小な粒度分布の混合物として提供される。
いくつかの態様において、ナノ結晶の薬剤粒子は、搬送位置および投薬の監視が可能となるマーカ粒子を所定の割合にて伴う。
【００１０】
本発明の他の態様は、バルーンの粒子収容力を高める方法に関する。
本発明の別の態様において、薬剤搬送バルーンは、その上のコーティング、およびコーティングを覆うように塗布される薬剤を含み、コーティングはバルーンの薬剤搬送性能を高めるテクスチャ面を有する。
【００１１】
本発明の更なる別の態様は、図、好ましい実施例の詳細な記述および／または後述の特許請求の範囲に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】典型的なパクリタキセル結晶粒子の粒径分布を示すグラフ。
【図２】ナノ結晶の薬剤粒子およびトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図３】ナノ結晶の薬剤粒子および２つのタイプのトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図４】マイクロ繊維の粗表面、並びにナノ結晶の薬剤粒子およびトレーサ粒子により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【図５】ナノ結晶の薬剤粒子により覆われ、脆弱性または可溶性を備えた層により覆われるバルーン表面を示す概略図。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ここに使用されるように、薬剤搬送バルーンなる用語は、バルーンを搬送する器具が組織部位に移動されバルーンが拡張するときに、組織部位に搬送される薬剤を搬送する外側表面コーティングを有するバルーンを示す。薬剤コーティングは、単一または多層のシステムの一部であり、薬剤は、バルーン表面からの薬剤の搬送および／または薬剤のリリースの間に容易に保持できるように様々な賦形剤物質を伴う。
【００１４】
本発明によれば、薬剤搬送バルーンは制御された粒度分布の薬剤の粒子として提供される。少なくともいくつかの実施例において、薬剤粒子は９０％、例えば少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％より大きい薬剤を含む。
【００１５】
本発明において有用な薬剤粒子は、所望の径に砕かれるか製粉される任意の好適な方法にて得られる結晶薬剤形態の材料から準備される。いくつかの例において、例えば−４０℃以下の温度の低温研磨が、有用である。ふるいにかけること、あるいは他の分類技術が、所望の範囲に粒度分布を制限することに使用されてもよい。これにより、結晶粒子の粒度分布は正確に制御される。いくつかの実施例において、粒子は略すべて約１マイクロメートル以下である。粒子径は０．０１乃至２．０マイクロメートル（１０乃至２０００ナノメートル）の範囲にある。少なくともいくつかの実施例において、より狭小な径の範囲、例えば０．０１乃至０．１マイクロメートル、０．０１乃至０．２マイクロメートル、０．０１乃至０．５マイクロメートル、０．１乃至０．３マイクロメートル、０．１乃至０．４マイクロメートル、０．１乃至０．５マイクロメートル、０．２乃至０．４マイクロメートル、０．２乃至０．５マイクロメートル、０．２乃至０．６マイクロメートル、０．３乃至０．５マイクロメートル、０．３乃至０．６マイクロメートル、０．３乃至０．７マイクロメートル、０．４乃至０．６マイクロメートル、０．４乃至０．７マイクロメートル、０．４乃至０．８マイクロメートル、０．５乃至０．７マイクロメートル、０．５乃至０．８マイクロメートル、０．５乃至０．９マイクロメートル、０．５乃至１．０マイクロメートル、０．６乃至０．８マイクロメートル、０．６乃至０．９マイクロメートル、０．６乃至１．０マイクロメートル、０．７乃至０．９マイクロメートル、０．７乃至１．０マイクロメートル、０．７乃至１．１マイクロメートル、０．８乃至１．０マイクロメートル、０．８乃至１．１マイクロメートル、０．８乃至１．２マイクロメートル、０．９乃至１．１マイクロメートル、０．９乃至１．３マイクロメートル、１．０乃至１．３マイクロメートル、１．０乃至１．５マイクロメートル、１．０乃至２．０マイクロメートル、１．５乃至２．０マイクロメートルが使用される。特定の粒度範囲の薬剤を提供することによって、組織部位における投薬は薬剤搬送バルーンから現在提供されるものと比較してより予測が可能なものとなる。
【００１６】
例えば、２以上の組の異なる狭小な粒度範囲を混合することによって準備される多重様式の範囲が、いくつかの場合において、期間にわたる所望の生物学的利用能プロフィールを得るべく使用される。例えば、結晶の５０％は、１０００ｎｍの平均径であり、他の５０％は３００ｎｍの平均径である。本実施例により、血管壁に対する薬剤の持続性が調整可能である。より小さな結晶は、即効を得るべく組織により容易に溶解して進入し、より大きな結晶は、より長い薬剤の持続性を得るべくより低い速度にて溶解する。
【００１７】
少なくともいくつかの実施例において、薬剤粒子は、マイクロカプセルではない（即ち、薬剤粒子は、薬剤を包囲するカプセルの材料を含まない）。しかしながら、薬剤粒子は賦形剤層にて搬送され、また、薬剤粒子は、選択される安定剤の表面の吸着によって凝塊形成に対して粒子を安定させる少量の添加物を含むと考えられる。好適な安定剤は、ＧＲＡＳ（通常安全と認められる）安定剤、例えばＧＲＡＳ界面活性剤、ブロック防止剤等である。そのようなＧＲＡＳ安定剤は、薬剤粒子の１重量％未満の濃度にて好適に使用され、粒子が所定の径に粉砕された後に、通常投与される。
【００１８】
準備された粒子は、バルーンに塗布されたときの状態が保持される。即ち、これらは塗布時において分解、あるいは溶解するものではない。しかしながら、粒子は例えば、水のような液体、即ち賦形剤材料を含む媒体に分散してもよい。賦形剤は、ポリマ、造影剤、界面活性剤や、他の小さな分子である。薬剤は、賦形剤に対して実質的に不溶解性を備える。いくつかの実施例において、薬剤粒子は賦形剤により調剤される。賦形剤は、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからのリリースを促進する、薬剤包含層への添加物である。好適に、賦形剤は、薬剤が溶解しない体液において非常に容易に溶解する材料である。
【００１９】
いくつかの実施例において、賦形剤は、薬剤搬送時に搬送器具に留まるが、混合物から薬剤を効率的に搬送する。いくつかの実施例において、賦形剤が搬送器具に留まるか最初に搬送器具に薬剤を残すかに関わらず、賦形剤により、バルーンが拡張するときに容易に克服される薬剤粒子による脆弱な界面が得られる。いくつかの実施例において、賦形剤は、配備中に、あるいは搬送器具からの薬剤の搬送時に、投与部位にて略分解または溶解するため、賦形剤は、短い間隔、例えば２日、１日、１２時間、４時間、１時間、３０分、１０分あるいは１分間の後に、組織においてほとんどまたは全く検知できない。いくつかの実施例において、配備中に賦形剤が分解または溶解することにより、搬送器具が投与部位に位置されるまでに薬剤包含層に多孔性が得られる。
【００２０】
使用可能な賦形剤材料の例は、砂糖（例えばマンニトール）、多糖（例えばヘパリン）、クエン酸エステル（例えばクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、および／またはクエン酸アセチルトリエチル）、造影剤（例えばイオプロミド）、水溶性ポリマ（例えばポリビニルピロリドン）、薬学的に受容可能な塩類等を含む。
【００２１】
いくつかの実施例において、薬剤包含層は、体液に対して高い可溶性を備える材料の下層を覆うように適用され、バルーン拡張時に下層が取り払われ薬剤包含層の分解が促進される。好適な下層材料の一例はペクチンである。
【００２２】
多数の他の賦形剤および付加化合物、保護ポリマ層、下層材料および薬剤が、後述の文献の１つ以上に開示される。
Dror等による米国特許第５１０２４０２号明細書（Medtronic 社）
Amundson等による米国特許第５３７０６１４号明細書（Medtronic 社）
Sahatjian による米国特許第５９５４７０６号明細書（ボストン・サイエンティフィック社）
Palasis 等による国際公開第００／３２２６７号公報（SciMed Life Systems 社、St Elizabeth's Medical Center）
Yang等による国際公開第００／４５７４４号公報（SciMed Life Systems 社）
R. Charles等による任eramide-Coated Balloon Catheters Limit Neointimal Hyperplasia After Stretch Injury in Cartoid Arteries・ Circ. Res. 2000; 87; 282-288
Barry 等による米国特許第６３０６１６６号明細書（SciMed Life Systems 社）
Bates 等による米国特許出願公開第２００４／００７３２８４号明細書（Cook社、MED Inst社）
Speck による米国特許出願公開第２００６／００２０２４３号明細書
Hoffman 等による国際公開第２００８／００３２９８号公報（Hemoteq AG）
Hoffman 等による国際公開第２００８／０８６７９４号公報（Hemoteq AG）
Wangによる米国特許出願公開第２００８／０１１８５４４号明細書
Wangによる米国特許出願公開第２００８０２５５５０９号明細書（Lutonix ）
Wangによる米国特許出願公開第２００８０２５５５１０号明細書（Lutonix ）
これらは全て、その全体がここに開示されたものとする。ある場合において、パクリタキセルは、バルーンに直接塗布されるか、バルーンに位置されるコーティングに塗布される。他の場合において、パクリタキセルは、バルーンへの付着および／または拡張時のバルーンからのリリースを促進するポリマ、造影剤、界面活性剤や、他の小さな分子である賦形剤と共に調剤される。その製剤は、溶液から通常塗布され、スプレーにより、浸漬により、あるいは折り目線に沿ってピペットにより、バルーン全体、または折りたたまれたバルーンに塗布される。
【００２３】
薬剤は、カテーテル、内視鏡等のような医療器具を搬送するバルーンによって到達可能な部位に治療による効果を有し、少なくとも数時間あるいは数日間続く治療薬投与において好適に得られるものである。薬剤は好適に水性の体液に対して可溶性が制限される特徴を有する結晶の形態を有する。この場合において、粒子は、搬送後に少なくとも部分的にその径の作用である、部位における有効期間を有し、例えば治療薬投与による有効期間は、５日、１０日、２０日、３０日あるいは４０日である。
【００２４】
本発明によれば、薬剤は結晶の形態という特性を有するものである。いくつかの実施例において、薬剤は、結晶化可能な、脂肪親和性の強い、略不水溶性を備えた薬剤である。本発明の実施例において使用可能な薬剤は、体内に挿入される医療機器から搬送されることによる局部的な投与において治療の効果を有する任意の治療薬あるいは物質である。薬剤の所定の例は、脈管系内の狭窄や疾患、および／またはステント留置と併用して搬送される抗再狭窄剤および抗血管形成剤を含む。そのような薬剤の所定の例は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムスおよびこれらの混合物を含む。混合物の場合において、様々な薬剤の粒子は、同じか異なる粒度分布を有する。例えば、第１の薬剤が接触により短い所望の治療効果を有し、且つ第２の薬剤がより長期間にわたる所望の結果を要求する場合に、第１の薬剤の粒子の径は第２の薬剤の径より小さな径である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施例において、薬剤はパクリタキセルである。パクリタキセル二水和物のナノ結晶粒子は、例えばアイルランドウェストミース州アスローンモンクスランドに所在するElan Drug Technologies社（ウェブサイト:http://www.elandrugtechnologies.com/nav/14/）から入手可能である。図１に、本発明の実施例における好適なナノ結晶パクリタキセル二水和物の粒度分布プロフィールを示す。
【００２６】
薬剤粒子はバルーンの表面に設けられる。上述したように、バルーンの粒子保持性能を高めるべく、例えば粒子をバルーンに結合させるか粒子を相互に結合させる賦形剤材料や、バルーン表面がより高い有効表面領域を得られるようにする様々な材料のような他の要素がバルーン表面に設けられる。
【００２７】
薬剤搬送バルーンの狭小な粒度分布の粒子を使用することにより、バルーンからの薬剤搬送により生じる別の課題、即ち医師が搬送される薬剤の量および領域を制御する方法という課題も解決される。少量の追跡可能なナノ粒子は、バルーンの、および体内の分布が均等となるように好適に略同じ径であり、ナノ結晶薬剤粒子の懸濁液にて混合される。混合された薬剤粒子およびトレーサ粒子の懸濁液は、バルーン表面にスプレーされ乾燥される。追跡可能な粒子は、例えばＭＲＩや、Ｘ線、あるいは超音波によって検知可能な粒子である。表面から薬剤粒子を解放することにより、トレーサ粒子が同時に解放され、血管壁への薬剤解放の密度および配置が検知できるようになる。得られた範囲が小さすぎると医師が判断した場合に、医師は既存の、または新しいバルーンを再配備することができる。この同じ追跡システムにより、第２のバルーンを既に処置した領域の近傍の領域、あるいは処置した領域に直接隣接する領域に配備することができ、薬剤が重複する領域に塗布されると過投与となる危険性を有する場合に重複を回避することができる。
【００２８】
図２乃至５に本発明の様々な態様を示す。図１に、ナノ結晶薬剤粒子１２およびトレーサ粒子１４により覆われるバルーン表面の一部分１０を示す。トレーサ粒子は例えば任意の遠隔のイメージング手段によって検知できる粒子であり、例えば粒子１４は、ＭＲＩ（例えば磁鉄鉱）、Ｘ線（例えばゴールド）、あるいは超音波（例えばウレタン・カプセルを含む空気）によって検知可能である。トレーサ粒子は、薬剤粒子１２に対して公知の割合にて好適に位置され、これにより、薬剤粒子の位置および濃度の両者が推定可能である。
【００２９】
図２は、第２の異なるタイプのトレーサ粒子１６が更に設けられることにより、複数の技術によって検知できるようになるという点を除いて、図１に類似する。これにより、検知および定量化の最適化において、医師はより高い柔軟性が得られる。本発明の範囲を逸脱することなく２より多くの異なるタイプの検知可能な粒子を含んでもよい。
【００３０】
いくつかの実施例において、薬剤粒子は、溶解したマトリクス材を任意に含む水性溶媒を浮遊し、粒子の懸濁液は、バルーン表面に直接スプレーされるか浸漬され、乾燥される。このように、結晶の形態は影響を付与されるものではない。粒子が元の状態のままであるため、搬送後の滞留時間は、バルーンが準備されるに先だって行われる粒子の分析によって、より予測が可能となる。
【００３１】
薬剤粒子の別の塗布方法は静電引力を使用することにある。例えば、好適な高分子材料（ナイロン、ＰＥＴあるいは登録商標Ｐｅｂａｘ樹脂のような）により形成されたバルーンは、ファンデグラーフ発電機と同様の方法にて静電気を印加される。ナノ結晶の薬剤粒子粉末は水性の懸濁液としてテフロン（登録商標）表面にスプレーされ、続いて乾燥される。乾燥した粉末のコーティングを引きつけるべく帯電したバルーンが粉末の表面の真上を通過する。
【００３２】
要求される薬剤の量は、ナノ粒子の多層がバルーンに堆積する量である。現在の第１世代の設計によるパクリタキセル搬送バルーンは、３マイクロメートル／ｍｍ２の最大積載量を有するが、その８０％までが動脈を通してカテーテルを追跡するうちに失われる。いくつかの実施例において、バルーンのパクリタキセルの薬剤コーティングは、１００乃至１０００マイクログラムのパクリタキセル、例えば２００乃至８００マイクログラム、３００乃至６００マイクログラム、４００乃至５００マイクログラムのパクリタキセルを含む。これらの投薬は、３マイクロメートル以上のバルーンのコーティングの厚みを要求する。
【００３３】
バルーン表面が搬送可能な薬剤粒子の最大積載量を増加させる様々な方法があり、バルーン表面の薬剤の好適な最大積載量が得られる。上述したように、賦形剤は、薬剤粒子が浮遊する水性溶媒に溶解される。組み合わされた溶液および懸濁液が乾燥されると、賦形剤は、粒子が保持されるマトリックスを形成する。マトリックスにより、粒子は比較的より厚みを有する積層が可能となる。搬送時に、マトリクス材は組織部位に粒子を残して容易に溶解する。
【００３４】
薬剤粒子の積載量を増加させる別の方法は、バルーン表面にテクスチャを形成する工程を含む。円滑なバルーン表面に代えて、例えばバルーン表面に恒久的な粗化面を残す最初のポリマをスプレーすることにより、バルーン表面に微かに粗化した（テクスチャを形成した）面を設けてもよい。このテクスチャ面はバルーン表面に恒久的に保持されるであろう。例は、非常に柔軟なウレタンやシリコンの表面である。図３は例示的である。バルーン基板材料１０には、荒いテクスチャコーティング１８が設けられ、粗化されたテクスチャにより、表面に比較的多数の薬剤粒子１２を保持することができる隙間が得られる。表面の粒子は、図示しないトレーサ粒子を任意に含んでもよい。
【００３５】
荒いテクスチャのバルーン表面は、様々な厚みのコーティング１８が得られるように、例えばインクジェットの印刷システムを使用することにより形成されてもよい。別の技術は、バルーンを液体成分により浸漬し、その後に、なお湿った表面をエアジェットの乱気流によって粗化を施すべく、強いエアジェットによって吹きつけ乾燥することにある。恒久的にテクスチャを固定すべく液体および乾燥を使用する方法と同様のテクスチャ形成方法にて適用される硬化システムは、このテクスチャコーティング１８を形成することに好適であり、蒸発脱水法によって設定される溶媒のポリマ溶液を使用する技術である。
【００３６】
少なくともいくつかの実施例において、粒子は器具表面にテクスチャを施した後に適用される。しかしながら、薬剤粒子がテクスチャを形成する混合物の微粒子の懸濁液に保持される場合、更に硬化した、あるいは設定されたテクスチャマトリックスが粒子に接着しない場合に、テクスチャ材料および粒子含有混合物の組み合わせを一度適用することは、表面にテクスチャ加工すること、および表面に薬剤粒子を積載することの両者において実用的である。
【００３７】
バルーンにナノ粒子をスプレーすることにおいて、薬剤粒子の積載量を高める更なる別の方法は、体内にて迅速に溶解するマトリックス材として機能する第２の材料を交互に、あるいは同時にスプレーすることにある。上述した賦形剤材料は、上記第２の材料の例である。この第２の材料のための溶媒は更に薬剤粒子を溶かさないものである必要がある。上述したように適用される賦形剤の第２の材料は、適用される技術や、適用される混合物の濃度および粘性等に応じて、粒子間に浸透するか、粒子を覆うキャップ層を形成してもよい。
【００３８】
図５は、所定の実施例において、脆弱な蓋として機能すべく薬剤粒子１２の層の上に最上層２０として適用される賦形剤の第２の材料の使用を示す。いくつかの実施例において、このキャップ層の厚みは、２マイクロメートル以下、例えば約１マイクロメートル、約０．５マイクロメートル、約０．１マイクロメートル、あるいは約０．０１マイクロメートルである。水に対して良好な可溶性を有し、且つ好適に保護するために十分にコーティングの分解を遅くする分子量を有するポリマや共重合体が使用される。他の保護キャップ層も、これらがバルーン拡張時に微粒子へ分解する場合に、好適である。保護キャップ層の厚みは、許容可能な溶解および／または分解プロフィールを付与すべく調整される。
【００３９】
バルーン表面に積載される薬剤粒子量を増加させる更なる別の技術において、繊維と粒子の織り込まれた網織物を得るべくナノ結晶とフィブリノゲンとを組み合わせることができる。
【００４０】
別の応用技術は、大きく開放した網織物を形成する、静電気噴射法によってバルーン表面にポリマ繊維の網織物をスプレーすることにある。この繊維網織物は、続いて薬剤ナノ粒子の懸濁液に浸漬される。本発明を特にバルーン表面へ適用するものとして上述したが、応用技術は、体内への挿入に好適な、例えばステント、人工器官、神経コイル（ｎｅｕｒｏｃｏｉｌｓ）等のような恒久的な移植物のような他の器具に薬剤粒子コーティングを形成すべく適用されるものといえる。
【００４１】
本出願明細書にて開示される米国特許文献を含む全ての刊行物は、その全体がここに開示されたものとする。本出願明細書にて開示される任意の特許出願も、その全体がここに開示されたものとする。
【００４２】
上記の例および開示は、例示的なものであり、網羅的なものと意図されるものではない。これらの例および開示は、当業者に多くの変更や別例を示唆するものである。これらの別例および変更はすべて、請求の範囲内に包含されるものと意図され、用語「含む」は、「含むがこれらに限定されるものではない」ことを示す。当業者は、ここに開示される所定の実施例の均等物も請求の範囲によって包含されるものと認識するであろう。更に、従属項に示される所定の特徴は、本発明の範囲内にて別の方法により相互に組み合わせ可能であり、従って、本発明は、従属項の特徴の任意のその他の可能な組み合わせを有する別例も示すものといえる。例えば、請求項開示の目的のために、後述する任意の従属項は、多項従属形式が管轄区内において許容される形式である場合は、この従属項が参照する全ての先行する請求項を含む全ての請求項から多項従属形式に二者択一に記載されるものと捉える必要がある。多項従属形式が制限される管轄区において、後述する従属項は、それぞれこれらの従属項に挙げられる所定の請求項を除き、先行する請求項に従属する単独の従属項として二者択一的に記載されるものと捉える必要がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体の通路の部位へ薬剤を搬送する薬剤搬送バルーンであって、同バルーンは、外側表面を備えたバルーン壁を含み、且つ該外側表面に位置される薬剤を有することと、薬剤は所定の粒度分布の結晶の薬剤粒子としてバルーンに設けられることとを特徴とする薬剤搬送バルーン。
【請求項２】
前記結晶の薬剤粒子の粒度分布は、約０．０１マイクロメートル乃至約２マイクロメートルの範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項３】
前記結晶の薬剤粒子の少なくとも８０容量％は、０．１マイクロメートル乃至０．３マイクロメートルの範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項４】
前記結晶の薬剤粒子は、０．１マイクロメートル乃至１マイクロメートルの範囲内の粒子の二項性の粒度分布を有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項５】
前記結晶の薬剤粒子は、少なくとも９５重量％の薬剤を含むことを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項６】
、前記結晶の薬剤粒子は、１重量％未満の量の凝集防止剤を含むことを特徴とする請求項５に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項７】
前記結晶の薬剤粒子は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項８】
前記結晶の薬剤粒子は、パクリタキセル二水和物の粒子を含むことを特徴とする請求項１乃至７のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項９】
マーカ粒子がバルーンの薬剤粒子と混合されることを特徴とする請求項１乃至８のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１０】
前記マーカ粒子は、同様の粒度分布であり、マーカ粒子検知に基づいて部位に搬送される薬剤の量を見積もることができるように再決定された割合にあることを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１１】
検知できるように異なる複数のマーカ粒子を含むことを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１２】
前記マーカ粒子はＭＲＩ、Ｘ線、あるいは超音波検査のうち少なくとも１つによって検知可能であることを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１３】
前記結晶の薬剤粒子は水溶性の賦形剤材料を備えた混合物中に設けられることを特徴とする請求項１乃至１２のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１４】
前記賦形剤は、水溶性ポリマ、砂糖、多糖、造影剤、クエン酸エステル、および薬学的に受容可能な塩類からなる群の要素であることを特徴とする請求項１３に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１５】
前記バルーンは、粒子保持量を高めるテクスチャ面を含むことを特徴とする請求項１乃至１２のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１６】
前記バルーンの薬剤粒子は繊維のマトリックスに保持されることを特徴とする請求項１乃至１５のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１７】
前記バルーンは、水溶性および生物分解性を備え、且つバルーン拡張時にバルーンから離れて分解し、且つ結晶の薬剤粒子を覆うキャップ層を有することを特徴とする請求項１乃至１６のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１８】
前記バルーンに、５０乃至１０００マイクログラムの重量のパクリタキセルの結晶の二水和物を有することを特徴とする請求項１乃至１７のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１９】
薬剤搬送バルーンであって、薬剤搬送バルーンのコーティングと、コーティングを覆うように塗布される薬剤とを備え、該コーティングは、バルーンの薬剤搬送性能を高めるテクスチャ面を有することを特徴とする薬剤搬送バルーン。
【請求項２０】
前記コーティングは柔軟なシリコンやウレタン材料から形成されることを特徴とする請求項１９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１】
体の通路の部位へ薬剤を搬送する薬剤搬送バルーンであって、同バルーンは、外側表面を備えたバルーン壁を含み、且つ該外側表面に位置される薬剤を有することと、薬剤は所定の粒度分布の結晶の薬剤粒子としてバルーンに設けられることとを特徴とする薬剤搬送バルーン。
【請求項２】
前記結晶の薬剤粒子の粒度分布は、約０．０１マイクロメートル乃至約２マイクロメートルの範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項３】
前記結晶の薬剤粒子の少なくとも８０容量％は、０．１マイクロメートル乃至０．３マイクロメートルの範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項４】
前記結晶の薬剤粒子は、０．１マイクロメートル乃至１マイクロメートルの範囲内の粒子の二項性の粒度分布を有することを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項５】
前記結晶の薬剤粒子は、少なくとも９５重量％の薬剤を含むことを特徴とする請求項１乃至４のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項６】
、前記結晶の薬剤粒子は、１重量％未満の量の凝集防止剤を含むことを特徴とする請求項５に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項７】
前記結晶の薬剤粒子は、パクリタキセル、ラパマイシン、エベロリムス、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項８】
前記結晶の薬剤粒子は、パクリタキセル二水和物の粒子を含むことを特徴とする請求項１乃至７のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項９】
マーカ粒子がバルーンの薬剤粒子と混合されることを特徴とする請求項１乃至８のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１０】
前記マーカ粒子は、同様の粒度分布であり、マーカ粒子検知に基づいて部位に搬送される薬剤の量を見積もることができるように再決定された割合にあることを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１１】
検知できるように異なる複数のマーカ粒子を含むことを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１２】
前記マーカ粒子はＭＲＩ、Ｘ線、あるいは超音波検査のうち少なくとも１つによって検知可能であることを特徴とする請求項９に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１３】
前記結晶の薬剤粒子は水溶性の賦形剤材料を備えた混合物中に設けられることを特徴とする請求項１乃至１２のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１４】
前記賦形剤は、水溶性ポリマ、砂糖、多糖、造影剤、クエン酸エステル、および薬学的に受容可能な塩類からなる群の要素であることを特徴とする請求項１３に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１５】
前記バルーンは、粒子保持量を高めるテクスチャ面を含むことを特徴とする請求項１乃至１２のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１６】
前記バルーンの薬剤粒子は繊維のマトリックスに保持されることを特徴とする請求項１乃至１５のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１７】
前記バルーンは、水溶性および生物分解性を備え、且つバルーン拡張時にバルーンから離れて分解し、且つ結晶の薬剤粒子を覆うキャップ層を有することを特徴とする請求項１乃至１６のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１８】
前記バルーンに、５０乃至１０００マイクログラムの重量のパクリタキセルの結晶の二水和物を有することを特徴とする請求項１乃至１７のうちいずれか一項に記載の薬剤搬送バルーン。
【請求項１９】
薬剤搬送バルーンであって、薬剤搬送バルーンのコーティングと、コーティングを覆うように塗布される薬剤とを備え、該コーティングは、バルーンの薬剤搬送性能を高めるテクスチャ面を有することを特徴とする薬剤搬送バルーン。
【請求項２０】
前記コーティングは柔軟なシリコンやウレタン材料から形成されることを特徴とする請求項１９に記載の薬剤搬送バルーン。
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５３２６７０（Ｐ２０１２−５３２６７０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１９５５８（Ｐ２０１２−５１９５５８）
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８５３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５４２１
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１４日（２０１０．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３８５３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５４２１
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５０６１９２６５２）ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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