表皮親和性コーティング剤及び医療用具
【課題】生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有した、ヒアルロン酸又はその誘導体含有表皮親和性コーティング剤を提供する。
【解決手段】ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性である。このポリマー材料は、好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させたものである。
【解決手段】ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性である。このポリマー材料は、好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた表皮親和性を中長期に亘って持続することができ、生体組織、特に、表皮へ直接接触する部材（表面接触機器）としての各種医療用具の表皮親和性コーティング剤と、この表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具とに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用具は大別して埋入機器及び表面接触機器に分類される。埋入機器としては心臓ペースメーカー、人工血管、ステントなどが例示可能であり、主に、ＮｉＴｉ合金やｅ−ＰＴＦＥなど皮下組織から異物と認識されにくい化学的にイナートな材料が成功している例が多い。
【０００３】
一方、表皮は外界と常時接触しており雑菌と常時接触するばかりでなく、入浴・シャワーなどによる清浄操作、衣類摺れなどの刺激、角質新陳代謝や発汗などによるｐＨ変化、紫外線暴露など種々の刺激を受けており、皮下組織と比較しても異物認識と異物排除機能が高い組織であると考えられる。このことはペースメーカーリード線などで起こるダウングロース現象からも説明できる。
【０００４】
表面接触機器としてはドレッシング材、尿道カテーテルなどが例示される。中長期に亘って生体の表皮と直接接触する表面接触機器では、皮膚の刺激性などが少ないことが必須であるが異物認識に関しても優位性を与える材料設計が必要である。
【０００５】
皮膚の保護材や美肌用化粧品として古くからヒアルロン酸が利用されている（例えば下記文献１）。ヒアルロン酸は、分子量約５万〜８００万程度のβ（１−３）グルクロン酸とβ（１−４）グロコサミンからなるムコ多糖であり水に自由に溶解し、かつ、大量の水を分子内に保持する性質を有するため、皮膚の乾燥を防ぐ保湿成分としての利用が多く、軟膏など形態で使用されている。
【０００６】
表面接触機器としての医療用具表面へコーティングしようとした場合、ヒアルロン酸を材料表面へ固定する必要があるが、前記の通りヒアルロン酸は水に自由に溶解するため材料表面へ固定しても発汗、清浄操作などの水との接触によって溶出してしまう。尿道カテーテルなど水分量の多い粘膜組織との接触であれば、溶出はより速く行われてしまう。
【０００７】
これを解決するために化学架橋剤を使用して材料表面へ化学結合を介してヒアルロン酸を固定する技術もある（例えば下記文献２）が、化学架橋剤の残留などの問題がある。
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−４１５８６号
【特許文献２】特開平７−３１３５８５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記従来の問題点を解消し、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では水溶性（親水性）であり、該所定温度よりも高い温度では非水溶性（疎水性）となる温度応答性を有した、ヒアルロン酸又はその誘導体含有表皮親和性コーティング剤及びこの表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【００１１】
この所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることが好ましい。
【００１２】
前記ポリマー材料は、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合鎖を有することが好ましい。
【００１３】
前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることが好ましい。
【００１４】
このＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合しているものが好ましい。このイニファターに対しては、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のいずれを先に重合させてもよい。
【００１５】
本発明の医療用具は、かかる本発明の表皮親和性コーティング剤がコーティングされたものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのポリマー鎖の作用により、上記所定温度よりも低い温度では親水性であり、水溶性である。従って、この表皮親和性コーティング剤は、これを水に溶解させて生体あるいは医療用具に塗布し、その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、疎水性（水不溶性）となり、生体あるいは医療用具に付着する。付着した表皮親和性コーティング剤は、担持したヒアルロン酸又はその誘導体によって生体の表皮に対する親和作用が奏される。
【００１７】
この表皮親和性コーティング剤は、水溶液として安定して長期保存することができ、また、ハイブリッド材料あるいは生体に対しても適用できる。
【００１８】
この表皮親和性コーティング剤を構成するポリマー材料がカチオン性ポリマーブロックを有する場合、ヒアルロン酸又はその誘導体は、ｐＫａの高いカルボキシル基を有するためマイナスチャージを有しており、このカチオン性ポリマーブロックに対しイオン錯体を形成する如くして担持される。
【００１９】
このポリマー材料がカチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有する場合、表皮親和性コーティング剤の医療用具等に対する付着力が高いものとなる。すなわち、複数個の該分岐鎖を有する表皮親和性コーティング剤では、医療用具等の表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のすべてが同時に剥離しなければ、当該分子（ポリマー）を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も材料表面に再結合することができる。これに対して、１分子中に１本のポリマー鎖のみを有する直線型のブロックポリマーでは、この１本のポリマー鎖が剥離すればその分子はそのまま剥離してしまうため、付着力は弱いものと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなり、このポリマー材料は、好ましくは、カチオン性ポリマーブロックとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のブロックとを有したブロック共重合鎖を有している。
【００２１】
上記のポリマー材料としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにカチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体が好適である。
【００２２】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００２３】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が３個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖としては、１，３，５−トリ（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリ（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００２４】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特に、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にトルエン、クロロホルムが好適である。
【００２５】
このイニファターに重合させるモノマーは、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミドであり、いずれを先に重合させてもよい。なお、（メタ）アクリレートはアクリレート及び／又はメタクリレートを表す。
【００２６】
カチオン性モノマーとしては、ビニル系モノマー特に３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドが好適である。
【００２７】
イニファターと上記モノマーとを反応させるには、イニファター及び一方のモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し該一方のモノマーが結合した第１工程反応生成物を生成させ、次いで、この第１工程反応生成物の各分岐鎖に他方のモノマーをブロック共重合させる。この際の溶媒としては、上記イニファターの溶媒を用いればよい。
【００２８】
カチオン性モノマーの該原料溶液中の濃度は例えば０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍが好適である。Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２９】
イニファターの濃度は０．１〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３０】
照射する光の波長は２００〜４００ｎｍが好適である。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜６０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１分〜３０分程度が特に好適である。
【００３１】
なお、一方のモノマーを用いた光照射工程（第１の光照射工程）で生じた反応生成物を好ましくは精製した後、好ましくはアルコールに溶解させ、他方のモノマーを用いた第２の光照射工程を行う。このアルコールとしてはメタノール又はエタノール、特にメタノールが好適である。アルコール溶液中の第１工程反応生成物濃度としては、０．０１ｍＭ〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３２】
カチオン性モノマーの重合度は特に１０〜６０００が好適であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量は２，０００〜５００，０００、特に特に３,０００〜１５０,０００程度が好適である。
【００３３】
この光照射により、反応液中に目的とする分岐型重合体が生成するので、必要に応じ精製して分岐型重合体よりなる表皮親和性コーティング剤が得られる。
【００３４】
この分岐型重合体の分子量は分岐鎖の鎖数によるが、３，０００〜６００，０００、特に３，０００〜１５０，０００、とりわけ３，０００〜１００，０００程度が好ましい。
【００３５】
このようにして生成した分岐型重合体は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを有する。このＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖は、３０℃よりも低温度では親水性、３０℃よりも高温では疎水性となる温度依存性を有し、これにより表皮親和性コーティング剤は、約３０℃よりも高い温度で水不溶性であり、約３０℃よりも低い温度で水溶性であるものとなる。
【００３６】
従って、約３０℃よりも低い温度例えば１０〜２５℃程度の表皮親和性コーティング剤の水溶液（濃度は好ましくは、３〜１５０ｍｇ／ｍＬ程度）を生体あるいは医療用具に塗布などにより付着させ、３０℃よりも高い温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の、カチオン性ポリマーブロックを有した表皮親和性コーティングが形成される。生体の場合、この際の昇温は生体の体温によって行われる。形成された表皮親和性コーティングは、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを含んだ複数の分岐鎖を有しているため、生体あるいは医療用具に対する付着力が高く、剥れにくい。
【００３７】
また、このようにして生成した分岐型重合体は、カチオン性ポリマーブロックを有する。このカチオン性ポリマーブロックに対しヒアルロン酸又はその誘導体がイオン錯体を形成する如くして担持される。このポリマー材料にヒアルロン酸又はその誘導体を担持させるには、ヒアルロン酸又はその誘導体の水溶液をポリマー材料の低温水溶液に添加し、混合するのが好ましい。
【００３８】
この医療用具としては、ドレッシング材、尿道カテーテルなどが例示される。医療用具に適用する場合、医療用具の表面１ｃｍ２当りに表皮親和性コーティング剤を０．１〜３０ｍｇ程度付着させるのが好ましい。
【実施例】
【００３９】
実施例１
ｉ）イニファターの合成
下記反応式に従って、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００４０】
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）２．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル酸ナトリウム１２．０ｇをエタノール１０ｍＬ中へ加え、遮光下で室温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾燥後、クロロホルム４０ｍＬへ溶解し、５０ｍＬの水を加えて液液抽出分離し、臭化ナトリウムを除去した。この操作を３回繰り返した後、クロロホルム層を約１０ｇの硫酸マグネシウムで２４時間乾燥させて、濾過後、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶を行って精製し、微かに淡青色を帯びた白色の１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの針状結晶を得た（収率９０％）。高速液体クロマトグラフィーにより原料ピークが消滅し、精製物が単一物質であることを確認した。
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），σ４．５７（ｓ，２Ｈ×４，Ａｒ−ＣＨ２Ｓ−），σ４．０３（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），σ３．７２（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）,σ１．２６−１．３１（ｔ，３Ｈ×８，−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ）となった。
【００４２】
【化１】
【００４３】
ii)光重合による４分岐型スター型重合体よりなるカチオン性ホモポリマーの合成
下記反応式に従い、次のようにして、１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＤＭＡＰＡＡｍと記載することがある。）よりなるカチオン性ホモポリマーの合成を行った。
【００４４】
即ち、上記ｉ)により合成した１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン０．０４３ｇを１０ｍＬのトルエンへ溶解し、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（３−Ｎ，Ｎ−ＤＭＡＰＡＡｍ）５．２ｇを加えて混合し、全量をトルエンで２０ｍＬに調整した。石英セル中で激しく攪拌しながら高純度窒素ガスで５分間パージした後に、２００Ｗ高圧水銀灯で紫外光を１０分間照射した。照射強度は照度計（ＵＶＲ−１，ＴＯＰＣＯＮ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して１ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）に調整した。重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで重合物を再沈殿させて精製し、少量の水へ溶解し、０．２μｍフィルターで濾過してから凍結乾燥させて４分岐型スター型ホモポリマー１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（ｐＤＭＡＰＡＡｍ）よりなるカチオン性ポリマーを得た（重合率４０％）。分子量はＧＰＣにより３７００と測定された。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果は、σ３．１０−３．３９（ｂｒ、−ＮＨ−ＣＨ２−）、σ２．２５−２．４２（ｂｒ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、σ２．２１（ｂｒ、−Ｎ（ＣＨ３）２）、σ１．４８−１．７６（ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）となった。
【００４６】
【化２】
【００４７】
iii)ホモポリマーへのＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合によるポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）の合成
下記反応式に従い、次のようにして、テトラキス［（Ｎ,Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−ブロック−ポリ−（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭと記すことがある。）の合成を行った。
【００４８】
即ち、上記ii）で合成した４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍホモポリマー６４５ｍｇを１０ｍＬのメタノールへ溶解し，Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）１．２ｇを混合して全量をメタノールで２０ｍＬに調整した。ii）と同様の条件で光照射重合を行って、メタノール／ジエチルエーテル系で精製を行って４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍとポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）とのブロックポリマーよりなるポリマー材料ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを得た（重合率８０％）。分子量はＧＰＣにより９，３００と測定された。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果は、σ３．１０−３．３９（ｂｒ，−ＮＨ−ＣＨ２−），σ２．２５−２．４２（ｂｒ，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２），σ２．２１（ｂｒ，−Ｎ（ＣＨ３）２），σ１．４８−１．７６（ｂｒ,−ＣＨ２−ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）,σ１．０８−１．２３（ｂｒ,−ＣＨ−（ＣＨ３）２）となった。
【００５０】
【化３】
【００５１】
iv）ヒアルロン酸とのイオン錯体化
上記iii）で合成したポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）とヒアルロン酸を２０℃程度の水溶液中で混合することでイオン錯体化が可能であった。
【００５２】
表皮親和性処理剤として水不溶性又は難溶性とするために、ヒアルロン酸との混合比を以下のように決定した。４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを２０ｍｇ、ヒアルロン酸を０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で水２ｍＬへ溶解した溶液の吸光度と温度の関係をプロットし、曇点を測定した。ヒアルロン酸の導入量が多いと低温領域に曇点がシフトすることが認められた。ヒト体温付近で水不溶性であるためにはヒアルロン酸の量は約５０ｍｇ以下である必要があった。
【００５３】
ｖ）コーティング処理
２０ｍｇの上記ポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭブロック共重合体）と１５ｍｇのヒアルロン酸を水へ溶解し全量を２ｍＬに調整した。この溶液１０μＬを２ｃｍ×３ｃｍ角のＰＥＴフィルムへ均質に流延し、ドライヤーで乾燥させることでコーティング処理した。フィルムを３７℃に温調したプレート上へ乗せ、接触角を測定した。この状態での接触角は１５°であり、ヒアルロン酸に起因すると推定されるフィルム表面の親水化現象が確認された。このフィルムを３７℃の温水で洗浄で洗浄を続けると、洗浄時間とともに表面の接触角は徐々に上昇し約４４°でプラトーに達した。ＰＥＴフィルムの接触角７４°へ近づいたが、ヒアルロン酸が不溶化されて固定されたことが確認された。
【００５４】
比較例１
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）の代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを使用したこと以外は実施例１のｉ）と同様にして（Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを合成した。精製物は無色液体で、収率は約９３％であった。
【００５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４１〜７．２７ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、σ４．５４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ２−Ｓ−）、σ４．０８〜４．０１ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ３．７２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ１．２５−１．３１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３）となった。
【００５６】
次いで、上記ii)及びiii)の手法に準じて、１本の直鎖のみを有した直線型ブロックポリマーｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを合成し、上記（ｖ）のＰＥＴフィルムへのコーティング処理と水洗浄実験を行った。３７℃で軽く洗浄するだけで接触角は１５°から７４°まで上昇し、コーティングしたポリマーが速やかにＰＥＴフィルムから剥離していることが確認された。
【００５７】
以上より、実施例１の分岐型の構造の優位性が確認された。すなわち、実施例１の表皮親和性コーティング剤では、材料表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のｐＮＩＰＡＭブロックのすべてが同時に材料表面から剥離しなければ、分子を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も再結合することができため、材料表面に頑強に固定されていると考えられる。これに対して、比較例１で合成した直線型のブロックポリマーでは、１分子中に１本のｐ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖しかなく、このＰ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖が材料表面から剥離すればその分子はそのまま材料表面から剥離してしまうため、洗浄処理に弱いものと考えられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた表皮親和性を中長期に亘って持続することができ、生体組織、特に、表皮へ直接接触する部材（表面接触機器）としての各種医療用具の表皮親和性コーティング剤と、この表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具とに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用具は大別して埋入機器及び表面接触機器に分類される。埋入機器としては心臓ペースメーカー、人工血管、ステントなどが例示可能であり、主に、ＮｉＴｉ合金やｅ−ＰＴＦＥなど皮下組織から異物と認識されにくい化学的にイナートな材料が成功している例が多い。
【０００３】
一方、表皮は外界と常時接触しており雑菌と常時接触するばかりでなく、入浴・シャワーなどによる清浄操作、衣類摺れなどの刺激、角質新陳代謝や発汗などによるｐＨ変化、紫外線暴露など種々の刺激を受けており、皮下組織と比較しても異物認識と異物排除機能が高い組織であると考えられる。このことはペースメーカーリード線などで起こるダウングロース現象からも説明できる。
【０００４】
表面接触機器としてはドレッシング材、尿道カテーテルなどが例示される。中長期に亘って生体の表皮と直接接触する表面接触機器では、皮膚の刺激性などが少ないことが必須であるが異物認識に関しても優位性を与える材料設計が必要である。
【０００５】
皮膚の保護材や美肌用化粧品として古くからヒアルロン酸が利用されている（例えば下記文献１）。ヒアルロン酸は、分子量約５万〜８００万程度のβ（１−３）グルクロン酸とβ（１−４）グロコサミンからなるムコ多糖であり水に自由に溶解し、かつ、大量の水を分子内に保持する性質を有するため、皮膚の乾燥を防ぐ保湿成分としての利用が多く、軟膏など形態で使用されている。
【０００６】
表面接触機器としての医療用具表面へコーティングしようとした場合、ヒアルロン酸を材料表面へ固定する必要があるが、前記の通りヒアルロン酸は水に自由に溶解するため材料表面へ固定しても発汗、清浄操作などの水との接触によって溶出してしまう。尿道カテーテルなど水分量の多い粘膜組織との接触であれば、溶出はより速く行われてしまう。
【０００７】
これを解決するために化学架橋剤を使用して材料表面へ化学結合を介してヒアルロン酸を固定する技術もある（例えば下記文献２）が、化学架橋剤の残留などの問題がある。
【０００８】
【特許文献１】特開２００４−４１５８６号
【特許文献２】特開平７−３１３５８５号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記従来の問題点を解消し、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では水溶性（親水性）であり、該所定温度よりも高い温度では非水溶性（疎水性）となる温度応答性を有した、ヒアルロン酸又はその誘導体含有表皮親和性コーティング剤及びこの表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【００１１】
この所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることが好ましい。
【００１２】
前記ポリマー材料は、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合鎖を有することが好ましい。
【００１３】
前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることが好ましい。
【００１４】
このＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合しているものが好ましい。このイニファターに対しては、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のいずれを先に重合させてもよい。
【００１５】
本発明の医療用具は、かかる本発明の表皮親和性コーティング剤がコーティングされたものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのポリマー鎖の作用により、上記所定温度よりも低い温度では親水性であり、水溶性である。従って、この表皮親和性コーティング剤は、これを水に溶解させて生体あるいは医療用具に塗布し、その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、疎水性（水不溶性）となり、生体あるいは医療用具に付着する。付着した表皮親和性コーティング剤は、担持したヒアルロン酸又はその誘導体によって生体の表皮に対する親和作用が奏される。
【００１７】
この表皮親和性コーティング剤は、水溶液として安定して長期保存することができ、また、ハイブリッド材料あるいは生体に対しても適用できる。
【００１８】
この表皮親和性コーティング剤を構成するポリマー材料がカチオン性ポリマーブロックを有する場合、ヒアルロン酸又はその誘導体は、ｐＫａの高いカルボキシル基を有するためマイナスチャージを有しており、このカチオン性ポリマーブロックに対しイオン錯体を形成する如くして担持される。
【００１９】
このポリマー材料がカチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有する場合、表皮親和性コーティング剤の医療用具等に対する付着力が高いものとなる。すなわち、複数個の該分岐鎖を有する表皮親和性コーティング剤では、医療用具等の表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のすべてが同時に剥離しなければ、当該分子（ポリマー）を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も材料表面に再結合することができる。これに対して、１分子中に１本のポリマー鎖のみを有する直線型のブロックポリマーでは、この１本のポリマー鎖が剥離すればその分子はそのまま剥離してしまうため、付着力は弱いものと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の表皮親和性コーティング剤は、ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなり、このポリマー材料は、好ましくは、カチオン性ポリマーブロックとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のブロックとを有したブロック共重合鎖を有している。
【００２１】
上記のポリマー材料としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにカチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体が好適である。
【００２２】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００２３】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が３個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖としては、１，３，５−トリ（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリ（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００２４】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特に、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にトルエン、クロロホルムが好適である。
【００２５】
このイニファターに重合させるモノマーは、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミドであり、いずれを先に重合させてもよい。なお、（メタ）アクリレートはアクリレート及び／又はメタクリレートを表す。
【００２６】
カチオン性モノマーとしては、ビニル系モノマー特に３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドが好適である。
【００２７】
イニファターと上記モノマーとを反応させるには、イニファター及び一方のモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し該一方のモノマーが結合した第１工程反応生成物を生成させ、次いで、この第１工程反応生成物の各分岐鎖に他方のモノマーをブロック共重合させる。この際の溶媒としては、上記イニファターの溶媒を用いればよい。
【００２８】
カチオン性モノマーの該原料溶液中の濃度は例えば０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍが好適である。Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２９】
イニファターの濃度は０．１〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３０】
照射する光の波長は２００〜４００ｎｍが好適である。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜６０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１分〜３０分程度が特に好適である。
【００３１】
なお、一方のモノマーを用いた光照射工程（第１の光照射工程）で生じた反応生成物を好ましくは精製した後、好ましくはアルコールに溶解させ、他方のモノマーを用いた第２の光照射工程を行う。このアルコールとしてはメタノール又はエタノール、特にメタノールが好適である。アルコール溶液中の第１工程反応生成物濃度としては、０．０１ｍＭ〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３２】
カチオン性モノマーの重合度は特に１０〜６０００が好適であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量は２，０００〜５００，０００、特に特に３,０００〜１５０,０００程度が好適である。
【００３３】
この光照射により、反応液中に目的とする分岐型重合体が生成するので、必要に応じ精製して分岐型重合体よりなる表皮親和性コーティング剤が得られる。
【００３４】
この分岐型重合体の分子量は分岐鎖の鎖数によるが、３，０００〜６００，０００、特に３，０００〜１５０，０００、とりわけ３，０００〜１００，０００程度が好ましい。
【００３５】
このようにして生成した分岐型重合体は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを有する。このＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖は、３０℃よりも低温度では親水性、３０℃よりも高温では疎水性となる温度依存性を有し、これにより表皮親和性コーティング剤は、約３０℃よりも高い温度で水不溶性であり、約３０℃よりも低い温度で水溶性であるものとなる。
【００３６】
従って、約３０℃よりも低い温度例えば１０〜２５℃程度の表皮親和性コーティング剤の水溶液（濃度は好ましくは、３〜１５０ｍｇ／ｍＬ程度）を生体あるいは医療用具に塗布などにより付着させ、３０℃よりも高い温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の、カチオン性ポリマーブロックを有した表皮親和性コーティングが形成される。生体の場合、この際の昇温は生体の体温によって行われる。形成された表皮親和性コーティングは、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを含んだ複数の分岐鎖を有しているため、生体あるいは医療用具に対する付着力が高く、剥れにくい。
【００３７】
また、このようにして生成した分岐型重合体は、カチオン性ポリマーブロックを有する。このカチオン性ポリマーブロックに対しヒアルロン酸又はその誘導体がイオン錯体を形成する如くして担持される。このポリマー材料にヒアルロン酸又はその誘導体を担持させるには、ヒアルロン酸又はその誘導体の水溶液をポリマー材料の低温水溶液に添加し、混合するのが好ましい。
【００３８】
この医療用具としては、ドレッシング材、尿道カテーテルなどが例示される。医療用具に適用する場合、医療用具の表面１ｃｍ２当りに表皮親和性コーティング剤を０．１〜３０ｍｇ程度付着させるのが好ましい。
【実施例】
【００３９】
実施例１
ｉ）イニファターの合成
下記反応式に従って、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００４０】
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）２．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル酸ナトリウム１２．０ｇをエタノール１０ｍＬ中へ加え、遮光下で室温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾燥後、クロロホルム４０ｍＬへ溶解し、５０ｍＬの水を加えて液液抽出分離し、臭化ナトリウムを除去した。この操作を３回繰り返した後、クロロホルム層を約１０ｇの硫酸マグネシウムで２４時間乾燥させて、濾過後、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶を行って精製し、微かに淡青色を帯びた白色の１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの針状結晶を得た（収率９０％）。高速液体クロマトグラフィーにより原料ピークが消滅し、精製物が単一物質であることを確認した。
【００４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），σ４．５７（ｓ，２Ｈ×４，Ａｒ−ＣＨ２Ｓ−），σ４．０３（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），σ３．７２（ｑ，２Ｈ×４，Ｎ−ＣＨ２−，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）,σ１．２６−１．３１（ｔ，３Ｈ×８，−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ）となった。
【００４２】
【化１】
【００４３】
ii)光重合による４分岐型スター型重合体よりなるカチオン性ホモポリマーの合成
下記反応式に従い、次のようにして、１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＤＭＡＰＡＡｍと記載することがある。）よりなるカチオン性ホモポリマーの合成を行った。
【００４４】
即ち、上記ｉ)により合成した１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン０．０４３ｇを１０ｍＬのトルエンへ溶解し、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（３−Ｎ，Ｎ−ＤＭＡＰＡＡｍ）５．２ｇを加えて混合し、全量をトルエンで２０ｍＬに調整した。石英セル中で激しく攪拌しながら高純度窒素ガスで５分間パージした後に、２００Ｗ高圧水銀灯で紫外光を１０分間照射した。照射強度は照度計（ＵＶＲ−１，ＴＯＰＣＯＮ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して１ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）に調整した。重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで重合物を再沈殿させて精製し、少量の水へ溶解し、０．２μｍフィルターで濾過してから凍結乾燥させて４分岐型スター型ホモポリマー１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（ｐＤＭＡＰＡＡｍ）よりなるカチオン性ポリマーを得た（重合率４０％）。分子量はＧＰＣにより３７００と測定された。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果は、σ３．１０−３．３９（ｂｒ、−ＮＨ−ＣＨ２−）、σ２．２５−２．４２（ｂｒ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）、σ２．２１（ｂｒ、−Ｎ（ＣＨ３）２）、σ１．４８−１．７６（ｂｒ，−ＣＨ２−ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）となった。
【００４６】
【化２】
【００４７】
iii)ホモポリマーへのＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合によるポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）の合成
下記反応式に従い、次のようにして、テトラキス［（Ｎ,Ｎ−ジエチルジチオカルバミル（ポリ（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）−ブロック−ポリ−（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭと記すことがある。）の合成を行った。
【００４８】
即ち、上記ii）で合成した４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍホモポリマー６４５ｍｇを１０ｍＬのメタノールへ溶解し，Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）１．２ｇを混合して全量をメタノールで２０ｍＬに調整した。ii）と同様の条件で光照射重合を行って、メタノール／ジエチルエーテル系で精製を行って４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍとポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）とのブロックポリマーよりなるポリマー材料ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを得た（重合率８０％）。分子量はＧＰＣにより９，３００と測定された。
【００４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果は、σ３．１０−３．３９（ｂｒ，−ＮＨ−ＣＨ２−），σ２．２５−２．４２（ｂｒ，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２），σ２．２１（ｂｒ，−Ｎ（ＣＨ３）２），σ１．４８−１．７６（ｂｒ,−ＣＨ２−ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）,σ１．０８−１．２３（ｂｒ,−ＣＨ−（ＣＨ３）２）となった。
【００５０】
【化３】
【００５１】
iv）ヒアルロン酸とのイオン錯体化
上記iii）で合成したポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）とヒアルロン酸を２０℃程度の水溶液中で混合することでイオン錯体化が可能であった。
【００５２】
表皮親和性処理剤として水不溶性又は難溶性とするために、ヒアルロン酸との混合比を以下のように決定した。４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを２０ｍｇ、ヒアルロン酸を０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で水２ｍＬへ溶解した溶液の吸光度と温度の関係をプロットし、曇点を測定した。ヒアルロン酸の導入量が多いと低温領域に曇点がシフトすることが認められた。ヒト体温付近で水不溶性であるためにはヒアルロン酸の量は約５０ｍｇ以下である必要があった。
【００５３】
ｖ）コーティング処理
２０ｍｇの上記ポリマー材料（４分岐型ｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭブロック共重合体）と１５ｍｇのヒアルロン酸を水へ溶解し全量を２ｍＬに調整した。この溶液１０μＬを２ｃｍ×３ｃｍ角のＰＥＴフィルムへ均質に流延し、ドライヤーで乾燥させることでコーティング処理した。フィルムを３７℃に温調したプレート上へ乗せ、接触角を測定した。この状態での接触角は１５°であり、ヒアルロン酸に起因すると推定されるフィルム表面の親水化現象が確認された。このフィルムを３７℃の温水で洗浄で洗浄を続けると、洗浄時間とともに表面の接触角は徐々に上昇し約４４°でプラトーに達した。ＰＥＴフィルムの接触角７４°へ近づいたが、ヒアルロン酸が不溶化されて固定されたことが確認された。
【００５４】
比較例１
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）の代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを使用したこと以外は実施例１のｉ）と同様にして（Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを合成した。精製物は無色液体で、収率は約９３％であった。
【００５５】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４１〜７．２７ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、σ４．５４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ２−Ｓ−）、σ４．０８〜４．０１ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ３．７２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ１．２５−１．３１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３）となった。
【００５６】
次いで、上記ii)及びiii)の手法に準じて、１本の直鎖のみを有した直線型ブロックポリマーｐＤＭＡＰＡＡｍ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを合成し、上記（ｖ）のＰＥＴフィルムへのコーティング処理と水洗浄実験を行った。３７℃で軽く洗浄するだけで接触角は１５°から７４°まで上昇し、コーティングしたポリマーが速やかにＰＥＴフィルムから剥離していることが確認された。
【００５７】
以上より、実施例１の分岐型の構造の優位性が確認された。すなわち、実施例１の表皮親和性コーティング剤では、材料表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のｐＮＩＰＡＭブロックのすべてが同時に材料表面から剥離しなければ、分子を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も再結合することができため、材料表面に頑強に固定されていると考えられる。これに対して、比較例１で合成した直線型のブロックポリマーでは、１分子中に１本のｐ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖しかなく、このＰ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖が材料表面から剥離すればその分子はそのまま材料表面から剥離してしまうため、洗浄処理に弱いものと考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、
該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項２】
請求項１において、前記ポリマー材料は、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合鎖を有することを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項３】
請求項２において、カチオン性ポリマーブロックの分子量が２，０００〜５００，０００であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項４】
請求項３において、該ブロック共重合体の分子量が３，０００〜６００，０００であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記カチオン性ホモポリマーは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項７】
請求項６において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合していることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項８】
請求項６又は７において、ビニル系モノマーが３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドであることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその誘導体を担持したポリマー材料よりなる表皮親和性コーティング剤において、
該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項２】
請求項１において、前記ポリマー材料は、カチオン性モノマーとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合鎖を有することを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項３】
請求項２において、カチオン性ポリマーブロックの分子量が２，０００〜５００，０００であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項４】
請求項３において、該ブロック共重合体の分子量が３，０００〜６００，０００であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項において、前記カチオン性ホモポリマーは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにビニル系モノマーを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項７】
請求項６において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合していることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項８】
請求項６又は７において、ビニル系モノマーが３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミドであることを特徴とする表皮親和性コーティング剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の表皮親和性コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【公開番号】特開２００８−２４５７４７（Ｐ２００８−２４５７４７Ａ）
【公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−８８２７２（Ｐ２００７−８８２７２）
【出願日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５９１１０８８８０）国立循環器病センター総長 (159)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５９１１０８８８０）国立循環器病センター総長 (159)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
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