複合繊維を含む吸着担体
【課題】血液中に存在する細胞、特に顆粒球や単球などの活性化した白血球、ガン細胞などを除き、さらに好ましくは過剰に存在するサイトカインをも除去でき、さらにそのサイトカイン吸着能を従来技術に比べ著しく増大させることが可能である吸着担体を提供することを課題とする。
【解決手段】 直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
【解決手段】 直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な吸着担体、特に血液成分を通過させて使用する血液処理カラムに適した吸着担体に関するものである。さらに本発明の吸着担体を組み込んだ、血中に存在する細胞や液性因子を吸着、除去するのに適した吸着体モジュールとしての血液処理カラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な血液処理カラムが研究され、例えば、白血球除去や、顆粒球除去を目的としたカラム（特許文献１，２）、毒素やサイトカイン吸着を目的としたカラム（特許文献３，４）、白血球と毒素を同時に吸着することを目的としたカラム（特許文献５）等がそれぞれ開発されてきた。これらは、通常、カラム内部にそれぞれ目的とする物質を除去・吸着するための濾過材または吸着担体を有している。これら濾過材または吸着担体としては様々な物質、形状のものが用いられているが、それぞれ一長一短がある。例えば、ポリエステル不織布からなる白血球除去担体（特許文献１）では、３μｍ以下の繊維径を有する繊維からなる不織布を作製し、白血球除去フィルターを実現している。しかし、嵩密度の設定が高い領域にあり、処理する血液の目詰まりを伴うものであった。
【０００３】
また、直径２−３ｍｍ程度の酢酸セルロースビーズからなる吸着担体（特許文献２）においては、圧力損失の懸念はあまりないものの、吸着表面積を大きくすることに不向きであり、吸着担体としては非効率的である。かといって、吸着表面積を大きくするために粒子径を小さくすることは、処理する血液の圧力損失増加につながるため、採用し難い。
【０００４】
また、特許文献３、４においては、用いる繊維の直径は３０μｍ程度のものである。ここでは、毒素やサイトカインの吸着については提案されているものの、細胞の吸着のための機能付与がされていない。
【０００５】
一方、吸着担体の嵩密度は、大きすぎると処理する血液が目づまりしやすく、逆に小さすぎると吸着担体の形態保持性が悪くなるので、０．０５〜０．１５ｇ／ｃｍ３であることが重要であり、好ましくは０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３であるものが使用されることが開示されている（特許文献６）が、０．０５〜０．１０ｇ／ｃｍ３の範囲で形態安定性が悪く、０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲ではなお実用的なものは開発されていない。また１０μｍ以下の繊維径を有する、芯鞘型または海島型複合繊維である繊維と、１０μｍ以上の繊維径を有する、通常の繊維からなる細胞吸着材が開示されており、前者によって細胞を吸着しているが、繊維径が小さいため、吸着された細胞により吸着機能を有する部分がマスクされ、吸着機能が短時間で低下する点が問題である。
【特許文献１】特開昭６０−１９３４６８号公報
【特許文献２】特開平５−１６８７０６号公報
【特許文献３】特開平１０−２２５５１５号公報
【特許文献４】特開平１２−２３７５８５号公報
【特許文献５】特開平１４−１１３０９７号公報
【特許文献６】特開平１４−１７２１６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑み、血液中に存在する細胞、特に顆粒球や単球などの活性化した白血球、ガン細胞などを除くための吸着担体であって、圧力損失が少なく、かつ担体自体の形状安定性を付与した吸着担体を提供することを課題とする。さらに過剰に存在するサイトカインや毒素などの液性因子の除去容量を改善し単位体積あたりの吸着除去能力が優れた吸着担体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１． 直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
２． 前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする前記１記載の吸着担体。
３． 前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが少なくとも表面にアミノ基を有することを特徴とする前記１または２に記載の吸着担体。
４． 前記アミノ基が４級アンモニウム基であることを特徴とする前記３記載の吸着担体。
５． 前記４級アンモニウム基のカウンターイオンが、実質上塩素であることを特徴とする前記４記載の吸着担体。
６． 被吸着物質が生体由来物質であることを特徴とする前記１ないし５のいずれかに記載の吸着担体。
７． 被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることを特徴とする前記１ないし６のいずれかに記載の吸着担体。
８． 前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂを含むシート状物の層と任意の１００ｍｍ２中に１０ｍｍ２以上の空隙を有するネットの層との少なくとも２層構造からなることを特徴とする前記１ないし７のいずれかに記載の吸着担体。
９． 前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが架橋構造を少なくとも表面に含むことを特徴とする前記１ないし８のいずれかに記載の吸着担体。
１０． 嵩密度が０．０２〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする前記１ないし９のいずれかに記載の吸着担体。
１１． 前記シート状物の形態が織物、編み物、不織布、多孔質体から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする前記１ないし１０のいずれかに記載の吸着担体。
１２． 前記１ないし１１のいずれかに記載の吸着担体を充填してなる吸着体モジュール。
１３． 前記１０または１１に記載の吸着担体が筒状に巻かれて、両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められていることを特徴とする吸着体モジュール。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の吸着担体は、血液成分を通過させて使用する際の圧力損失が少なく、かつ形状安定性に優れることから、各種血液処理カラムに好適に使用することができる。芯鞘型または海島型複合繊維である直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂ表面に吸着官能基の導入を行うため、官能基導入量を格段に増やすことができる。従来技術ではこの繊維上に吸着官能基を導入した直径０．５以上８μｍ以下の細胞が付着しやすい繊維Ａでは細胞が付着したときに官能基を液体成分との接触から物理的に遮断するため、毒素やサイトカインなどの吸着特性が不足しがちであったが、機能分担を変えることで、過剰に存在する人体に不要な白血球やガン細胞などと、サイトカインなどの生体由来物質を同時に除去する性能を従来技術に比べ向上させることができため、自己免疫疾患、がん、アレルギーなどの血液処理や治療に有用である。またコンパクトな吸着器の設計が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、前記課題、つまり血液中に過剰に存在する白血球やガン細胞などの細胞とサイトカインなどの生体由来物質との両方を高い効率で選択的に吸着除去して、かつ、安全に体外循環できる吸着担体について、鋭意検討し、従来技術の吸着担体の問題について、嵩密度が大きすぎるために目詰まりを生じやすいことと、単に嵩密度の小さい不織布を得たとしても、形態保持性を伴わなければ、結局は血液等が目詰まり等を生じてしまうことについて、改善を検討した結果、成し遂げたものである。また、繊維によって形成された空隙を変化させることなく、細胞やサイトカインなどの生体由来物質を吸着しうる特異的官能基を大量に吸着担体に導入することを可能にしたものである。すなわち、従来技術に比べてより嵩密度を小さくし、かつ形態保持性を付与することに成功したものである。
【００１０】
生体由来物質としては、上述のサイトカイン以外にも、走化因子、抗体、補体、リンフォカインなど、生物由来の蛋白質や脂質、糖質、ホルモン類などが含まれ、特に、構造解析や、パターン解析などのため除去作業を行う対象や、治療目的等のターゲットとして選定された物質は対象となる。その他にも、生体にとって悪影響を及ぼす、細菌、細菌毒素、ウイルスなども生体由来物質として取り扱う。細胞については、主に、血球細胞、癌化細胞などであり、血液やリンパ液、腹水、胸水などの滲出液中に出てくる物質を対象とする。研究における培養細胞、酵母、細菌類も対象となる。
【００１１】
本発明の吸着担体は、繊維直径が０．５以上８μｍ以下の繊維Ａおよび繊維直径が８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂの２種の繊維を少なくとも含むものである。繊維Ａと繊維Ｂとはシート状物を形成させて使用すること等が好ましい。繊維Ａは、かかる繊維直径を有することにより、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。より具体的な直径は、目的とする吸着性能を考慮した上で決められるべきものである。たとえば、顆粒球の除去のためには０．５μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは１μｍ〜８μｍのものが使用される。０．５〜４μｍの繊維を用いればリンパ球の除去にも好適に使える。一方で、４〜８μｍの繊維、更に好ましくは、４．５〜８μｍの繊維を用いることで、顆粒球をリンパ球に対し選択的に除去する機能を付与することができる。なお、０．５μｍ未満の繊維をさらに混合して用いれば、嵩密度を大きく変化させることなく生体由来物質の除去効率を上げることが可能となる。血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社ＸＴ−１８００ｉＶ等を用いて行うことが可能である。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算するものとする。
【００１２】
しかしながら、繊維Ａのみを用いてシート状物を作製して吸着担体とした場合、繊維直径が小さいために、形態保持性を保持することが困難である。そこで、より繊維径の大きい繊維Ｂと混合した繊維をシート状物等として用いることで、かかる問題を解決可能である。形態保持性が十分でない部分が一部でも存在すると、血液等を流したときの目詰まりの原因となることがあるため、繊維Ａと繊維Ｂとは、ブレンダー等を用いて、十分に混合分散させることが好ましい。なお、ここでいう繊維の直径は、吸着担体からランダムに小片サンプル１０個を採取し、走査型電子顕微鏡等で１０００〜３０００倍の写真を撮影し、各サンプルから１０本ずつ、計１００本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、１０μｍ以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、１０μｍ未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出するものとする。なお、繊維Ａと繊維Ｂとの直径の差が小さく、かつ広い分布を有し、さらには構造的な相違がない場合は、繊維ＡとＢとの区別が困難になるが、下記の考え方で直径を求め、繊維Ａおよび繊維Ｂを区別する。すなわち、繊維Ａおよび繊維Ｂの直径の分布が２群を形成する場合、その各分布に属する繊維の平均値を求め、小さい方を繊維Ａの直径、繊維Ｂの直径とする。また、繊維Ａと繊維Ｂのそれぞれが異なる直径の分布を示す繊維の混合体である場合等は、各分布に属する繊維の平均値が０．５〜８μｍの場合は繊維Ａとし、８〜５０μｍの場合は繊維Ｂとする。なお、異なる繊維の分布同士が一部重なる場合は、公知のピーク分割手段を用いる。
【００１３】
なお、本発明における直径は、円柱状のもののみ適用されるものではなく、たとえば断面が楕円や矩形、多角形の形状のものにも適用される。それらの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とする。ただし、例えば５つの突起部分が存在する星形の場合は、その５つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とする。
【００１４】
また、繊維Ｂは芯鞘型または海島型の複合繊維である。ここで、海島型の複合繊維は、海島型の繊維における島構造が芯鞘型繊維であってもよい。このような繊維は、芯・鞘・海がそれぞれ異なる３種以上のポリマー組成からなる複合繊維として、それぞれのポリマーの特徴を発揮できるため、効果的である。この場合、使用するポリマーの組み合わせにより、導入し得る特異官能基を個別に選定できるため、２種類以上の官能基をポリマー別に導入することも可能となる。例えば、鞘成分に用いたポリマーと海成分に用いたポリマーとに対し、それぞれ別の官能基を導入することが可能である。
【００１５】
上記した芯鞘型または海島型の複合繊維は、通常単独でも官能基導入が容易だが、脆いために使用が困難であるポリマー、たとえばポリスチレンなどを用いた場合でも、繊維状に加工することができるため、血液等からサイトカイン等を吸着除去する機能を有する官能基の付与が容易である。従って、芯鞘型または海島型の複合繊維であり、繊維直径が８μｍ以上５０μｍ以下である繊維Ｂに適切な官能基を付与すると、吸着担体によるサイトカイン等の吸着除去のために大きな効果を発揮する。繊維Ｂの直径は、吸着単体の嵩高さを保持させるために、１２μｍ以上５０μｍ以下であることがさらに望ましい。繊維Ｂについて、繊維直径が１００μｍ程度に大きいものは嵩密度を小さく保ち、形態保持性を高くするためには好都合ではあるが、大きすぎることで繊維Ａとの混合性が良好でないために繊維Ａの分散が悪くなり、担体としての均一性を損なうことにつながる。また、サイトカイン等を吸着する担体としての表面積を効率的に大きくできなくなるため、５０μｍ以下がよい。一方、繊維径が小さくなれば、担体としての比表面積を増大できるため、吸着担体として高都合ではあるが、繊維Ａと繊維Ｂとを混合したシート状物の嵩密度を小さく保つことは不可能になるため、８μｍ以上が好ましい。これらの観点から、１５μｍ以上４０μｍ以下であることが好ましく、使用のし易さからは１７μｍ以上３０μｍ以下であることがさらに好ましい。ただし、繊維Ｂは繊維Ａより大きな直径を有するものであることが好ましい。一方で、繊維Ａは、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。すなわち、本発明においては、繊維Ａと繊維Ｂとが機能を効率的に分担して血液から有害成分を吸着除去する吸着担体を得ることができる。これに対し、繊維Ａのみが芯鞘型または海島型の複合繊維である場合、繊維Ａが白血球等とサイトカインの両方の吸着除去のための効果を発揮するための主要部分となるが、繊維径が小さいため、主に吸着された細胞により吸着機能を有する部分が容易にマスクされ、サイトカインの吸着機能が短時間で低下するという問題がある。
【００１６】
さらには、繊維Ａと繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型の繊維であることは、官能基を付与することが可能な部分が増加し、血液等からのサイトカインの吸着容量が増加するため、より好ましい。同様に細胞の吸着容量についても増加が期待できる。繊維Ａと繊維Ｂの混合比率については、以下の指針に倣い実施すると良い。繊維Ａの直径が５μｍ以下の場合、繊維Ａの混合比率は８０ｗｔ％以下が好ましく、さらに７０ｗｔ％以下が好ましい。この場合、繊維Ｂの持つ嵩高さ保持機能が特に必要なためである。繊維Ｂの直径が１５μｍ以下の場合は繊維Ａの比率はさらに低く、６０ｗｔ％以下がさらに好ましい。一方、繊維Ａの比率が高すぎると血液等の目詰まりの危険が生じるので注意を要するが、４０ｗｔ％以上が好ましい。繊維Ａが５μｍを超える場合において繊維Ｂの直径が１５μｍ以下の場合は繊維Ａの比率はさらに低く２０ｗｔ％程度まで低くしてもよい。繊維Ｂの直径が１５μｍを超える場合は、繊維Ａの比率は２５から８０ｗｔ％程度の範囲で調節可能である。ＡおよびＢの繊維径が近い場合は繊維Ａの比率は１から９９ｗｔ％の範囲で簡便に使用できる。実際は上記範囲にとらわれるものではなく求める性能を考慮し、上記指針によって最適値を決めればよい。
【００１７】
本発明の吸着担体は、特に好ましくは芯がポリプロピレン（以下、ＰＰ）、鞘がポリスチレン（以下、ＰＳ）、海がポリエチレンテレフタレートなどの多芯海島型複合繊維や、島がＰＰであり海がポリスチレンなどの海島型繊維などからつくられる。素材の組み合わせは、製糸性が良好であれば、いかなる組み合わせも実現できるが、特に鞘としてポリスチレンを用いると鞘構造に官能基導入を行いやすくなるため、特に好ましい。この場合、アミドメチル化法を適用することで、上記アミノ基を有する官能基を簡便に導入できる。従来から、環状ペプチド（ポリミキシンＢ、ポリミキシンＳ）、ポリエチレンイミン、４級アンモニウム塩などの導入が行われている。
【００１８】
ＰＳなどのように芳香環を有するポリマーでは芳香環の反応性を簡便に利用できる為、特異官能基を導入しやすい。しかし、逆に脆さを有していたり、場合によっては耐熱性に問題があったり、製造プロセスにおける洗浄用の有機溶媒の種類に制限がある等、取り扱いにくい性質も有している。この場合、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドなどにより表面に架橋構造を導入することで脆さや耐熱性などの上記の問題を解決することができる。ここで、架橋構造を導入するとは、吸着担体の素材自体を架橋させて導入することでもよく、また、他のポリマー等を皮膜させることによって形成させてもよい。
【００１９】
前述の通り、本発明においては、主に繊維Ａと繊維Ｂとからなる部分によって白血球やガン細胞などを吸着または濾過によって除去することができる。さらに、繊維の素材や繊維径を適宜選択することにより、これら白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも吸着・除去することが可能である。白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも効率よく吸着・除去するには、当該吸着担体に特定の官能基を導入、固定化することが好ましい。吸着担体、特に不織布等を構成する繊維の部分を構成する素材を適宜選択することにより、特定の官能基を導入せずともサイトカインなどの生体由来物質の吸着・除去能を付与することはできるが、特定の官能基の導入によって生体由来物質をより効率的に吸着することができるようになる。
【００２０】
かかる官能基としてはアミノ基を有するものが好ましく、従って、繊維Ａおよび繊維Ｂは、その少なくとも表面にアミノ基を有することが好ましい。表面にアミノ基が固定化された繊維は、血液等からサイトカインを効率的に吸着することが可能である。
【００２１】
かかるアミノ基としては、その具体例として、アミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、ベンジルアミノ基、１級、２級、３級のアルキルアミノ基を使用することができる。そのなかでも、好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、さらに好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基が、生体由来物質に対する吸着性能が高いため、好ましい。
【００２２】
より具体的には、アミノ基を有する環状ペプチドは、２個以上、より好ましくは４個以上、かつ５０個以下、より好ましくは１６個以下のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、その側鎖に１個以上のアミノ基を有するものであればよく、特に制限はない。その具体例としては、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、コリスチン、グラミシジンＳあるいはこれらのアルキルあるいはアシル誘導体などを使用することができる。
【００２３】
また、本発明で言うポリアルキレンイミン残基とは、ポリエチレンイミン、ポリヘキサメチレンイミンおよびポリ（エチレンイミン・デカメチレンイミン）共重合体で代表されるポリアルキレンイミンまたはその窒素原子の一部を、ｎ−ヘキシルブロマイド、ｎ−デカニルブロマイド、ｎ−ステアリルブロマイドなどで代表されるハロゲン化炭化水素の単独または混合物でアルキル化したもの、または、酪酸、バレイン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、レノレイン酸、ステアリル酸などの脂肪酸でアシル化したものを意味する。
【００２４】
また、導入すべきアミノ基としては４級化された４級アンモニウム基であることが好ましい。固定化される官能基である４級アンモニウム塩および／または直鎖状アミノ基として、アンモニア、また１〜３級アミノ基がポリマーに化学的に結合した状態のものが好適に用いられる。かかる１〜３級アミノ基としては、炭素原子数で言うと、窒素原子１個当たり炭素原子数１８以下であるものが反応率向上のために好ましい。さらに、１〜３級アミノ基の中でも、窒素原子１個当たり炭素数３以上、好ましくは４以下、かつ１８以下、好ましくは１４以下のアルキル基を持つ３級アミノ基から得られる４級アンモニウム基を結合したものがサイトカイン吸着性の観点で優れている。そのような第３級アミノ基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−ヘキシルアミンなどがあげられる。本発明における４級アンモニウム塩および直鎖状アミノ基の結合の密度は、水不溶性担体の化学構造および用途により異なるが、少なすぎるとその機能が発現しない傾向にあり、一方、多すぎると、固定化後の担体の物理的強度が悪くなり、吸着材としての機能も下がる傾向にあるので、該密度は水不溶性担体の繰り返し単位あたり０．０１モル以上が好ましく、０．１モル以上がより好ましく、２．０モル以下が好ましく、１．０モル以下がより好ましい。
【００２５】
アミノ基の４級化は、アミノ基導入反応時にヨウ化カリウムのようなヨウ素を含む化合物を触媒的に用いることで達成されるが、その他の公知技術も好適に使用できる。ただし、サイトカインの吸着性に関しては、作用機序は不明確ではあるが、残存するヨウ素濃度が高いと性能発現が抑制されることがあるので、４級アンモニウム基のカウンターイオンとしては製造プロセス上の簡便さの観点からも塩素が好ましい。残存ヨウ素濃度を減少させるもっとも簡便な方法として、生理食塩水や各種濃度の食塩水などで洗浄し塩素に置き換えておくことが好ましい。すなわち、水との親和性を考慮すると、このような塩素化合物（塩化物）を含む処理液によって処理する方法が最も好ましい。
【００２６】
上記のとおり、残存するヨウ素の濃度は低いことが好ましいが、吸着担体に残存するヨウ素量を１．４ｗｔ％以下とすることでインターロイキン−６（以下、ＩＬ−６）などのサイトカインの吸着性能を向上かつ安定させることに成功している。ここで言うヨウ素の残存形態としては、ヨウ素、ヨウ素イオンの両方が含まれるものであり、ヨウ素、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等があげられる。吸着担体にカチオンが含まれる場合、そのカウンターイオンとしてヨウ化物イオン、あるいは、三ヨウ化物イオンとして存在することがある。また、それらが酸化された場合、表面にヨウ素として析出したものでもかまわない。また、ここで言うヨウ素残存量の測定にはいかなる測定法をも用いることができ、たとえば、元素分析、蛍光Ｘ線分析、滴定などを用いることができる。ただし、ヨウ素がイオンでなくヨウ素分子として残存し、吸着担体を使用するまでに乾燥工程が含まれない場合、測定試料調製時にのみ真空乾燥などの工程が含まれると、ヨウ素が昇華する可能性があり、吸着担体使用時の正確なヨウ素残存量を測定することができない。そのため、このような吸着担体については、その製造プロセスにおけるヨウ素残存量測定試料調製時に乾燥工程があってはならない。このようにカウンターイオンとして塩素以外のイオンの濃度がヨウ素の場合は特に１．４ｗｔ％以下、すなわち、９８．６ｗｔ％以上が塩素に置き換わった状態、その他のハロゲン系イオンでは５ｗｔ％以下、すなわち、９５ｗｔ％以上が塩素に変わった状態をカウンターイオンが実質上塩素である状態という。
【００２７】
上述の繊維Ａおよび繊維Ｂを含むシート状物の形態としては、織物、編み物、不織布、多孔質体の形態があげられる。これらの内、少なくとも１種を含むものであればよい。繊維集合体から形成される繊維間の空隙は，形態によりそれぞれ制御可能な範囲の大きさが異なるが、不織布の形態とすると繊維間空隙の大きさを変化させ得る範囲が大きい為、実用上好ましい。
【００２８】
本発明における繊維の素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、ＰＰなどの公知のポリマーを使用することができる。糸の種類については、繊維Ａ、繊維Ｂについては上記のとおりであるが、その他の繊維が含まれる場合、その種類については、これらのポリマーの単独糸であっても、芯鞘型、海島型またはサイドバイサイド型の複合繊維であってもかまわない。なお、繊維の断面形状は円形断面であっても、それ以外の異形断面であってもかまわない。吸着担体は、通常、上記した形態のシート状物を形成し、所定の官能基を導入することによって作製されるが、シート状物の製造方法は公知技術を使えばよく、例えば不織布の製造方法としては、公知の不織布の製造方法、例えば湿式法、カーディング法、エアレイ法、スパンボンド法、メルトブロー法等を用いることができる。
【００２９】
このようなシート状物について、特に不織布とした場合、その形態保持性の向上のためには、ネットとの２層以上の構造とすることが好ましい。かかる２層以上の構造とは、主に積層構造を指す。不織布とネットの２層構造でもよく、不織布の間にネットを挟み込んだ形状、すなわち不織布−ネット−不織布のサンドイッチ構造をとることがより好ましい。もちろん、後述する吸着担体の嵩密度を考慮し、被処理媒体を通過させたときの吸着担体前後での圧力損失に影響のない範囲でさらに多層構造とすることも可能である。
【００３０】
本発明におけるネットの素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、ＰＰなどの公知のポリマーを使用することができる。後述するように、不織布と一体化した後に官能基導入のための有機合成反応に供する場合は、用いる溶媒の種類や、反応温度に応じて適宜素材を選択すればよい。特に、生体適合性の面や、耐蒸気滅菌性の面からは、ＰＰが特に好ましい。放射線滅菌を行う場合にはポリエステルやポリエチレンが好ましい。
【００３１】
複数の繊維が合糸された糸や紡績糸によってネット構造が形成されていると、合糸された糸状間等を血液などの被処理媒体が通過することによる圧力損失上昇の懸念があるため、ネットはモノフィラメントで形成されていることが好ましい。またモノフィラメントであれば、１本あたりの機械的な強力も保持しやすい。
【００３２】
モノフィラメントの直径は好ましくは５０μｍ以上１ｍｍ以下であり、同様にネットの厚みは好ましくは５０μｍ以上１．２ｍｍ以下である。これ以上大きな範囲でも可能であるが、単位体積あたりの吸着担体そのものの分量を減らすことになり、好ましくはない。
【００３３】
ネットの構成としては、特に限定されず、結節網、無結節網、ラッシェル網等を用いることができる。網み目の形状も特に限定されず、長方形、菱形、亀甲形等を用いることができる。さらに、ネットの構成材のシート状物に対する位置的な関係を、例えばネットの空隙形状が四角形の場合、シート状物の長軸または短軸方向に対し角度９０度±１０度の方向をなすようにすることにより、シート状物を積層したときの強度や、ハンドリング性能がより向上する。
【００３４】
ネットを用いることで、不織布により形態保持性を付与することができ、嵩密度が小さくても形態の安定した吸着担体とすることができる。なお、ネット自体が被処理媒体の圧力損失に影響を与えるので、ネットとしてはなるべく開孔部が大きい方が望ましい。このためには任意の１００ｍｍ２中に、１０ｍｍ２以上の空隙を有するものであることが望ましく、特に好ましくは、３ｍｍ角程度の開孔部を有するものであると、形態保持性も良好となり、好適に使用できる。
【００３５】
吸着担体の１枚当たりの厚みについては、特に限定するものではないが、シート状物とした場合は０．１ｍｍ以上１０ｃｍ以下のものが取り扱い上、好ましい。例えば、東レ社製のトレミキシン（登録商標）のようなラジアルフロータイプのモジュールに組み込む場合は、シート状の吸着担体を中心パイプに巻き付けるため、巻きはじめと巻き終わり部分に段差を生じやすい。そのため厚みは１ｃｍ以下であることが好ましい。単純に吸着担体を積層してカラムに充填する場合、厚みはカラムの大きさに従って自由に決めることができる。吸着担体全体の厚みについては、２ｍｍ以上であることが好ましく、性能ばらつきを抑えるためには積層して用いることが簡便に用いられる。この場合の厚みとして３ｃｍ程度が扱いやすいが、１０ｃｍ程度までは問題なく取り扱える。
【００３６】
本発明における吸着担体の嵩密度は、０．０２ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましく、０．０５ｇ／ｃｍ３以上であることがより好ましく、また、０．５以下であることが好ましく、０．１５ｇ／ｃｍ３以下であることがより好ましい。ここで言う嵩密度とは、フエルト状に加工したシートであり、所望の官能基導入反応等を実施した後の最終段階におけるシート状物の嵩密度を指す。嵩密度を大きくすると白血球や細胞などの大きな物質を濾過する能力が向上するが、大きすぎると血液循環時に目詰まりしやすくなるため、前記の範囲が好ましい。ただし、０．１５ｇ／ｃｍ３を超えるものはあえて本発明の構成、すなわちネットと不織布の積層構造を取らずとも、不織布のみで十分に形態安定性が保たれるというメリットがある。嵩密度の測定は、吸着担体を３ｃｍ角の正方形の小片に切断後、５ｃｍ角で１ｍｍ厚のＰＰ製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを５回繰り返し、その平均値を厚みとする。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを５サンプルで実施し、平均値を嵩密度とする。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求める。
【００３７】
本発明の吸着担体の製造方法について、担体の形態として不織布を例に取り説明する。繊維Ａおよび繊維Ｂを目的の混合比率になるよう計量し、混合した状態でカードを通過させ相互に十分分散させ綿状にする。この綿状物を目標の目付になるよう秤量後クロスラッパーに通しニードルパンチして不織布を作成する。この不織布と、別途作製したネットを、サーマルボンド法、カレンダー法、ニードルパンチ法等の公知のウエブ接着方法で積層構造とする。また、積層構造にするためのより好ましい方法は、あらかじめ、プレパンチングを施した綿状物を作成し、その間にネットを挟み込んでパンチングして不織布−ネット−不織布の層構造を有する吸着担体を作製する方法であり、簡便であるため、連続生産に適している。なお、プレパンチングした綿状物の片面にネット１枚を載せた２層構造のものを積層して多層構造の吸着担体を製造することも可能である。
【００３８】
本発明の吸着体モジュールは、上記吸着担体を容器、特に好ましくは円筒状容器に充填することによって製造することができる。
【００３９】
かかる吸着体モジュールとしては、吸着担体をシート状に形成してこれを複数層も重ねてカラムに充填してなるものがあげられる。また、吸着担体を芯材に、もしくは芯材なしで円筒形状に巻いて構成した円筒状フィルターが両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められているカラムもあげられる。さらに、吸着担体が円筒状に巻かれてなる中空円筒状フィルターがその両端部を封止された状態で血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められており、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの外周部に通じる部位（すなわち、血液は中空円筒状フィルターの内側から外側に向けて流れる。）または中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位（すなわち、血液は中空円筒状フィルターの外側から内側に向けて流れる。）のいずれかに設けられているカラム等があげられる。そのなかでも、中空円筒状フィルターを用いたカラムは、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位に設けられていると、血液中の炎症性白血球の大部分が円筒形状フィルターの外周部の大きな面積の不織布で迅速かつ十分に除去され、除去されずに残ったわずかな炎症性白血球は、円筒形状フィルターの内周部に到って、その小さな面積の不織布により除去されることから、効率的な炎症性白血球除去が可能であるので、最も好ましい。
【００４０】
本発明の吸着担体は、被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることが可能である。直径１μｍ以上の物質とは、たとえば血球、血漿等があげられる。すなわち、本発明の吸着担体は、医療用途に好適に用いることができる。したがって、本発明に係る吸着体モジュールは、治療を目的とした体外循環用カラムや研究目的に用いる灌流用カラムなどとして使用することができる。
【実施例】
【００４１】
［測定方法］
（繊維直径）
作製例にて作製した吸着担体からランダムに小片サンプル１０個を採取し、走査型電子顕微鏡等で１０００〜３０００倍の写真を撮影し、各サンプルから１０本ずつ、計１００本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、１０μｍ以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、１０μｍ未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出した。
【００４２】
なお、断面が楕円や矩形、多角形の形状のものの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とした。ただし、例えば５つの突起部分が存在する星形の場合は、その５つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とした。
（嵩密度）
作製例にて作製した吸着担体を任意の３ｃｍ角の正方形の小片に切断後、５ｃｍ角で１ｍｍ厚のＰＰ製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを５回繰り返し、その平均値を厚みとした。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを５サンプルで実施し、平均値を嵩密度とした。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求めた。
（血球数の測定）
血液中の血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社ＸＴ−１８００ｉＶを用いて行った。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算した。
（サイトカイン吸着評価）
サイトカイン吸着評価は、ＥＩＡ 法を用い、市販のキットＩＬ−６：鎌倉テクノサイエンス製）を用いて行った。
【００４３】
サイトカイン吸着率（％）＝［（振盪前の血清中のサイトカイン濃度）−（振盪後の血清中のサイトカイン濃度）］／（振盪前の血清中のサイトカイン濃度）×１００
［作製例１］
（吸着担体１）
３２島の海島複合繊維（繊維Ａ１）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ１）を、次の成分を用いて、紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件で得た。
（繊維Ａ１）
島成分；ＰＰ
海成分；「エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として５−ナトリウムスルホイソフタル酸３重量％含む共重合ポリエステル」（ＰＥＴＩＦＡ）
複合比率（重量比率）；島：海＝８０：２０
（繊維Ｂ１）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ１：６５ｗｔ％と繊維Ｂ１：３５ｗｔ％とをタフトブレンダーを用い十分に混合分散し、カードを通過させシート状物を作製した後、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって不織布形態の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体１）。
（中間体１）
次に、ニトロベンゼン６００ｍＬと硫酸３９０ｍＬの混合液にパラホルムアルデヒド３ｇを２０℃で溶解した後、０℃に冷却し、７５．９ｇのＮ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、５℃以下で溶解させた。これに５ｇの上記吸着担体１を浸し、室温で２時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、６．５ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体１）を得た。
（官能基を導入した吸着担体１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン５０ｇとヨウ化カリウム８ｇを４００ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした溶液に５ｇの上記中間体１を浸し、８５℃のバス中で３時間加熱した。加熱後の繊維を取り出してメタノールで洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ濃度の食塩水に浸漬した。浸漬後の繊維を水洗し、真空乾燥して、６．８ｇのジメチルオクチルアンモニウム化繊維（官能基を導入した吸着担体１：ＡＣ−１（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒ−１））を得た。この担体１の厚みは１．８ｍｍであった。
［作製例２］
（吸着担体２）
３６島の海島複合繊維であって、島成分が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ２）および海島複合繊維でも芯鞘複合繊維でもない繊維（繊維Ｂ２）を、次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ２）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４０：４０：２０
（繊維Ｂ２）
成分；ＰＰ
繊維直径：２５μｍ
この繊維Ａ２：６５ｗｔ％と、繊維Ｂ２：３５ｗｔ％を用いて、作製例１と同一の条件により不織布を作製した（吸着担体２）。
（中間体２）
次に、上記吸着担体２を用いて、作製例１と同一の条件により、６．６ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体２）を得た。
（官能基を導入した吸着担体２）
上記中間体２を用いて、作製例１と同一の条件により、６．９ｇの官能基を導入した吸着担体２（ＡＣ−２）を得た。官能基を導入した吸着担体２の厚みは１．９ｍｍであった。
［実施例１］
健常者ボランティアの血液５０ｍｌ（ヘマトクリット値：４３％）をヘパリン採血（ヘパリン濃度１０Ｕ／ｍｌ）し、その中へ、鎌倉テクノサイエンス社製ヒト天然型ＩＬ−６をその濃度が５００ｐｇ／ｍｌになるように溶解した。
【００４４】
１４０ｍｇのＡＣ−１を内容積が２ｍｌ、軸方向と垂直の方向の断面の直径が１ｃｍである円筒形状のカラムに、その軸方向に積層して充填し、３７℃で１時間、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎで上記血液２５ｍｌを循環した後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、ＩＬ−６量を定量した。以降の定量には、東レ鎌倉テクノサイエンス社製ＩＬ−６定量キットを用いた。その結果、循環前の血液に比べ、循環後の血液中のリンパ球数、顆粒球数、単球数、ＩＬ−６の減少率（除去率）は表１に示す通りであった。また、循環の際、血液のカラム圧力損失（血液の有する圧力のカラム通過前からカラム通過後までの損失、１時間内に１００ｍｍＨｇ以上となった場合、不適とした。）の上昇は過大になることはなく、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の５８ｍｍＨｇであった。
［比較例１］
作製例２で作成したＡＣ−２を、実施例１と同様に同量カラムに充填し、実施例１で採取した血液の残りの２５ｍｌの血液を用いて、実施例１と同条件にてカラムを循環させた後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、ＩＬ−６量をＥＩＡ法にて定量した。その結果、各物質の除去率は表１の通りであり、ＩＬ−６は４３％しか減少していなかった。また、循環の際、カラムの圧損上昇は過大になることはなく、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の７６ｍｍＨｇであった。しかし、カラム構成はほぼ同じにもかかわらず、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量ではより少量の除去しかできなかった。
［実施例２］
１９０ｍｇのＡＣ−１および実施例１と同じカラムを用いて実施例１と同様に担体が充填されたカラムを作成し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。また、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の６８ｍｍＨｇであった。
［比較例２］
作製例２で作成したＡＣ−２を、実施例２と同様に１９０ｍｇカラムに充填し、実施例２で調製した血液の残りの２５ｍｌを用いて実施例２と同一の条件にて検討を行った。各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の１２６ｍｍＨｇであり、基準としている１００ｍｍＨｇを上回り、カラムとしては不適であった。また、白血球除去性はほぼ実施例２と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。
［作製例３］
（吸着担体３）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ３）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ３）を次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ３）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４３：１５
（繊維Ｂ３）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ３：６５ｗｔ％と、繊維Ｂ３：３５ｗｔ％をタフトブレンダーを用い十分に混合分散して、カードを通過させシート状物を作製した後、開孔部が２ｍｍ角のポリエステル製ネット（厚み０．４ｍｍ、モノフィラメントの径０．３ｍｍ、目付７５ｇ／ｍ２）をシート状物の両端軸に対しネットの繊維方向が５度を為すようシート状物の間に挟み、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体３）。
（中間体３）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体３）を得た。
（架橋繊維）
吸着担体３について、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えないこと以外は上記（中間体３）と同一の方法にて処理して、同様に室温で２時間静置し反応させた。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、５．５ｇのＰＳ架橋繊維（架橋繊維）を得た。
（官能基を導入した吸着担体３）
上記中間体３を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体３（ＡＣ−３）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．９ｗｔ％であった。
【００４５】
得られたＡＣ−３は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
（作製例４）
（吸着担体４）
作製例１における１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ１）の代わりに、直径１９μｍのＰＰ繊維（繊維Ｂ４）を用い、繊維Ａ１とともに、作製例３と同様の手法にて三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体４）。
【００４６】
得られた吸着担体は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例３］
１５０ｍｇのＡＣ−３を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の５２ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
［比較例３］
作製例４で作成した「吸着担体４」を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例３で調製した血液の残りの２５ｍｌを用いて、実施例１と同様の方法にて検討を行った。
【００４７】
その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このときカラム圧力損失の上昇は過大になることはなかった。白血球除去性はほぼ実施例２と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。また、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の４５ｍｍＨｇであった。
［実施例４］
「架橋繊維」を１ｇ採り、生理食塩水の中に浸漬し、１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌を施した。この吸着担体表面にはＰＳが使われているにもかかわらず、走査型電子顕微鏡でその表面を観察したところ熱によって溶融などの形跡が認められず、吸着担体が高い耐熱性を有することが認められた。これはＰＳ表面が架橋されているためである。
［作製例５］
（吸着担体５）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ５）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ５）を次の成分を用いて、紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件で得た。
（繊維Ａ５）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４０：１８
（繊維Ｂ５）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ５：６２ｗｔ％と、繊維Ｂ５：３８ｗｔ％を用いて、作製例３と同一の条件により不織布を作製した（吸着担体５）。
（中間体５）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体５）を得た。
（官能基を導入した吸着担体５）
上記中間体５を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体５（ＡＣ−５）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．８ｗｔ％であった。
【００４８】
得られたＡＣ−５は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例５］
健常者ボランティアの血液５０ｍｌ（ヘマトクリット４１％）をヘパリン採血（ヘパリン濃度１０Ｕ／ｍｌ）し、その中へ、５００ｐｇ／ｍｌになるようにヒト天然型ＩＬ−６を溶解した。
【００４９】
１６０ｍｇの「官能基を導入した吸着担体５」を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の８１ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
［作製例６］
（吸着担体６）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ６）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ６）を次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ６）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４０：１８
芯鞘繊維直径：７．８μｍ
（繊維Ｂ６）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ６：３０ｗｔ％と、繊維Ｂ６：７０ｗｔ％を用いて、作製例３と同一の条件により、芯鞘繊維の直径が７．９μｍの不織布を作製した（吸着担体６）。
（中間体６）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体６）を得た。
（官能基を導入した吸着担体６）
上記中間体５を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体６（ＡＣ−６）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．８ｗｔ％であった。
【００５０】
得られた官能基を導入した吸着担体６は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例６］
実施例５の残りの血液（２５ｍｌ）を用い以下の検討を行った。
【００５１】
１６０ｍｇのＡＣ−６を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の４８ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
【００５２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な吸着担体、特に血液成分を通過させて使用する血液処理カラムに適した吸着担体に関するものである。さらに本発明の吸着担体を組み込んだ、血中に存在する細胞や液性因子を吸着、除去するのに適した吸着体モジュールとしての血液処理カラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な血液処理カラムが研究され、例えば、白血球除去や、顆粒球除去を目的としたカラム（特許文献１，２）、毒素やサイトカイン吸着を目的としたカラム（特許文献３，４）、白血球と毒素を同時に吸着することを目的としたカラム（特許文献５）等がそれぞれ開発されてきた。これらは、通常、カラム内部にそれぞれ目的とする物質を除去・吸着するための濾過材または吸着担体を有している。これら濾過材または吸着担体としては様々な物質、形状のものが用いられているが、それぞれ一長一短がある。例えば、ポリエステル不織布からなる白血球除去担体（特許文献１）では、３μｍ以下の繊維径を有する繊維からなる不織布を作製し、白血球除去フィルターを実現している。しかし、嵩密度の設定が高い領域にあり、処理する血液の目詰まりを伴うものであった。
【０００３】
また、直径２−３ｍｍ程度の酢酸セルロースビーズからなる吸着担体（特許文献２）においては、圧力損失の懸念はあまりないものの、吸着表面積を大きくすることに不向きであり、吸着担体としては非効率的である。かといって、吸着表面積を大きくするために粒子径を小さくすることは、処理する血液の圧力損失増加につながるため、採用し難い。
【０００４】
また、特許文献３、４においては、用いる繊維の直径は３０μｍ程度のものである。ここでは、毒素やサイトカインの吸着については提案されているものの、細胞の吸着のための機能付与がされていない。
【０００５】
一方、吸着担体の嵩密度は、大きすぎると処理する血液が目づまりしやすく、逆に小さすぎると吸着担体の形態保持性が悪くなるので、０．０５〜０．１５ｇ／ｃｍ３であることが重要であり、好ましくは０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３であるものが使用されることが開示されている（特許文献６）が、０．０５〜０．１０ｇ／ｃｍ３の範囲で形態安定性が悪く、０．１０〜０．１５ｇ／ｃｍ３の範囲ではなお実用的なものは開発されていない。また１０μｍ以下の繊維径を有する、芯鞘型または海島型複合繊維である繊維と、１０μｍ以上の繊維径を有する、通常の繊維からなる細胞吸着材が開示されており、前者によって細胞を吸着しているが、繊維径が小さいため、吸着された細胞により吸着機能を有する部分がマスクされ、吸着機能が短時間で低下する点が問題である。
【特許文献１】特開昭６０−１９３４６８号公報
【特許文献２】特開平５−１６８７０６号公報
【特許文献３】特開平１０−２２５５１５号公報
【特許文献４】特開平１２−２３７５８５号公報
【特許文献５】特開平１４−１１３０９７号公報
【特許文献６】特開平１４−１７２１６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑み、血液中に存在する細胞、特に顆粒球や単球などの活性化した白血球、ガン細胞などを除くための吸着担体であって、圧力損失が少なく、かつ担体自体の形状安定性を付与した吸着担体を提供することを課題とする。さらに過剰に存在するサイトカインや毒素などの液性因子の除去容量を改善し単位体積あたりの吸着除去能力が優れた吸着担体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１． 直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
２． 前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする前記１記載の吸着担体。
３． 前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが少なくとも表面にアミノ基を有することを特徴とする前記１または２に記載の吸着担体。
４． 前記アミノ基が４級アンモニウム基であることを特徴とする前記３記載の吸着担体。
５． 前記４級アンモニウム基のカウンターイオンが、実質上塩素であることを特徴とする前記４記載の吸着担体。
６． 被吸着物質が生体由来物質であることを特徴とする前記１ないし５のいずれかに記載の吸着担体。
７． 被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることを特徴とする前記１ないし６のいずれかに記載の吸着担体。
８． 前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂを含むシート状物の層と任意の１００ｍｍ２中に１０ｍｍ２以上の空隙を有するネットの層との少なくとも２層構造からなることを特徴とする前記１ないし７のいずれかに記載の吸着担体。
９． 前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが架橋構造を少なくとも表面に含むことを特徴とする前記１ないし８のいずれかに記載の吸着担体。
１０． 嵩密度が０．０２〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする前記１ないし９のいずれかに記載の吸着担体。
１１． 前記シート状物の形態が織物、編み物、不織布、多孔質体から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする前記１ないし１０のいずれかに記載の吸着担体。
１２． 前記１ないし１１のいずれかに記載の吸着担体を充填してなる吸着体モジュール。
１３． 前記１０または１１に記載の吸着担体が筒状に巻かれて、両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められていることを特徴とする吸着体モジュール。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の吸着担体は、血液成分を通過させて使用する際の圧力損失が少なく、かつ形状安定性に優れることから、各種血液処理カラムに好適に使用することができる。芯鞘型または海島型複合繊維である直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂ表面に吸着官能基の導入を行うため、官能基導入量を格段に増やすことができる。従来技術ではこの繊維上に吸着官能基を導入した直径０．５以上８μｍ以下の細胞が付着しやすい繊維Ａでは細胞が付着したときに官能基を液体成分との接触から物理的に遮断するため、毒素やサイトカインなどの吸着特性が不足しがちであったが、機能分担を変えることで、過剰に存在する人体に不要な白血球やガン細胞などと、サイトカインなどの生体由来物質を同時に除去する性能を従来技術に比べ向上させることができため、自己免疫疾患、がん、アレルギーなどの血液処理や治療に有用である。またコンパクトな吸着器の設計が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、前記課題、つまり血液中に過剰に存在する白血球やガン細胞などの細胞とサイトカインなどの生体由来物質との両方を高い効率で選択的に吸着除去して、かつ、安全に体外循環できる吸着担体について、鋭意検討し、従来技術の吸着担体の問題について、嵩密度が大きすぎるために目詰まりを生じやすいことと、単に嵩密度の小さい不織布を得たとしても、形態保持性を伴わなければ、結局は血液等が目詰まり等を生じてしまうことについて、改善を検討した結果、成し遂げたものである。また、繊維によって形成された空隙を変化させることなく、細胞やサイトカインなどの生体由来物質を吸着しうる特異的官能基を大量に吸着担体に導入することを可能にしたものである。すなわち、従来技術に比べてより嵩密度を小さくし、かつ形態保持性を付与することに成功したものである。
【００１０】
生体由来物質としては、上述のサイトカイン以外にも、走化因子、抗体、補体、リンフォカインなど、生物由来の蛋白質や脂質、糖質、ホルモン類などが含まれ、特に、構造解析や、パターン解析などのため除去作業を行う対象や、治療目的等のターゲットとして選定された物質は対象となる。その他にも、生体にとって悪影響を及ぼす、細菌、細菌毒素、ウイルスなども生体由来物質として取り扱う。細胞については、主に、血球細胞、癌化細胞などであり、血液やリンパ液、腹水、胸水などの滲出液中に出てくる物質を対象とする。研究における培養細胞、酵母、細菌類も対象となる。
【００１１】
本発明の吸着担体は、繊維直径が０．５以上８μｍ以下の繊維Ａおよび繊維直径が８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂの２種の繊維を少なくとも含むものである。繊維Ａと繊維Ｂとはシート状物を形成させて使用すること等が好ましい。繊維Ａは、かかる繊維直径を有することにより、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。より具体的な直径は、目的とする吸着性能を考慮した上で決められるべきものである。たとえば、顆粒球の除去のためには０．５μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは１μｍ〜８μｍのものが使用される。０．５〜４μｍの繊維を用いればリンパ球の除去にも好適に使える。一方で、４〜８μｍの繊維、更に好ましくは、４．５〜８μｍの繊維を用いることで、顆粒球をリンパ球に対し選択的に除去する機能を付与することができる。なお、０．５μｍ未満の繊維をさらに混合して用いれば、嵩密度を大きく変化させることなく生体由来物質の除去効率を上げることが可能となる。血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社ＸＴ−１８００ｉＶ等を用いて行うことが可能である。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算するものとする。
【００１２】
しかしながら、繊維Ａのみを用いてシート状物を作製して吸着担体とした場合、繊維直径が小さいために、形態保持性を保持することが困難である。そこで、より繊維径の大きい繊維Ｂと混合した繊維をシート状物等として用いることで、かかる問題を解決可能である。形態保持性が十分でない部分が一部でも存在すると、血液等を流したときの目詰まりの原因となることがあるため、繊維Ａと繊維Ｂとは、ブレンダー等を用いて、十分に混合分散させることが好ましい。なお、ここでいう繊維の直径は、吸着担体からランダムに小片サンプル１０個を採取し、走査型電子顕微鏡等で１０００〜３０００倍の写真を撮影し、各サンプルから１０本ずつ、計１００本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、１０μｍ以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、１０μｍ未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出するものとする。なお、繊維Ａと繊維Ｂとの直径の差が小さく、かつ広い分布を有し、さらには構造的な相違がない場合は、繊維ＡとＢとの区別が困難になるが、下記の考え方で直径を求め、繊維Ａおよび繊維Ｂを区別する。すなわち、繊維Ａおよび繊維Ｂの直径の分布が２群を形成する場合、その各分布に属する繊維の平均値を求め、小さい方を繊維Ａの直径、繊維Ｂの直径とする。また、繊維Ａと繊維Ｂのそれぞれが異なる直径の分布を示す繊維の混合体である場合等は、各分布に属する繊維の平均値が０．５〜８μｍの場合は繊維Ａとし、８〜５０μｍの場合は繊維Ｂとする。なお、異なる繊維の分布同士が一部重なる場合は、公知のピーク分割手段を用いる。
【００１３】
なお、本発明における直径は、円柱状のもののみ適用されるものではなく、たとえば断面が楕円や矩形、多角形の形状のものにも適用される。それらの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とする。ただし、例えば５つの突起部分が存在する星形の場合は、その５つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とする。
【００１４】
また、繊維Ｂは芯鞘型または海島型の複合繊維である。ここで、海島型の複合繊維は、海島型の繊維における島構造が芯鞘型繊維であってもよい。このような繊維は、芯・鞘・海がそれぞれ異なる３種以上のポリマー組成からなる複合繊維として、それぞれのポリマーの特徴を発揮できるため、効果的である。この場合、使用するポリマーの組み合わせにより、導入し得る特異官能基を個別に選定できるため、２種類以上の官能基をポリマー別に導入することも可能となる。例えば、鞘成分に用いたポリマーと海成分に用いたポリマーとに対し、それぞれ別の官能基を導入することが可能である。
【００１５】
上記した芯鞘型または海島型の複合繊維は、通常単独でも官能基導入が容易だが、脆いために使用が困難であるポリマー、たとえばポリスチレンなどを用いた場合でも、繊維状に加工することができるため、血液等からサイトカイン等を吸着除去する機能を有する官能基の付与が容易である。従って、芯鞘型または海島型の複合繊維であり、繊維直径が８μｍ以上５０μｍ以下である繊維Ｂに適切な官能基を付与すると、吸着担体によるサイトカイン等の吸着除去のために大きな効果を発揮する。繊維Ｂの直径は、吸着単体の嵩高さを保持させるために、１２μｍ以上５０μｍ以下であることがさらに望ましい。繊維Ｂについて、繊維直径が１００μｍ程度に大きいものは嵩密度を小さく保ち、形態保持性を高くするためには好都合ではあるが、大きすぎることで繊維Ａとの混合性が良好でないために繊維Ａの分散が悪くなり、担体としての均一性を損なうことにつながる。また、サイトカイン等を吸着する担体としての表面積を効率的に大きくできなくなるため、５０μｍ以下がよい。一方、繊維径が小さくなれば、担体としての比表面積を増大できるため、吸着担体として高都合ではあるが、繊維Ａと繊維Ｂとを混合したシート状物の嵩密度を小さく保つことは不可能になるため、８μｍ以上が好ましい。これらの観点から、１５μｍ以上４０μｍ以下であることが好ましく、使用のし易さからは１７μｍ以上３０μｍ以下であることがさらに好ましい。ただし、繊維Ｂは繊維Ａより大きな直径を有するものであることが好ましい。一方で、繊維Ａは、白血球やガン細胞等の細胞を吸着除去することに効果を発揮する。すなわち、本発明においては、繊維Ａと繊維Ｂとが機能を効率的に分担して血液から有害成分を吸着除去する吸着担体を得ることができる。これに対し、繊維Ａのみが芯鞘型または海島型の複合繊維である場合、繊維Ａが白血球等とサイトカインの両方の吸着除去のための効果を発揮するための主要部分となるが、繊維径が小さいため、主に吸着された細胞により吸着機能を有する部分が容易にマスクされ、サイトカインの吸着機能が短時間で低下するという問題がある。
【００１６】
さらには、繊維Ａと繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型の繊維であることは、官能基を付与することが可能な部分が増加し、血液等からのサイトカインの吸着容量が増加するため、より好ましい。同様に細胞の吸着容量についても増加が期待できる。繊維Ａと繊維Ｂの混合比率については、以下の指針に倣い実施すると良い。繊維Ａの直径が５μｍ以下の場合、繊維Ａの混合比率は８０ｗｔ％以下が好ましく、さらに７０ｗｔ％以下が好ましい。この場合、繊維Ｂの持つ嵩高さ保持機能が特に必要なためである。繊維Ｂの直径が１５μｍ以下の場合は繊維Ａの比率はさらに低く、６０ｗｔ％以下がさらに好ましい。一方、繊維Ａの比率が高すぎると血液等の目詰まりの危険が生じるので注意を要するが、４０ｗｔ％以上が好ましい。繊維Ａが５μｍを超える場合において繊維Ｂの直径が１５μｍ以下の場合は繊維Ａの比率はさらに低く２０ｗｔ％程度まで低くしてもよい。繊維Ｂの直径が１５μｍを超える場合は、繊維Ａの比率は２５から８０ｗｔ％程度の範囲で調節可能である。ＡおよびＢの繊維径が近い場合は繊維Ａの比率は１から９９ｗｔ％の範囲で簡便に使用できる。実際は上記範囲にとらわれるものではなく求める性能を考慮し、上記指針によって最適値を決めればよい。
【００１７】
本発明の吸着担体は、特に好ましくは芯がポリプロピレン（以下、ＰＰ）、鞘がポリスチレン（以下、ＰＳ）、海がポリエチレンテレフタレートなどの多芯海島型複合繊維や、島がＰＰであり海がポリスチレンなどの海島型繊維などからつくられる。素材の組み合わせは、製糸性が良好であれば、いかなる組み合わせも実現できるが、特に鞘としてポリスチレンを用いると鞘構造に官能基導入を行いやすくなるため、特に好ましい。この場合、アミドメチル化法を適用することで、上記アミノ基を有する官能基を簡便に導入できる。従来から、環状ペプチド（ポリミキシンＢ、ポリミキシンＳ）、ポリエチレンイミン、４級アンモニウム塩などの導入が行われている。
【００１８】
ＰＳなどのように芳香環を有するポリマーでは芳香環の反応性を簡便に利用できる為、特異官能基を導入しやすい。しかし、逆に脆さを有していたり、場合によっては耐熱性に問題があったり、製造プロセスにおける洗浄用の有機溶媒の種類に制限がある等、取り扱いにくい性質も有している。この場合、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドなどにより表面に架橋構造を導入することで脆さや耐熱性などの上記の問題を解決することができる。ここで、架橋構造を導入するとは、吸着担体の素材自体を架橋させて導入することでもよく、また、他のポリマー等を皮膜させることによって形成させてもよい。
【００１９】
前述の通り、本発明においては、主に繊維Ａと繊維Ｂとからなる部分によって白血球やガン細胞などを吸着または濾過によって除去することができる。さらに、繊維の素材や繊維径を適宜選択することにより、これら白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも吸着・除去することが可能である。白血球やガン細胞などと共にサイトカインなどの生体由来物質をも効率よく吸着・除去するには、当該吸着担体に特定の官能基を導入、固定化することが好ましい。吸着担体、特に不織布等を構成する繊維の部分を構成する素材を適宜選択することにより、特定の官能基を導入せずともサイトカインなどの生体由来物質の吸着・除去能を付与することはできるが、特定の官能基の導入によって生体由来物質をより効率的に吸着することができるようになる。
【００２０】
かかる官能基としてはアミノ基を有するものが好ましく、従って、繊維Ａおよび繊維Ｂは、その少なくとも表面にアミノ基を有することが好ましい。表面にアミノ基が固定化された繊維は、血液等からサイトカインを効率的に吸着することが可能である。
【００２１】
かかるアミノ基としては、その具体例として、アミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、ベンジルアミノ基、１級、２級、３級のアルキルアミノ基を使用することができる。そのなかでも、好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基、ポリアルキレンイミン残基、さらに好ましくはアミノ基を有する環状ペプチド残基が、生体由来物質に対する吸着性能が高いため、好ましい。
【００２２】
より具体的には、アミノ基を有する環状ペプチドは、２個以上、より好ましくは４個以上、かつ５０個以下、より好ましくは１６個以下のアミノ酸からなる環状ペプチドであって、その側鎖に１個以上のアミノ基を有するものであればよく、特に制限はない。その具体例としては、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、コリスチン、グラミシジンＳあるいはこれらのアルキルあるいはアシル誘導体などを使用することができる。
【００２３】
また、本発明で言うポリアルキレンイミン残基とは、ポリエチレンイミン、ポリヘキサメチレンイミンおよびポリ（エチレンイミン・デカメチレンイミン）共重合体で代表されるポリアルキレンイミンまたはその窒素原子の一部を、ｎ−ヘキシルブロマイド、ｎ−デカニルブロマイド、ｎ−ステアリルブロマイドなどで代表されるハロゲン化炭化水素の単独または混合物でアルキル化したもの、または、酪酸、バレイン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、レノレイン酸、ステアリル酸などの脂肪酸でアシル化したものを意味する。
【００２４】
また、導入すべきアミノ基としては４級化された４級アンモニウム基であることが好ましい。固定化される官能基である４級アンモニウム塩および／または直鎖状アミノ基として、アンモニア、また１〜３級アミノ基がポリマーに化学的に結合した状態のものが好適に用いられる。かかる１〜３級アミノ基としては、炭素原子数で言うと、窒素原子１個当たり炭素原子数１８以下であるものが反応率向上のために好ましい。さらに、１〜３級アミノ基の中でも、窒素原子１個当たり炭素数３以上、好ましくは４以下、かつ１８以下、好ましくは１４以下のアルキル基を持つ３級アミノ基から得られる４級アンモニウム基を結合したものがサイトカイン吸着性の観点で優れている。そのような第３級アミノ基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−ヘキシルアミンなどがあげられる。本発明における４級アンモニウム塩および直鎖状アミノ基の結合の密度は、水不溶性担体の化学構造および用途により異なるが、少なすぎるとその機能が発現しない傾向にあり、一方、多すぎると、固定化後の担体の物理的強度が悪くなり、吸着材としての機能も下がる傾向にあるので、該密度は水不溶性担体の繰り返し単位あたり０．０１モル以上が好ましく、０．１モル以上がより好ましく、２．０モル以下が好ましく、１．０モル以下がより好ましい。
【００２５】
アミノ基の４級化は、アミノ基導入反応時にヨウ化カリウムのようなヨウ素を含む化合物を触媒的に用いることで達成されるが、その他の公知技術も好適に使用できる。ただし、サイトカインの吸着性に関しては、作用機序は不明確ではあるが、残存するヨウ素濃度が高いと性能発現が抑制されることがあるので、４級アンモニウム基のカウンターイオンとしては製造プロセス上の簡便さの観点からも塩素が好ましい。残存ヨウ素濃度を減少させるもっとも簡便な方法として、生理食塩水や各種濃度の食塩水などで洗浄し塩素に置き換えておくことが好ましい。すなわち、水との親和性を考慮すると、このような塩素化合物（塩化物）を含む処理液によって処理する方法が最も好ましい。
【００２６】
上記のとおり、残存するヨウ素の濃度は低いことが好ましいが、吸着担体に残存するヨウ素量を１．４ｗｔ％以下とすることでインターロイキン−６（以下、ＩＬ−６）などのサイトカインの吸着性能を向上かつ安定させることに成功している。ここで言うヨウ素の残存形態としては、ヨウ素、ヨウ素イオンの両方が含まれるものであり、ヨウ素、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等があげられる。吸着担体にカチオンが含まれる場合、そのカウンターイオンとしてヨウ化物イオン、あるいは、三ヨウ化物イオンとして存在することがある。また、それらが酸化された場合、表面にヨウ素として析出したものでもかまわない。また、ここで言うヨウ素残存量の測定にはいかなる測定法をも用いることができ、たとえば、元素分析、蛍光Ｘ線分析、滴定などを用いることができる。ただし、ヨウ素がイオンでなくヨウ素分子として残存し、吸着担体を使用するまでに乾燥工程が含まれない場合、測定試料調製時にのみ真空乾燥などの工程が含まれると、ヨウ素が昇華する可能性があり、吸着担体使用時の正確なヨウ素残存量を測定することができない。そのため、このような吸着担体については、その製造プロセスにおけるヨウ素残存量測定試料調製時に乾燥工程があってはならない。このようにカウンターイオンとして塩素以外のイオンの濃度がヨウ素の場合は特に１．４ｗｔ％以下、すなわち、９８．６ｗｔ％以上が塩素に置き換わった状態、その他のハロゲン系イオンでは５ｗｔ％以下、すなわち、９５ｗｔ％以上が塩素に変わった状態をカウンターイオンが実質上塩素である状態という。
【００２７】
上述の繊維Ａおよび繊維Ｂを含むシート状物の形態としては、織物、編み物、不織布、多孔質体の形態があげられる。これらの内、少なくとも１種を含むものであればよい。繊維集合体から形成される繊維間の空隙は，形態によりそれぞれ制御可能な範囲の大きさが異なるが、不織布の形態とすると繊維間空隙の大きさを変化させ得る範囲が大きい為、実用上好ましい。
【００２８】
本発明における繊維の素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、ＰＰなどの公知のポリマーを使用することができる。糸の種類については、繊維Ａ、繊維Ｂについては上記のとおりであるが、その他の繊維が含まれる場合、その種類については、これらのポリマーの単独糸であっても、芯鞘型、海島型またはサイドバイサイド型の複合繊維であってもかまわない。なお、繊維の断面形状は円形断面であっても、それ以外の異形断面であってもかまわない。吸着担体は、通常、上記した形態のシート状物を形成し、所定の官能基を導入することによって作製されるが、シート状物の製造方法は公知技術を使えばよく、例えば不織布の製造方法としては、公知の不織布の製造方法、例えば湿式法、カーディング法、エアレイ法、スパンボンド法、メルトブロー法等を用いることができる。
【００２９】
このようなシート状物について、特に不織布とした場合、その形態保持性の向上のためには、ネットとの２層以上の構造とすることが好ましい。かかる２層以上の構造とは、主に積層構造を指す。不織布とネットの２層構造でもよく、不織布の間にネットを挟み込んだ形状、すなわち不織布−ネット−不織布のサンドイッチ構造をとることがより好ましい。もちろん、後述する吸着担体の嵩密度を考慮し、被処理媒体を通過させたときの吸着担体前後での圧力損失に影響のない範囲でさらに多層構造とすることも可能である。
【００３０】
本発明におけるネットの素材としては、ポリアミド、ポリエステル、ポリアクリロニトリル系ポリマー、ポリエチレン、ＰＰなどの公知のポリマーを使用することができる。後述するように、不織布と一体化した後に官能基導入のための有機合成反応に供する場合は、用いる溶媒の種類や、反応温度に応じて適宜素材を選択すればよい。特に、生体適合性の面や、耐蒸気滅菌性の面からは、ＰＰが特に好ましい。放射線滅菌を行う場合にはポリエステルやポリエチレンが好ましい。
【００３１】
複数の繊維が合糸された糸や紡績糸によってネット構造が形成されていると、合糸された糸状間等を血液などの被処理媒体が通過することによる圧力損失上昇の懸念があるため、ネットはモノフィラメントで形成されていることが好ましい。またモノフィラメントであれば、１本あたりの機械的な強力も保持しやすい。
【００３２】
モノフィラメントの直径は好ましくは５０μｍ以上１ｍｍ以下であり、同様にネットの厚みは好ましくは５０μｍ以上１．２ｍｍ以下である。これ以上大きな範囲でも可能であるが、単位体積あたりの吸着担体そのものの分量を減らすことになり、好ましくはない。
【００３３】
ネットの構成としては、特に限定されず、結節網、無結節網、ラッシェル網等を用いることができる。網み目の形状も特に限定されず、長方形、菱形、亀甲形等を用いることができる。さらに、ネットの構成材のシート状物に対する位置的な関係を、例えばネットの空隙形状が四角形の場合、シート状物の長軸または短軸方向に対し角度９０度±１０度の方向をなすようにすることにより、シート状物を積層したときの強度や、ハンドリング性能がより向上する。
【００３４】
ネットを用いることで、不織布により形態保持性を付与することができ、嵩密度が小さくても形態の安定した吸着担体とすることができる。なお、ネット自体が被処理媒体の圧力損失に影響を与えるので、ネットとしてはなるべく開孔部が大きい方が望ましい。このためには任意の１００ｍｍ２中に、１０ｍｍ２以上の空隙を有するものであることが望ましく、特に好ましくは、３ｍｍ角程度の開孔部を有するものであると、形態保持性も良好となり、好適に使用できる。
【００３５】
吸着担体の１枚当たりの厚みについては、特に限定するものではないが、シート状物とした場合は０．１ｍｍ以上１０ｃｍ以下のものが取り扱い上、好ましい。例えば、東レ社製のトレミキシン（登録商標）のようなラジアルフロータイプのモジュールに組み込む場合は、シート状の吸着担体を中心パイプに巻き付けるため、巻きはじめと巻き終わり部分に段差を生じやすい。そのため厚みは１ｃｍ以下であることが好ましい。単純に吸着担体を積層してカラムに充填する場合、厚みはカラムの大きさに従って自由に決めることができる。吸着担体全体の厚みについては、２ｍｍ以上であることが好ましく、性能ばらつきを抑えるためには積層して用いることが簡便に用いられる。この場合の厚みとして３ｃｍ程度が扱いやすいが、１０ｃｍ程度までは問題なく取り扱える。
【００３６】
本発明における吸着担体の嵩密度は、０．０２ｇ／ｃｍ３以上であることが好ましく、０．０５ｇ／ｃｍ３以上であることがより好ましく、また、０．５以下であることが好ましく、０．１５ｇ／ｃｍ３以下であることがより好ましい。ここで言う嵩密度とは、フエルト状に加工したシートであり、所望の官能基導入反応等を実施した後の最終段階におけるシート状物の嵩密度を指す。嵩密度を大きくすると白血球や細胞などの大きな物質を濾過する能力が向上するが、大きすぎると血液循環時に目詰まりしやすくなるため、前記の範囲が好ましい。ただし、０．１５ｇ／ｃｍ３を超えるものはあえて本発明の構成、すなわちネットと不織布の積層構造を取らずとも、不織布のみで十分に形態安定性が保たれるというメリットがある。嵩密度の測定は、吸着担体を３ｃｍ角の正方形の小片に切断後、５ｃｍ角で１ｍｍ厚のＰＰ製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを５回繰り返し、その平均値を厚みとする。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを５サンプルで実施し、平均値を嵩密度とする。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求める。
【００３７】
本発明の吸着担体の製造方法について、担体の形態として不織布を例に取り説明する。繊維Ａおよび繊維Ｂを目的の混合比率になるよう計量し、混合した状態でカードを通過させ相互に十分分散させ綿状にする。この綿状物を目標の目付になるよう秤量後クロスラッパーに通しニードルパンチして不織布を作成する。この不織布と、別途作製したネットを、サーマルボンド法、カレンダー法、ニードルパンチ法等の公知のウエブ接着方法で積層構造とする。また、積層構造にするためのより好ましい方法は、あらかじめ、プレパンチングを施した綿状物を作成し、その間にネットを挟み込んでパンチングして不織布−ネット−不織布の層構造を有する吸着担体を作製する方法であり、簡便であるため、連続生産に適している。なお、プレパンチングした綿状物の片面にネット１枚を載せた２層構造のものを積層して多層構造の吸着担体を製造することも可能である。
【００３８】
本発明の吸着体モジュールは、上記吸着担体を容器、特に好ましくは円筒状容器に充填することによって製造することができる。
【００３９】
かかる吸着体モジュールとしては、吸着担体をシート状に形成してこれを複数層も重ねてカラムに充填してなるものがあげられる。また、吸着担体を芯材に、もしくは芯材なしで円筒形状に巻いて構成した円筒状フィルターが両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められているカラムもあげられる。さらに、吸着担体が円筒状に巻かれてなる中空円筒状フィルターがその両端部を封止された状態で血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められており、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの外周部に通じる部位（すなわち、血液は中空円筒状フィルターの内側から外側に向けて流れる。）または中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位（すなわち、血液は中空円筒状フィルターの外側から内側に向けて流れる。）のいずれかに設けられているカラム等があげられる。そのなかでも、中空円筒状フィルターを用いたカラムは、容器の血液出口が中空円筒状フィルターの内周部に通じる部位に設けられていると、血液中の炎症性白血球の大部分が円筒形状フィルターの外周部の大きな面積の不織布で迅速かつ十分に除去され、除去されずに残ったわずかな炎症性白血球は、円筒形状フィルターの内周部に到って、その小さな面積の不織布により除去されることから、効率的な炎症性白血球除去が可能であるので、最も好ましい。
【００４０】
本発明の吸着担体は、被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることが可能である。直径１μｍ以上の物質とは、たとえば血球、血漿等があげられる。すなわち、本発明の吸着担体は、医療用途に好適に用いることができる。したがって、本発明に係る吸着体モジュールは、治療を目的とした体外循環用カラムや研究目的に用いる灌流用カラムなどとして使用することができる。
【実施例】
【００４１】
［測定方法］
（繊維直径）
作製例にて作製した吸着担体からランダムに小片サンプル１０個を採取し、走査型電子顕微鏡等で１０００〜３０００倍の写真を撮影し、各サンプルから１０本ずつ、計１００本の繊維の直径を測定し、それらの平均値について、１０μｍ以上の場合は小数点以下第一位を四捨五入し、１０μｍ未満の場合は小数点以下第二位を四捨五入して算出した。
【００４２】
なお、断面が楕円や矩形、多角形の形状のものの場合、最外層を結んでできた図形の面積を求め、その面積に相当する円の直径を求めて繊維の直径とした。ただし、例えば５つの突起部分が存在する星形の場合は、その５つの頂点を結ぶ図形を考え、その面積を算出し、対応する円の直径を本発明で言う直径とした。
（嵩密度）
作製例にて作製した吸着担体を任意の３ｃｍ角の正方形の小片に切断後、５ｃｍ角で１ｍｍ厚のＰＰ製の板を厚み方向に重ねるように上から載せた状態で吸着担体の厚みを測定し、板を外して再度載せてから吸着担体の厚みを測定することを５回繰り返し、その平均値を厚みとした。この小片の重さを、体積で割ることで嵩密度を求め、これを５サンプルで実施し、平均値を嵩密度とした。ネットを有する場合は上記の方法で測定した後、ネットのみを除き、小片の重さからネット重量を差し引いて同様に計算で求めた。
（血球数の測定）
血液中の血球数の定量、ヘマトクリット値の測定は、シスメックス社ＸＴ−１８００ｉＶを用いて行った。ここで、顆粒球数は、好中球数を以て計算した。
（サイトカイン吸着評価）
サイトカイン吸着評価は、ＥＩＡ 法を用い、市販のキットＩＬ−６：鎌倉テクノサイエンス製）を用いて行った。
【００４３】
サイトカイン吸着率（％）＝［（振盪前の血清中のサイトカイン濃度）−（振盪後の血清中のサイトカイン濃度）］／（振盪前の血清中のサイトカイン濃度）×１００
［作製例１］
（吸着担体１）
３２島の海島複合繊維（繊維Ａ１）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ１）を、次の成分を用いて、紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件で得た。
（繊維Ａ１）
島成分；ＰＰ
海成分；「エチレンテレフタレート単位を主たる繰り返し単位とし、共重合成分として５−ナトリウムスルホイソフタル酸３重量％含む共重合ポリエステル」（ＰＥＴＩＦＡ）
複合比率（重量比率）；島：海＝８０：２０
（繊維Ｂ１）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ１：６５ｗｔ％と繊維Ｂ１：３５ｗｔ％とをタフトブレンダーを用い十分に混合分散し、カードを通過させシート状物を作製した後、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって不織布形態の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体１）。
（中間体１）
次に、ニトロベンゼン６００ｍＬと硫酸３９０ｍＬの混合液にパラホルムアルデヒド３ｇを２０℃で溶解した後、０℃に冷却し、７５．９ｇのＮ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて、５℃以下で溶解させた。これに５ｇの上記吸着担体１を浸し、室温で２時間静置した。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、６．５ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体１）を得た。
（官能基を導入した吸着担体１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミン５０ｇとヨウ化カリウム８ｇを４００ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かした溶液に５ｇの上記中間体１を浸し、８５℃のバス中で３時間加熱した。加熱後の繊維を取り出してメタノールで洗浄した後、１ｍｏｌ／Ｌ濃度の食塩水に浸漬した。浸漬後の繊維を水洗し、真空乾燥して、６．８ｇのジメチルオクチルアンモニウム化繊維（官能基を導入した吸着担体１：ＡＣ−１（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｒ−１））を得た。この担体１の厚みは１．８ｍｍであった。
［作製例２］
（吸着担体２）
３６島の海島複合繊維であって、島成分が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ２）および海島複合繊維でも芯鞘複合繊維でもない繊維（繊維Ｂ２）を、次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ２）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４０：４０：２０
（繊維Ｂ２）
成分；ＰＰ
繊維直径：２５μｍ
この繊維Ａ２：６５ｗｔ％と、繊維Ｂ２：３５ｗｔ％を用いて、作製例１と同一の条件により不織布を作製した（吸着担体２）。
（中間体２）
次に、上記吸着担体２を用いて、作製例１と同一の条件により、６．６ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体２）を得た。
（官能基を導入した吸着担体２）
上記中間体２を用いて、作製例１と同一の条件により、６．９ｇの官能基を導入した吸着担体２（ＡＣ−２）を得た。官能基を導入した吸着担体２の厚みは１．９ｍｍであった。
［実施例１］
健常者ボランティアの血液５０ｍｌ（ヘマトクリット値：４３％）をヘパリン採血（ヘパリン濃度１０Ｕ／ｍｌ）し、その中へ、鎌倉テクノサイエンス社製ヒト天然型ＩＬ−６をその濃度が５００ｐｇ／ｍｌになるように溶解した。
【００４４】
１４０ｍｇのＡＣ−１を内容積が２ｍｌ、軸方向と垂直の方向の断面の直径が１ｃｍである円筒形状のカラムに、その軸方向に積層して充填し、３７℃で１時間、流速２．０ｍｌ／ｍｉｎで上記血液２５ｍｌを循環した後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、ＩＬ−６量を定量した。以降の定量には、東レ鎌倉テクノサイエンス社製ＩＬ−６定量キットを用いた。その結果、循環前の血液に比べ、循環後の血液中のリンパ球数、顆粒球数、単球数、ＩＬ−６の減少率（除去率）は表１に示す通りであった。また、循環の際、血液のカラム圧力損失（血液の有する圧力のカラム通過前からカラム通過後までの損失、１時間内に１００ｍｍＨｇ以上となった場合、不適とした。）の上昇は過大になることはなく、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の５８ｍｍＨｇであった。
［比較例１］
作製例２で作成したＡＣ−２を、実施例１と同様に同量カラムに充填し、実施例１で採取した血液の残りの２５ｍｌの血液を用いて、実施例１と同条件にてカラムを循環させた後、血球の組成を自動血液分析器で調べ、また、ＩＬ−６量をＥＩＡ法にて定量した。その結果、各物質の除去率は表１の通りであり、ＩＬ−６は４３％しか減少していなかった。また、循環の際、カラムの圧損上昇は過大になることはなく、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の７６ｍｍＨｇであった。しかし、カラム構成はほぼ同じにもかかわらず、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量ではより少量の除去しかできなかった。
［実施例２］
１９０ｍｇのＡＣ−１および実施例１と同じカラムを用いて実施例１と同様に担体が充填されたカラムを作成し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。また、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の６８ｍｍＨｇであった。
［比較例２］
作製例２で作成したＡＣ−２を、実施例２と同様に１９０ｍｇカラムに充填し、実施例２で調製した血液の残りの２５ｍｌを用いて実施例２と同一の条件にて検討を行った。各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の１２６ｍｍＨｇであり、基準としている１００ｍｍＨｇを上回り、カラムとしては不適であった。また、白血球除去性はほぼ実施例２と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。
［作製例３］
（吸着担体３）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ３）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ３）を次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ３）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４３：１５
（繊維Ｂ３）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ３：６５ｗｔ％と、繊維Ｂ３：３５ｗｔ％をタフトブレンダーを用い十分に混合分散して、カードを通過させシート状物を作製した後、開孔部が２ｍｍ角のポリエステル製ネット（厚み０．４ｍｍ、モノフィラメントの径０．３ｍｍ、目付７５ｇ／ｍ２）をシート状物の両端軸に対しネットの繊維方向が５度を為すようシート状物の間に挟み、クロスラッパーに通して目標の目付になるよう秤量後、ニードルパンチすることによって三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体３）。
（中間体３）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体３）を得た。
（架橋繊維）
吸着担体３について、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えないこと以外は上記（中間体３）と同一の方法にて処理して、同様に室温で２時間静置し反応させた。その後、繊維を取り出し、大過剰の冷メタノール中に入れ、洗浄した。繊維をメタノールで十分に洗った後、水洗し、乾燥して、５．５ｇのＰＳ架橋繊維（架橋繊維）を得た。
（官能基を導入した吸着担体３）
上記中間体３を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体３（ＡＣ−３）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．９ｗｔ％であった。
【００４５】
得られたＡＣ−３は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
（作製例４）
（吸着担体４）
作製例１における１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ１）の代わりに、直径１９μｍのＰＰ繊維（繊維Ｂ４）を用い、繊維Ａ１とともに、作製例３と同様の手法にて三層構造の吸着担体を得た。次に、この不織布を９０℃の水酸化ナトリウム水溶液（３ｗｔ％）で処理して海成分を溶解することによって不織布を作製した（吸着担体４）。
【００４６】
得られた吸着担体は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例３］
１５０ｍｇのＡＣ−３を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の５２ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
［比較例３］
作製例４で作成した「吸着担体４」を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例３で調製した血液の残りの２５ｍｌを用いて、実施例１と同様の方法にて検討を行った。
【００４７】
その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このときカラム圧力損失の上昇は過大になることはなかった。白血球除去性はほぼ実施例２と同じであったが、サイトカイン吸着性が低く、同じ吸着担体量でより少量の除去しかできなかった。また、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の４５ｍｍＨｇであった。
［実施例４］
「架橋繊維」を１ｇ採り、生理食塩水の中に浸漬し、１２１℃で４０分間高圧蒸気滅菌を施した。この吸着担体表面にはＰＳが使われているにもかかわらず、走査型電子顕微鏡でその表面を観察したところ熱によって溶融などの形跡が認められず、吸着担体が高い耐熱性を有することが認められた。これはＰＳ表面が架橋されているためである。
［作製例５］
（吸着担体５）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ５）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ５）を次の成分を用いて、紡糸速度８００ｍ／分、延伸倍率３倍の製糸条件で得た。
（繊維Ａ５）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４０：１８
（繊維Ｂ５）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ５：６２ｗｔ％と、繊維Ｂ５：３８ｗｔ％を用いて、作製例３と同一の条件により不織布を作製した（吸着担体５）。
（中間体５）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体５）を得た。
（官能基を導入した吸着担体５）
上記中間体５を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体５（ＡＣ−５）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．８ｗｔ％であった。
【００４８】
得られたＡＣ−５は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例５］
健常者ボランティアの血液５０ｍｌ（ヘマトクリット４１％）をヘパリン採血（ヘパリン濃度１０Ｕ／ｍｌ）し、その中へ、５００ｐｇ／ｍｌになるようにヒト天然型ＩＬ−６を溶解した。
【００４９】
１６０ｍｇの「官能基を導入した吸着担体５」を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の８１ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
［作製例６］
（吸着担体６）
３２島の海島複合繊維であって、島が更に芯鞘複合繊維であるもの（繊維Ａ６）および１６島の海島複合繊維（繊維Ｂ６）を次の成分を用いて、作製例１と同一の製糸条件で得た。
（繊維Ａ６）
島の芯成分；ＰＰ
島の鞘成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％を混合したもの
海成分；ＰＥＴＩＦＡ
複合比率（重量比率）；芯：鞘：海＝４２：４０：１８
芯鞘繊維直径：７．８μｍ
（繊維Ｂ６）
島成分；ＰＰ
海成分；ＰＳ９０ｗｔ％、ＰＰ１０ｗｔ％
複合比率（重量比率）；島：海＝２０：８０
この繊維Ａ６：３０ｗｔ％と、繊維Ｂ６：７０ｗｔ％を用いて、作製例３と同一の条件により、芯鞘繊維の直径が７．９μｍの不織布を作製した（吸着担体６）。
（中間体６）
次に、上記吸着担体３を用いて、作製例１と同一の条件により、６．８ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ＰＳ繊維（中間体６）を得た。
（官能基を導入した吸着担体６）
上記中間体５を用いて、作製例１と同一の条件により、７．２ｇの官能基を導入した吸着担体６（ＡＣ−６）を得た。残存ヨウ素は蛍光Ｘ線分析の結果、塩素イオンに対し０．８ｗｔ％であった。
【００５０】
得られた官能基を導入した吸着担体６は、ネットを含むため、変形せず、良好な形状を保った。
［実施例６］
実施例５の残りの血液（２５ｍｌ）を用い以下の検討を行った。
【００５１】
１６０ｍｇのＡＣ−６を、実施例１と同じ円筒形カラムに、実施例１と同様にして充填し、実施例１と同一の条件にて実験を行った。その結果、各物質の除去率は表１の通りであった。このとき、１時間循環した時点でのカラム圧力損失の最大値は終了時点の４８ｍｍＨｇであり、問題はなかった。
【００５２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
【請求項２】
前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする請求項１記載の吸着担体。
【請求項３】
前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが少なくとも表面にアミノ基を有することを特徴とする請求項１または２に記載の吸着担体。
【請求項４】
前記アミノ基が４級アンモニウム基であることを特徴とする請求項３記載の吸着担体。
【請求項５】
前記４級アンモニウム基のカウンターイオンが、実質上塩素であることを特徴とする請求項４記載の吸着担体。
【請求項６】
被吸着物質が生体由来物質であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項７】
被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項８】
前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂを含むシート状物の層と任意の１００ｍｍ２中に１０ｍｍ２以上の空隙を有するネットの層との少なくとも２層構造からなることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項９】
前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが架橋構造を少なくとも表面に含むことを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１０】
嵩密度が０．０２〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１１】
前記シート状物の形態が織物、編み物、不織布、多孔質体から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の吸着担体を充填してなる吸着体モジュール。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の吸着担体が筒状に巻かれて、両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められていることを特徴とする吸着体モジュール。
【請求項１】
直径０．５μｍ以上８μｍ以下の繊維Ａと直径８μｍ以上５０μｍ以下の繊維Ｂを含み、繊維Ａの直径より繊維Ｂの直径が大きく、前記繊維Ｂが芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする吸着担体。
【請求項２】
前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂの両方が芯鞘型または海島型複合繊維であることを特徴とする請求項１記載の吸着担体。
【請求項３】
前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが少なくとも表面にアミノ基を有することを特徴とする請求項１または２に記載の吸着担体。
【請求項４】
前記アミノ基が４級アンモニウム基であることを特徴とする請求項３記載の吸着担体。
【請求項５】
前記４級アンモニウム基のカウンターイオンが、実質上塩素であることを特徴とする請求項４記載の吸着担体。
【請求項６】
被吸着物質が生体由来物質であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項７】
被吸着物質として直径１μｍ以上の物質が含まれている液体および／または気体を流す用途に用いることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項８】
前記繊維Ａおよび前記繊維Ｂを含むシート状物の層と任意の１００ｍｍ２中に１０ｍｍ２以上の空隙を有するネットの層との少なくとも２層構造からなることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項９】
前記繊維Ａおよび／または前記繊維Ｂが架橋構造を少なくとも表面に含むことを特徴とする請求項１ないし８のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１０】
嵩密度が０．０２〜０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１１】
前記シート状物の形態が織物、編み物、不織布、多孔質体から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれかに記載の吸着担体。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のいずれかに記載の吸着担体を充填してなる吸着体モジュール。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の吸着担体が筒状に巻かれて、両端部に血液入口と血液出口とを有する円筒状容器に納められていることを特徴とする吸着体モジュール。
【公開番号】特開２００８−８０１１４（Ｐ２００８−８０１１４Ａ）
【公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２３６７７（Ｐ２００７−２２３６７７）
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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