軟骨修復用人工器官
【要約書】 軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官が記載される。人工器官は、高配向繊維の少なくとも１層、基底成分、及びこれらの間に提供される安定化領域からなる。該繊維は、基底成分に対して垂直方向に５０％を超えて配列される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官を対象とする。該人工器官は、関節軟骨置換材料として、及び関節軟骨組織再生用足場として有用である。
【背景技術】
【０００２】
関節軟骨組織は、可動関節を形成する全ての骨端を覆う。弾性組織は、関節において重要な摩擦、潤滑、及び摩耗特性を提供する。更に、緩衝器として作用し、下骨に負荷を分散する。関節軟骨が無いと応力及び摩擦が起こり、関節を動かすことができない。関節軟骨の再生能力は非常に限定されている。この組織が、外傷的事象、又は慢性変性及び進行性変性により損傷、又は損失されると、大抵、有痛性の関節症になり、関節運動の範囲が減少する。
【０００３】
関節軟骨の損傷、及び変性に対する治療のための方法がいくつかこの数十年で確立されている。今日の整形外科手術で適用される一般的な技術には、骨軟骨移植、マイクロフラクチャー法、表面密封加熱処理、シェービング、自家軟骨細胞移植（ＡＣＴ）、又は関節全置換がある。
【０００４】
関節置換術では、金属、セラミック及び／又はプラスチック部品が部分的乃至全体的に損傷、又は変性関節の置換に使用され、既に長期間にわたりかなり成功している流儀である。同種移植材料の使用は、ある程度小規模な移植には成功しているが、優れた品質の同種移植片はほとんど無い。
【０００５】
骨軟骨移植（即ち、自家骨軟骨移植)、又は自家軟骨細胞移植（ＡＣＴ）は、関節全置換がまだ必要とされていなければいつでも適用される。これらの方法は、関節の小さな部分的欠損を治療するために使用できる。自家骨軟骨移植では、非加重領域で採取された骨軟骨プラグで欠損が充填される。自家軟骨細胞移植では、軟骨細胞が生検により採取されて体外で培養され、高濃縮の細胞浮遊液が欠損領域を覆う（人工、又は自己の）膜の下に注入される。
【０００６】
通例、軟骨組織を永久的に固体の人工挿入物と置換しても対峙する関節接合面が凹凸、又は挿入物の硬さで損傷されるため、十分でなかった。従って移植技術は、関節軟骨置換用の、生体適合性材料などの代用軟骨材料及び構造等の研究を更に進めなければならなかった。
【０００７】
例えば、特許文献１は、生体適合性の乾燥多孔性体積マトリクス及び、少なくとも生体吸収性繊維、及び基底成分を含む人工関節軟骨を開示する。該マトリクスは、関節軟骨細胞の内殖、及び本来の関節力の支援に適応した生体吸収性足場を定着させる。有効な繊維は、コラーゲン、レチクリン、エラスチン、セルロース、アルギン酸、キトサン、又はこれらの合成、及び生合成相似器官を含む。繊維は、ほぼ周囲に伸長し、又はほぼ放射状に伸長する方向に整えられる。基底成分は、繊維マトリクスを用いる支持体として提供される。そのような人工器官を骨に確実に配置するために欠損骨の相補的開口に適合するよう構成される。基底成分は、コラーゲン分散体、及びリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトからなる組成物を含む複合材料である。
【０００８】
しかしながら、上記構成の機能は、常に十分ではないことが示されている。既知の人工関節軟骨は、その構造のために、しばしば不安定であるので、よって、膝、及び股関節等の軟骨関節を再度修復するために、別に外科手術を行って関節領域を置換しなければならなかった。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，６２４，４６３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この状況を考慮して、関節軟骨置換材料の分野において、改善された構造安定性を有し、及び骨において的確に位置決めする天然の吸収性材料、又はそれらの相似物からなる、人工関節軟骨として適切な構造が必要とされている。同時に、人工器官は生体力学的に通常の関節力に耐えることができ、軟骨組織、又は軟骨状組織の修復、及び置換を促進できるべきである。
これらの目的は請求項１に記載の人工器官により解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、少なくとも１層の配向繊維を含む層、該繊維を軟骨下環境で固定するための基底成分、及び該繊維の少なくとも１層と該基底成分の間に提供される安定化領域を含む、軟骨又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官に関し、該繊維は、該基底成分の挿入軸に原則的に並行に、即ち、関節面の平面に垂直に配列される。
【００１２】
本発明の更なる態様により、軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官は、少なくとも１層の繊維を含む層、該繊維を軟骨下環境で固定するための基底成分、及び繊維と該基底成分の間に提供される安定化領域を含むように提案され、基底成分と繊維の間には細胞境界層が提供される。
従属項は、本発明の人工器官の好適な実施形態に関する。
【００１３】
人工関節軟骨の安定化は、上記の少なくとも１層の配向繊維を含む層と該基底成分の間に安定化領域を提供し、及び繊維に面する基底成分の上面に対して通常垂直方向である該繊維の特定配列、例えば、基底成分の挿入軸に対して５０％を超えて並列であることで原則的に改善可能であることが意外にも分かっている。安定化領域が「接着成分」として役割を果たすことで基底成分及び繊維を一緒に保持可能である。層における繊維の特定配列は、優れた力学的安定性を提供する軟骨、及び軟骨状組織に完全に似ている。同時に、関節軟骨細胞の内成長の基底が提供され、結果的に迅速な軟骨増殖をもたらし、よって長期間にわたる軟骨置換が保障される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図面から分かるように、繊維（２）は、繊維に面する基底成分（４）の上面に対して原則的に垂直方向に配列される。従って、繊維は、基底成分（４）に対して垂直方向にブラシのような構造を形成する。繊維（２）は、基底成分（４）の上面に対して垂直方向に５０％を超えて配列可能である。基底成分（４）に対して垂直方向に９０％を超えて配列されることが好ましい。繊維（２）は、配列方向を変更し、ブラシのような構造の最上端に自己組織化し得る。これは、移植後の圧力下で起こり得る。
【００１５】
原理上、生体適合性がある限りいずれの材料も繊維（２）に使用可能である。材料は生分解性でもあることが好ましい。構造（２）の安定性を向上するために、繊維材料の一部を架橋してもよい。本発明の好適な実施形態において、繊維（２）は、鉱物材料、合成高分子、合成分子、天然高分子、天然分子、生物工学由来の高分子、若しくは分子、生体高分子、又はこれらの組合せを含む。
【００１６】
繊維（２）そのものは、構造に限定されない。構造は、一直線、ひねり、カール、又は三次構造であり得る。これらの組合せも使用可能である。更に、繊維（２）そのものは、直線状、分岐状、又はグラフト状が可能である。
【００１７】
本発明により、繊維（２）の形状、及び特徴は、均質であり、又は化学的、物理的組成、及び由来を含む、既に示した様々な形態の各種繊維の組合せからなり得る。繊維間の固定間隔は、広範囲内、即ち、１ｎｍから１ｍｍの間で変化可能であり、好適な繊維間の固定間隔は、１μｍから１００μｍである。間隔は、均一、又は不均一であり得る。不均一間隔の例は、勾配状分布、ランダム分布、特定パターン配列、又はこれらの組合せが挙げられる。
【００１８】
本発明の人工器官の繊維（２）は、任意の長さの単繊維、又は多繊維として提供可能である。繊維配置は、織る、織らない、ねじる、編む、又はこれらの組合せが可能である。必要であれば、繊維（２）の横断面は中実、又は中空でもよい。
【００１９】
本発明により、繊維径は、広範囲に変化し得るが、５０ｎｍから１ｍｍの範囲が有利に提案され、好ましくは、１μｍから２５０μｍの範囲である。
【００２０】
本発明によれば、繊維（２）は、人工器官（１）の最終用途次第で、柔構造、又は剛構造であり得る。関節、又は相対する組織の関節接合に適合させる場合、繊維（２）は柔構造を形成すべきである。
【００２１】
高配向繊維（２）の層に対して鉱物繊維を使用する場合、ガラス状構造、結晶性構造、又はその組合せを伴う合成鉱物、天然鉱物から選択され得る。
【００２２】
繊維材料は、通常均一である。本発明の人工器官（１）の最終用途次第で、繊維材料は不均一でもよく、即ち、多様な材料から選択可能であり、又は上記材料の工学的組合せよりなり得る。
【００２３】
しかしながら、時には、繊維（２）は、既に記載した材料の１つ以上で被覆、又はグラフトされる。
【００２４】
本発明の各種形態において、繊維材料は、溶媒と相互作用して液体吸収能力を有することが可能である。好ましくは、液体吸収能力は、０．１％から９９．９％であり、より好ましくは２０．０％から９９．０％である。
【００２５】
通常、繊維（２）に吸収される液体は、人工器官（１）が移植される位置に存在する水、及び／又は体液である。水、及び／又は体液を吸収する際に、繊維（２）は有利にゲルを形成するか、又はゲル状に変化する。
【００２６】
水、及び／又は、体液の摂取により、繊維（２）は膨潤し、従って、繊維成分内で内圧が形成される。圧力は、構造の安定化を助ける。更に、細胞を含む外部から追加された成分は、天然の軟骨として繊維構造内の圧力下で取り込まれる。
【００２７】
繊維（２）の１層がよい結果をもたらすことが、既に示された。しかしながら、場合によっては、もちろん、本発明の人工器官（１）の最終用途次第で２、３層の繊維を備えるのが賢明な場合があり得る。多層構造の組立ては、前端―前端、前端―後端、又は後端―後端、及びこれらの組合せが可能である。また、異なる層の間の明らかな接合境界を失くし、連続的な介在集合体とすることも可能である。
【００２８】
本発明の人工器官（１）は、更なる本質的な構造成分として、基底成分（４）を含む。基底成分（４）の機能は、繊維（２）を軟骨下環境で固定することである。この軟骨下固定機能は、移植時に人工器官（１）の定位置での保持を支援する。基底成分（４）は、様々な大きさ及び形状が可能である。好ましくは、基底成分（４）の形状は略円筒形又は円錐形である。基底成分（４）の直径は、段階的に、又は連続移行帯内で任意の大きさに変化可能である。実際には、直径は欠損の大きさに対応し２ｍｍから３０ｍｍ、全高は１ｍｍから３０ｍｍの間で変動する。基底成分（４）の上面は、通常、平らであるか、又は置換される軟骨下板、若しくは軟骨表面の形状を模倣する。
【００２９】
本発明の人工器官（１）の基底成分（４）の材料は、通常、代用骨として使用される材料であり得る。例えば、材料としては、繊維（２）の材料に関連して上記に記載する材料が挙げられる。必要に応じて、基底成分（４）の材料は合成セラミックである。セラミックは、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はこれらの混合物の群の１つ、又はいくつかから選択可能である。
【００３０】
人工器官（１）の基底成分（４）がリン酸カルシウムであれば、次の組成物群の１つが好適である：第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、α−リン酸三カルシウム（α−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β−リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（Ｃａ９（ＰＯ４）５（ＨＰＯ４）ＯＨ）、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、炭酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）３（ＣＯ３）３）（ＯＨ）２）、フルオロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｆ，ＯＨ）２）、クロロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｃｌ，ＯＨ）２）、ホワイトロッカイト（（Ｃａ，Ｍｇ）３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、オキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ）、β−ピロリン酸カルシウム（β−Ｃａ２（Ｐ２Ｏ７)、α−ピロリン酸カルシウム、γ−ピロリン酸カルシウム、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）。
【００３１】
金属、半金属、及び／又は非金属イオン、好ましくはマグネシウム、珪素、ナトリウム、カリウム、ストロンチウム、及び／又はリチウムでドープされた、又は混合された上記鉱物材料を有することもできる。
【００３２】
本発明の他の好適な実施形態において、基底成分（４）の材料は、鉱物、無機、有機、生物学的、及び／又は生物工学由来の非結晶成分、及び鉱物結晶成分を含む複合材料である。非結晶成分は、しばしば高分子性質である。
【００３３】
本発明の好適な実施形態において、基底成分（４）の材料構造は、連続孔を伴う高多孔性である。これにより任意の物質、及び細胞が軟骨下環境で基底成分（４）にそれぞれ拡散、又は移動可能となる。
【００３４】
本発明の人工器官（１）の第３成分は、該１層以上の配向繊維含有層と該基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）である。安定化領域（３）は、本発明の人工器官（１）の他の２つの必須要素の間に機械、物理、又は化学結合で提供される。安定化領域（３）の他の機能は、上記の特定のブラシのような配置に配置済みの繊維（２）を安定化し、及び保持することである。これは、例えば、編む、織る、移植する、接着する、埋め込む、又は他の機械的、物理的、若しくは化学的方法で達成可能である。繊維（２）と安定化領域（３）の間の相互作用は、物理的／化学的、静電気の、又は共有結合の化学的性質、又はこれらの組合せからなり得る。
【００３５】
本発明の好適な実施形態において、安定化領域（３）は、追加的材料、化学物質、基底成分（４）材料そのもの、繊維そのもの、又はこれらの組合せからなる。本発明の人工器官（１）の最終用途次第で、安定化システム（３）は、繊維（２）の１端、両端、又は２端間のどこかに配置される。
【００３６】
安定化領域（３）は、基底成分（４）からブラシのような繊維構造（２）に細胞、及び血液が拡散するのを防ぐための境界としても機能する。しかしながら、多孔性であり、及び／又は選択的に、又は非選択的に細胞の通過が可能となる特定の孔を有する安定化領域（３）を備えることも可能である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態において、人工器官（１）の安定化領域（３）は、少なくとも１層を含む帯域として提供される。帯域の厚さは、詳細には限定されず、広範囲間、例えば、１ｎｍから１ｍｍの間で変化可能である。
【００３８】
本発明の人工器官（１）の他の好適な実施形態において、外部から添加される成分は、高配向繊維（２）の少なくとも１層、基底成分（４）、又は両者のいずれかに含まれる。通常、該成分は、繊維層（２）及び／又は基底成分（４）中に分散される。該成分は、様々な源の細胞であり得る。その機能は、軟骨物質の生成を支援し、人工器官（１）の治癒、一体化、及び機械的性質の向上を強化することである。
【００３９】
細胞は、好ましくは、自己細胞、同種異系細胞、外因性細胞、トランスフェクト細胞、及び／又は遺伝子組み換え細胞である。
【００４０】
繊維層（２）中に存在可能な特に好適な細胞は、軟骨細胞、軟骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、又はこれらの組合せである。基底成分（４）に含まれる細胞の例は、骨芽細胞、骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、及びこれらの組合せが挙げられる。時には、基底成分（４）に血液、又は血液の１部を含むように望むこともできる。
【００４１】
他の内部に添加される成分の例は、成長因子、改変ペプチド配列、又は抗生物質を含む医薬組成物が挙げられる。
【００４２】
他の内部に添加される成分の例は、タンパク質、グリコアミノグリカン（ｇｌｙｃｏａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｅ）、炭水化物、又はポリエチレンオキサイドを含むゲル化組成物である。これらの成分は、遊離成分として追加可能であり、又は洗い出されるのを防ぐために、化学的、物理的、又は取込方法により請求項１の人工器官内で固定化可能である。
【００４３】
本発明の人工器官は、人間、及び動物の関節等の欠損、疾病、又は壊死した軟骨部に直接移植可能である。これらの関節の例として、股関節、肘、及び膝関節における軟骨部が挙げられる。通常、外科手術により人工器官が関節へ移植される。例えば、挿入方法は、次の通りである。
第１工程において、欠損領域は清潔にされ、及び骨軟骨プラグがチゼルで取り除かれる。特別な機器により深さ及び幅に合わせて底部、及び壁部を正確に整えることができる。請求項１に記載の人工器官は、基底成分（４）の上端が軟骨及び骨を分ける石灰化帯域と同じ高さになるような位置に注意深く圧入される。繊維層（２）の上面は、周囲の軟骨の高さと均等でなければならない。高差は修正し整えても構わない。
手術は、切開、又は関節鏡視下手術のどちらかで実行される。
【００４４】
既に上述の通り、人工器官（１）は、細胞を播種しても、又は追加的な物質、又は細胞を添加してもよい。通常は、当該分野で確立されている方法により試験管で培養した後、細胞の播種が行われる。しかしながら、手術中に患者から細胞を採取し、細胞が清浄された後に足場を播種することも可能である。
【００４５】
特別な用途に対して、手術中に請求項１の人工器官を組み立てることも可能である。即ち、基底成分（４）がまず初めに移植され、次に繊維層（２）が安定化層（３）の形成下の基底成分（４）上に固定される。繊維層（２）の高さは、固定化処置、例えば、シェービング、又は熱処理の後に、関節の輪郭に適合される。
【実施例】
【００４６】
本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。
実施例１
直径５ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径２５μｍのポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐＨＥＭＡ）配向繊維の４ｍｍ層をセメント反応によりアンカーに移植される配向繊維層として、人工器官を作製する。ｐＨＥＭＡ繊維の垂直配置はランダムであるが、ぎっしり詰まっている。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００４７】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。続いて、移植片のアンカーが食塩水に浸されてから、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。最後に、必要であれば、人工器官の表面が、関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００４８】
実施例２
直径８ｍｍ、及び高さ１５ｍｍの円柱形のヒドロキシアパタイト連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径１μｍから５０μｍの配向したメチルセルロースの化学的誘導体化繊維の４ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維層は縫込みで得られ、及び包埋によりアンカーに化学的に移植される。メチルセルロースの垂直配置は明確な２次元パターンである。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００４９】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが軟骨、及び欠損部位の骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。続いて、採取した骨髄間質細胞がセラミックアンカーに添加される。次に、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。最後に、必要であれば、人工器官の表面が、関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５０】
実施例３
直径１２ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウムと硫酸カルシウム組成物の連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径０．５μｍから３０μｍのポリプロピレンとポリエーテルエーテルケトンの高配向繊維の５ｍｍ混合層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、ぎっしり詰まっている。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５１】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞、及び多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面が、接合面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５２】
実施例４
直径３０ｍｍ、及び高さ２５ｍｍの凸面湾曲している円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径約１０μｍのプルロニック（Ｒ）高配向繊維の６ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の５％から８０％が最近隣の繊維と架橋する。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５３】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤挙動のため、人工器官を追加的に固定する必要はない。人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５４】
実施例５
直径８ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径１μｍから３０μｍのアルギン酸塩高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の５０％から９５％が最近隣の繊維と架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５５】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に接合面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。最終的に、軟骨細胞が細胞浮遊液として層に添加される。
【００５６】
実施例６
直径４ｍｍ、及び高さ５ｍｍの円柱形のカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径０．５μｍから５０μｍの高配向キトサン繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムである。層の繊維は繊維層とアンカーの間の選択的境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５７】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに追加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５８】
実施例７
直径１０ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径が最大５０μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する繊維の垂直配置は、所定のパターンに準じる。繊維の約５０％が最近隣の繊維と架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５９】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。最終的に、軟骨細胞が浮遊細胞液として繊維層に添加される。
【００６０】
実施例８
直径４ｍｍ、及び高さ５ｍｍの円柱形のカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及びヒアルロン酸繊維をコラーゲン繊維と混合した、どちらの材料も直径が０．１μｍから２５μｍの高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の約７０％から１００％が架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の選択的境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００６１】
自家軟骨細胞が層に追加され、人工器官が試験管で予備培養される。移植のため、適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が特別な案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
発明を実施するための最良の形態以降の記載を、本発明の人工器官の実施形態を示す断面図である添付の図面と一緒に読むことで、本発明に対する理解を深めることができる。
【図１】図面は、本発明を具象化する人工器官（１）の好適な形態を示す。人工器官（１）は、生体適合性、及び／又は少なくとも部分的に吸収性がある材料の配向繊維（２）を少なくとも１層含む層、安定化領域（３）、及び骨置換材料の基底成分（４）を含む。
【符号の説明】
【００６３】
１ 人工器官
２ 繊維
３ 安定化領域
４ 基底成分
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官を対象とする。該人工器官は、関節軟骨置換材料として、及び関節軟骨組織再生用足場として有用である。
【背景技術】
【０００２】
関節軟骨組織は、可動関節を形成する全ての骨端を覆う。弾性組織は、関節において重要な摩擦、潤滑、及び摩耗特性を提供する。更に、緩衝器として作用し、下骨に負荷を分散する。関節軟骨が無いと応力及び摩擦が起こり、関節を動かすことができない。関節軟骨の再生能力は非常に限定されている。この組織が、外傷的事象、又は慢性変性及び進行性変性により損傷、又は損失されると、大抵、有痛性の関節症になり、関節運動の範囲が減少する。
【０００３】
関節軟骨の損傷、及び変性に対する治療のための方法がいくつかこの数十年で確立されている。今日の整形外科手術で適用される一般的な技術には、骨軟骨移植、マイクロフラクチャー法、表面密封加熱処理、シェービング、自家軟骨細胞移植（ＡＣＴ）、又は関節全置換がある。
【０００４】
関節置換術では、金属、セラミック及び／又はプラスチック部品が部分的乃至全体的に損傷、又は変性関節の置換に使用され、既に長期間にわたりかなり成功している流儀である。同種移植材料の使用は、ある程度小規模な移植には成功しているが、優れた品質の同種移植片はほとんど無い。
【０００５】
骨軟骨移植（即ち、自家骨軟骨移植)、又は自家軟骨細胞移植（ＡＣＴ）は、関節全置換がまだ必要とされていなければいつでも適用される。これらの方法は、関節の小さな部分的欠損を治療するために使用できる。自家骨軟骨移植では、非加重領域で採取された骨軟骨プラグで欠損が充填される。自家軟骨細胞移植では、軟骨細胞が生検により採取されて体外で培養され、高濃縮の細胞浮遊液が欠損領域を覆う（人工、又は自己の）膜の下に注入される。
【０００６】
通例、軟骨組織を永久的に固体の人工挿入物と置換しても対峙する関節接合面が凹凸、又は挿入物の硬さで損傷されるため、十分でなかった。従って移植技術は、関節軟骨置換用の、生体適合性材料などの代用軟骨材料及び構造等の研究を更に進めなければならなかった。
【０００７】
例えば、特許文献１は、生体適合性の乾燥多孔性体積マトリクス及び、少なくとも生体吸収性繊維、及び基底成分を含む人工関節軟骨を開示する。該マトリクスは、関節軟骨細胞の内殖、及び本来の関節力の支援に適応した生体吸収性足場を定着させる。有効な繊維は、コラーゲン、レチクリン、エラスチン、セルロース、アルギン酸、キトサン、又はこれらの合成、及び生合成相似器官を含む。繊維は、ほぼ周囲に伸長し、又はほぼ放射状に伸長する方向に整えられる。基底成分は、繊維マトリクスを用いる支持体として提供される。そのような人工器官を骨に確実に配置するために欠損骨の相補的開口に適合するよう構成される。基底成分は、コラーゲン分散体、及びリン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトからなる組成物を含む複合材料である。
【０００８】
しかしながら、上記構成の機能は、常に十分ではないことが示されている。既知の人工関節軟骨は、その構造のために、しばしば不安定であるので、よって、膝、及び股関節等の軟骨関節を再度修復するために、別に外科手術を行って関節領域を置換しなければならなかった。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，６２４，４６３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この状況を考慮して、関節軟骨置換材料の分野において、改善された構造安定性を有し、及び骨において的確に位置決めする天然の吸収性材料、又はそれらの相似物からなる、人工関節軟骨として適切な構造が必要とされている。同時に、人工器官は生体力学的に通常の関節力に耐えることができ、軟骨組織、又は軟骨状組織の修復、及び置換を促進できるべきである。
これらの目的は請求項１に記載の人工器官により解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、少なくとも１層の配向繊維を含む層、該繊維を軟骨下環境で固定するための基底成分、及び該繊維の少なくとも１層と該基底成分の間に提供される安定化領域を含む、軟骨又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官に関し、該繊維は、該基底成分の挿入軸に原則的に並行に、即ち、関節面の平面に垂直に配列される。
【００１２】
本発明の更なる態様により、軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官は、少なくとも１層の繊維を含む層、該繊維を軟骨下環境で固定するための基底成分、及び繊維と該基底成分の間に提供される安定化領域を含むように提案され、基底成分と繊維の間には細胞境界層が提供される。
従属項は、本発明の人工器官の好適な実施形態に関する。
【００１３】
人工関節軟骨の安定化は、上記の少なくとも１層の配向繊維を含む層と該基底成分の間に安定化領域を提供し、及び繊維に面する基底成分の上面に対して通常垂直方向である該繊維の特定配列、例えば、基底成分の挿入軸に対して５０％を超えて並列であることで原則的に改善可能であることが意外にも分かっている。安定化領域が「接着成分」として役割を果たすことで基底成分及び繊維を一緒に保持可能である。層における繊維の特定配列は、優れた力学的安定性を提供する軟骨、及び軟骨状組織に完全に似ている。同時に、関節軟骨細胞の内成長の基底が提供され、結果的に迅速な軟骨増殖をもたらし、よって長期間にわたる軟骨置換が保障される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
図面から分かるように、繊維（２）は、繊維に面する基底成分（４）の上面に対して原則的に垂直方向に配列される。従って、繊維は、基底成分（４）に対して垂直方向にブラシのような構造を形成する。繊維（２）は、基底成分（４）の上面に対して垂直方向に５０％を超えて配列可能である。基底成分（４）に対して垂直方向に９０％を超えて配列されることが好ましい。繊維（２）は、配列方向を変更し、ブラシのような構造の最上端に自己組織化し得る。これは、移植後の圧力下で起こり得る。
【００１５】
原理上、生体適合性がある限りいずれの材料も繊維（２）に使用可能である。材料は生分解性でもあることが好ましい。構造（２）の安定性を向上するために、繊維材料の一部を架橋してもよい。本発明の好適な実施形態において、繊維（２）は、鉱物材料、合成高分子、合成分子、天然高分子、天然分子、生物工学由来の高分子、若しくは分子、生体高分子、又はこれらの組合せを含む。
【００１６】
繊維（２）そのものは、構造に限定されない。構造は、一直線、ひねり、カール、又は三次構造であり得る。これらの組合せも使用可能である。更に、繊維（２）そのものは、直線状、分岐状、又はグラフト状が可能である。
【００１７】
本発明により、繊維（２）の形状、及び特徴は、均質であり、又は化学的、物理的組成、及び由来を含む、既に示した様々な形態の各種繊維の組合せからなり得る。繊維間の固定間隔は、広範囲内、即ち、１ｎｍから１ｍｍの間で変化可能であり、好適な繊維間の固定間隔は、１μｍから１００μｍである。間隔は、均一、又は不均一であり得る。不均一間隔の例は、勾配状分布、ランダム分布、特定パターン配列、又はこれらの組合せが挙げられる。
【００１８】
本発明の人工器官の繊維（２）は、任意の長さの単繊維、又は多繊維として提供可能である。繊維配置は、織る、織らない、ねじる、編む、又はこれらの組合せが可能である。必要であれば、繊維（２）の横断面は中実、又は中空でもよい。
【００１９】
本発明により、繊維径は、広範囲に変化し得るが、５０ｎｍから１ｍｍの範囲が有利に提案され、好ましくは、１μｍから２５０μｍの範囲である。
【００２０】
本発明によれば、繊維（２）は、人工器官（１）の最終用途次第で、柔構造、又は剛構造であり得る。関節、又は相対する組織の関節接合に適合させる場合、繊維（２）は柔構造を形成すべきである。
【００２１】
高配向繊維（２）の層に対して鉱物繊維を使用する場合、ガラス状構造、結晶性構造、又はその組合せを伴う合成鉱物、天然鉱物から選択され得る。
【００２２】
繊維材料は、通常均一である。本発明の人工器官（１）の最終用途次第で、繊維材料は不均一でもよく、即ち、多様な材料から選択可能であり、又は上記材料の工学的組合せよりなり得る。
【００２３】
しかしながら、時には、繊維（２）は、既に記載した材料の１つ以上で被覆、又はグラフトされる。
【００２４】
本発明の各種形態において、繊維材料は、溶媒と相互作用して液体吸収能力を有することが可能である。好ましくは、液体吸収能力は、０．１％から９９．９％であり、より好ましくは２０．０％から９９．０％である。
【００２５】
通常、繊維（２）に吸収される液体は、人工器官（１）が移植される位置に存在する水、及び／又は体液である。水、及び／又は体液を吸収する際に、繊維（２）は有利にゲルを形成するか、又はゲル状に変化する。
【００２６】
水、及び／又は、体液の摂取により、繊維（２）は膨潤し、従って、繊維成分内で内圧が形成される。圧力は、構造の安定化を助ける。更に、細胞を含む外部から追加された成分は、天然の軟骨として繊維構造内の圧力下で取り込まれる。
【００２７】
繊維（２）の１層がよい結果をもたらすことが、既に示された。しかしながら、場合によっては、もちろん、本発明の人工器官（１）の最終用途次第で２、３層の繊維を備えるのが賢明な場合があり得る。多層構造の組立ては、前端―前端、前端―後端、又は後端―後端、及びこれらの組合せが可能である。また、異なる層の間の明らかな接合境界を失くし、連続的な介在集合体とすることも可能である。
【００２８】
本発明の人工器官（１）は、更なる本質的な構造成分として、基底成分（４）を含む。基底成分（４）の機能は、繊維（２）を軟骨下環境で固定することである。この軟骨下固定機能は、移植時に人工器官（１）の定位置での保持を支援する。基底成分（４）は、様々な大きさ及び形状が可能である。好ましくは、基底成分（４）の形状は略円筒形又は円錐形である。基底成分（４）の直径は、段階的に、又は連続移行帯内で任意の大きさに変化可能である。実際には、直径は欠損の大きさに対応し２ｍｍから３０ｍｍ、全高は１ｍｍから３０ｍｍの間で変動する。基底成分（４）の上面は、通常、平らであるか、又は置換される軟骨下板、若しくは軟骨表面の形状を模倣する。
【００２９】
本発明の人工器官（１）の基底成分（４）の材料は、通常、代用骨として使用される材料であり得る。例えば、材料としては、繊維（２）の材料に関連して上記に記載する材料が挙げられる。必要に応じて、基底成分（４）の材料は合成セラミックである。セラミックは、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はこれらの混合物の群の１つ、又はいくつかから選択可能である。
【００３０】
人工器官（１）の基底成分（４）がリン酸カルシウムであれば、次の組成物群の１つが好適である：第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、α−リン酸三カルシウム（α−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β−リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（Ｃａ９（ＰＯ４）５（ＨＰＯ４）ＯＨ）、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、炭酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）３（ＣＯ３）３）（ＯＨ）２）、フルオロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｆ，ＯＨ）２）、クロロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｃｌ，ＯＨ）２）、ホワイトロッカイト（（Ｃａ，Ｍｇ）３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、オキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ）、β−ピロリン酸カルシウム（β−Ｃａ２（Ｐ２Ｏ７)、α−ピロリン酸カルシウム、γ−ピロリン酸カルシウム、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）。
【００３１】
金属、半金属、及び／又は非金属イオン、好ましくはマグネシウム、珪素、ナトリウム、カリウム、ストロンチウム、及び／又はリチウムでドープされた、又は混合された上記鉱物材料を有することもできる。
【００３２】
本発明の他の好適な実施形態において、基底成分（４）の材料は、鉱物、無機、有機、生物学的、及び／又は生物工学由来の非結晶成分、及び鉱物結晶成分を含む複合材料である。非結晶成分は、しばしば高分子性質である。
【００３３】
本発明の好適な実施形態において、基底成分（４）の材料構造は、連続孔を伴う高多孔性である。これにより任意の物質、及び細胞が軟骨下環境で基底成分（４）にそれぞれ拡散、又は移動可能となる。
【００３４】
本発明の人工器官（１）の第３成分は、該１層以上の配向繊維含有層と該基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）である。安定化領域（３）は、本発明の人工器官（１）の他の２つの必須要素の間に機械、物理、又は化学結合で提供される。安定化領域（３）の他の機能は、上記の特定のブラシのような配置に配置済みの繊維（２）を安定化し、及び保持することである。これは、例えば、編む、織る、移植する、接着する、埋め込む、又は他の機械的、物理的、若しくは化学的方法で達成可能である。繊維（２）と安定化領域（３）の間の相互作用は、物理的／化学的、静電気の、又は共有結合の化学的性質、又はこれらの組合せからなり得る。
【００３５】
本発明の好適な実施形態において、安定化領域（３）は、追加的材料、化学物質、基底成分（４）材料そのもの、繊維そのもの、又はこれらの組合せからなる。本発明の人工器官（１）の最終用途次第で、安定化システム（３）は、繊維（２）の１端、両端、又は２端間のどこかに配置される。
【００３６】
安定化領域（３）は、基底成分（４）からブラシのような繊維構造（２）に細胞、及び血液が拡散するのを防ぐための境界としても機能する。しかしながら、多孔性であり、及び／又は選択的に、又は非選択的に細胞の通過が可能となる特定の孔を有する安定化領域（３）を備えることも可能である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態において、人工器官（１）の安定化領域（３）は、少なくとも１層を含む帯域として提供される。帯域の厚さは、詳細には限定されず、広範囲間、例えば、１ｎｍから１ｍｍの間で変化可能である。
【００３８】
本発明の人工器官（１）の他の好適な実施形態において、外部から添加される成分は、高配向繊維（２）の少なくとも１層、基底成分（４）、又は両者のいずれかに含まれる。通常、該成分は、繊維層（２）及び／又は基底成分（４）中に分散される。該成分は、様々な源の細胞であり得る。その機能は、軟骨物質の生成を支援し、人工器官（１）の治癒、一体化、及び機械的性質の向上を強化することである。
【００３９】
細胞は、好ましくは、自己細胞、同種異系細胞、外因性細胞、トランスフェクト細胞、及び／又は遺伝子組み換え細胞である。
【００４０】
繊維層（２）中に存在可能な特に好適な細胞は、軟骨細胞、軟骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、又はこれらの組合せである。基底成分（４）に含まれる細胞の例は、骨芽細胞、骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、及びこれらの組合せが挙げられる。時には、基底成分（４）に血液、又は血液の１部を含むように望むこともできる。
【００４１】
他の内部に添加される成分の例は、成長因子、改変ペプチド配列、又は抗生物質を含む医薬組成物が挙げられる。
【００４２】
他の内部に添加される成分の例は、タンパク質、グリコアミノグリカン（ｇｌｙｃｏａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｅ）、炭水化物、又はポリエチレンオキサイドを含むゲル化組成物である。これらの成分は、遊離成分として追加可能であり、又は洗い出されるのを防ぐために、化学的、物理的、又は取込方法により請求項１の人工器官内で固定化可能である。
【００４３】
本発明の人工器官は、人間、及び動物の関節等の欠損、疾病、又は壊死した軟骨部に直接移植可能である。これらの関節の例として、股関節、肘、及び膝関節における軟骨部が挙げられる。通常、外科手術により人工器官が関節へ移植される。例えば、挿入方法は、次の通りである。
第１工程において、欠損領域は清潔にされ、及び骨軟骨プラグがチゼルで取り除かれる。特別な機器により深さ及び幅に合わせて底部、及び壁部を正確に整えることができる。請求項１に記載の人工器官は、基底成分（４）の上端が軟骨及び骨を分ける石灰化帯域と同じ高さになるような位置に注意深く圧入される。繊維層（２）の上面は、周囲の軟骨の高さと均等でなければならない。高差は修正し整えても構わない。
手術は、切開、又は関節鏡視下手術のどちらかで実行される。
【００４４】
既に上述の通り、人工器官（１）は、細胞を播種しても、又は追加的な物質、又は細胞を添加してもよい。通常は、当該分野で確立されている方法により試験管で培養した後、細胞の播種が行われる。しかしながら、手術中に患者から細胞を採取し、細胞が清浄された後に足場を播種することも可能である。
【００４５】
特別な用途に対して、手術中に請求項１の人工器官を組み立てることも可能である。即ち、基底成分（４）がまず初めに移植され、次に繊維層（２）が安定化層（３）の形成下の基底成分（４）上に固定される。繊維層（２）の高さは、固定化処置、例えば、シェービング、又は熱処理の後に、関節の輪郭に適合される。
【実施例】
【００４６】
本発明は、以下の実施例により詳細に説明される。
実施例１
直径５ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径２５μｍのポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐＨＥＭＡ）配向繊維の４ｍｍ層をセメント反応によりアンカーに移植される配向繊維層として、人工器官を作製する。ｐＨＥＭＡ繊維の垂直配置はランダムであるが、ぎっしり詰まっている。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００４７】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。続いて、移植片のアンカーが食塩水に浸されてから、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。最後に、必要であれば、人工器官の表面が、関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００４８】
実施例２
直径８ｍｍ、及び高さ１５ｍｍの円柱形のヒドロキシアパタイト連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径１μｍから５０μｍの配向したメチルセルロースの化学的誘導体化繊維の４ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維層は縫込みで得られ、及び包埋によりアンカーに化学的に移植される。メチルセルロースの垂直配置は明確な２次元パターンである。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００４９】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが軟骨、及び欠損部位の骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。続いて、採取した骨髄間質細胞がセラミックアンカーに添加される。次に、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。最後に、必要であれば、人工器官の表面が、関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５０】
実施例３
直径１２ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウムと硫酸カルシウム組成物の連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径０．５μｍから３０μｍのポリプロピレンとポリエーテルエーテルケトンの高配向繊維の５ｍｍ混合層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、ぎっしり詰まっている。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５１】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞、及び多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面が、接合面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５２】
実施例４
直径３０ｍｍ、及び高さ２５ｍｍの凸面湾曲している円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径約１０μｍのプルロニック（Ｒ）高配向繊維の６ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の５％から８０％が最近隣の繊維と架橋する。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５３】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。繊維層がぴったり適合し、膨潤挙動のため、人工器官を追加的に固定する必要はない。人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５４】
実施例５
直径８ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径１μｍから３０μｍのアルギン酸塩高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の５０％から９５％が最近隣の繊維と架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５５】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に接合面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。最終的に、軟骨細胞が細胞浮遊液として層に添加される。
【００５６】
実施例６
直径４ｍｍ、及び高さ５ｍｍの円柱形のカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径０．５μｍから５０μｍの高配向キトサン繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムである。層の繊維は繊維層とアンカーの間の選択的境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５７】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに追加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。
【００５８】
実施例７
直径１０ｍｍ、及び高さ１０ｍｍの円柱形のβ−リン酸三カルシウム連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及び直径が最大５０μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する繊維の垂直配置は、所定のパターンに準じる。繊維の約５０％が最近隣の繊維と架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００５９】
適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。移植の第１工程において、チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。骨髄間質細胞がアンカーに添加され、続いて、人工器官が万能案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。必要であれば、人工器官の表面は、最終的に関節面の正確な湾曲、及び周囲の関節面高さに適合するように表面再生される。最終的に、軟骨細胞が浮遊細胞液として繊維層に添加される。
【００６０】
実施例８
直径４ｍｍ、及び高さ５ｍｍの円柱形のカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト連続多孔質体を軟骨下アンカー（ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ ａｎｃｈｏｒ）として、及びヒアルロン酸繊維をコラーゲン繊維と混合した、どちらの材料も直径が０．１μｍから２５μｍの高配向繊維の３ｍｍ層を配向繊維層として、人工器官を作製する。繊維の垂直配置はランダムであるが、繊維の約７０％から１００％が架橋する。層の繊維は繊維層とアンカーの間の選択的境界として機能するセラミック層に包埋される。得られる人工器官は、軟骨修復用の理想的な移植片である。
【００６１】
自家軟骨細胞が層に追加され、人工器官が試験管で予備培養される。移植のため、適切な大きさの管状チゼルが、関節の欠損部位に垂直に導入される。チゼルが欠損部位の軟骨、及び骨基部に入り込む。欠損寸法は人工器官の特定の規模に対応する深さ、及び直径に整えられる。多血小板血漿がアンカーに添加され、続いて、人工器官が特別な案内具を介して挿入される。ぴったり適合するため、人工器官を追加的に固定する必要はない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
発明を実施するための最良の形態以降の記載を、本発明の人工器官の実施形態を示す断面図である添付の図面と一緒に読むことで、本発明に対する理解を深めることができる。
【図１】図面は、本発明を具象化する人工器官（１）の好適な形態を示す。人工器官（１）は、生体適合性、及び／又は少なくとも部分的に吸収性がある材料の配向繊維（２）を少なくとも１層含む層、安定化領域（３）、及び骨置換材料の基底成分（４）を含む。
【符号の説明】
【００６３】
１ 人工器官
２ 繊維
３ 安定化領域
４ 基底成分
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
少なくとも部分的な配向繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）
を含み、前記繊維（２）は、人工器官の挿入軸に原則的に並行に配列されることを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項２】
前記繊維（２）は、５０％を超えて、好ましくは、９０％を超えて配列される請求項１に記載の人工器官。
【請求項３】
前記繊維材料（２）は、鉱物、合成高分子、合成分子、天然高分子、天然分子、生物工学由来の高分子、若しくは分子、生体高分子、又はこれらの組合せを含む請求項１又は２に記載の人工器官。
【請求項４】
前記繊維径は、５０ｎｍから１ｍｍの範囲内である請求項３に記載の人工器官。
【請求項５】
前記繊維径は、１μｍから２５０μｍの範囲内である請求項４に記載の人工器官。
【請求項６】
前記繊維（２）は、０．１％から９９．９％の範囲内の液体吸収能力を有する請求項３から５のいずれかに記載の人工器官。
【請求項７】
前記液体吸収能力は、２０．０％から９９．０％の範囲内である請求項６に記載の人工器官。
【請求項８】
液体は、水溶液、及び／又は体液である請求項６、又は７に記載の人工器官。
【請求項９】
前記基底成分（４）は、代用骨として使用される材料を含む請求項１から８の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項１０】
前記代用骨は、請求項３に記載の材料である請求項９に記載の人工器官。
【請求項１１】
前記材料は、次の成分、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はこれらの混合物の少なくとも１つを含む合成セラミックである請求項９に記載の人工器官。
【請求項１２】
前記リン酸カルシウムは、次の成分の少なくとも１つを含む請求項１１に記載の人工器官：第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、α−リン酸三カルシウム（α−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β−リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（Ｃａ９（ＰＯ４）５（ＨＰＯ４）ＯＨ）、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、炭酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）３（ＣＯ３）３）（ＯＨ）２）、フルオロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｆ，ＯＨ）２）、クロロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｃｌ，ＯＨ）２）、ホワイトロッカイト（（Ｃａ，Ｍｇ）３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、オキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ）、β−ピロリン酸カルシウム（β−Ｃａ２（Ｐ２Ｏ７)、α−ピロリン酸カルシウム、γ−ピロリン酸カルシウム、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）。
【請求項１３】
前記材料は、金属、半金属、及び／又は非金属イオン、好ましくはマグネシウム、珪素、ナトリウム、カリウム、及び／又はリチウムを含む合成セラミックである請求項９に記載の人工器官。
【請求項１４】
前記材料は、少なくとも高分子成分、及び鉱物相を含む複合材料である請求項９から１１のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１５】
前記代用骨材料は、連続孔を伴う高多孔性である請求項９から１４のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１６】
前記基底成分（４）の形状は、略円筒形又は円錐形である請求項９から１５のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１７】
前記基底成分（４）の直径は２ｍｍから３０ｍｍ、高さは１ｍｍから３０ｍｍの間で変動する請求項１６に記載の人工器官。
【請求項１８】
前記基底成分（４）の直径は４ｍｍから２０ｍｍ、好適な高さは１ｍｍから６ｍｍの間で変動する請求項１６に記載の人工器官。
【請求項１９】
前記安定化領域（３）は、少なくとも１層を含む帯域である請求項１から１８の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項２０】
前記帯域は、１ｎｍから１ｍｍの厚さを有する請求項１９に記載の人工器官。
【請求項２１】
前記帯域は、多孔性である請求項１９又は２０に記載の人工器官。
【請求項２２】
層システムは化学物質からなる請求項１９から２１のいずれかに記載の人工器官。
【請求項２３】
少なくとも１つの外部から添加される成分を更に含む請求項１から２２の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項２４】
前記成分は、様々な源の細胞である請求項２３に記載の人工器官。
【請求項２５】
前記細胞は、自己細胞、同種異系細胞、外因性細胞、トランスフェクト細胞、及び／又は遺伝子組み換え細胞である請求項２４に記載の人工器官。
【請求項２６】
軟骨細胞、軟骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、又はこれらの組合せは、繊維層（２）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２７】
骨芽細胞、骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、及びこれらの組合せは、基底成分（４）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２８】
血液、又は血液の１部は基底成分（４）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２９】
医薬組成物が含まれる請求項２３に記載の人工器官。
【請求項３０】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
少なくとも部分的な配向繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）
を含み、前記繊維（２）は、繊維に面する基底成分の上面に原則的に垂直に配列されることを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項３１】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される細胞境界層
を含むことを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項３２】
人間、及び動物の関節に移植するための請求項１から３１の少なくとも１つに記載の人工器官の用途。
【請求項３３】
関節軟骨組織の再生のための請求項３２に記載の用途。
【請求項１】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
少なくとも部分的な配向繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）
を含み、前記繊維（２）は、人工器官の挿入軸に原則的に並行に配列されることを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項２】
前記繊維（２）は、５０％を超えて、好ましくは、９０％を超えて配列される請求項１に記載の人工器官。
【請求項３】
前記繊維材料（２）は、鉱物、合成高分子、合成分子、天然高分子、天然分子、生物工学由来の高分子、若しくは分子、生体高分子、又はこれらの組合せを含む請求項１又は２に記載の人工器官。
【請求項４】
前記繊維径は、５０ｎｍから１ｍｍの範囲内である請求項３に記載の人工器官。
【請求項５】
前記繊維径は、１μｍから２５０μｍの範囲内である請求項４に記載の人工器官。
【請求項６】
前記繊維（２）は、０．１％から９９．９％の範囲内の液体吸収能力を有する請求項３から５のいずれかに記載の人工器官。
【請求項７】
前記液体吸収能力は、２０．０％から９９．０％の範囲内である請求項６に記載の人工器官。
【請求項８】
液体は、水溶液、及び／又は体液である請求項６、又は７に記載の人工器官。
【請求項９】
前記基底成分（４）は、代用骨として使用される材料を含む請求項１から８の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項１０】
前記代用骨は、請求項３に記載の材料である請求項９に記載の人工器官。
【請求項１１】
前記材料は、次の成分、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、又はこれらの混合物の少なくとも１つを含む合成セラミックである請求項９に記載の人工器官。
【請求項１２】
前記リン酸カルシウムは、次の成分の少なくとも１つを含む請求項１１に記載の人工器官：第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、α−リン酸三カルシウム（α−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、β−リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３（ＰＯ４）２）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（Ｃａ９（ＰＯ４）５（ＨＰＯ４）ＯＨ）、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、炭酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）３（ＣＯ３）３）（ＯＨ）２）、フルオロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｆ，ＯＨ）２）、クロロアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（Ｃｌ，ＯＨ）２）、ホワイトロッカイト（（Ｃａ，Ｍｇ）３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、オキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ）、β−ピロリン酸カルシウム（β−Ｃａ２（Ｐ２Ｏ７)、α−ピロリン酸カルシウム、γ−ピロリン酸カルシウム、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）。
【請求項１３】
前記材料は、金属、半金属、及び／又は非金属イオン、好ましくはマグネシウム、珪素、ナトリウム、カリウム、及び／又はリチウムを含む合成セラミックである請求項９に記載の人工器官。
【請求項１４】
前記材料は、少なくとも高分子成分、及び鉱物相を含む複合材料である請求項９から１１のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１５】
前記代用骨材料は、連続孔を伴う高多孔性である請求項９から１４のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１６】
前記基底成分（４）の形状は、略円筒形又は円錐形である請求項９から１５のいずれかに記載の人工器官。
【請求項１７】
前記基底成分（４）の直径は２ｍｍから３０ｍｍ、高さは１ｍｍから３０ｍｍの間で変動する請求項１６に記載の人工器官。
【請求項１８】
前記基底成分（４）の直径は４ｍｍから２０ｍｍ、好適な高さは１ｍｍから６ｍｍの間で変動する請求項１６に記載の人工器官。
【請求項１９】
前記安定化領域（３）は、少なくとも１層を含む帯域である請求項１から１８の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項２０】
前記帯域は、１ｎｍから１ｍｍの厚さを有する請求項１９に記載の人工器官。
【請求項２１】
前記帯域は、多孔性である請求項１９又は２０に記載の人工器官。
【請求項２２】
層システムは化学物質からなる請求項１９から２１のいずれかに記載の人工器官。
【請求項２３】
少なくとも１つの外部から添加される成分を更に含む請求項１から２２の少なくとも１つに記載の人工器官。
【請求項２４】
前記成分は、様々な源の細胞である請求項２３に記載の人工器官。
【請求項２５】
前記細胞は、自己細胞、同種異系細胞、外因性細胞、トランスフェクト細胞、及び／又は遺伝子組み換え細胞である請求項２４に記載の人工器官。
【請求項２６】
軟骨細胞、軟骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、又はこれらの組合せは、繊維層（２）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２７】
骨芽細胞、骨前駆細胞、多能性細胞、全能性細胞、及びこれらの組合せは、基底成分（４）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２８】
血液、又は血液の１部は基底成分（４）中に存在する請求項２３、２４、又は２５に記載の人工器官。
【請求項２９】
医薬組成物が含まれる請求項２３に記載の人工器官。
【請求項３０】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
少なくとも部分的な配向繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される安定化領域（３）
を含み、前記繊維（２）は、繊維に面する基底成分の上面に原則的に垂直に配列されることを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項３１】
軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）であって、
繊維（２）を含む少なくとも１層、
前記繊維（２）の少なくとも１層を軟骨下環境で固定するための基底成分（４）、及び
前記繊維（２）を含む少なくとも１層と前記基底成分（４）の間に提供される細胞境界層
を含むことを特徴とする軟骨、又は軟骨状組織を修復若しくは置換するための人工器官（１）。
【請求項３２】
人間、及び動物の関節に移植するための請求項１から３１の少なくとも１つに記載の人工器官の用途。
【請求項３３】
関節軟骨組織の再生のための請求項３２に記載の用途。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５２６７７９（Ｐ２００７−５２６７７９Ａ）
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５９７２（Ｐ２００６−５１５９７２）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００１６９
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４７３５８１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００１６９
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０５４７３５８１）
【Ｆターム（参考）】
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