配糖体分解用組成物
【課題】種々の配糖体に対し、消化管下部における分解性を向上させ、有効成分を配糖体として含む種々の生薬、さらにはそれらにより調製される漢方薬において、経口による有効成分の吸収性および薬効を向上させ得る組成物を提供する。
【解決手段】ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有させること、あるいはガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の２種の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、種々の配糖体に対して、消化管下部における分解性を向上させる。
【解決手段】ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有させること、あるいはガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の２種の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、種々の配糖体に対して、消化管下部における分解性を向上させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主として漢方薬に用いられる生薬に含まれる配糖体に対し、その分解を促進し得る配糖体分解用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、漢方薬は複数の生薬を組み合わせて調製される。生薬には、有効成分が配糖体として含まれているものが多い。かかる配糖体は、消化管上部では吸収されにくく、消化管下部に輸送され、消化管下部に存在する腸内細菌により代謝されることが知られている。特に配糖体成分には、腸内細菌によりグリコシド結合が解裂されてアグリコンとなることにより、活性を発現するものが多く存在する。配糖体の分解に関与する腸内細菌としては、バクテロイデス属（Bacteroides sp.）、ユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）、ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus sp.）、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）等の大腸に棲息する細菌類が知られており、センノシド等のように、これらのうち複数種の細菌の作用を受けて分解されるものも存在することが明らかにされている（非特許文献１）。
【０００３】
また、カンゾウに含まれるグリチルリチンが、ユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）の細菌が産生する特定のβ−グルクロニダーゼにより特異的に分解されるように、各種配糖体について、それらを特異的に分解する酵素が腸内細菌により産生されること、ダイオウの主な成分であるセンノシドの瀉下作用の個体差が、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）の腸内菌数とそのβ−グルコシダーゼ活性に起因することなども報告されている（非特許文献２）。
【０００４】
一方、乳酸菌、ビフィズス菌、酪酸菌等を含む生菌製剤や飲食品も広く用いられているが、これらの中には、連続摂取により、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）またはユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）の腸内細菌を増加させるものや、腸内細菌のβ−グルクロニダーゼ量を低下させるものが存在することが報告されている（非特許文献３）。
【０００５】
すなわち、配糖体の種類により腸内細菌による分解性が異なることから、配糖体を含む生薬を経口摂取した場合、腸内細菌叢の個人差や、同一個体においてもその変動により、吸収性および薬効の発現性が異なってくる可能性が高い。上記の生菌製剤や飲食品により、腸内細菌の増加を図ったとしても、すべての腸内細菌を増加させることができるわけではない。ましてや、複数種の生薬により調製される漢方薬では、漢方薬に含まれる配糖体の分解性が、その種類や腸内細菌叢の状態により異なることから、病状、体調等がさまざまな患者において、常に良好な吸収性および薬効を得ることは困難である。
【０００６】
なお、配糖体の分解に関しては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）等のラクトバシラス属（Lactobacillus sp.）などの細菌の生成するα−ラムノシダーゼにより、ヘスペリジン等、ラムノースを含有するフラボノイドの分解を促進する技術が開示されている（特許文献１）。しかし、本特許文献においては、ラムノース以外の糖を含有する配糖体の分解性については全く示唆すらされておらず、配糖体の分解に関与する各種グリコシダーゼの特異性に鑑みれば、本特許文献から、生薬に含まれる配糖体の分解性について予想することはできない。
【０００７】
また、ガッセリ菌等乳酸菌の利用技術としては、便通改善、抗腫瘍、感染防御、血中尿酸の低減、抗アレルギー、内臓脂肪減少など、多岐にわたる作用効果を期待したものが知られている（特許文献２〜７）。しかし、これらにおいて、ガッセリ菌等の乳酸菌が生薬に含まれる配糖体に対して分解性を有することを示唆する記載はなく、配糖体を含む生薬の経口吸収性等への関与についても全く示されていない。さらに、複数の乳酸菌を含む組成物として、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）に属する細菌を含有する非発酵食品が開示されている（特許文献８）。しかし、特許文献８に記載された技術は、食品の酸度上昇および風味劣化の抑制、ならびにビフィズス菌の生残性の向上を図るものであり、漢方薬に用いられる生薬に含まれる配糖体の分解性については、示唆すらされていない。そして、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有する医薬品、飲食品等の組成物については、これまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１０−５０１５０３号公報
【特許文献２】特開２００４−１５４０３５号公報
【特許文献３】特開２００５−０９７２８０号公報
【特許文献４】特開２００５−２２５８４１号公報
【特許文献５】特開２００８−００５８３４号公報
【特許文献６】特開２００８−１６９１９８号公報
【特許文献７】特開２００８−２１４２５３号公報
【特許文献８】特開２００２−１８６４２２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Biophilia 2 (3) 54-58 (2006)
【非特許文献２】和漢医薬学会誌 9 (1) 1-13 (1992)
【非特許文献３】薬学雑誌 122 (9) 695-701 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明においては、種々の配糖体に対し、消化管下部における分解性を向上させ、有効成分を配糖体として含む種々の生薬、さらにはそれらにより調製される漢方薬において、有効成分の経口による吸収性および薬効を向上させ得る組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）が生薬に含まれる種々の配糖体に対して優れた分解性を有することを見いだした。さらに、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物に加えて、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、種々の配糖体に対して、消化管下部における分解性を向上させることができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は次の［１］〜［９］に関する。
［１］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
［２］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を、組成物の全量に対して、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有する、上記［１］に記載の組成物。
［３］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
［４］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、乾燥重量にして７：１〜３：４の重量比で含有する、上記［３］に記載の組成物。
［５］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、これらの総乾燥重量にして、組成物全量に対して０．００１重量％〜１００重量％含有する、上記［３］に記載の組成物。
［６］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含有する、医薬品。
［７］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する、医薬品。
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、漢方薬とを含有する、医薬品。
［９］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含有する、飲食品。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の配糖体分解用組成物を経口摂取することにより、種々の配糖体に対し、特に消化管下部における分解を促進し、活性体であるアグリコンの形成を促進することができる。その結果、有効成分を配糖体として含む種々の生薬に対し、有効成分の吸収性および薬効を向上させることができる。さらに、複数種の生薬により調製される漢方薬に対し、それらの消化管における吸収性および薬効を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の配糖体分解用組成物は、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、あるいは前記菌体または菌体抽出物と、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有してなる。
【００１５】
本発明において用いるガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）は、乳酸菌の１種であり、小腸内に長くとどまり、小腸の蠕動運動を活発化する作用を有することが知られている。また、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）は、すぐきの漬物から単離された乳酸菌であり、便通を整え、腸内環境を良好な状態にする効果や、免疫力を高める効果を有するといわれている。これらは、通常の乳酸菌培養用培地、たとえばＭＲＳ培地等を用いて培養することができる。本発明においては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体としては、前記乳酸菌用培地による培養液をそのまま、もしくは濃縮したものを用いてもよく、また前記培養液より、遠心分離もしくはフィルターろ過等の手法によって菌体を分離し、あるいは寒天平板培地上の菌体をかき取る等して集菌し、それら菌体をそのままもしくは凍結乾燥等により乾燥して用いてもよい。また、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体抽出物としては、前記により分離集菌した菌体より、水、リン酸緩衝液等の溶媒による抽出、硫酸アンモニウム沈殿、イオン交換クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーなど、公知の抽出、精製方法により、グリコシダーゼ活性を有する酵素を抽出し、またさらに分離、精製したものを用いることができる。
【００１６】
本発明の配糖体分解用組成物には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有させる。良好な配糖体分解性を付与するためには、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物は、組成物の全量に対し、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有させることが好ましい。また、本発明の配糖体分解用組成物には、前記菌体または菌体抽出物に加えて、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、より多種類の配糖体に対する分解性を付与することができる。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物と、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物とは、乾燥重量比にして、７：１〜３：４の範囲で混合して用いることが好ましい。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または各菌体抽出物を、乾燥重量比にして７：１〜３：４の範囲で用いた場合、種々の配糖体に対し幅広く良好な分解性を発揮し得る。なお、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物は、組成物の全量に対し、総乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有させることが好ましい。また、前記菌体を生菌として含有させる場合には、生菌数（colony forming unit；ｃｆｕ）にして、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）は１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましく、さらにラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有させる場合も、１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましい。なお、これらは、３：１〜１：３の生菌数比で含有させることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の配糖体分解用組成物には、本発明の特徴を損なわない範囲で、生菌製剤や発酵食品に汎用される他の細菌類を含有させることもできる。かかる細菌類としては、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus）、カゼイ菌（Lactobacillus casei）等、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）以外のラクトバシラス属（Lactobacillus sp.）に属する細菌；ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）等のビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）に属する細菌；酪酸菌（Clostridium butyricum）；納豆菌（Bacillus subtilis var. natto）；フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）等のエンテロコッカス属（Enterococcus sp.）に属する細菌などが挙げられる。これらは生菌として含有させることが好ましく、生菌数にして、１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましい。
【００１８】
本発明の配糖体分解用組成物は、液状、懸濁状、乳状等の液状形態；ゼリー状、スラリー状等の半固形状形態；ゲル状、粉末状、顆粒状等の固形状形態など、種々の形態とすることができる。また、本発明の配糖体分解用組成物には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物以外に、本発明の配糖体分解活性を損なわない範囲で、後述する医薬品用または飲食品用添加物を添加することができる。
【００１９】
また、本発明の配糖体分解用組成物は、上記のガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、またはさらにラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を加えたものをそのまま医薬品または飲食品として提供してもよく、水の他、エタノール等のアルコール類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、油脂類、ゲル、ミセル、エマルション、粉体、カプセル、リポソームなど、医薬品または飲食品用の担体に含有させて提供してもよい。
【００２０】
医薬品としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液状製剤；ゼリー剤、スラリー剤等の半固形状製剤；散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ゲル剤、カプセル剤、チュアブル剤等の固形状製剤などの形態で提供することができる。これらのなかでも、本発明の配糖体分解用組成物が、消化管下部における生薬の配糖体の分解促進を目的とすることから、経口投与に適する形態で提供されることが好ましい。本発明の配糖体分解用組成物を含有する医薬品においては、その製剤化に際し必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、嬌味剤、防腐剤、着色剤、香味剤等の一般的な医薬品添加物を添加することができる。
【００２１】
上記賦形剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースおよびその誘導体；コムギデンプン、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等のデンプン及びその誘導体；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子化合物；ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール等の糖および糖アルコール；塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等の無機塩類などが挙げられる。
【００２２】
上記結合剤としては、グアーガム、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、高分子ポリビニルピロリドン、乳糖などが、上記滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが、上記崩壊剤としては、アジピン酸、ステアリン酸カルシウム、白糖などが挙げられる。
【００２３】
上記界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが、増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチンなどが、コーティング剤としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、カラメル、カルナウバロウ、セラック、白糖、プルランなどが挙げられる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが、抗酸化剤としては、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、没食子酸プロピルなどが、嬌味剤としては、アスパルテーム、サッカリンなどが挙げられ、防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが、着色剤としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、銅クロロフィリンナトリウムなどが、香味剤としては、オイゲノール、バニリン、メントールなどが挙げられる。
【００２５】
飲食品としては、液状、懸濁状、乳状等の液状飲食品；スラリー状、ゼリー状、クリーム状等の半固形状飲食品；粉末状、顆粒状、タブレット状、シート状、ゲル状、カプセル状等の固形状飲食品などの形態で提供することができる。また、一般の加工食品のほか、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品や、栄養補助食品などとすることができる。これら飲食品には、本発明の配糖体分解用組成物のほかに、一般的な飲食品用添加物を添加することができる。
【００２６】
上記添加物としては、たとえば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が挙げられる。
【００２７】
本発明の配糖体分解用組成物は、種々の配糖体に対して幅広く分解性を示す。本発明の配糖体分解用組成物が有効に作用し得る配糖体としては、アルブチン、サリシン、ペオノシド、ペオノリド等のフェノール配糖体；エスクリン等のクマリン配糖体；ゲニポシド、カタルポール、ロガニン、レーマニオシド類等のイリドイド配糖体；ゲンチオピクロシド、スウェルチアマリン、スウェロシド、モロニシド等のセコイリドイド配糖体；ペオニフロリン、レーマピクロシド等のモノテルペノイド配糖体；アルクチイン等のリグナン配糖体；レーマイオノシド類等のヨノン配糖体；イソリクイリチン等のカルコン配糖体；リクイリチン等のフラバノン配糖体；バイカリン、オウゴノシド、オウゴニン７−グルコシド等のフラボン配糖体；ダイジン等のイソフラボン配糖体；クゥエルシトリン、イソクゥエルシトリン等のフラボノール配糖体；β−シトステロール配糖体等のステロール配糖体；センノシドＡ、センノシドＢ等のジアントロン類；グリチルリチン、サイコサポニン類、プラチコディン類、ギンセノシド類等のサポニン；５−Ｏ−メチルビサンミノールグルコシド等のクロモン配糖体；シアニン等のアントシアニジン配糖体；ベルベリン９−Ｏ−グルクロニド等のアルカロイド配糖体などのＯ−グリコシド、シニグリン、グルコシナルビン等のＳ−グリコシド、バルバロイン等のアントロン配糖体；カッコン中のイソフラボン配糖体であるプエラリン；ベニバナ色素であるカルサミンなどのＣ−グリコシドが代表的なものとして挙げられる。
【００２８】
本発明の配糖体分解用組成物は、摂取させる対象者の性別、年齢、体重、腸内細菌叢の状態、分解の対象となる配糖体の種類等により異なるが、成人（体重６０ｋｇ）につき１日あたり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物の乾燥重量にして通常は０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または菌体抽出物の総乾燥重量にして通常は０．０００２ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０２ｍｇ〜２ｍｇを摂取させる。なお、前記の量を１回で摂取させてもよく、数回に分けて摂取させてもよい。
【００２９】
特に、飲食品が特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品や、栄養補助食品である場合には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、あるいはガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または各菌体抽出物を、上記により設定された１回あたりの摂取単位量を含有するように、１食分ずつ包装した形態や、１回あたりの摂取単位量を懸濁あるいは溶解した飲料を、１食あたりの飲み切りの形態で瓶等に充填した形態で提供することが好ましい。
【００３０】
なお、本発明の配糖体分解用組成物は、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記菌体または菌体抽出物とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を主な成分として含有するものであり、経口安全性が高く、腸内細菌叢に対し悪影響を与えることもないので、長期間連続して摂取させることができる。特に、慢性疾患や体質改善を目的とする生薬や漢方薬については、２週間〜１ヶ月間とかなり長期間にわたり服用することも少なくない。従って、かかる生薬や漢方薬の経口吸収性および薬効の向上を図るためには、本発明の配糖体分解用組成物を、前記生薬や漢方薬の服用期間中、連続して摂取させることが好ましい。
【００３１】
また、本発明においては、上記した本発明の配糖体分解用組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する医薬品を提供することができる。かかる医薬品を経口摂取した場合、生薬の配糖体の分解性が向上して、活性体である有効成分の消化管からの吸収性が高くなることが期待される。
【００３２】
本発明の配糖体分解用組成物とともに含有させる生薬としては、主な有効成分を配糖体として含む生薬であれば制限なく用いることができるが、たとえば、アロエ（Aloe）、オウゴン（Scutellariae Radix）、オウレン(Coptidis Rhizoma)、カッコン(Puerariae Radix）、カンゾウ（Glycyrrhizae Radix）、キキョウ（Platycodi Radix）、ケイヒ(Cinnamomi Cortex)、ゲンチアナ(Gentianae Radix)、コウカ（Carthami Flos）、サイコ(Bupleuri Radix)、サンシシ（Gardeniae Fructus）、サンシュユ(Corni Fructus)、ジオウ(Rehmanniae Radix)、シャクヤク（Paeoniae Radix）、ジュウヤク(Houttuyniae Herba)、センナ（Sennae Folium）、センブリ(Swertiae Herba)、ソヨウ(Perillae Herba)、ダイオウ（Rhei Rhizoma）、ニンジン（Ginseng Radix）、ハッカ（Menthae Herba）、ハンゲ(Pinelliae Tuber)、ボウフウ(Saposhnikoviae Radix）、ボタンピ(Moutan Cortex)、レンギョウ（Forsythiae Fructus）などを挙げることができる。
【００３３】
さらにまた、本発明においては、上記した本発明の配糖体分解用組成物と、主として配糖体を含む生薬により調製される漢方薬とを含有する医薬品を提供することができる。かかる医薬品を経口摂取した場合、漢方薬の調製に用いられている生薬の配糖体の分解性が向上して、消化管からの有効成分の吸収性が高くなり、その結果当該漢方薬の吸収性および薬効が向上することが期待される。
【００３４】
本発明の配糖体分解用組成物とともに含有させる漢方薬としては、安中散、温清飲、黄ごん湯、黄連湯、乙字湯、葛根湯、甘草湯、桔梗湯、柴胡桂枝湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、清心連子飲、大黄甘草湯、当帰芍薬散、人参湯、半夏瀉心湯、防風通聖散、六味丸等、一般用漢方製剤承認基準に示されている漢方薬などが挙げられる。
【００３５】
本発明の配糖体分解用組成物は、医薬品製剤または飲食品の一般的な製造方法、たとえば日本薬局方製剤総則や医薬品製造指針に記載された方法により、製造することができる。すなわち、上記したガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記菌体等とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、必要により懸濁化剤または分散剤を加えて水等の溶剤に懸濁または分散して懸濁剤または分散剤とし、あるいは乳化剤と油性成分を加えて乳化して乳剤とする。また、前記を粉末化し、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤とともに混合して粉末状または微粒状として散剤とする。また、粉末化したガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等に、必要に応じて賦形剤等の添加剤を加えて混合し、均質化したものを粒状とし、整粒して顆粒剤とする。さらに、前記のように、粒状もしくは成形物としたものを硬カプセルに充填して、硬カプセル剤としたり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等を粉末化し、必要により賦形剤等の添加剤を加えて混合し、均質化したものを、ゼラチン等のカプセル基剤にグリセリンまたはソルビトール等を加えて可塑性を増したもので被包成形して、軟カプセル剤とすることができる。さらにまた、顆粒状とした本発明の配糖体分解用組成物を圧縮成形し、もしくは溶媒で湿潤させた後、型に流し込んで成形することにより、錠剤とすることができる。
【００３６】
上記の顆粒剤やカプセル剤は、徐放性または腸溶性被膜により処理したり、徐放性または腸溶性の剤皮で処理したりして、徐放性または腸溶性製剤とすることができる。また、錠剤の場合も、糖衣錠やフィルムコーティング錠、徐放錠もしくは腸溶錠とすることができる。
【００３７】
本発明の配糖体分解用組成物と、配糖体を含む生薬とを含有させて医薬品とする場合、これら生薬は、生のまま細切または粉砕して用いることもでき、また水、温水、エタノール等による抽出物をそのまま用いることもできるが、乾燥した後粉砕したもの、または前記抽出物を濃縮乾燥したものを用いることが好ましい。配糖体を含む生薬を主な構成生薬として調製される漢方薬を含有させて医薬品とする場合も、これら漢方薬は乾燥し粉末としたもの、または水等による抽出物を濃縮、乾燥したものが好ましく用いられる。本発明の医薬品における前記生薬や漢方薬の種類および含有量は、これら医薬品を摂取する患者の性別、年齢、体重、症状等により、適宜決定される。
【００３８】
本発明の配糖体分解用組成物と、上記生薬や漢方薬とを含有させて医薬品とする場合、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記の菌体等とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物と、上記生薬等は、ともに混合して均一とした一剤式の医薬品製剤とすることもできるが、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等と、上記生薬等とを、それぞれ別々に製剤化して、服用時に同時に摂取する二剤式の医薬品製剤とすることもできる。
【実施例】
【００３９】
さらに、本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００４０】
［実施例１］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）をＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥し、実施例１の配糖体分解用組成物とした。
【００４１】
［実施例２〜４］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。両菌体を乾燥重量比にてそれぞれ７：１、２：１、３：４（生菌数にしてそれぞれ３：１、１：１、１：３）となるように混合して、実施例２〜４の配糖体分解用組成物とした。
【００４２】
［配糖体の分解性の評価Ｉ］
実施例１〜４の配糖体分解用組成物について、全生菌数量が１×１０１０ｃｆｕとなる量をとり、防風通聖散に含まれる配糖体を指標として、次に示す試験方法により、その分解性を評価した。なお、実施例１〜４の配糖体分解用組成物における各菌体の生菌数を表１に示した。また、表２に示す各細菌の凍結乾燥粉末により比較例１〜５の組成物を調製し、同様に評価を行った。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
（１）実施例１〜４および比較例１〜５の配糖体分解用組成物を、それぞれ滅菌水に懸濁し、防風通聖散１５ｍｇを加えて溶解した後、滅菌水で全量を４．５ｍＬとしたものを試料とした。また、前記試料と同濃度となるように、防風通聖散５０ｍｇを滅菌水に溶解して１５ｍＬとしたものを対照とした。
（２）上記の各試料および対照を３７℃で５時間インキュベートし、配糖体を定量するまで凍結保存した。
（３）配糖体の定量時に各試料を室温にて自然解凍し、転倒混和した。新しいエッペンチューブに０．５ｍＬを採取し、５，０００ｒ．ｐ．ｍ．にて５分間遠心分離し、上清を採取して同条件にて再度遠心分離した。
（４）上清を採取し、上清中のゲニポシド（Geniposide）、ペオニフロリン（Paeoniflorin）、アルクチイン（Arctiin）、センノシドＡ（Sennoside A）およびバイカリン（Baicalin）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。なお、ＨＰＬＣの測定条件は次の通りである。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
機器構成：
インジェクター；東ソー オートサンプラ ＡＳ−８０２０
ポンプ等；東ソー オンラインデガッサ ＳＤ−８０２２
東ソー マルチポンプ ＣＣＰＭ−２
東ソー ＣＣＰ コントローラ ＰＸ−８０２０
検出器；東ソー 紫外線検出器 ＵＶ−８０２０
データ処理装置；島津 クロマトパック Ｃ−Ｒ８Ａ
カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−２（ナカライテスク）
カラム温度：室温
測定波長：２５４ｎｍ
移動相：
Ａ；０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸メタノール溶液
Ｂ；精製水
分析条件：
０分〜５０分；Ａ ２０％、Ｂ ８０％
５０分〜５５．０１分；Ａ １００％、Ｂ ０％
５５．０１分〜６０分；Ａ ２０％、Ｂ ８０％
【００４６】
上記の評価結果は、各試料に残存する上記の各配糖体について、対照における各配糖体濃度を１００％としたときの割合（％）にて、表３に示した。
【００４７】
【表３】
【００４８】
表３において、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）の菌体よりなる実施例１の配糖体分解用組成物、ならびにガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体を含有する実施例２〜４の配糖体分解用組成物を含む試料においては、一部の配糖体を除いて分解促進が認められた。特に、アルクチイン、センノシドＡおよびバイカリンについては、おおむね良好な分解性が認められた。なお、ペオニフロリンについては、実施例４の組成物が若干の分解性を示したが、その他の組成物においては、分解促進は見られなかった。また、ゲニポシドについて、実施例３および４の組成物はあまり分解性を示さなかった。一方、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）よりなる比較例１の組成物は、ゲニポシドについての場合を除き、配糖体の分解性は、各実施例の組成物に比べて低いものであった。さらに、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）とビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）を含有する比較例２〜４の組成物、およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）よりなる比較例５の組成物では、ゲニポシドおよびペオニフロリンについてほとんど分解性は見られず、アルクチインおよびバイカリンについての分解性は、実施例１〜４の組成物に比べて低いものであった。
【００４９】
［実施例５］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５０】
［実施例６］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５１】
［実施例７］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびアシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５２】
［実施例８］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５３】
［実施例９］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５４】
［実施例１０］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５５】
［実施例１１］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）およびアシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：２：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５６】
［実施例１２］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：２：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５７】
［実施例１３］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１０：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５８】
［実施例１４］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１０：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５９】
［比較例６］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）、ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６０】
［比較例７］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６１】
［比較例８］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６２】
［比較例９］配糖体分解用組成物
ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６３】
［配糖体の分解性の評価ＩＩ］
上記実施例５〜１４および比較例６〜９の配糖体分解用組成物について、上記の方法に従って配糖体の分解性を評価した。結果は、上記と同様、対照における各種配糖体の濃度を１００％とした場合の各試料中の各種配糖体残存率（％）にて、表４に示した。
【００６４】
【表４】
【００６５】
表４より明らかなように、ペオニフロリンについては、いずれの組成物においてもほとんど分解性は認められなかった。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）を含有する実施例５〜１４の各組成物においては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）を含有しない比較例６〜９の各組成物に比べて、アルクチイン、センノシドＡおよびバイカリンの分解性が良好であり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有する実施例１１〜１４の組成物では、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）と、ラブレ菌（Lactobacillusbrevis subsp. coagulans）以外の菌体を含有する実施例５〜１０の各組成物に比べ、さらにゲニポシドおよびバイカリンの分解性が良好となる傾向が見られた。
【００６６】
なお、上記各実施例の配糖体分解用組成物は、ペオニフロリンに対してはあまりよい分解性を示さなかった。これは、ペオニフロリンにおいてグルコースの結合している水酸基は、架橋形成に関与している炭素原子に結合する３級の水酸基であることから、立体的な障害等により、酵素による加水分解が進行しにくいためであると考えられる。
しかし、消化管下部には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）やラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）等の他、腸内細菌が多種類存在し、配糖体の分解に関与する酵素も多種類存在する。従って、本発明の配糖体分解用組成物を摂取した場合、消化管下部の腸内細菌や腸内の酵素類との相互作用により、ペオニフロリンに対する配糖体分解性も向上する可能性が考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
以上詳述したように、本発明により、経口摂取することにより、種々の配糖体に対し、特に消化管下部における分解を促進し、アグリコンの形成を促進することのできる配糖体分解用組成物を提供することができる。従って、本発明の配糖体分解用組成物は、有効成分を配糖体として含む種々の生薬とともに摂取することにより、前記生薬に含まれる有効成分の吸収性および薬効を向上させることができる。さらに、複数種の生薬により調製される漢方薬とともに摂取することにより、その消化管における吸収性および薬効を向上させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主として漢方薬に用いられる生薬に含まれる配糖体に対し、その分解を促進し得る配糖体分解用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、漢方薬は複数の生薬を組み合わせて調製される。生薬には、有効成分が配糖体として含まれているものが多い。かかる配糖体は、消化管上部では吸収されにくく、消化管下部に輸送され、消化管下部に存在する腸内細菌により代謝されることが知られている。特に配糖体成分には、腸内細菌によりグリコシド結合が解裂されてアグリコンとなることにより、活性を発現するものが多く存在する。配糖体の分解に関与する腸内細菌としては、バクテロイデス属（Bacteroides sp.）、ユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）、ペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus sp.）、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）等の大腸に棲息する細菌類が知られており、センノシド等のように、これらのうち複数種の細菌の作用を受けて分解されるものも存在することが明らかにされている（非特許文献１）。
【０００３】
また、カンゾウに含まれるグリチルリチンが、ユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）の細菌が産生する特定のβ−グルクロニダーゼにより特異的に分解されるように、各種配糖体について、それらを特異的に分解する酵素が腸内細菌により産生されること、ダイオウの主な成分であるセンノシドの瀉下作用の個体差が、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）の腸内菌数とそのβ−グルコシダーゼ活性に起因することなども報告されている（非特許文献２）。
【０００４】
一方、乳酸菌、ビフィズス菌、酪酸菌等を含む生菌製剤や飲食品も広く用いられているが、これらの中には、連続摂取により、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）またはユーバクテリウム属（Eubacterium sp.）の腸内細菌を増加させるものや、腸内細菌のβ−グルクロニダーゼ量を低下させるものが存在することが報告されている（非特許文献３）。
【０００５】
すなわち、配糖体の種類により腸内細菌による分解性が異なることから、配糖体を含む生薬を経口摂取した場合、腸内細菌叢の個人差や、同一個体においてもその変動により、吸収性および薬効の発現性が異なってくる可能性が高い。上記の生菌製剤や飲食品により、腸内細菌の増加を図ったとしても、すべての腸内細菌を増加させることができるわけではない。ましてや、複数種の生薬により調製される漢方薬では、漢方薬に含まれる配糖体の分解性が、その種類や腸内細菌叢の状態により異なることから、病状、体調等がさまざまな患者において、常に良好な吸収性および薬効を得ることは困難である。
【０００６】
なお、配糖体の分解に関しては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）等のラクトバシラス属（Lactobacillus sp.）などの細菌の生成するα−ラムノシダーゼにより、ヘスペリジン等、ラムノースを含有するフラボノイドの分解を促進する技術が開示されている（特許文献１）。しかし、本特許文献においては、ラムノース以外の糖を含有する配糖体の分解性については全く示唆すらされておらず、配糖体の分解に関与する各種グリコシダーゼの特異性に鑑みれば、本特許文献から、生薬に含まれる配糖体の分解性について予想することはできない。
【０００７】
また、ガッセリ菌等乳酸菌の利用技術としては、便通改善、抗腫瘍、感染防御、血中尿酸の低減、抗アレルギー、内臓脂肪減少など、多岐にわたる作用効果を期待したものが知られている（特許文献２〜７）。しかし、これらにおいて、ガッセリ菌等の乳酸菌が生薬に含まれる配糖体に対して分解性を有することを示唆する記載はなく、配糖体を含む生薬の経口吸収性等への関与についても全く示されていない。さらに、複数の乳酸菌を含む組成物として、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）に属する細菌を含有する非発酵食品が開示されている（特許文献８）。しかし、特許文献８に記載された技術は、食品の酸度上昇および風味劣化の抑制、ならびにビフィズス菌の生残性の向上を図るものであり、漢方薬に用いられる生薬に含まれる配糖体の分解性については、示唆すらされていない。そして、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有する医薬品、飲食品等の組成物については、これまで知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２０１０−５０１５０３号公報
【特許文献２】特開２００４−１５４０３５号公報
【特許文献３】特開２００５−０９７２８０号公報
【特許文献４】特開２００５−２２５８４１号公報
【特許文献５】特開２００８−００５８３４号公報
【特許文献６】特開２００８−１６９１９８号公報
【特許文献７】特開２００８−２１４２５３号公報
【特許文献８】特開２００２−１８６４２２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Biophilia 2 (3) 54-58 (2006)
【非特許文献２】和漢医薬学会誌 9 (1) 1-13 (1992)
【非特許文献３】薬学雑誌 122 (9) 695-701 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、本発明においては、種々の配糖体に対し、消化管下部における分解性を向上させ、有効成分を配糖体として含む種々の生薬、さらにはそれらにより調製される漢方薬において、有効成分の経口による吸収性および薬効を向上させ得る組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）が生薬に含まれる種々の配糖体に対して優れた分解性を有することを見いだした。さらに、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物に加えて、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、種々の配糖体に対して、消化管下部における分解性を向上させることができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は次の［１］〜［９］に関する。
［１］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
［２］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を、組成物の全量に対して、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有する、上記［１］に記載の組成物。
［３］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
［４］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、乾燥重量にして７：１〜３：４の重量比で含有する、上記［３］に記載の組成物。
［５］ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、これらの総乾燥重量にして、組成物全量に対して０．００１重量％〜１００重量％含有する、上記［３］に記載の組成物。
［６］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含有する、医薬品。
［７］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する、医薬品。
［８］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、漢方薬とを含有する、医薬品。
［９］上記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物を含有する、飲食品。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の配糖体分解用組成物を経口摂取することにより、種々の配糖体に対し、特に消化管下部における分解を促進し、活性体であるアグリコンの形成を促進することができる。その結果、有効成分を配糖体として含む種々の生薬に対し、有効成分の吸収性および薬効を向上させることができる。さらに、複数種の生薬により調製される漢方薬に対し、それらの消化管における吸収性および薬効を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の配糖体分解用組成物は、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、あるいは前記菌体または菌体抽出物と、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有してなる。
【００１５】
本発明において用いるガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）は、乳酸菌の１種であり、小腸内に長くとどまり、小腸の蠕動運動を活発化する作用を有することが知られている。また、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）は、すぐきの漬物から単離された乳酸菌であり、便通を整え、腸内環境を良好な状態にする効果や、免疫力を高める効果を有するといわれている。これらは、通常の乳酸菌培養用培地、たとえばＭＲＳ培地等を用いて培養することができる。本発明においては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体としては、前記乳酸菌用培地による培養液をそのまま、もしくは濃縮したものを用いてもよく、また前記培養液より、遠心分離もしくはフィルターろ過等の手法によって菌体を分離し、あるいは寒天平板培地上の菌体をかき取る等して集菌し、それら菌体をそのままもしくは凍結乾燥等により乾燥して用いてもよい。また、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体抽出物としては、前記により分離集菌した菌体より、水、リン酸緩衝液等の溶媒による抽出、硫酸アンモニウム沈殿、イオン交換クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーなど、公知の抽出、精製方法により、グリコシダーゼ活性を有する酵素を抽出し、またさらに分離、精製したものを用いることができる。
【００１６】
本発明の配糖体分解用組成物には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有させる。良好な配糖体分解性を付与するためには、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物は、組成物の全量に対し、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有させることが好ましい。また、本発明の配糖体分解用組成物には、前記菌体または菌体抽出物に加えて、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有させることにより、より多種類の配糖体に対する分解性を付与することができる。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物と、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物とは、乾燥重量比にして、７：１〜３：４の範囲で混合して用いることが好ましい。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または各菌体抽出物を、乾燥重量比にして７：１〜３：４の範囲で用いた場合、種々の配糖体に対し幅広く良好な分解性を発揮し得る。なお、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物は、組成物の全量に対し、総乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有させることが好ましい。また、前記菌体を生菌として含有させる場合には、生菌数（colony forming unit；ｃｆｕ）にして、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）は１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましく、さらにラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有させる場合も、１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましい。なお、これらは、３：１〜１：３の生菌数比で含有させることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の配糖体分解用組成物には、本発明の特徴を損なわない範囲で、生菌製剤や発酵食品に汎用される他の細菌類を含有させることもできる。かかる細菌類としては、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus）、カゼイ菌（Lactobacillus casei）等、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）以外のラクトバシラス属（Lactobacillus sp.）に属する細菌；ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）等のビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium sp.）に属する細菌；酪酸菌（Clostridium butyricum）；納豆菌（Bacillus subtilis var. natto）；フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）等のエンテロコッカス属（Enterococcus sp.）に属する細菌などが挙げられる。これらは生菌として含有させることが好ましく、生菌数にして、１×１０６ｃｆｕ〜５×１０１０ｃｆｕの範囲で含有させることが好ましい。
【００１８】
本発明の配糖体分解用組成物は、液状、懸濁状、乳状等の液状形態；ゼリー状、スラリー状等の半固形状形態；ゲル状、粉末状、顆粒状等の固形状形態など、種々の形態とすることができる。また、本発明の配糖体分解用組成物には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物以外に、本発明の配糖体分解活性を損なわない範囲で、後述する医薬品用または飲食品用添加物を添加することができる。
【００１９】
また、本発明の配糖体分解用組成物は、上記のガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、またはさらにラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を加えたものをそのまま医薬品または飲食品として提供してもよく、水の他、エタノール等のアルコール類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、油脂類、ゲル、ミセル、エマルション、粉体、カプセル、リポソームなど、医薬品または飲食品用の担体に含有させて提供してもよい。
【００２０】
医薬品としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液状製剤；ゼリー剤、スラリー剤等の半固形状製剤；散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ゲル剤、カプセル剤、チュアブル剤等の固形状製剤などの形態で提供することができる。これらのなかでも、本発明の配糖体分解用組成物が、消化管下部における生薬の配糖体の分解促進を目的とすることから、経口投与に適する形態で提供されることが好ましい。本発明の配糖体分解用組成物を含有する医薬品においては、その製剤化に際し必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、コーティング剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、嬌味剤、防腐剤、着色剤、香味剤等の一般的な医薬品添加物を添加することができる。
【００２１】
上記賦形剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースおよびその誘導体；コムギデンプン、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等のデンプン及びその誘導体；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子化合物；ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール等の糖および糖アルコール；塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等の無機塩類などが挙げられる。
【００２２】
上記結合剤としては、グアーガム、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸、高分子ポリビニルピロリドン、乳糖などが、上記滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００などが、上記崩壊剤としては、アジピン酸、ステアリン酸カルシウム、白糖などが挙げられる。
【００２３】
上記界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが、増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチンなどが、コーティング剤としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、カラメル、カルナウバロウ、セラック、白糖、プルランなどが挙げられる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが、抗酸化剤としては、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、没食子酸プロピルなどが、嬌味剤としては、アスパルテーム、サッカリンなどが挙げられ、防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが、着色剤としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、銅クロロフィリンナトリウムなどが、香味剤としては、オイゲノール、バニリン、メントールなどが挙げられる。
【００２５】
飲食品としては、液状、懸濁状、乳状等の液状飲食品；スラリー状、ゼリー状、クリーム状等の半固形状飲食品；粉末状、顆粒状、タブレット状、シート状、ゲル状、カプセル状等の固形状飲食品などの形態で提供することができる。また、一般の加工食品のほか、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品や、栄養補助食品などとすることができる。これら飲食品には、本発明の配糖体分解用組成物のほかに、一般的な飲食品用添加物を添加することができる。
【００２６】
上記添加物としては、たとえば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が挙げられる。
【００２７】
本発明の配糖体分解用組成物は、種々の配糖体に対して幅広く分解性を示す。本発明の配糖体分解用組成物が有効に作用し得る配糖体としては、アルブチン、サリシン、ペオノシド、ペオノリド等のフェノール配糖体；エスクリン等のクマリン配糖体；ゲニポシド、カタルポール、ロガニン、レーマニオシド類等のイリドイド配糖体；ゲンチオピクロシド、スウェルチアマリン、スウェロシド、モロニシド等のセコイリドイド配糖体；ペオニフロリン、レーマピクロシド等のモノテルペノイド配糖体；アルクチイン等のリグナン配糖体；レーマイオノシド類等のヨノン配糖体；イソリクイリチン等のカルコン配糖体；リクイリチン等のフラバノン配糖体；バイカリン、オウゴノシド、オウゴニン７−グルコシド等のフラボン配糖体；ダイジン等のイソフラボン配糖体；クゥエルシトリン、イソクゥエルシトリン等のフラボノール配糖体；β−シトステロール配糖体等のステロール配糖体；センノシドＡ、センノシドＢ等のジアントロン類；グリチルリチン、サイコサポニン類、プラチコディン類、ギンセノシド類等のサポニン；５−Ｏ−メチルビサンミノールグルコシド等のクロモン配糖体；シアニン等のアントシアニジン配糖体；ベルベリン９−Ｏ−グルクロニド等のアルカロイド配糖体などのＯ−グリコシド、シニグリン、グルコシナルビン等のＳ−グリコシド、バルバロイン等のアントロン配糖体；カッコン中のイソフラボン配糖体であるプエラリン；ベニバナ色素であるカルサミンなどのＣ−グリコシドが代表的なものとして挙げられる。
【００２８】
本発明の配糖体分解用組成物は、摂取させる対象者の性別、年齢、体重、腸内細菌叢の状態、分解の対象となる配糖体の種類等により異なるが、成人（体重６０ｋｇ）につき１日あたり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物の乾燥重量にして通常は０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または菌体抽出物の総乾燥重量にして通常は０．０００２ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０２ｍｇ〜２ｍｇを摂取させる。なお、前記の量を１回で摂取させてもよく、数回に分けて摂取させてもよい。
【００２９】
特に、飲食品が特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品や、栄養補助食品である場合には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、あるいはガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体または各菌体抽出物を、上記により設定された１回あたりの摂取単位量を含有するように、１食分ずつ包装した形態や、１回あたりの摂取単位量を懸濁あるいは溶解した飲料を、１食あたりの飲み切りの形態で瓶等に充填した形態で提供することが好ましい。
【００３０】
なお、本発明の配糖体分解用組成物は、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記菌体または菌体抽出物とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を主な成分として含有するものであり、経口安全性が高く、腸内細菌叢に対し悪影響を与えることもないので、長期間連続して摂取させることができる。特に、慢性疾患や体質改善を目的とする生薬や漢方薬については、２週間〜１ヶ月間とかなり長期間にわたり服用することも少なくない。従って、かかる生薬や漢方薬の経口吸収性および薬効の向上を図るためには、本発明の配糖体分解用組成物を、前記生薬や漢方薬の服用期間中、連続して摂取させることが好ましい。
【００３１】
また、本発明においては、上記した本発明の配糖体分解用組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する医薬品を提供することができる。かかる医薬品を経口摂取した場合、生薬の配糖体の分解性が向上して、活性体である有効成分の消化管からの吸収性が高くなることが期待される。
【００３２】
本発明の配糖体分解用組成物とともに含有させる生薬としては、主な有効成分を配糖体として含む生薬であれば制限なく用いることができるが、たとえば、アロエ（Aloe）、オウゴン（Scutellariae Radix）、オウレン(Coptidis Rhizoma)、カッコン(Puerariae Radix）、カンゾウ（Glycyrrhizae Radix）、キキョウ（Platycodi Radix）、ケイヒ(Cinnamomi Cortex)、ゲンチアナ(Gentianae Radix)、コウカ（Carthami Flos）、サイコ(Bupleuri Radix)、サンシシ（Gardeniae Fructus）、サンシュユ(Corni Fructus)、ジオウ(Rehmanniae Radix)、シャクヤク（Paeoniae Radix）、ジュウヤク(Houttuyniae Herba)、センナ（Sennae Folium）、センブリ(Swertiae Herba)、ソヨウ(Perillae Herba)、ダイオウ（Rhei Rhizoma）、ニンジン（Ginseng Radix）、ハッカ（Menthae Herba）、ハンゲ(Pinelliae Tuber)、ボウフウ(Saposhnikoviae Radix）、ボタンピ(Moutan Cortex)、レンギョウ（Forsythiae Fructus）などを挙げることができる。
【００３３】
さらにまた、本発明においては、上記した本発明の配糖体分解用組成物と、主として配糖体を含む生薬により調製される漢方薬とを含有する医薬品を提供することができる。かかる医薬品を経口摂取した場合、漢方薬の調製に用いられている生薬の配糖体の分解性が向上して、消化管からの有効成分の吸収性が高くなり、その結果当該漢方薬の吸収性および薬効が向上することが期待される。
【００３４】
本発明の配糖体分解用組成物とともに含有させる漢方薬としては、安中散、温清飲、黄ごん湯、黄連湯、乙字湯、葛根湯、甘草湯、桔梗湯、柴胡桂枝湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、清心連子飲、大黄甘草湯、当帰芍薬散、人参湯、半夏瀉心湯、防風通聖散、六味丸等、一般用漢方製剤承認基準に示されている漢方薬などが挙げられる。
【００３５】
本発明の配糖体分解用組成物は、医薬品製剤または飲食品の一般的な製造方法、たとえば日本薬局方製剤総則や医薬品製造指針に記載された方法により、製造することができる。すなわち、上記したガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記菌体等とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、必要により懸濁化剤または分散剤を加えて水等の溶剤に懸濁または分散して懸濁剤または分散剤とし、あるいは乳化剤と油性成分を加えて乳化して乳剤とする。また、前記を粉末化し、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤とともに混合して粉末状または微粒状として散剤とする。また、粉末化したガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等に、必要に応じて賦形剤等の添加剤を加えて混合し、均質化したものを粒状とし、整粒して顆粒剤とする。さらに、前記のように、粒状もしくは成形物としたものを硬カプセルに充填して、硬カプセル剤としたり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等を粉末化し、必要により賦形剤等の添加剤を加えて混合し、均質化したものを、ゼラチン等のカプセル基剤にグリセリンまたはソルビトール等を加えて可塑性を増したもので被包成形して、軟カプセル剤とすることができる。さらにまた、顆粒状とした本発明の配糖体分解用組成物を圧縮成形し、もしくは溶媒で湿潤させた後、型に流し込んで成形することにより、錠剤とすることができる。
【００３６】
上記の顆粒剤やカプセル剤は、徐放性または腸溶性被膜により処理したり、徐放性または腸溶性の剤皮で処理したりして、徐放性または腸溶性製剤とすることができる。また、錠剤の場合も、糖衣錠やフィルムコーティング錠、徐放錠もしくは腸溶錠とすることができる。
【００３７】
本発明の配糖体分解用組成物と、配糖体を含む生薬とを含有させて医薬品とする場合、これら生薬は、生のまま細切または粉砕して用いることもでき、また水、温水、エタノール等による抽出物をそのまま用いることもできるが、乾燥した後粉砕したもの、または前記抽出物を濃縮乾燥したものを用いることが好ましい。配糖体を含む生薬を主な構成生薬として調製される漢方薬を含有させて医薬品とする場合も、これら漢方薬は乾燥し粉末としたもの、または水等による抽出物を濃縮、乾燥したものが好ましく用いられる。本発明の医薬品における前記生薬や漢方薬の種類および含有量は、これら医薬品を摂取する患者の性別、年齢、体重、症状等により、適宜決定される。
【００３８】
本発明の配糖体分解用組成物と、上記生薬や漢方薬とを含有させて医薬品とする場合、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物、または前記の菌体等とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物と、上記生薬等は、ともに混合して均一とした一剤式の医薬品製剤とすることもできるが、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体等と、上記生薬等とを、それぞれ別々に製剤化して、服用時に同時に摂取する二剤式の医薬品製剤とすることもできる。
【実施例】
【００３９】
さらに、本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００４０】
［実施例１］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）をＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥し、実施例１の配糖体分解用組成物とした。
【００４１】
［実施例２〜４］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。両菌体を乾燥重量比にてそれぞれ７：１、２：１、３：４（生菌数にしてそれぞれ３：１、１：１、１：３）となるように混合して、実施例２〜４の配糖体分解用組成物とした。
【００４２】
［配糖体の分解性の評価Ｉ］
実施例１〜４の配糖体分解用組成物について、全生菌数量が１×１０１０ｃｆｕとなる量をとり、防風通聖散に含まれる配糖体を指標として、次に示す試験方法により、その分解性を評価した。なお、実施例１〜４の配糖体分解用組成物における各菌体の生菌数を表１に示した。また、表２に示す各細菌の凍結乾燥粉末により比較例１〜５の組成物を調製し、同様に評価を行った。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
（１）実施例１〜４および比較例１〜５の配糖体分解用組成物を、それぞれ滅菌水に懸濁し、防風通聖散１５ｍｇを加えて溶解した後、滅菌水で全量を４．５ｍＬとしたものを試料とした。また、前記試料と同濃度となるように、防風通聖散５０ｍｇを滅菌水に溶解して１５ｍＬとしたものを対照とした。
（２）上記の各試料および対照を３７℃で５時間インキュベートし、配糖体を定量するまで凍結保存した。
（３）配糖体の定量時に各試料を室温にて自然解凍し、転倒混和した。新しいエッペンチューブに０．５ｍＬを採取し、５，０００ｒ．ｐ．ｍ．にて５分間遠心分離し、上清を採取して同条件にて再度遠心分離した。
（４）上清を採取し、上清中のゲニポシド（Geniposide）、ペオニフロリン（Paeoniflorin）、アルクチイン（Arctiin）、センノシドＡ（Sennoside A）およびバイカリン（Baicalin）を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。なお、ＨＰＬＣの測定条件は次の通りである。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
機器構成：
インジェクター；東ソー オートサンプラ ＡＳ−８０２０
ポンプ等；東ソー オンラインデガッサ ＳＤ−８０２２
東ソー マルチポンプ ＣＣＰＭ−２
東ソー ＣＣＰ コントローラ ＰＸ−８０２０
検出器；東ソー 紫外線検出器 ＵＶ−８０２０
データ処理装置；島津 クロマトパック Ｃ−Ｒ８Ａ
カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−２（ナカライテスク）
カラム温度：室温
測定波長：２５４ｎｍ
移動相：
Ａ；０．１（ｖ／ｖ）％ギ酸メタノール溶液
Ｂ；精製水
分析条件：
０分〜５０分；Ａ ２０％、Ｂ ８０％
５０分〜５５．０１分；Ａ １００％、Ｂ ０％
５５．０１分〜６０分；Ａ ２０％、Ｂ ８０％
【００４６】
上記の評価結果は、各試料に残存する上記の各配糖体について、対照における各配糖体濃度を１００％としたときの割合（％）にて、表３に示した。
【００４７】
【表３】
【００４８】
表３において、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）の菌体よりなる実施例１の配糖体分解用組成物、ならびにガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の各菌体を含有する実施例２〜４の配糖体分解用組成物を含む試料においては、一部の配糖体を除いて分解促進が認められた。特に、アルクチイン、センノシドＡおよびバイカリンについては、おおむね良好な分解性が認められた。なお、ペオニフロリンについては、実施例４の組成物が若干の分解性を示したが、その他の組成物においては、分解促進は見られなかった。また、ゲニポシドについて、実施例３および４の組成物はあまり分解性を示さなかった。一方、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）よりなる比較例１の組成物は、ゲニポシドについての場合を除き、配糖体の分解性は、各実施例の組成物に比べて低いものであった。さらに、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）とビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）を含有する比較例２〜４の組成物、およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）よりなる比較例５の組成物では、ゲニポシドおよびペオニフロリンについてほとんど分解性は見られず、アルクチインおよびバイカリンについての分解性は、実施例１〜４の組成物に比べて低いものであった。
【００４９】
［実施例５］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５０】
［実施例６］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５１】
［実施例７］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびアシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５２】
［実施例８］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５３】
［実施例９］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５４】
［実施例１０］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５５】
［実施例１１］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）およびアシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：２：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５６】
［実施例１２］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび５×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝２：２：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５７】
［実施例１３］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）、ラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１０：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５８】
［実施例１４］配糖体分解用組成物
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で１×１０１０ｃｆｕ、１×１０１０ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝１０：１０：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００５９】
［比較例６］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）、ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養し、培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６０】
［比較例７］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）およびビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）をそれぞれＭＲＳ培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、５×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：５：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６１】
［比較例８］配糖体分解用組成物
アシドフィルス菌（Lactobacillus acidophilus NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６２】
［比較例９］配糖体分解用組成物
ビフィズス菌（Bifidobacterium longum NT）および酪酸菌（Clostridium butyricum NT）をそれぞれＭＲＳ培地およびクロストリディウム用培地にて３７℃で４８時間嫌気培養した。また、納豆菌（Bacillus subtilis var. natto NT）をバシラス用培地にて３７℃で４８時間培養した。各培養液を遠心分離（１０，０００ｒ．ｐ．ｍ．、５分）して集菌し、滅菌水で２回洗浄した後、凍結乾燥した。各菌体を生菌数で５×１０９ｃｆｕ、１×１０９ｃｆｕおよび１×１０９ｃｆｕ（生菌数比＝５：１：１）となるように混合して、上記組成物とした。
【００６３】
［配糖体の分解性の評価ＩＩ］
上記実施例５〜１４および比較例６〜９の配糖体分解用組成物について、上記の方法に従って配糖体の分解性を評価した。結果は、上記と同様、対照における各種配糖体の濃度を１００％とした場合の各試料中の各種配糖体残存率（％）にて、表４に示した。
【００６４】
【表４】
【００６５】
表４より明らかなように、ペオニフロリンについては、いずれの組成物においてもほとんど分解性は認められなかった。ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）を含有する実施例５〜１４の各組成物においては、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）を含有しない比較例６〜９の各組成物に比べて、アルクチイン、センノシドＡおよびバイカリンの分解性が良好であり、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）とラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）を含有する実施例１１〜１４の組成物では、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri NT）と、ラブレ菌（Lactobacillusbrevis subsp. coagulans）以外の菌体を含有する実施例５〜１０の各組成物に比べ、さらにゲニポシドおよびバイカリンの分解性が良好となる傾向が見られた。
【００６６】
なお、上記各実施例の配糖体分解用組成物は、ペオニフロリンに対してはあまりよい分解性を示さなかった。これは、ペオニフロリンにおいてグルコースの結合している水酸基は、架橋形成に関与している炭素原子に結合する３級の水酸基であることから、立体的な障害等により、酵素による加水分解が進行しにくいためであると考えられる。
しかし、消化管下部には、ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）やラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）等の他、腸内細菌が多種類存在し、配糖体の分解に関与する酵素も多種類存在する。従って、本発明の配糖体分解用組成物を摂取した場合、消化管下部の腸内細菌や腸内の酵素類との相互作用により、ペオニフロリンに対する配糖体分解性も向上する可能性が考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
以上詳述したように、本発明により、経口摂取することにより、種々の配糖体に対し、特に消化管下部における分解を促進し、アグリコンの形成を促進することのできる配糖体分解用組成物を提供することができる。従って、本発明の配糖体分解用組成物は、有効成分を配糖体として含む種々の生薬とともに摂取することにより、前記生薬に含まれる有効成分の吸収性および薬効を向上させることができる。さらに、複数種の生薬により調製される漢方薬とともに摂取することにより、その消化管における吸収性および薬効を向上させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
【請求項２】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を、組成物の全量に対して、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
【請求項４】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、乾燥重量にして７：１〜３：４の重量比で含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、これらの総乾燥重量にして、組成物全量に対して０．００１重量％〜１００重量％含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含有する、医薬品。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する、医薬品。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物と、漢方薬とを含有する、医薬品。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含有する、飲食品。
【請求項１】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
【請求項２】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物を、組成物の全量に対して、乾燥重量にして０．００１重量％〜１００重量％含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を含有する、配糖体分解用組成物。
【請求項４】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、乾燥重量にして７：１〜３：４の重量比で含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ガッセリ菌（Lactobacillus gasseri）の菌体または菌体抽出物およびラブレ菌（Lactobacillus brevis subsp. coagulans）の菌体または菌体抽出物を、これらの総乾燥重量にして、組成物全量に対して０．００１重量％〜１００重量％含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含有する、医薬品。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物と、配糖体を含む生薬とを含有する、医薬品。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物と、漢方薬とを含有する、医薬品。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を含有する、飲食品。
【公開番号】特開２０１２−１５１１（Ｐ２０１２−１５１１Ａ）
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３９４６７（Ｐ２０１０−１３９４６７）
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【出願人】（３９２００８５４１）日東薬品工業株式会社 (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１８日（２０１０．６．１８）
【出願人】（３９２００８５４１）日東薬品工業株式会社 (7)
【Ｆターム（参考）】
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