治療有効量の少なくとも約２４時間安定な酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することによって腹膜炎を治療又は予防するための方法を提供する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の好適な担体と組み合わせることができ、また、１種以上の更なる治療剤と併用して投与することができる。更に、腹膜出血、腹膜癒着及び腹膜膿瘍を予防するための方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２００６年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／７６０６３５号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０５６７号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０６４５号；及び２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０５５７号の利益を主張しており；これら全ては参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腹膜炎は、腹腔内膜の炎症である。腹膜炎の最もよくある原因は、細菌感染及び化学性の刺激である。細菌性腹膜炎は通常、虫垂炎、急性胆嚢炎、消化性潰瘍、憩室炎、腸閉塞症、膵炎、腸間膜血栓、骨盤炎症性疾患、腫瘍又は穿通性外傷或いはそれらの組み合わせなどの疾患に伴って起こるような腹部臓器を通じた細菌侵入に二次的に生じる。更に、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）は明確な汚染の原因がなくても発症し得る。ＳＢＰは、肝硬変腹水又はネフローゼ症候群といった免疫抑制状態に頻繁に関連する。腹膜炎はまた、よく起こる持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）合併症である。
【０００３】
実質的に全ての微生物が細菌性腹膜炎に関係していると考えられているが、最も一般的な微生物としては、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア（Neisseria gonorrhea）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、マイコバクテリム・ツベルクロシス（Mycobaterium tuberculosis）、クラミジア・トラコマチス、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、ストレプトコッカス（streptococci）及びエンテロコッカス（enteroococci）である。感染性腹膜炎を引き起こす最も一般的な真菌性病原体としては、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilasis）及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigaus）である。非感染性の化学性腹膜炎は、例えば外科手術中に又は外傷によって、腹膜に入った異物に起因し得る。化学性腹膜炎は、消化酵素や胆汁などの内因性の刺激性物質を腹腔内へと導き入れる急性膵炎などの疾患においても発症し得る。
【０００４】
腹膜癒着及び腹膜膿瘍は、よく起こる腹膜炎の長期合併症である。腹膜癒着は、腹腔内の漿膜表面の間の異常な線維組織の結合である。外科手術及び腹部炎症が、腹膜癒着の最もよくある原因である。腹膜感染症は、腹腔内へのフィブリノゲン及びフィブリンの浸出を含む腹膜炎症をしばしば伴う。フィブリノゲン及びフィブリンの存在は線維症及び癒着形成を促進する。
【０００５】
炎症もまた、線維症及び癒着形成を更に促進する成長因子、サイトカイン、プロテアーゼ及び細胞外マトリックスの腹腔内への蓄積をもたらす。感染性腹膜炎においては、フィブリン沈着が感染性病原体をトラップして膿瘍を生じさせる可能性があり、次いで膿瘍がさらなる線維性の癒着を引き起こし得る。腹膜癒着は、腹内臓器の正常な運動及び機能、特に胃腸管の正常な機能を制限する。腹膜癒着はまた、骨盤の痛み、不妊、及び虚血腸管の閉塞をもたらし得る。
【０００６】
腹膜膿瘍は、壁に囲まれた、微生物と炎症性細胞とメディエーターとの集合物である（即ち、「膿」）。腹膜膿瘍は繊維性被膜の壁に囲まれており、それが腹膜膿瘍内で抗生物質の治療レベルを達成するのを困難にしているため、腹膜膿瘍は治療が困難である。腹膜膿瘍は、遠隔臓器における重度の感染症、及び敗血症の原因となり得る。従って、腹膜癒着及び腹膜膿瘍は、病的状態及び死亡の主な原因である。腹膜炎の有効な治療又は予防は、腹腔内の癒着及び膿瘍を発症するリスクを大きく減少させ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在用いられている腹膜炎の治療又は予防の方法は限られている。場合によっては、化学性腹膜炎は腹腔洗浄に反応し得る。複数回の再診察及び多量の無菌食塩溶液での術中洗浄を利用することが、術後の腹膜感染症、腹膜炎及び癒着のリスクを低減するために推奨されている。しかしながら、無菌食塩水での繰り返しの洗浄の利用にも関わらず、それでもなお腹膜炎及び癒着を発症する大きなリスクがある。様々な局所抗菌剤もまた試験されてきたが、そのいずれも、効果がないか深刻な副作用（即ち、硬化性腹膜炎）があるかのいずれかにより、原因を抑えるために広く受け入れられてはいない。更に、疾患が元々は化学性の病因である場合でも、全身性抗生物質療法がしばしば必要とされる。
【０００８】
腹膜炎の種類及び重篤度に応じて、臨床像は、急性全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症又は敗血性ショックへと進行し得る。これらの疾患の生理病理診断は複雑であるが、該生理病理診断は、局所性及び全身性の双方での、感染症の存在及び急性炎症反応の存在に関連し得る。従って、初期のステージ（即ち、ＳＩＲＳ）でさえ、腹腔内及び血中において、多臓器不全の確立及び死亡の原因となり得る炎症促進性サイトカインの蓄積がある。これらのサイトカインは、少なくともマウスの腹膜炎モデルにおいて、大部分は腹腔内の活性化肥満細胞に由来している。
【０００９】
従って、腹膜炎を治療又は予防する改善された方法が必要とされている。本発明はそのような方法を提供する。本発明のこれら及び他の利点、並びに発明上の更なる特徴は、本明細書に与える本発明の説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、腹膜炎を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を患者に投与すること（例、該患者の腹膜組織をそれと接触させること）を含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明によれば、治療有効量のＯＲＰ水溶液が、腹膜炎を治療又は予防するために（或いは、局所的な癒着、腹膜膿瘍、全身性炎症反応症候群、及びそれらに関連する多臓器不全を予防するために）、任意の好適な送達方法を使用して、腹膜（又はその他の）組織にＯＲＰ水溶液を送達することにより投与され得る。治療有効量のＯＲＰ水は、手術中に、腹腔鏡下（laproscopically）で又は経腹的に、患者の腹膜腔に送達され得る。ＯＲＰ水溶液は、例えば、腹膜炎に罹患した腹膜組織又は腹膜炎を発症するリスクのある（例えば、外科手術、腹腔鏡診断法、負傷、感染、疾患、アレルギー反応、１以上の化学性刺激物質との接触、或いは障害のある、損傷した及び／又は感染した組織の近くにあることなどの結果として）腹膜組織に送達され得る。
【００１１】
ＯＲＰ水溶液での腹膜洗浄（例、繰り返しでの腹膜（peritonium）のフラッシング）が、本発明の方法を行うために使用され得る。ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な時間の間（例、治療的な反応をもたらすのに有効な期間であり、該期間は秒、分、時間又は日であり得る）腹腔内に保持され得る。一つの実施形態において、本発明は腹膜炎を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、例えば外科的に又は経腹的に、腹膜腔へのアクセスを獲得すること；患者の腹膜腔に治療有効量のＯＲＰ水溶液（例、約１−１０リットル）を送達し、治療的な反応を生じさせるのに十分な期間（例、秒、分又は時間）腹膜腔内に該水を保持したままにすること；任意で腹膜腔からＯＲＰ水溶液を除去すること；任意で、腹膜腔からＯＲＰ水溶液を除去すること；任意で、ＯＲＰ水の送達前又は後に、生理食塩水又はその他の生理溶液を送達すること；及び任意で、必要な回数腹膜洗浄を繰り返すこと、を含む。
【００１２】
本発明は更に、患者における腹膜癒着又は腹膜膿瘍を予防する方法を提供し、当該方法は治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を該患者に投与すること（例、該患者の腹膜組織をそれと接触させること）を含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。
【００１３】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）は、末端器官の損傷も特定可能な菌血症も伴わない、全身性炎症の特徴を含む症候群である。ＳＩＲＳは、敗血症、重症敗血症又は敗血性ショックからは分けられ異なっている。ＳＩＲＳから敗血症への変わり目の要所は、血中の特定された病原体の存在である。ＳＩＲＳの病態生理としては、補体活性化、サイトカイン及びアラキドン酸代謝物分泌、刺激された細胞性免疫、凝固カスケードの活性化、並びに液性免疫機構が挙げられるが、これらに限定されるものではない。臨床的にはＳＩＲＳは、頻脈、頻呼吸、低血圧、かん流低下、乏尿、白血球増加又は白血球減少、発熱又は低体温、代謝性アシドーシス、及び換気量補助（volume support）の必要性により特徴付けられる。ＳＩＲＳは全ての臓器システムに影響することがあり、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）を引き起こすことがある。
【００１４】
即ち、本発明は更に、腹膜炎に二次的に起こり、ＳＩＲＳ又は敗血症の発症に関連する多臓器不全を予防する方法を提供し、当該方法は、肥満細胞からの新たな炎症促進性分子の分泌を阻害し、細菌負荷を減少させるために、治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を患者に投与すること（例、該患者の腹膜組織をそれと接触させること）を含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。
【００１５】
ＯＲＰ水溶液は、本発明に従う任意の好適な形態（例、液体、スプレー、ミスト、エアロゾル又はスチームとして）で、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得、また、所望の場合、１以上の好適な担体（例、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤など）と組み合わせて調合され得る。
【００１６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、該溶液が少なくとも約２４時間安定である好適な容器（例、密封され滅菌された容器）内に収容され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、電気分解により製造され得、また、好ましくはアノード水とカソード水との混合液を含み、該混合液は例えば、１以上の反応種、イオン種、ラジカル種、それらの前駆体及びそれらの組み合わせを含む１以上の種を含有する。
【００１７】
別の実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの量で次亜塩素酸を含み、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの量で次亜塩素酸ナトリウムを含み、少なくとも約１週間安定であり、且つ約６．２から約７．８のｐＨを有する。ＯＲＰ水溶液中に存在する酸化化学種の総量は、好ましくは約２ミリモル濃度（ｍＭ）の範囲内にあり、且つ、上記塩素種、１以上のさらなる超酸化水種（例、１以上の酸素種）、及び測定が困難であり得るＣｌ⁻、ＣｌＯ_３、Ｃｌ_２⁻及びＣｌＯｘなどのさらなる種を含み得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、腹膜炎を治療又は予防する方法、腹膜炎に関連する癒着又は膿瘍を予防する方法、及びこれらの症状におけるＳＩＲＳ及び多臓器不全の発症を予防する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を患者に投与すること（例、患者の腹膜組織をそれと接触させること）を含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、腹膜炎を有する患者、腹膜炎を示唆する又は腹膜炎に関連する症状を有する患者、或いは腹膜炎を発症するリスクのある（例、外科手術、侵襲的な診断法（例、腹腔鏡検査、内視鏡検査）、負傷、感染、疾患、アレルギー、アレルギー反応、１以上の化学性刺激物質との接触などに起因する）患者に投与され得る。感染に起因する腹膜炎の別のあり得る原因は、臓器移植であり得る。従って、ＯＲＰ水溶液は、移植前及び／又は腹部閉鎖前に組織層を下処理するために使用され得る。
【００１９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、腹膜炎の治療又は予防（例、発症の阻害、進行の阻害、可能性の減少、又は制限）のために有効であり、更に、癒着及び／又は膿瘍の形成並びにＩＲＳ及びそれに関連する多臓器不全の発症を予防し得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、強力な抗炎症活性、抗アレルギー活性及び抗感染活性を有するが、それにも関わらず正常な組織及び正常な真核細胞に対して実質的に毒性がない。
【００２０】
臨床的には、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、安全であり、且つ腹膜の細菌負荷を減少させるために有効であることが分かっており、また、腹膜炎患者において入院の長さを減少させることが分かっている。本発明に従って治療可能又は予防可能な腹膜炎としては、例えば、細菌感染、化学性の刺激、出血又はそれらの組み合わせに起因する腹膜炎を挙げることができる。本発明の方法は、治療有効量のＯＲＰ水溶液を、腹膜炎を有する患者又は腹膜炎を発症するリスクのある（例、感染、１種以上の感染性微生物に対する曝露、長時間の外科手術、１以上の化学性刺激物質との接触、腹膜炎を生じさせ得る疾患又は他の生理的状態、及びそれらの組み合わせに由来）患者に投与することによって実行され得る。
【００２１】
本発明の方法は、例えば、外科手術、侵襲的な診断法又は治療法（例、腹腔鏡検査、内視鏡検査の使用）、虫垂炎、急性胆嚢炎、消化性潰瘍、憩室炎、腸閉塞症、膵炎、骨盤炎症性疾患、腫瘍、透析又は負傷（例、穿通性外傷）に起因する、腹膜炎の治療又は予防のために使用され得る。本発明の方法は、感染により引き起こされた又は複雑化した（例、悪化した）腹膜炎を治療又は予防すること（或いは癒着又は膿瘍を予防すること）を含み、当該方法は、好ましくは、１種以上の感受性微生物の腹膜の微生物負荷を減少させるのに有効な量でＯＲＰ水溶液を投与することにより実行される。当該腹膜炎としては、特発性細菌性腹膜炎を挙げることができるがそれに限定されず、特発性細菌性腹膜炎は、免疫抑制が例えば先天性又は後天性免疫不全、感染症、癌、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、栄養失調、免疫抑制剤、肝硬変及びネフローゼ症候群に関連している免疫抑制患者において起こり得る。
【００２２】
本発明のこの側面によれば、腹膜炎を治療若しくは予防するのに十分に、炎症若しくはアレルギー反応を減少させるのに十分に、及び／又は感染（例、１種以上の感受性微生物による感染）、炎症及び出血に起因し得る癒着若しくは膿瘍を予防するのに十分に、腹膜の微生物負荷を減少させることが望ましい。感受性微生物としては、例えば、ウイルス、細菌、胞子及び真菌を挙げることができる。感受性細菌の例としては、以下に限定されないが、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、マイコバクテリム・ツベルクロシス（Mycobaterium tuberculosis）、クラミジア・トラコマチス、クロストリジウム・パーフリンジェンス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス及びそれらの組み合わせが挙げられる。感受性真菌の例としては、以下に限定されないが、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilasis）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigaus）並びにそれらの組み合わせが挙げられる。感受性ウイルスの例としては、本明細書に記載する１種以上の感受性ウイルスを挙げることができる。
【００２３】
本発明はまた、バイオフィルム内の細菌（例、バイオフィルム内のシュードモナス・エルギノーザ）を殺菌するための方法も提供する。本発明は更に、モラクセラ・カタラーリス（Moraexlla catarrhalis）及び抗生物質（antibotic）耐性細菌（例、ペニシリン耐性ストレプトコッカス）を殺菌するための方法を提供する。本明細書中に開示する方法は、ＯＲＰ水溶液を使用して細菌を殺菌するために本発明に従って使用することができ、バシトラシンを使用するよりも早い。
【００２４】
本発明の方法はまた、必ずしも感染に起因していない腹膜炎の治療又は予防（或いはそれらと関連する癒着又は膿瘍の予防）のために有効であり得る。そのような炎症としては、例えば、アレルギー反応、１つ以上の刺激物（例、化学性刺激物質）との接触及び／又は１つ以上の刺激物（例、化学性刺激物質）への曝露、出血体質（hemorragic diathesis）並びにそれらの組み合わせに起因する炎症を挙げることができる。そのような炎症としてはまた、組織（例、障害又は損傷が腹膜炎に繋がり得るか又は腹膜炎の可能性を増大させ得る腹膜組織又はその他の組織）の障害又は損傷に起因する炎症も挙げることができる。そのように障害を持ち得るか又は損傷し得る組織としては、例えば腹腔内膜、腸間膜、大網、腹部臓器、骨盤臓器及び後腹膜腔における１以上の組織を挙げることができる。障害又は損傷は、以下に限定されないが、外科手術、腹腔鏡検査、内視鏡検査、負傷、疾患、（例、癌、血液疾患、臓器疾患、組織疾患など）、透析及びそれらの組み合わせに起因し得る。
【００２５】
本発明の方法はまた、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である１以上の微生物（例、ウイルス、細菌及び／又は真菌など）に侵された又は感染した、障害のある又は損傷した組織に関連する腹膜炎の治療又は予防（或いは癒着又は膿瘍の予防）のために効果的であり得る。感受性細菌としては、例えば、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、マイコバクテリム・ツベルクロシス（Mycobaterium tuberculosis）、クラミジア・トラコマチス、クロストリジウム・パーフリンジェンス、ストレプトコッカススピーシズ、エンテロコッカス及びそれらの組み合わせを挙げることができる。感受性真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilasis）及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigaus）並びにそれらの組み合わせを挙げることができる。感受性ウイルスとしては、本明細書に記載する１種以上の感受性ウイルスを挙げることができる。
【００２６】
本発明の方法は更にまた、治療有効量のＯＲＰ水溶液を患者の腹膜腔に送達することによって、腹膜炎患者におけるＳＩＲＳ及び多臓器不全を予防すること（例、発症の阻害、進行の阻害、可能性の減少、又は制限）を含み、ここで該溶液は少なくとも２４時間安定である。いかなる特定の理論に縛られることも望んでいないが、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＳＩＲＳ及び多臓器不全の発症に必須である腹膜腔における根本的な炎症プロセスを治療又は予防すると考えられる。更には、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、腹膜炎中に腹腔に蓄積し得る炎症促進性分子の分泌を阻害すると考えられる。従って、無症候性腹膜炎さえも治療又は予防するのに有効な量でのＯＲＰ水溶液の投与は、ＳＩＲＳ及び多臓器不全への進行を予防し得ると考えられる。
【００２７】
驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、腹膜炎において一次性の炎症を引き起こす生物学的カスケードの一つである、肥満細胞の脱顆粒の非常に有効な阻害剤であることが分かっている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗原で活性化されていようが、カルシウムイオノフォアで活性化されていようが関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。これもまた驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、肥満細胞における炎症促進性サイトカインの分泌を非選択的に阻害することが分かっている。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、例えば、肥満細胞におけるＴＮＦ−α、ＭＩＰ１−α、ＩＬ−６及びＩＬ−１３の分泌を阻害できる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、その他のサイトカイン分泌細胞における炎症促進性サイトカインの分泌も阻害できると考えられる。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液が、広範な抗アレルギー効果及び抗炎症効果を示すはずであることを示しており、これは、腹膜炎を治療又は予防するために、腹膜炎に関連する癒着及び膿瘍を予防するために、そしてこれらの症状において予後を悪化させるＳＩＲＳ及び多臓器不全の確立を予防するために、望ましい。止血効果も恐らくまた医療現場で観察されてきたと思われるが、この特性は、ＯＲＰ水溶液が線維症及び膿瘍形成を減少させ得る更に別のメカニズムであり得る。出願人はいかなる特定の理論に縛られることも望んでいないが、腹膜の癒着、膿瘍、ＳＩＲＳ及び多臓器不全の予防は、抗菌活性、抗アレルギー活性及び抗炎症活性の組み合わせによるものである可能性があり、ＯＲＰ水溶液は、血腫（間質の凝血）を改善するのに十分な止血効果を与えることさえ恐らくはあり得る。
【００２８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大約３０分間、より好ましくは最大約１５分間、なおより好ましくは最大約５分間、ＯＲＰ水溶液と接触させたとき、好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約５０％を上回って、より好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約８０％を上回って、なおより好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９０％を上回って、更により好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９５％を上回って、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独で又は希釈剤（例、水又は食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、ヒスタミン分泌（例えば、脱顆粒由来）を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、又は更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、ヒスタミン分泌を治療的に阻害することができる。
【００２９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは約５０％を上回って、より好ましくは約６０％を上回って、なおより好ましくは約７０％を上回って、更により好ましくは約８５％を上回って、ＴＮＦ−αの分泌を阻害する。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＭＩＰ１−αの分泌を阻害する。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＩＬ−６又はＩＬ−１３の分泌を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独で又は希釈剤（例、水又は食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、又は更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。
【００３０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、細胞介在性の炎症、並びにＳＬＥ、自己免疫性甲状腺炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、関節リウマチ及びリウマチ熱に起因する炎症を含むがこれらに限定されない、自己免疫反応に起因する炎症を治療又は予防するために使用され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、感染（例、ウイルス、細菌及び真菌からなる群から選択される１以上の微生物による感染）に起因する炎症を治療又は予防するために使用され得、ここで前記炎症には、過敏症、及び感染症に起因する自己免疫介在性の炎症が含まれる。
【００３１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、過敏症に関連する炎症を治療又は予防するためにも使用され得る。歴史的には、過敏性反応は、深刻な疾患が起因し得る４つのタイプのうちの１つとして分類されてきた。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１以上のそのような反応を治療及び／又は予防（例、発症の阻害、進行の阻害、可能性の減少、制限又は抑制）するために使用され得る。Ｉ型過敏症は、通常、肥満細胞又は好塩基球に結合した抗体との抗原の結合に起因する。Ｉ型反応は、以前に該抗原に感作されていた個体において、抗原への曝露の数分以内に起こる。ヒトでは、Ｉ型反応は、肥満細胞及び好塩基球上のＦｃ受容体に高い親和性を持つＩｇＥによって介在される。
【００３２】
Ｉ型過敏症における肥満細胞の役割は、肥満細胞は血管及び神経付近の上皮表面下の組織に存在するため、特に重要である。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織中にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。現在受け入れられているアトピー性喘息などの疾患の発症機序に対する見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン（kininis）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）等のメディエーターを放出させるということである（参照により本明細書に組み込まれる、Kumar et al., Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2004, pp. 193-268を参照されたい）。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性及び粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−６を含む様々なサイトカインを分泌し、それらが好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球、血小板及び単核食細胞などのその他の炎症性細胞の局所的動員及び活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となって喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における変化を誘導する長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268）。臨床的には、Ｉ型反応は、アレルギー性鼻炎等の局所性の影響、又は、掻痒、蕁麻疹、呼吸困難及び循環虚脱を伴って現れ得るアナフィラキシーにおいて見られるような全身性の影響を及ぼし得る。
【００３３】
ＩＩ型過敏症は、細胞表面上及び細胞外空間内の抗原を対象とする抗体によって介在される。これらの抗体は、細胞溶解を導き得るか、又は標的分子のオプソニン化（他の細胞による食作用のための前処理）をもたらし得る。或いは、抗体は、細胞表面受容体に導かれてそれを活性化し得る。ＩＩ型反応に起因する病状としては、輸血反応、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、薬剤反応、悪性貧血及び急性リウマチ熱が挙げられる。リウマチ熱においては、抗体はストレプトコッカス抗原に対して形成されるが、心臓弁などのヒト組織と交差反応する。
【００３４】
ＩＩＩ型過敏症は、抗体と他の宿主免疫系タンパク質（最も典型的には補体タンパク質）との複合体である免疫複合体によって引き起こされる。補体と結合してそれを活性化する（actively）のは、抗体の通常の機能である。しかしながら、その結果生じる巨大分子の免疫複合体が適切に処理されない場合、それらは持続的な組織損傷をもたらし得る。マクロファージ及びＰＭＮＬは、免疫複合体によって活性化され得、これらの細胞による毒性化学物質の放出につながり得る。免疫複合体反応は局所的であり得、また、例えばアルサス反応などの疾患をもたらし得るか、或いは血清病、又は全身性エリテマトーデス（lupus erythematous）（ＳＬＥ）の一部の特徴などの全身性の疾患を引き起こし得る。
【００３５】
ＩＶ型過敏症は細胞介在性であり、遅延型過敏症と呼ばれることもある。ＩＶ型過敏症は、Ｔリンパ球によって介在され、しばしば肉芽腫性反応の形成をもたらす。肉芽腫性反応においては、類上皮（epitheloid）細胞と呼ばれるマクロファージの一形態が抗原を消化しようとするが失敗する。抗原の存続は、さらなるリンパ球を誘引するサイトカインの放出につながり、慢性的な炎症の病巣をもたらす。病巣は、隣接する細胞にとって毒性であるグランザイム及びパーフォリンを放出する高濃度の細胞傷害性（cyotoxic）Ｔリンパ球を有する。ＩＶ型過敏症は、例えばシェーグレン症候群（Sjogrren’s Syndrome）、サルコイドーシス及び接触皮膚炎などの自己免疫疾患の顕著な構成要素である。
【００３６】
病的状態は、異なる型の過敏症反応を兼ね備え得る。自己免疫疾患においては、宿主抗原が、宿主にとって深刻な結果を持つ過敏症を促進する。例えば、ＳＬＥにおいて、宿主抗原は血液細胞に対してＩＩ型反応を誘導し、一方、ＩＩＩ型反応は血管及び腎糸球体の損傷をもたらす。更に、過敏症反応は、薬剤反応及び移植による拒絶反応等の医原性の（iatragenic）状態においてもみられる。移植による拒絶反応は、ＩＩ型及びＩＶ型過敏症の要素を含む。
【００３７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、実質的に、正常な組織及び正常な哺乳動物細胞への毒性を持たないことが見出されている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、真核細胞の生存率の有意な減少、哺乳動物細胞におけるアポトーシスの有意な増加、細胞加齢の有意な加速、及び／又は有意な酸化的ＤＮＡ損傷を引き起こさない。無毒性は特に有利であって、また、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の殺菌力が過酸化水素のそれとおおよそ同等であるが、正常な組織及び正常な哺乳動物細胞に対し、過酸化水素より有意に低い毒性であることを考えると、恐らくそれは驚くべきことですらある。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液が、例えばヒトを含む哺乳動物における使用にとって安全であることを示している。
【００３８】
好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、哺乳動物細胞の生存率の有意な減少、並びに／或いは哺乳動物細胞におけるアポトーシス、細胞老化の加速、及び／又は酸化的ＤＮＡ損傷の有意な増加を引き起こさない。細胞生存率は、ＯＲＰ水溶液に対する約５分から約３０分の曝露後、好ましくは少なくとも約６５％、より好ましくは少なくとも約７０％、なおより好ましくは少なくとも約７５％である。
【００３９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大約３０分間又はそれより短い間のＯＲＰ水溶液との接触で（例えば、ＯＲＰ水溶液との約３０分又は約５分の接触後）、好ましくはわずか最大約１０％の細胞に、より好ましくはわずか最大約５％の細胞に、なおより好ましくはわずか最大約３％の細胞に、アネキシンＶを細胞表面に顕在化させる。
【００４０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への慢性的な曝露後に、好ましくは約１５％未満の細胞に、より好ましくは約１０％未満の細胞に、なおより好ましくは約５％未満の細胞に、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素を発現させる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成のごく一部（例えば、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって通常引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成の約２０％未満、前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約１０％未満、又は前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約５％以下）の酸化的ＤＮＡ付加物形成を引き起こす。
【００４１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、有意なＲＮＡ分解を生じない。従って、ＯＲＰ水溶液への約３０分間の曝露後又は約３時間の曝露後にヒトの細胞培養物から抽出されて変性ゲル電気泳動によって分析されるＲＮＡは、有意なＲＮＡ分解を通常示さず、且つ、真核生物のリボソームＲＮＡ（即ち、２８Ｓ及び１８Ｓ）に対応する２本の別々の（discreet）バンドを通常示すが、これは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液がＲＮＡを実質的に無傷のままにすることを示している。同様に、ＯＲＰ水溶液への約３０分間の曝露後又は約３時間の曝露後にヒトの細胞培養物から抽出されたＲＮＡは、構成的なヒトＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）遺伝子の逆転写及び増幅（ＲＴ−ＰＣＲ）に供され得、ＲＴ−ＰＣＲ産物のゲル電気泳動で強いＧＡＰＤＨバンドを生じ得る。対照的に、同様の期間ＨＰで処理された細胞は、有意なＲＮＡ分解を示し、ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲ産物はあったとしてもごくわずかである。
【００４２】
本発明によれば、治療有効量のＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法で投与され得る。好適な方法としては、例えば、１以上の組織を、腹膜炎を治療又は予防するのに有効な量、毛細血管出血を減少させるのに有効な量、腹膜癒着及び腹膜膿瘍の発症を予防するのに有効な量、或いはＳＩＲＳ及び多臓器不全への進行を予防するのに有効な量のＯＲＰ水溶液と接触させることを挙げることができる。投与の例示的な方法としては、治療有効量のＯＲＰ水溶液を腹膜腔に、例えば、手術中に、腹腔鏡制御下で、又は経腹的に、送達することが挙げられる。
【００４３】
治療有効量のＯＲＰ水溶液は、例えば、重力により（例、容器又は器具からＯＲＰ水溶液を注ぐこと又は投与することによる）、或いは圧力下でＯＲＰ水溶液を送達すること（例、スプレーによる）により、腹膜腔へ送達され得る。１回以上の腹膜（peritonium）のフラッシングが実行され得る（即ち、腹膜（peritonium）は「洗浄され」得る）。ＯＲＰ水溶液は、腹腔内に任意の好適な時間の間（例、治療的な反応をもたらすのに有効な期間（例、秒、分、時間又は日））保持され得、且つ任意で、任意の好適な方法を使用して除去され得る。除去の好適な方法としては、例えば、ＯＲＰ水溶液を１以上の周辺組織に自然に吸収させること、１以上の吸水材（例、ガーゼ、スポンジ、タオル又はメッシュ）で吸い取ること、吸引による除去など、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００４４】
一つの実施形態において、本発明の方法は：
患者（例、腹膜炎を有する又は腹膜炎を発症するリスクのある患者、或いは腹膜炎に関連する癒着又は膿瘍を発症するリスクのある患者）の腹膜腔にアクセスすること；
腹膜組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液と接触させるのに十分な量のＯＲＰ水溶液を患者の腹膜腔へ送達すること；
治療効果をもたらすのに十分な期間、ＯＲＰ水溶液を腹膜腔内に留めておくこと；
任意で、腹膜腔からＯＲＰ水溶液を除去すること；及び
任意で、腹腔洗浄を繰り返すこと、
を含む。
腹膜腔は、存在する創傷の開口部などを通じて、任意の好適な方法（例、外科的に又は経腹的に）によりアクセスされ得る。任意の好適な量のＯＲＰ水溶液は、例えば約０．０１から約１０リットル（例、約０．１から約１０リットル、約０．２から約１０リットル、約０．５から約１０リットル、又は約１から１０リットル）で腹膜腔へ送達され得る。ＯＲＰ水溶液は任意で除去され得、また所望により、例えば本明細書に記載するようにして、洗浄は繰り返され得る。洗浄は、単独で又は付加的な療法と組み合わせて（例、１回以上の無菌食塩水洗浄、抗生物質療法及びそれらの組み合わせと組み合わせて）行われ得る。
【００４５】
ＯＲＰ水溶液は、非経口的に、内視鏡的に、透析カテーテルを通じて又は直接、皮膚及び／又は１以上の粘膜表面を含み得る任意の罹患した生物組織表面に投与され得る。非経口投与としては、例えば、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、クモ膜下腔内、膀胱内又は滑膜腔内へのＯＲＰ水溶液の投与を挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の内視鏡的な投与としては、例えば、気管支鏡検査法、結腸鏡検査法、Ｓ状結腸鏡検査法、子宮鏡検査法（hysterscopy）、腹腔鏡検査法（laproscopy）、関節鏡検査法（athroscopy）、胃鏡検査法又は経尿道の方法の使用を挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の粘膜表面への投与としては、例えば、食道、胃、腸、腹膜、尿道、肺胞、膣、子宮、卵管、滑膜の粘膜表面及び鼻への投与を挙げることができ、また、口、気管、又は気管支の粘膜表面への該溶液の投与を挙げることもできる。
【００４６】
また、非経口投与としては、ＯＲＰ水溶液を、腹腔内投与、皮下投与又は筋肉内投与すること、並びに例えば、ＯＲＰ水溶液の静脈投与を通じてウイルス性心筋炎、多発性硬化症及びＡＩＤＳを治療する方法を記載している例えば米国特許第５３３４３８３号及び同第５６２２８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようにしてＯＲＰ水溶液を静脈内投与することも挙げることができる。
【００４７】
本発明によれば、使用されるＯＲＰ水溶液は、例えばエアロゾル化、ネブライゼーション又はアトマイゼーションといった任意の好適な方法で、例えば約０．１ミクロンから約１００ミクロン、好ましくは約１ミクロンから約１０ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態で、例えばスプレー、ミスト、エアロゾル又はスチームとして、局所的に投与され得る。エアロゾル化、ネブライゼーション及びアトマイゼーションに有用な方法及び装置は、当該技術分野において周知である。医療用ネブライザーは、例えば、定投与量の生理学的に活性な液体を、例えばレシピエントによる吸入のために吸気気流へ送達するために使用されてきた。例えば、米国特許第６５９８６０２号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。医療用ネブライザーは、例えば、吸気気体と共にエアロゾルを形成する液滴を生み出すように機能し得る。他の状況において、医療用ネブライザーは、水滴を吸気気流に注入して好適な水分含有量の気体をレシピエントに提供するために使用されてきたが、これは、吸気気流がレスピレータ、ベンチレータ又は麻酔送達システムなどの機械的呼吸補助具によって提供される場合に特に有用である。
【００４８】
米国特許第５３１２２８１号（参照により本明細書に組み込まれる）は、超音波ネブライザーを記載しており、これは、水又は液体を低温で微粒化し、ミストのサイズを調整することができると報告されている。更に、米国特許第５２８７８４７号（参照により本明細書に組み込まれる）は、医薬のエアロゾルを新生児、小児及び成人に送達するための、測量可能な流速及び排出量を有する気体ネブライジング装置を記載している。更には、米国特許第５０６３９２２号（参照により本明細書に組み込まれる）は超音波アトマイザーを記載している。ＯＲＰ水溶液はまた、肺及び／又は気道内の感染症の治療のため或いは体のそのような部分における創傷の治癒のために、吸気システムの一部としてエアロゾル形態で投与されてもよい。
【００４９】
より大規模な用途のために、これらに限定されないが、加湿器、噴霧器（mister）、噴霧器（fogger）、バポライザー、アトマイザー、ウォータースプレー及び他のスプレー装置を含む好適な装置を使用してＯＲＰ水溶液を空気中に分散させてもよい。そのような装置は、継続的なＯＲＰ水溶液の投与を可能にする。ノズル中で空気と水とを直接混合する排出装置を採用してもよい。ＯＲＰ水溶液は、低圧蒸気等の蒸気に転換されて気流中に放出され得る。超音波加湿器、蒸気加湿器（stream humidifier）又はバポライザー、及び気化式加湿器等の様々な種類の加湿器を用いてもよい。ＯＲＰ水溶液を分散させるために使用される特定の装置は、換気システムに組み込まれて、家又は保健医療施設（例えば、病院、養護施設等）の全体にわたるＯＲＰ水溶液の広範な適用を提供し得る。
【００５０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、浮腫の減少及び血流の増加のために使用される陰圧装置のための洗浄溶液としても使用され得る。好適な陰圧装置としては、例えば、例えばＫｉｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｉｎｃ社により米国で販売されているＶ．Ａ．Ｃ．（登録商標）装置及びＶ．Ａ．Ｃ．（登録商標）Ｉｎｓｔｉｌｌ（商標）装置等の１以上の陰圧吸引補助創閉鎖装置を挙げることができる。ＯＲＰ水溶液は、微生物負荷を減少させる間の炎症性のアレルギープロセスを制御することで装置と相乗的に働き得ると考えられる。従って、装置は、本発明に従って腹膜炎（又は癒着若しくは膿瘍）を治療又は予防するために、断続的又は継続的な洗浄に伴って、開かれた腹腔に適用され得る。
【００５１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、創傷清拭するために使用される水中手術装置のための洗浄溶液としても使用され得る。好適な水中手術装置としては、例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｗにより米国で販売されているＶｅｒｓａＪｅｔ装置、Ｍｅｄａｘｉｓによりヨーロッパで販売されているＤｅｂｒｉｔｏｍ、ＤｅＲｏｙａｌにより米国及びヨーロッパで販売されているＪｅｔＯｘ、又はイタリアで販売されているＰｕｌｓａＶａｃを挙げることができる。ＯＲＰ水溶液は、創傷における微生物負荷を減少することと創傷清拭の手順の間の感染性のミストの形成を回避することとによって、装置と相乗的に働き得ると考えられる。従って、装置は、継続的な洗浄により創傷を清拭するために、感染プロセスを減少するために、及び感染性のミストの形成を回避するために、本発明に従って使用され得る。
【００５２】
本発明によれば、治療有効量のＯＲＰ水溶液は、腹膜炎を治療若しくは予防するために、又は癒着若しくは膿瘍の形成を予防するために、及びそれらに関連するＳＩＲＳ若しくは多臓器不全を治療若しくは予防するために、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、１以上のさらなる治療剤、例えば、抗感染剤（例、抗菌剤（例、抗生物質など）、抗真菌剤及び抗ウイルス剤）、抗炎症剤、組換えタンパク質又は抗体、１以上の合成薬並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の化合物、との併用で投与され得る。ＯＲＰ水溶液との併用でのそのような治療剤の投与としては、例えば、ＯＲＰ水溶液の投与前、投与中（例、同時に、共投与により、若しくは組み合わせて）、又は投与後に１以上のそのようなさらなる剤を投与することを挙げることができる。
【００５３】
好適な抗生物質としては、以下に限定されないが、ペニシリン、セファロスポリン又はその他のβ−ラクタム、マクロライド（例、エリスロマイシン、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン及びアジスロマイシン）、フルオロキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、クリンダマイシン、キノロン、メトロニダゾール、バンコマイシン、クロラムフェニコール、それらの抗菌効果誘導体、並びにそれらの組み合わせを挙げることができる。また、好適な抗感染剤としては、例えば、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、それらの誘導体、及びそれらの組み合わせなどの抗真菌剤を挙げることができる。好適な抗炎症剤としては、例えば１以上の抗炎症薬（例、１以上の抗炎症性ステロイド又は１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））を挙げることができる。例示的な抗炎症薬としては、例えば、サイクロフィリン、ＦＫ結合タンパク質、抗サイトカイン抗体（例、抗ＴＮＦ）、ステロイド及びＮＳＡＩＤを挙げることができる。
【００５４】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独で又は１以上の医薬上許容される担体（例、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤及びそれらの組み合わせ等）と組み合わせて投与することができ、そのような担体は、ＯＲＰ水溶液中に存在する１以上の種（species）と相溶性があることが好ましい。当業者は、本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液を投与するための適当な製剤及び方法を容易に決定できる。例えば、ＯＲＰ水溶液を含有するゲルベースの製剤の使用は、微生物に対する障壁をもたらしつつ、腹腔の水分を維持するために使用され得る。好適なゲル製剤は、例えば米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１４２１５７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。投与量における任意の必要な調整が、治療されている疾患の性質及び／又は重篤度に対処するために、例えば副作用、患者の全身状態の変化等の１以上の臨床上関係する要素の観点から、技術を持つ施術者によって容易になされ得る。
【００５５】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、約２５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体と、約５０％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体と、約７５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体と、約９０％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体と、約９５％（重量／重量又は体積／体積）の好適な担体と、又は更には約９９％（重量／重量又は体積／体積）若しくはそれを上回る好適な担体と、ＯＲＰ水溶液を組み合わせること又はそれらで希釈することによって調合され得る。好適な担体としては、例えば、水（例、蒸留水、無菌水（例、注射用の無菌水、無菌食塩水等））を挙げることができる。好適な担体としてはまた、米国特許出願第１０／９１６２７８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている１以上の担体も挙げることができる。例示的な製剤としては、例えば、ＯＲＰ水溶液が無菌水又は無菌食塩水で希釈されている溶液であって、ここでＯＲＰ水溶液が、治療上の用途及び／又は任意の他の治療上関連する要素に応じて、約２５％（体積／体積）で、約５０％（体積／体積）で、約７５％（体積／体積）で、約９０％（体積／体積）で、約９５％（体積／体積）で、又は９９％（体積／体積）以上で希釈されている前記溶液を挙げることができる。
【００５６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１以上のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載されているような抗菌剤（例、抗生物質）、抗ウイルス剤、抗炎症剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の活性化化合物と組み合わせて更に調合され得る。
【００５７】
本発明の文脈において、患者（例えば、哺乳動物、特にヒト）に投与される治療有効量は、適当な時間枠にわたって該患者において治療的又は予防的な反応をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、当分野において周知の方法を用いて容易に決定され得る。当業者は、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、様々な治療上関係し得る要素に依存することを認識するであろう。例えば、投与量は、用いられる特定のＯＲＰ水溶液の強度、状態の重篤度、患者の体重、患者の年齢、患者の肉体的及び精神的状態、全般的な健康、性別、食事等に基づいて決定され得る。投与量の規模はまた、特定のＯＲＰ水溶液の投与に付随する可能性のあるあらゆる副作用の存在、性質及び程度に基づいて決定され得る。可能であれば常に、副作用を最小限に保つことが望ましい。
【００５８】
具体的な用量のために考慮され得る要素としては、例えば、生物学的利用能、代謝プロファイル、投与時間、投与経路、排出速度、特定の患者における特定のＯＲＰ水溶液に関連した薬力学等を挙げることができる。他の要素としては、例えば、治療される特定の状態に関するＯＲＰ水溶液の効力又は有効性、治療過程前、治療経過中又は治療過程後に現れる症状の重篤度等を挙げることができる。場合によっては、治療有効量を構成するものは、特定の状態の治療又は予防に対する特定のＯＲＰ水溶液の有効性の、合理的臨床的予測である１以上のアッセイ（例、バイオアッセイ）を用いることによっても部分的に決定され得る。
【００５９】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、患者（例、ヒト）に対して、例えば現存の状態を治療するために、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。本発明のＯＲＰ水溶液はまた、例えば症状に関連する１以上の原因物質に曝露されてきたために、該症状を発症するリスクがある患者（例、ヒト）に対して、単独で又は１以上のさらなる治療剤と組み合わせて、予防的に投与され得る。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、患者における微生物に関連する腹膜炎、癒着、膿瘍、ＳＩＲＳ、多臓器不全、更には感染症の可能性又は重篤度を減少させるために、１以上の炎症誘発微生物（例、感染、ウイルス、細菌及び／又は真菌）に曝露されてきた患者に対して適切に予防的に投与され得る。ＯＲＰ水溶液はまた、非常に長時間の外科手術の間、又はメッシュ若しくは別のプロテーゼが適用される場合に、（腹膜、腸、腹壁等を含む）手術野を継続的に洗浄するために使用され得る。その際、ＯＲＰ水溶液の殺菌特性を利用することにより汚染又は感染の可能性を減少させることができ、その上、ＯＲＰ水溶液での継続的な洗浄は、組織の適切な水分を維持するのに更に役立ち得る。これらの状況下で適用される頻度及び量は、例えば外科手術の性質、患者の状態などに応じて、変化し得る。
【００６０】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液を投与する好適な方法が利用可能であること、及び、１つよりも多くの投与経路が使用され得るが一つの特定の経路が別の経路よりも迅速かつ有効な反応をもたらすことがあり得ることを当業者は理解するであろう。治療有効量は、個々の患者においてＯＲＰ水溶液の「有効レベル」を達成するのに必要な投与量であり得る。治療有効量は、例えば、患者における症状を予防又は治療するための、ＯＲＰ水溶液（又はＯＲＰ水溶液中に含まれる１以上の活性種）の血中レベル、組織内レベル及び／又は細胞内レベルを達成するために個々の患者に投与される必要がある量として定義され得る。
【００６１】
投薬の好ましいエンドポイントとして有効レベルを用いる場合、実際の投与量及び投与計画は、例えば、薬物動態、分布、代謝等における個体差によって変化し得る。また、ＯＲＰ水溶液が、１以上のさらなる治療剤（例、１以上の抗感染症剤、１以上の「緩和剤」、「調節剤」又は「中和剤」（例、米国特許第５３３４３８３号及び同第５６２２８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようなもの）、１以上の抗炎症剤等）と組み合わせて使用される場合、有効レベルは変化し得る。
【００６２】
有効レベルの決定及び／又はモニタリングのために、適切な指標が使用され得る。例えば、有効レベルは、適切な患者サンプル（例、腹水、血液及び／又は組織）の直接的な分析（例、物理的試験、分析化学）又は間接的な分析（例、臨床化学的指標を用いる）によって決定され得る。有効レベルはまた、例えば、例えば尿代謝産物の濃度、疾患に関連するマーカー（例、ウイルス感染の場合のウイルス数）の変化、組織病理及び免疫化学的分析、疾患に関連する症状の低減等の直接的又は間接的な観察によっても決定され得る。
【００６３】
従来のＯＲＰ水溶液は、極度に限られた品質保持期限を持っており、通常わずか数時間である。この短い寿命の結果、従来のＯＲＰ水溶液の使用は、その製造が使用する場所の近くで行われることを必要とする。現実的な観点からは、このことは、施設（例、病院等の保健医療施設）が、従来のＯＲＰ水溶液を製造するために必要な設備を購入し、保管し、維持しなければならないことを意味している。更に、従来の製造技術では、十分な商業規模の量を製造して、広範な使用（例えば、保健医療施設用の一般的な殺菌剤として）を可能にすることはできていなかった。
【００６４】
従来のＯＲＰ水溶液とは異なり、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、その調製後少なくとも約２０時間安定である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、通常環境的に安全であり、従って、コストのかかる廃棄手順の必要性を回避する。
【００６５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは少なくとも約１週間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間等）安定であり、より好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間安定であり、最も好ましくは約１年間を超えて（例えば、少なくとも約２年又は少なくとも約３年）安定である。
【００６６】
安定性は、その調製後に所定の時間の間、通常の保存条件下（例、室温）でＯＲＰ水溶液が１以上の用途（例、肥満細胞の脱顆粒の阻害、サイトカイン分泌の阻害、汚染除去、殺菌、滅菌、抗微生物クレンジング、及び創傷のクレンジング）のために適切なままである能力に基づいて測ることができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の安定性はまた、ＯＲＰ水溶液が、好ましくは最大約９０日間安定、より好ましくは最大約１８０日間安定である、加速条件下（例、約３０℃−約６０℃）での保存によっても測ることができる。
【００６７】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液の品質保持期限の間の、溶液中に存在する１以上の種（又はその前駆体）の経時的な濃度に基づいて測ることもできる。好ましくは、１以上の種（例えば、遊離塩素、次亜塩素酸及び１以上の超酸化水種及び）の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、それらの初期濃度の約７０％以上に維持される。より好ましくは、１以上のそれらの種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、それらの初期濃度の約８０％以上に維持される。なおより好ましくは、１以上のそのような種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、それらの初期濃度の約９０％以上に維持され、最も好ましくは約９５％以上に維持される。
【００６８】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在する生物の量の減少に基づいて決定することもできる。生物濃度の減少の測定は、例えば、細菌、真菌、酵母又はウイルスを含む任意の好適な生物に基づいてなされ得る。好適な生物としては、例えば、エシェリヒア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス及びバチルス・アトロフェーアス（Bacillus athrophaeus）(かつてのＢ．スブチリス（B. subtilis））を挙げることができる。
【００６９】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在するエンドトキシン（例えば、リポ多糖類（lipopolysacharides））、成長因子、サイトカイン並びにその他のタンパク質及び脂質の量の減少に基づいて決定することもできる。
【００７０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、生存する微生物の濃度を４ｌｏｇ（１０^４）減少させることができる低レベルの殺菌剤として機能することができ、また、生存する微生物の濃度を６ｌｏｇ（１０^６）減少させることができる高レベルの殺菌剤としても機能することができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、溶液の調製から少なくとも約２ヶ月後の測定で、１分間の曝露後の総生物濃度において、少なくとも約４ｌｏｇ（１０^４）の減少をもたらすことが可能である。ＯＲＰ水溶液は、より好ましくは、溶液の調製から少なくとも約６ヶ月後の測定で、生物濃度の１０^４−１０^６の減少が可能である。ＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約１年後の測定で、そして最も好ましくはＯＲＰ水溶液の調製から約１年より後（例えば、少なくとも約２年後又は少なくとも約３年後）の測定で、生物濃度の１０^４−１０^６の減少が可能である。
【００７１】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも２ヶ月後の測定で、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）(VRE、MDR)、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Staphylococcus haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、カンジダ・アルビカンス及びカンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）からなる群からの生存する微生物サンプルの濃度を、３０秒以内の曝露で、少なくとも約５ｌｏｇ（１０^５）減少させることが可能であり得る。
【００７２】
一つの実施形態において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス及びカンジダ・アルビカンスを含むがこれらに限定されない生存する微生物サンプルを、約１分間以内の曝露で、約１×１０^６から約１×１０^８生物数／ｍｌの初期濃度から、約０生物数／ｍｌの最終濃度へ減少させ得る。これは、生物濃度における約６ｌｏｇ（１０^６）から約８ｌｏｇ（１０^８）の減少に相当する。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス又はカンジダ・アルビカンス生物の１０^６−１０^８の減少を達成することが可能である。
【００７３】
或いは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分間以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約６ｌｏｇ（１０^６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において約１０^６の減少を達成し得る。
【００７４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約３０秒以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約４ｌｏｇ（１０^４）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において、この減少を達成し得る。
【００７５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、アスペルギルス・ニガー（Aspergillis niger）胞子等の真菌胞子の濃度において約６ｌｏｇ（１０^６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、真菌胞子の濃度において１０^６の減少を達成し得る。
【００７６】
或いは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、溶液の調製から少なくとも約２ヶ月後の測定で、約１分以内の曝露で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス（enteroococci）及びカンジダ・アルビカンス、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される生存する微生物サンプルの濃度において、少なくとも約１０^６の減少をもたらし得る。
【００７７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びアデノウイルス等のウイルスの濃度において３ｌｏｇ（１０^３）を上回る減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、ウイルスの濃度において＞１０^３の減少を達成し得る。
【００７８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分以内の曝露で、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）の増殖を完全に阻害できる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、マイコバクテリウムの濃度において完全な阻害を達成し得る。
【００７９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、酸性であっても、中性であっても、塩基性であってもよく、通常約１から約１４のｐＨを有し得る。このｐＨ域内で、ＯＲＰ水溶液は、例えば表面に対して、該表面を損傷したりＯＲＰ水溶液と接触することになる対象物（ヒトの皮膚等）を害したりすることなく、好適な量で安全に適用され得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液のｐＨは、約３から約８である。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液のｐＨは約６．４から約７．８であり、なおより好ましくは、ｐＨは約７．４から約７．６である。
【００８０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約−１０００ミリボルト（ｍＶ）から約＋１１５０ミリボルト（ｍＶ）の酸化還元電位を持ち得る。この電位は、溶液が金属電極によって感知される電子を受容するか受け渡す傾向（即ち、潜在性）の尺度であり、同溶液中の参照電極と比較される。この電位は、例えば、例えば銀／塩化銀電極等の標準参照に対するＯＲＰ水溶液のミリボルト単位での電位を測定することを含む、標準的な技術によって測定され得る。
【００８１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、約０ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有し、なおより好ましくは約＋５００ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有する。更により好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約＋８００ｍＶから約＋１１００ｍＶの電位を有し、最も好ましくは約＋８００ｍＶから約＋１０００ｍＶの電位を有する。
【００８２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中には、様々なイオン種及び他の種が存在してもよい。例えば、ＯＲＰ水溶液は、塩素（例、遊離塩素及び結合塩素）、１以上のさらなる超酸化水種（例、１以上の酸素種（例、溶解酸素））、並びに、任意に、オゾン及び過酸化物（例、過酸化水素）を含有してもよい。１以上のこれらの種の存在は、少なくとも、細菌及び真菌並びにウイルス等の様々な微生物を殺菌するＯＲＰ水溶液の殺菌能に寄与すると思われる。いかなる特定の理論によって縛られることも望まないが、又はそれより多い（or more of）そのような種もまた、腹膜炎の治療又は予防、並びに／或いは出血及びそれらに関連する癒着又は膿瘍の形成の予防におけるＯＲＰ水溶液の効果に寄与し得ると思われる。サイトカインの合成及び分泌の阻害は、ＯＲＰ水溶液の更に別の効果であり得る。
【００８３】
遊離塩素としては、以下に限定されないが、典型的には、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ⁻）及び次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、並びにそれらの前駆体が挙げられる。次亜塩素酸の次亜塩素酸イオンに対する比は、ｐＨに依存する。ｐＨ７．４では、次亜塩素酸レベルは、通常約２５ｐｐｍから約７５ｐｐｍである。温度もまた、遊離塩素成分の割合に影響する。
【００８４】
結合塩素としては、典型的には、例えばアンモニア又は有機アミンと化学結合した塩素（例、クロラミン）が挙げられる。結合塩素は、最大約２０ｐｐｍの量で存在することが好ましい。
【００８５】
１以上の塩素種、１以上のさらなる超酸化水種（例、１以上の酸素種）、酸素、及びは、ＯＲＰ水溶液中に任意の好適な量で存在し得る。これらの成分のレベルは、当該分野で公知の方法を含む任意の好適な方法によって測定され得る。
【００８６】
遊離塩素と、任意で結合塩素の両方を含む塩素総含有量は、約１０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）から約４００ｐｐｍであり得、例えば、約１０パーツ・ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、約２０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍ、約３０ｐｐｍから約１００ｐｐｍ、約３０から約８０ｐｐｍ、或いは例えば、約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、又は約８０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍであり得る。
【００８７】
塩素含有量は、ＤＰＤ比色法（Ｌａｍｏｔｔｅ社、チェスタータウン、メリーランド州）、又は、例えば米国環境保護庁によって確立された方法等の他の公知の方法のような、当該分野で公知の方法によって測定され得る。ＤＰＤ比色法では、遊離塩素のＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＤ）との反応によって黄色が形成され、パーツ・パー・ミリオンでの出力を与える目盛り付きの熱量計でその強度が測定される。ヨウ化カリウムを更に添加することによって、溶液がピンク色に転じ、総塩素値が得られる。次いで、総塩素から遊離塩素を差し引くことによって、存在する結合塩素の量が決定される。
【００８８】
ＯＲＰ水溶液中に存在する酸化化学種の総量は、好ましくは、約２ミリモル濃度（ｍＭ）の範囲内であり、これには、上記の塩素種、酸素種及びさらなる種（例えばＣｌ⁻、ＣｌＯ_３、Ｃｌ_２⁻及びＣｌＯ_ｘ等の、測定するのが困難であり得る種を含む）が含まれ得る。
【００８９】
一つの実施形態において、本発明のＯＲＰ水溶液は、１以上の塩素種及び１以上のさらなる超酸化水種（例、例えば酸素などの１以上の更なる酸化種）を含む。好ましくは、存在する塩素種は、遊離塩素種である。遊離塩素種としては、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ⁻）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、）、塩化物イオン（Ｃｌ⁻）、及び任意に、溶解塩素ガス（Ｃｌ_２）、それらの前駆体、並びにそれらの混合物からなる群から選択される１以上の種を挙げることができる。
【００９０】
遊離塩素種の総量は、好ましくは約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍ、より好ましくは約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、最も好ましくは約５０ｐｐｍから約８０ｐｐｍである。次亜塩素酸の量は、好ましくは、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍである。次亜塩素酸ナトリウムの量は、好ましくは、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍまでの範囲内である。二酸化塩素レベルは約５ｐｐｍ未満であることが好ましい。
【００９１】
一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、１以上の塩素種又は１以上のそれらの前駆体、１以上のさらなる超酸化水種（例、１以上の酸素種）、及び任意に過酸化水素を含み、且つ、その調製から少なくとも約２４時間、好ましくは少なくとも約１週間、より好ましくは少なくとも約２ケ月間、なおより好ましくは少なくとも約６ケ月間、安定である。そのようなＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間、最も好ましくは約１年を越えて（例、少なくとも約２年、又は少なくとも約３年）、安定である。
【００９２】
ＯＲＰ水溶液が、１以上の塩素種（例、次亜塩素酸及び次亜塩素酸ナトリウム）又は１以上のそれらの前駆体並びに１以上のさらなる酸化種（例、酸素）又は１以上のそれらの前駆体を含み、且つ、約６から約８、より好ましくは約６．２から約７．８、最も好ましくは約７．４から約７．６のｐＨを有することもまた、好ましい。本発明に従って投与される例示的なＯＲＰ水溶液は、例えば、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウム、約１ｐｐｍから約４ｐｐｍの１以上のさらなる超酸化水種を含み、且つ約６．２から約７．８のｐＨであり得、尚且つ、少なくとも約１週間（例、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、又は約１年を超えて（例、少なくとも約２年又は少なくとも約３年））安定であり得る。
【００９３】
決して本発明を限定するわけではないが、ｐＨ及び他の変数（例、塩分）の制御により、１以上の塩素種又はそれらの前駆体（例、次亜塩素酸及び次亜塩素酸イオン等）、及び１以上の超酸化水種（例、酸素）を含有する安定なＯＲＰ水溶液を与えることができると考えられる。
【００９４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、鉄への曝露でフリーラジカル（例えば、ヒドロキシルラジカル類等）を生じ得る１以上の酸化水種を含む。水酸化ナトリウム、二酸化塩素、過酸化水素及びオゾンは、次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応してそれらの消費及び他の化学種の生成をもたらす可能性があることが報告されてきたとはいえ、ＯＲＰ水溶液は、任意で、その製造中に生成される例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、二酸化塩素（ＣｌＯ_２）、過酸化物（例、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２））及びオゾン（Ｏ_３）等の１以上の化合物を含み得る。
【００９５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば電解プロセス又は酸化還元反応による酸化還元プロセスによって製造され得、そこでは、電気エネルギーが水溶液中で１以上の化学的な変化を引き起こすために使用される。好適なＯＲＰ水溶液を調製するための例示的な方法は、例えば米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３９８０８号及び同ＵＳ２００５／０１４２１５７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００９６】
電解プロセスにおいて、電気エネルギーは、電流の形態での一つの点から別の点への電荷の伝導によって水中に導入され、水中を運ばれる。電流が生じ、存続するためには、水中に電荷担体が存在しなければならず、また、その担体を動かす力がなければならない。電荷担体は、金属及び半導体の場合のように電子であり得、又は溶液の場合は陽イオン及び陰イオンであり得る。還元反応はカソードで起こり、酸化反応はアノードで起こる。起こると思われる還元及び酸化反応の少なくとも一部は、国際出願ＷＯ０３／０４８４２１ Ａ１号に記載されている。
【００９７】
本明細書で使用される場合、アノードで生成される水をアノード水といい、カソードで生成される水をカソード水という。アノード水は、通常、電解反応で生成される酸化種を含有し、カソード水は、通常、該反応からの還元種を含有する。アノード水は、一般に、通常約１から約６．８の低いｐＨを有する。アノード水は、好ましくは、例えば塩素気体、塩化物イオン、塩酸及び／又は次亜塩素酸、或いは１以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の塩素を含有する。例えば酸素気体、及び、場合により、製造の間に形成される１以上の種（例、過酸化物及び／又はオゾン）又は１以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の酸素もまた、好ましくは存在する。カソード水は、一般に、通常約７．２から約１１の高いｐＨを有する。カソード水は、水素気体、ヒドロキシルラジカル及び／又はナトリウムイオンを含有し得る。
【００９８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、アノード水（例、電解セルのアノードチャンバーで生成される水）とカソード水（例、電解セルのカソードチャンバーで生成される水）との混合物を含み得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、例えば溶液の約１０体積％から約９０体積％の量でカソード水を含有する。より好ましくは、カソード水は、溶液の約１０体積％から約５０体積％の量、なおより好ましくは溶液の約２０体積％から約４０体積％（例、溶液の約２０体積％から約３０体積％）の量でＯＲＰ水溶液中に存在する。更に、アノード水は、例えば、溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でＯＲＰ水溶液中に存在し得る。例示的なＯＲＰ水溶液は、約１０体積％から約５０体積％のカソード水及び約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含有し得る。アノード水及びカソード水は、図１に示した３チャンバーの電解セルを使用して製造され得る。
【００９９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、及びアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に位置する塩溶液チャンバーを含む少なくとも１つの電解セルを使用して製造され、ここで少なくとも一部のアノード水及びカソード水は、ＯＲＰ水溶液がアノード水及びカソード水を含むよう混ぜ合わせられる。例示的なＯＲＰ水溶液の調製に使用され得る例示的な３チャンバーの電解セルの図解を図２に示す。
【０１００】
電解セル１００は、アノードチャンバー１０２、カソードチャンバー１０４及び塩溶液チャンバー１０６を有する。塩溶液チャンバーは、アノードチャンバー１０２とカソードチャンバー１０４との間に位置する。アノードチャンバー１０２は、インレット１０８及びアウトレット１１０を有して、アノードチャンバー１００を通る水の流れを可能にしている。同様に、カソードチャンバー１０４は、インレット１１２及びアウトレット１１４を有して、カソードチャンバー１０４を通る水の流れを可能にしている。塩溶液チャンバー１０６は、インレット１１６及びアウトレット１１８を有する。電解セル１００は、好ましくは、全てのコンポーネントをひとまとめに保つためのハウジングを含む。
【０１０１】
アノードチャンバー１０２は、アノード電極１２０及びアニオンイオン交換膜１２２によって、塩溶液チャンバーから分離されている。アノード電極１２０と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２２と共に、アノード電極１２０がアノードチャンバー１０２と隣接して配置されてもよい。或いは、膜１２２と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するアノード電極１２０と共に、膜１２２がアノードチャンバーに隣接して配置されてもよい。
【０１０２】
カソードチャンバー１０４は、カソード電極１２４及びカソードイオン交換膜１２６によって、塩溶液チャンバーから分離されている。カソード電極１２４と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２６と共に、カソード電極１２４がカソードチャンバー１０４と隣接して配置されてもよい。或いは、膜１２６と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するカソード電極１２４と共に、膜１２６がカソードチャンバー１０４に隣接して配置されてもよい。
【０１０３】
電極は、好ましくは、電位がアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に印加されるのを可能にするために金属から構成される。金属電極は、一般に平面的であり、イオン交換膜と同様の寸法及び断面積を有する。電極は、イオン交換膜の表面のかなりの部分がアノードチャンバー及びカソードチャンバーのそれぞれにおいて水に露出されるように構成されている。これにより、塩溶液チャンバーとアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間でのイオン種の移動が可能となる。好ましくは、電極は、電極表面にわたって均等に配置された複数の通路又は開口部を有する。
【０１０４】
電位源は、アノードチャンバー１０２で酸化反応を、カソードチャンバー１０４で還元反応を引き起こすよう、アノード電極１２０及びカソード電極１２４に接続される。
【０１０５】
電解セル１００で使用されるイオン交換膜１２２及び１２６は、塩溶液チャンバー１０６とアノードチャンバー１０２との間での例えば塩化物イオン（Ｃｌ⁻）等のイオンの交換、及び塩溶液塩溶液チャンバー１０６とカソードチャンバー１０４との間での例えばナトリウムイオン（Ｎａ^＋）等のイオンの交換を可能にする、任意の好適な素材から構成され得る。アノードイオン交換膜１２２及びカソードイオン交換膜１２６は、同一又は異なる構成素材から作られていてもよい。好ましくは、アノードイオン交換膜は、フッ素化ポリマーを含む。適切なフッ素化ポリマーとしては、例えば、ペルフルオロスルホン酸ポリマー、並びにペルフルオロスルホン酸／ＰＴＦＥコポリマー及びペルフルオロスルホン酸／ＴＦＥコポリマー等のコポリマーが挙げられる。イオン交換膜は、素材の単層又は複数層から構成され得る。適切なイオン交換膜ポリマーとしては、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）という商標のもとで販売されている１以上のイオン交換膜ポリマーを挙げることができる。
【０１０６】
電解セル１００のアノードチャンバー１０２及びカソードチャンバー１０４のための水の源は、任意の好適な給水であり得る。水は、市の上水道からでもよく、或いは電解セルでの使用前に前処理されてもよい。好ましくは、水は前処理され、軟水、精製水、蒸留水及び脱イオン化水からなる群から選択される。より好ましくは、前処理された水の源は、逆浸透及びＵＶ光精製装置を用いて得られる超純水である。
【０１０７】
塩水（salt water）チャンバー１０６で使用するための塩水溶液としては、ＯＲＰ水溶液を製造するために好適なイオン種を含有する任意の塩水溶液を挙げることができる。好ましくは、塩水溶液は、食塩溶液とも通常言われる、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）塩水溶液である。その他の好適な塩溶液としては、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化マグネシウム等のその他の塩化物塩、並びにカリウム塩及び臭素塩等のその他のハロゲン塩を挙げることができる。塩溶液は、塩の混合物を含有してもよい。
【０１０８】
塩溶液は、任意の好適な濃度を有し得る。例えば、塩溶液は、飽和であっても濃縮されていてもよい。好ましくは、塩溶液は、飽和塩化ナトリウム溶液であるが、それに限定されない。
【０１０９】
図２は、本発明と関連して有用な３チャンバーの電解セルで生成される種々のイオン種であると思われるものを示している。３チャンバーの電解セル２００は、アノードチャンバー２０２、カソードチャンバー２０４及び塩溶液チャンバー２０６を含む。アノード２０８及びカソード２１０への適切な電流の印加時に、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液中に存在するイオンは、アノードイオン交換膜２１２及びカソードイオン交換膜２１４を通じて、それぞれ、アノードチャンバー２０２及びカソードチャンバー２０４を通って流れる水の中に移動する。
【０１１０】
陽イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、カソードチャンバー２０４を通って流れるカソード水２１８に移動する。陰イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、アノードチャンバー２０２を通って流れるアノード水２２０に移動する。
【０１１１】
好ましくは、塩溶液２１６は、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）と塩化物イオン（Ｃｌ⁻）イオンとの両方を含有する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液である。陽イオンＮａ^＋は、塩溶液２１６からカソード水２１８に移動する。陰イオンＣｌ⁻は、塩溶液２１６からアノード水２２０に移動する。
【０１１２】
ナトリウムイオン及び塩化物イオンは、アノードチャンバー２０２及びカソードチャンバー２０４において、さらなる反応を受け得る。例えば、塩化物イオンは、アノード水２２０中に存在する種々の酸素イオン及び他の種（例、酸素含有フリーラジカル、Ｏ_２、Ｏ_３）と反応して、ＣｌＯ_ｎ−及びＣｌＯ⁻を生成し得る。酸素フリーラジカル、水素イオン（Ｈ^＋）、酸素（例えばＯ_２として）、オゾン（Ｏ_３）及び過酸化物の形成を含むその他の反応も、アノードチャンバー２０２で起こり得る。カソードチャンバー２０４において、水素気体（Ｈ_２）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化物イオン（ＯＨ⁻）及びその他のラジカルが形成され得る。
【０１１３】
ＯＲＰ水溶液を製造するための装置はまた、少なくとも２つの３チャンバーの電解セルを含むように構成され得る。各電解セルは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、及びアノードチャンバーとカソードチャンバーとを分離する塩溶液チャンバーを含む。該装置は、電解セルによって生成されたアノード水及び１以上の電解セルによって生成されたカソード水の一部を集めるための混合タンクを含む。好ましくは、該装置は、電解セルの塩溶液チャンバーに供給される塩溶液の再利用を可能とするための塩再循環システムを更に含む。２つの電解セルを用いてＯＲＰ水溶液を製造するための例示的なプロセスの図解を図３に示す。
【０１１４】
プロセス３００は、２つの３チャンバーの電解セル、具体的には第１電解セル３０２及び第２電解セル３０４を含む。水は、水源３０５から第１電解セル３０２のアノードチャンバー３０６及びカソードチャンバー３０８へ、並びに第２電解セル３０４のアノードチャンバー３１０及びカソードチャンバー３１２へ、移送されるか、ポンプされるか、又は他の方法で分配される。好都合なことに、このプロセスは、約１リットル／分から約５０リットル／分のＯＲＰ水溶液を製造できる。製造容量は、さらなる電解セルを使用することによって増加され得る。例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又はそれより多い３チャンバーの電解セルを用いて、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の生産量を増加させてもよい。
【０１１５】
アノードチャンバー３０６及びアノードチャンバー３１０で生成されるアノード水は、混合タンク３１４に集められる。カソードチャンバー３０８及びカソードチャンバー３１２で生成されるカソード水の一部は、混合タンク３１４に集められてアノード水と混ぜ合わせられる。このプロセスで生成されるカソード水の残りの部分は廃棄される。カソード水は、混合タンク３１４への添加前に、任意で、ガス分離器３１６及び／又はガス分離器３１８に供されてもよい。ガス分離器は、製造プロセス中にカソード水中で形成される水素気体等の気体を除去する。
【０１１６】
混合タンク３１４は、電解セル３０２及び３０４からのアノード水とカソード水の一部との均一な混合を可能とするために再循環ポンプ３１５に任意で連結されてもよい。更に、混合タンク３１４は、ＯＲＰ水溶液のレベル及びｐＨをモニターするのに好適な装置を任意で含んでもよい。ＯＲＰ水溶液は、混合タンクの場所又はその近くでの殺菌又は消毒に適用するために、ポンプ３１７を通じて混合タンク３１４から移送され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、例えば、離れた場所（例えば、倉庫、病院等）への出荷のために１以上の好適な容器に分配され得る。
【０１１７】
プロセス３００は、第１電解セル３０２の塩溶液チャンバー３２２へ、及び第２電解セル３０４の塩溶液チャンバー３２４へ、塩溶液を与えるために塩溶液再循環システムを更に含む。塩溶液は、塩タンク３２０において調製される。塩は、ポンプ３２１を通じて塩溶液チャンバー３２２及び３２４へ移送される。好ましくは、塩溶液は、まず塩溶液チャンバー３２２、次いで塩溶液チャンバー３２４を通って順次流れる。或いは、塩溶液は、両方の塩溶液チャンバーへ同時にポンプされ得る。
【０１１８】
塩タンク３２０へ戻る前に、塩溶液は、必要に応じてＯＲＰ水溶液の温度を制御するために、混合タンク３１４中の熱交換器３２６を通って流れてもよい。
【０１１９】
塩溶液中に存在するイオンは、第１電解セル３０２及び第２電解セル３０４において、時間と共に枯渇する。さらなるイオン源が、アノード水及びカソード水へ移送されるイオンを補給するために混合タンク３２０に定期的に加えられ得る。さらなるイオン源は、例えば、時間と共に下がる（即ち、酸性化する）ことがある塩溶液のｐＨを一定に保つために使用され得る。さらなるイオン源は、例えば、例えば塩化ナトリウム等の塩を含む任意の好適な化合物であり得る。好ましくは、水酸化ナトリウムが、アノード水及びカソード水へ移送されるナトリウムイオン（Ｎａ^＋）を補給するために混合タンク３２０へ添加される。
【０１２０】
調製後、ＯＲＰ水溶液は、例えば保健医療施設（例えば、病院、養護施設、医院、外来手術センター、歯科医院等を含む）等のエンドユーザーへの配給及び販売のために、１以上の好適な容器（例えば、密封容器）に移され得る。好適な容器としては、例えば、容器に入れられたＯＲＰ水溶液の無菌性及び安定性を維持する密封容器を挙げることができる。容器は、ＯＲＰ水溶液と適合する任意の素材から構成され得る。容器は好ましくは、一般に、ＯＲＰ水溶液中に存在する１以上のイオン又は他の種と非反応性である。
【０１２１】
好ましくは、容器は、プラスチック又はガラスから構成される。容器が棚に保存されることが可能であるよう、プラスチックは硬質であり得る。或いは、容器は、柔軟であり得る（例、例えば柔軟な袋等の軟質プラスチック製の容器）。好適なプラスチックとしては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリオレフィン、シクロオレフィン、ポリカーボネート、ＡＢＳ樹脂、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル及びそれらの混合物を挙げることができる。好ましくは、容器は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）及び直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）からなる群から選択される１以上のポリエチレンを含む。最も好ましくは、容器は高密度ポリエチレンで構成される。
【０１２２】
容器は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液の分配を可能とする開口部を有する。容器の開口部は、任意の好適な方法で密封され得る。例えば、容器は、ネジ切りキャップ又は栓で密封され得る。任意で、開口部はホイルの層で更に密封され得る。
【０１２３】
腹腔及び後腹膜に使用されるＯＲＰ水溶液は、製造施設にて調合されボトル詰めされ得るか、或いは、例えば、ストックを水、食塩溶液又は任意のその他の相溶性の水溶液と混合することによって使用前に容易に調製され得る。
【０１２４】
密封容器の上部の気体は、空気又は、ＯＲＰ水溶液中の１以上の種と好ましくは反応しない任意のその他の好適な気体であり得る。好適な上部の気体としては、例えば、窒素、酸素及びそれらの混合物を挙げることができる。
【０１２５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば１以上の感染性病原体（例えば感染性微生物等）による感染症の予防又は治療のためにも使用され得る。そのような微生物としては、例えば、ウイルス、細菌及び真菌を挙げることができる。ウイルスとしては、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルス（coxsackie virus）、ＨＩＶ、ライノウイルス、コロナウイルス（cornavirus）及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される１以上のウイルスを挙げることができる。細菌としては、例えば、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス及びマイコバクテリウム・ツベルクロシスからなる群から選択される１以上の細菌を挙げることができる。真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、バチルス・スブチリス及びバチルス・アトロフェーアスからなる群から選択される１以上の真菌を挙げることができる。
【０１２６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、アデノウイルスに対して有効であり得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への約２０分間の曝露の後、より好ましくは約１５分間の曝露の後、なおより好ましくは約５分間の曝露の後、好ましくは約３を上回る、アデノウイルス負荷におけるログ１０の減少を達成する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液への約５分間の曝露の後、好ましくは約２を上回るログ減少係数で、より好ましくは約２．５を上回るログ減少係数で、なおより好ましくは約３を上回るログ減少係数で、ＨＩＶ−１のウイルス負荷を減少させるために有効であり得る。
【０１２７】
本発明の方法によれば、感染症の予防又は治療のためのＯＲＰ水溶液の投与はまた、本明細書に記載するような、感染症（又は罹患組織）に関連する腹膜炎を予防又は治療する役目を果たし得る。
【０１２８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、例えば障害のある又は損傷した１以上の組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液と接触させることによって、障害のある又は損傷した組織を治療するために使用され得る。障害のある又は損傷した組織を治療するために、任意の好適な方法が、障害のある又は損傷した組織を接触させるために使用され得る。例えば、障害のある又は損傷した組織は、障害のある又は損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、該組織にＯＲＰ水溶液を注ぐことによって治療され得る。ＯＲＰ水溶液は、障害のある又は損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、本明細書に記載されるように、スチーム又はスプレーとして、或いはエアロゾル化、ネブライゼーション又はアトマイゼーションによって、或いは陰圧若しくは陽圧装置又は水中手術装置を通じて投与され得る。
【０１２９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば外科手術によって障害を持った又は損傷した組織の治療のために使用され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、切開によって障害を持った又は損傷した組織を治療するために使用され得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、グラフト手術、インプラント手術、移植手術、焼灼、切断、放射線照射、化学療法及びそれらの組み合わせによって障害を持った又は損傷した組織の治療のために使用され得る。所望の場合、ＯＲＰ水溶液は、口腔外科手術（例、例えば根管手術、抜歯、歯肉手術等の歯科外科手術）により障害を持った又は損傷した組織の治療のために使用され得る。
【０１３０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液における高い酸素含有量及び他の酸化種（例、１以上の活性酸素種及び１以上の塩素種）が、例えば線維芽細胞の遊走及び新たな細胞外マトリックスの形成など、陽性の治癒特性を及ぼし得ることはあり得る。
【０１３１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、必ずしも外科手術によって引き起こされていない１以上の、熱傷、切り傷、擦り傷、掻き傷、発疹、潰瘍、刺創及びそれらの組み合わせなどによって障害を持った又は損傷した組織を治療するために使用され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染した、障害のある又は損傷した組織、或いは感染症によって障害を持った又は損傷した組織を治療するために使用され得る。そのような感染症は、例えば、本明細書に記載したようなウイルス、細菌及び真菌からなる群から選択される１以上の微生物等の１以上の感染性病原体によって引き起こされ得る。
【０１３２】
本発明によれば、障害のある又は損傷した組織を治療するためのＯＲＰ水溶液の投与は、該障害又は損傷（或いは障害のある又は損傷した組織）に関連する腹膜炎を予防又は治療する役目も果たし得る。
【０１３３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、様々な環境において、細菌、ウイルス及び胞子を含む微生物を根絶するための殺菌剤としても使用することができ（例えば、保健医療及び医療機器の分野において、表面及び医療機器を殺菌するため）、また、創傷ケア、医療機器の滅菌、食物の滅菌、医療関係者の手の殺菌、病院、消費者家庭、及び対バイオテロリズムにおいても用いられてきた。ＯＲＰ水溶液は、例えば表面を抗感染量のＯＲＰ水溶液と接触させることによって、表面を殺菌するために使用され得る。表面は、任意の好適な方法を用いて接触され得る。例えば、表面は、該表面を殺菌するために、ＯＲＰ水溶液を該表面に注ぐことによって接触され得る。更に、表面は、該表面を殺菌するために、本明細書に記載したようにして、スチーム又はスプレーとして、或いはエアロゾル化、ネブライゼーション又はアトマイゼーション或いは陽圧装置によって、ＯＲＰ水溶液を表面に適用することによって接触され得る。更には、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、クリーニングワイプを用いて表面に適用され得る。表面を殺菌することによって、該表面は、感染性微生物から浄化され得る。或いは（又は、更には）、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染に対するバリアをもたらし、それにより表面を殺菌するために表面に適用され得る。ＯＲＰ水溶液は、長時間の外科手術の間中、機器を消毒するため又は機器の無菌性を維持するためにも使用され得る。
【０１３４】
表面としては、１以上の生物表面、１以上の無生物表面及びそれらの組み合わせを挙げることができる。生物表面としては、例えば、例として口腔、副鼻腔、頭蓋腔、腹腔／腹膜腔及び胸腔等の１以上の体腔内の組織を挙げることができる。生物学的組織としてはまた、例えば、口組織、歯肉組織、舌組織及び咽喉組織を含む、口腔内の組織を挙げることができる。生物学的な組織としてはまた、筋組織、骨組織、臓器組織、粘膜組織、血管組織、神経組織及びそれらの組み合わせも挙げることができる。無生物表面としては、例えば、外科的にインプラント可能な装置、人工装具及び医療装置が挙げられる。本発明の方法によれば、外科手術中に露出される可能性のある、内臓器官、内臓、筋肉等の表面が、例えば外科的環境の無菌性を保つために、殺菌され得る。表面を消毒するためのＯＲＰ水溶液の投与はまた、そのような表面に生息し得る１以上の感受性微生物による感染を予防することによる、腹膜炎の治療又は予防のために役立ち得る。
【０１３５】
ＯＲＰ水溶液はまた、以下の１以上に関連する腹膜炎を含むがこれに限定されない様々な状態を治療するためにヒト及び／又は動物に適用され得る：手術／開放創傷クレンジング剤；皮膚病原体の殺菌（例えば、細菌、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、プリオンに対して）；戦闘の創傷の殺菌；創傷治癒の促進；熱傷治癒の促進；胃潰瘍の治療；創傷の洗浄；並びにその他の状態（例、皮膚真菌；乾癬；水虫；結膜炎及びその他の眼の感染症；耳の感染症（例、外耳炎）；肺／鼻／副鼻腔の感染症）；並びにヒト又は動物の身体上又は身体内のその他の医療用途。組織細胞成長促進物としてのＯＲＰ水溶液の使用は、米国特許出願公開２００２／０１６００５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に更に記載されている。
【０１３６】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、環境中に存在する望ましくない又は有害な物質の活性を制御するための殺菌剤、クレンジング剤、洗剤、防腐剤等として広範な環境での用途を有している。ＯＲＰ水溶液で処理され得る物質としては、例えば、生物及びアレルゲンが挙げられる。
【０１３７】
その他の用途としては、以下の用途：医療用、歯科用及び／又は獣医用装置及び器具；食品産業（例、硬表面、果物、野菜、食肉）；病院／医療施設における環境改善（例、硬表面）；化粧品産業（例、皮膚クレンジング剤）；家庭用（例、床、カウンター、硬表面）；電子産業（例、電気回路網の洗浄、ハードドライブ）；及びバイオテロリズム（例、炭疽菌、感染性微生物）を挙げることができる。
【０１３８】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液での処理によって制御、減少、殺菌又は根絶され得る生物としては、例えば、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（VRE、MDR）、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、ミクロコッカス・ルテウス、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、サルモネラ・コレラスイス（Salmonella choleraesuis）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、及び他の感受性細菌、並びに例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、カンジダ・アルビカンス及びカンジダ・トロピカリスといった酵母が挙げられる。ＯＲＰ水溶液は、本発明に従って、例えば、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ライノウイルス、インフルエンザ（例、Ａ型インフルエンザ）、肝炎（例、Ａ型肝炎）、コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因）、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、風疹ウイルス、及び他の感受性ウイルスを含むウイルスを制御、減少、殺菌又は根絶するためにも用いられ得る。
【０１３９】
本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液は、環境中に存在するアレルゲンの活性の制御においても使用され得る。この文脈において、アレルゲンとしては、通常、罹患性のヒト又は動物において有害な免疫反応、即ちアレルギーを誘発し得る、細菌、真菌、酵母又はウイルス以外のあらゆる物質が含まれる。喘息は、１以上のそのようなアレルゲンへの曝露後の、よく起こる生理反応である。アレルゲンは、生存能力のあるもの（即ち、生きている又は死んでいる生物由来）、又は生存能力のないもの（例、繊維製品等の非生物）のいずれであっても良く、また、例えば家庭及び／又は職場といった環境中に存在し得る。
【０１４０】
ＯＲＰ水溶液で処理され得るタンパク質ベースの家庭のアレルゲンとしては、例えば、動物の毛皮、皮膚及び排泄物、家庭のほこり、雑草、草、木、ダニ及び花粉を挙げることができる。動物アレルゲンとしては、例えば、猫の上皮、犬の上皮、馬のフケ、牛のフケ、犬のフケ、モルモットの上皮、ガチョウの羽毛、マウスの上皮、マウスの尿、ラットの上皮、及びラットの尿を挙げることができる。
【０１４１】
職業性アレルゲンとしては、例えば、植物又は動物タンパク質に通常由来する天然タンパク質等の高分子量の剤、及びジイソシアネート等の低分子量の化学物質、及び一部の繊維製品中に見られるその他の物質を挙げることができる。職場に存在し得るその他の化学アレルゲンとしては、例えば、無水物、抗生物質、木材粉塵及び染料を挙げることができる。植物ゴム、酵素、動物タンパク質、昆虫、植物タンパク質及びマメを含む多数のタンパク質が、職業性アレルゲンであり得る。
【０１４２】
ＯＲＰ水溶液によって処理され得るさらなるアレルゲンは、Ｋｏｒｅｎｂｌａｔ ａｎｄ Ｗｅｄｎｅｒ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（１９９２）及びＭｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｊｒ．，Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（１９９３）に記載されている。
【０１４３】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法で、殺菌及び消毒するために適用され得る。例えば、医療用又は歯科用機器を殺菌及び消毒するために、該機器は、該機器に存在する生物のレベルを所望のレベルに減少させるために、十分な期間ＯＲＰ水溶液と接触したまま維持され得る。
【０１４４】
硬表面の殺菌及び消毒のために、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液が保存されている容器から硬表面へ直接適用され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、硬表面へ、注がれるか、スプレーされるか、又は他の方法で直接適用され得る。ＯＲＰ水溶液は次いで、例えば布、織物又はペーパータオル等の好適な素地を用いて硬表面上に広げられ得る。病院での適用においては、素地は好ましくは無菌である。或いは、ＯＲＰ水溶液は、最初に布、織物又はペーパータオル等の素地に適用され得る。湿った素地が次いで、硬表面と接触され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、空気中に溶液を分散させることによって硬表面に適用され得る。ＯＲＰ水溶液は、同様の方法で、ヒト及び動物へ適用され得る。
【０１４５】
ＯＲＰ水溶液はまた、水不溶性素地及び本明細書に記載されるＯＲＰ水溶液を含むクリーニングワイプを用いて適用することができ、ここでＯＲＰ水溶液は該素地に分注されている。ＯＲＰ水溶液は、素地に対して、浸み込ませても、コートしても、覆っても、又は他の方法で適用してもよい。好ましくは、素地は、クリーニングワイプのエンドユーザーへの配給前にＯＲＰ水溶液で前処理される。
【０１４６】
クリーニングワイプ用の素地は、任意の好適な水不溶性の吸収素材又は吸着素材であり得る。多種の素材が素地として使用され得る。それは、十分な湿潤強度、磨耗性、厚み（loft）及び多孔性を有しているべきである。更に、素地は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。例としては、不織素地、織素地、ハイドロエンタングル素地及びスポンジが挙げられる。
【０１４７】
素地は１以上の層を有してもよい。各層は、同一又は異なる構成及び磨耗性を有してもよい。異なる構成は、異なる組み合わせの素材の使用、又は異なる製造プロセスの使用、或いはそれらの組み合わせに起因し得る。素地は、水中で分解又は分裂してはならない。素地は、処理される表面にＯＲＰ水溶液を送達するための媒体をそれにより提供し得る。
【０１４８】
素地は、単一の不織シート又は複数の不織シートであり得る。不織シートは、木材パルプ、合成繊維、天然繊維及びそれらの混合物から製造され得る。素地に使用するために好適な合成繊維としては、限定されないが、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、その他のセルロースポリマー、及びそのような繊維の混合物を挙げることができる。不織物としては、メルトブローン、コフォーム（coform）、エアレイド、スパンボンド、ウェットレイド、ボンデッド−カーデッド（bonded-carded）織物素材、ハイドロエンタングル（スパンレースとしても知られる）素材、及びそれらの組み合わせを含む、不織繊維シート素材を挙げることができる。これらの素材は、合成若しくは天然繊維又はそれらの組み合わせを含み得る。結合剤が素地中に任意で存在し得る。
【０１４９】
好適な不織の水不溶性素地の例としては、Ｌｉｔｔｌｅ Ｒａｐｉｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが提供しているセルロース１００％のＷａｄｄｉｎｇ Ｇｒａｄｅ １８０４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが提供しているポリプロピレン１００％のニードルパンチ素材ＮＢ７０１−２．８−Ｗ／Ｒ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ Ｆｉｂｒｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓが提供しているセルロース繊維と合成繊維との混合のＨｙｄｒａｓｐｕｎ ８５７９、ＰＧＩ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｒｐが提供している７０％ビスコース／３０％ＰＥＳのＣｏｄｅ ９８８１が挙げられる。クリーニングワイプに使用するのに好適な不織素地のさらなる例は、米国特許第４７８１９７４号、同第４６１５９３７号、同第４６６６６２１号及び同第５９０８７０７号、並びに国際特許出願公開ＷＯ９８／０３７１３号、同ＷＯ９７／４０８１４号及び同ＷＯ９６／１４８３５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５０】
素地は、綿繊維、綿／ナイロンのブレンド、又は他の繊維製品のような織素材から製造されてもよい。スポンジを製造するのに使用される再生セルロース、ポリウレタンフォーム等もまた使用に好適であり得る。
【０１５１】
素地の液体負荷容量は、その乾燥重量の少なくとも約５０％−１０００％、最も好ましくは少なくとも約２００％−８００％であるべきである。これは、素地の重量の１／２倍−１０倍の負荷として表される。素地の重量は、非限定的に、１平方メートル当り約０．０１から約１，０００グラムまで、最も好ましくは２５から１２０グラム／ｍ^２まで変化し（「基本重量」という）、適当な形状及び寸法に切られるか、打ち抜かれるか、又は他の方法で寸法化されたシート又は織物として通常製造される。クリーニングワイプは、非限定的に、好ましくは約２５から約２５０ニュートン／ｍ、より好ましくは約７５から１７０ニュートン／ｍである、特定の湿潤引っ張り強さを持つ。
【０１５２】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法により素地に対して、分配しても、浸み込ませても、コートしても、覆っても、又は他の方法で適用してもよい。例えば、素地の個々の部分は、個別の量のＯＲＰ水溶液で処理され得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液による素地素材の連続織物の一括処理が行われる。素地素材の織物全体がＯＲＰ水溶液に浸されてもよい。或いは、素地織物が巻かれるとき、又は不織素地の作製中であっても、ＯＲＰ水溶液は織物上にスプレー又は定量され得る。多量の個別に切断及び寸法化された素地の部分は、製造業者によって、容器内でＯＲＰ水溶液を染み込まされるか又はＯＲＰ水溶液でコートされ得る。
【０１５３】
クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、任意でさらなる成分を含有してもよい。例えば、クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、ポリマー、界面活性剤、多糖類、ポリカルボキシレート、ポリビニルアルコール、溶媒、キレート剤、緩衝液、増粘剤、染料、着色剤、香料及びそれらの混合物を更に含んでもよい。これらの任意成分は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。クリーニングワイプに任意で含まれ得る様々な成分の例は、米国特許第６３４０６６３号、同第６６４９５８４号及び同第６６２４１３５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１５４】
本発明のクリーニングワイプは、ヒートシール可能又は接着可能な熱可塑性オーバーラップ（ポリエチレン、マイラー（Mylar）等）で個別シールされ得る。ワイプは、より経済的な分配のために、多数の個別シートとしても包装され得る。クリーニングワイプは、まず素地の複数のシートをディスペンサー中に置き、次いで素地シートを本発明のＯＲＰ水溶液と接触させることによって作製され得る。或いは、クリーニングワイプは、製造プロセス中にＯＲＰ水溶液を素地に適用し、次いで湿った素地をディスペンサー中に装填することによって連続織物として形成され得る。
【０１５５】
ディスペンサーとしては、これらに限定されないが、ふた付きのキャニスター、又はふた付きのタブが挙げられる。ディスペンサーのふたは、湿ったワイプを外部環境から密封するため及び液体成分の早すぎる揮発を防止するためである。
【０１５６】
ディスペンサーは、素地とＯＲＰ水溶液との両方に適合性のある任意の好適な素材から製造され得る。例えば、ディスペンサーは、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はその他の硬質プラスチック等のプラスチックから製造され得る。
【０１５７】
ワイプの連続織物は、ディスペンサーの最上部の細い開口部、最も好ましくはふたを通り抜け得る。その結果、織物から所望の長さ又は寸法のワイプを寸法化する手段が望ましいものとなり得る。非限定的な例として、ナイフの刃、鋸歯状の縁、又は所望の寸法に織物を切断するその他の手段を、ディスペンサーの最上部に備えることができ、細い開口部は実際に切断縁としての２つの役目をこなす。或いは、ワイプの連続織物は、均一又は不均一な寸法又は長さに、切り込み線を入れられても、折り畳まれても、分割されても、ミシン目を入れられても、又は部分的に切断されてもよく、ひいては鋭い切断縁の必要性を取り除く。更に、１枚のワイプの取り出しが次のワイプを推進するよう、ワイプは交互配置されてもよい。
【０１５８】
或いは、本発明のＯＲＰ水溶液は、空気等の気体状の媒体を通じて環境中に分散され得る。ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な手段で空気中に分散され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な寸法の液滴に形成されて室内に分散され得る。
【０１５９】
小規模用途のために、ＯＲＰ水溶液は、スタンドパイプ及びポンプを含むスプレーボトルを通じて投与され得る。或いは、ＯＲＰ水溶液は、エアロゾル容器中に詰められ得る。エアロゾル容器は、投与される生成物、推進剤、容器及びバルブを含み得る。バルブは、アクチュエータ及び浸漬チューブの両方を含み得る。容器の内容物は、アクチュエータを下に押すことによって投与され得る。エアロゾル容器の種々の成分は、ＯＲＰ水溶液と適合性があるべきである。好適な推進剤としては、液化ハロカーボン、炭化水素、又はハロカーボン−炭化水素混合物、或いは二酸化炭素、窒素又は亜酸化窒素等の圧縮気体を挙げることができる。エアロゾルシステムは、好ましくは、寸法が約０．１５μｍから約５μｍに及ぶ液滴を生じる。
【０１６０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、任意に、例えば家庭及び仕事場のクリーニング環境に適した添加剤を含有し得る。好適な添加剤としては、例えば、洗剤や洗浄剤等の界面活性剤を挙げることができる。消費者がＯＲＰ水溶液を受け入れやすくするよう、香料又は香りを生み出すその他の化合物も含まれ得る。或いは、特定用途の評価を容易にするため、染色マーカーが添加され得る。
【０１６１】
一部の用途のために、ＯＲＰ水溶液は、漂白剤を任意で含有し得る。漂白剤としては、例えば、素地を明るくするか又は白くする化合物を挙げることができる。漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、衣類を明るくすると共に、細菌及び病原菌を殺菌及び消毒するために家庭での洗濯に使用され得る。好適な漂白剤としては、以下に限定されないが、塩素含有漂白剤及び過酸化物含有漂白剤が挙げられる。漂白剤の混合物もまた、ＯＲＰ水溶液に加えられ得る。漂白剤は、水溶液の形態でＯＲＰ水溶液に加えられ得る。
【０１６２】
好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸塩、Ｎ−クロロ化合物及び二酸化塩素を挙げることができる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液に加えられる塩素含有漂白剤は、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸である。他の好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸カルシウム、漂白液（例、次亜塩素酸カルシウム及び塩化カルシウムとの水溶液）、漂白粉（例、次亜塩素酸カルシウムと水酸化カルシウムと塩化カルシウムとそれらの水和物の混合物）、二塩基性次亜塩素酸マグネシウム、次亜塩素酸リチウム、塩素化リン酸三ナトリウム並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０１６３】
ＯＲＰ水溶液への漂白剤の添加は、任意の好適な方法で行われ得る。例えば、漂白剤を含有する水溶液は、家庭用漂白剤（例、Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤）、又は塩素含有漂白剤若しくはその他の漂白剤といったその他の好適な供給源を用いて調製され得る。漂白剤の溶液は、その後、ＯＲＰ水溶液と混ぜ合わせられ得る。
【０１６４】
漂白剤は、任意の好適な量でＯＲＰ水溶液に加えられ得る。好ましくは、漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、ヒト又は動物の皮膚に対して非刺激性である。塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液の塩化物イオン総含有量は、約１０００ｐｐｍから約５０００ｐｐｍ、例えば、約１０００ｐｐｍから約３０００ｐｐｍであり得る。塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液のｐＨは、好ましくは約８から約１０であり、溶液の酸化還元電位は好ましくは約＋７００ｍＶから約＋８００ｍＶである。
【０１６５】
以下の実施例は本発明を更に説明するが、当然ながら、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０１６６】
実施例１−３
これらの実施例は、本発明に従って使用されるＯＲＰ水溶液の独自の特徴を示している。実施例１−３のＯＲＰ水溶液のサンプルを、本明細書に記載の方法に基づいて分析し、各サンプルに存在するイオン種及び他の化学種の物理的特性及びレベルを決定した。二酸化塩素、オゾン及び過酸化水素について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は、肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種について示すものであり得る。更に、二酸化塩素、オゾン及び過酸化水素は次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、それらの消費及び他の化合物（例、ＨＣｌ及びＯ_２）の生成をもたらすことが報告されている。ＯＲＰ水溶液の各サンプルについて、ｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）及び存在するイオン種を表１に示す。
【０１６７】
【表１】

【０１６８】
ＯＲＰ水溶液は、例えば、殺菌、滅菌、クリーニング、並びに／或いは炎症、副鼻腔炎、腹膜炎又は感染症の予防及び／又は治療における使用に好適な物理的特徴を有する。
【０１６９】
実施例４−１０
これらの実施例は、本発明に従う、ＯＲＰ水溶液への種々の量での漂白剤の添加について示している。特に、これらの実施例は、組成物の抗菌活性及び織物を漂白する能力を示している。
【０１７０】
蒸留水を用いて１０％Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白液を調製した。次いで、１０％漂白液を用いて以下の溶液を調製した：８０％ＯＲＰ水溶液／２０％漂白剤（実施例４）；６０％ＯＲＰ水溶液／４０％漂白剤（実施例５）；４０％ＯＲＰ水溶液／６０％漂白剤（実施例６）；２０％ＯＲＰ水溶液／８０％漂白剤（実施例７）；及び０％ＯＲＰ水溶液／１００％漂白剤（実施例８）。１００％ＯＲＰ水溶液／０％漂白剤（実施例９）、及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０界面活性剤を含むＯＲＰ水溶液（実施例１０）を含む２つの対照溶液も比較のために使用した。これらのサンプルの物理的特徴、具体的にはｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）、塩素（Ｃｌ⁻）総含有量及び次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）含有量を決定し、二酸化塩素含有量及び過酸化物含有量を分析した。その結果を表２に示す。

【０１７１】
【表２】

【０１７２】
漂白剤の一部として加えた多量の塩素イオンは、ｎ．ｄ．記号で示したとおり、二酸化塩素及び過酸化物のレベルの正確な測定を妨げた。また、二酸化塩素及び過酸化物について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種について示すものであり得る。更に、二酸化塩素、オゾン及び過酸化水素が次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、それらの消費及び他の化合物（例、ＨＣｌ及びＯ_２）の生成をもたらすことが報告されている。これらの実施例が示すように、漂白剤の添加の有り無しでＯＲＰ水溶液の次亜塩素酸レベルは同様である。
【０１７３】
実施例４−１０のサンプルを、バチルス・スブチリス変種ニガー（Bacillus subtilis var. niger）胞子（ＳＰＳ Ｍｅｄｉｃａｌ ｏｆ Ｒｕｓｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋから入手したＡＴＣＣ ＃９３７２）を用いる高胞子カウント試験に供した。胞子懸濁液を、（無菌フード中での蒸発によって）１００マイクロリットルあたり４×１０^６胞子まで濃縮した。胞子懸濁液のサンプル１００マイクロリットルを、実施例４−１０における各サンプル９００マイクロリットルと混合した。表３に示すように、サンプルを１から５分間室温で培養した。示した時間に、１００マイクロリットルの培養サンプルを個々のＴＳＡプレート上にプレートし、３５℃±２℃で２４時間培養後、各プレート上に生じたコロニーの数を測定した。対照プレートは、開始時の胞子濃度が＞１×１０^６胞子／１００マイクロリットルであることを示していた。種々のサンプルについての種々の培養時間でのバチルス胞子の濃度（２回測定の平均として）を表３に示す。
【０１７４】
【表３】

【０１７５】
これらの結果が示すように、２−３分間培養したサンプルについて、漂白剤（１０％の漂白剤水溶液として）の濃度が上昇するにつれて、殺菌されたバチルス胞子の量は減少した。しかし、５分間培養したサンプルについては、漂白剤の濃度は、バチルス胞子の殺菌に影響しない。更に、この結果は、ＯＲＰ水溶液への０．０１％界面活性剤の添加は胞子の殺菌を減少させないことを示している。
【０１７６】
実施例４−１０のサンプルを織物の漂白試験に供した。サンプルを試験した織物は、紺色の染みの斑点の付いた１００％レーヨンの子供用Ｔシャツであった。染みの付いた織物の２インチ四方の切れ端を、５０ｍＬプラスチックチューブ中に入れた。織物の各切れ端を、実施例４−１０の溶液のサンプルで覆った。完全な漂白が得られるまでの経過時間（織物の白色化によって決定した）を表４に示す。

【０１７７】
【表４】

【０１７８】
これらの実施例が示すように、組成物中のＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて、完全な漂白が達成されるまでの時間が増加する。
【０１７９】
実施例１１
本研究の目的は、ウサギの鼻腔に滴として投与した場合の、被験（test）である例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎの安全性を評価することであった。３３匹のウサギを、群Ｉ及び群ＩＩの２つの群に無作為に割り当てた。群Ｉ（１８匹）を対照群とし、群ＩＩ（１５匹）には被験物質を投与した。−１日目又は０日目に、体重を記録し、選択したパラメーターの分析のために血液サンプルを採取した。０日目に、群Ｉの動物に５００μＬの無菌食塩水を投与し、群ｎのアニュアル（annual）に５００μＬの被験物質（５０％濃度）を投与した。対照及び被験物質は共に、右鼻孔に滴として１日２回投与した。１日目−６日目に同じ方法で動物に投与した。鼻に特に注意を払って、薬理的及び／又は毒性効果の兆候について、動物を毎日観察した。研究が終わるまで体重を毎週記録した。７日目に各群の３分の１の動物を、採血、屠殺及び剖検のために選抜した。残りの動物には１４日目まで投与を継続し、１４日目に各群の半分の動物を、採血、屠殺及び剖検のために選抜した。２１日目（７日の回復期間後）に、残りの動物を採血し、屠殺し、剖検した。両鼻孔由来の鼻粘膜サンプルを、病理組織学的分析のために各動物から採取した。
【０１８０】
剖検は、気道の巨視的観察から構成されていた。鼻道全体及び関連する骨を採取し、緩衝ホルマリン中に固定した。気道において何らかの異常が見られるサンプルもまた、組織病理診断（histopathology）のために採取した。３つの生検サンプル（前部、中部及び後部鼻孔）を鼻孔ごとに（処理した右側及び非処理の左側）検査した。鼻粘膜の顕微鏡的組織病理診断としては：上皮の完全性、上皮繊毛の有無、炎症性細胞浸潤、浮腫、杯細胞の存在、腺の肥大、血管の数又は特徴の変化、及び任意の他の変化又は観察を含んでいた。
【０１８１】
試験群からの結果（鼻の観察を含む生存中の観察、体重、血液分析、巨視的剖検及び組織病理診断の結果）を対照群と比較した。低刺激性の刺激に関して、試験群は、食塩水で処理した動物と有意な差はなかった。
【０１８２】
実施例１２
本実施例は、ＯＲＰ水溶液には毒性がないこと及びＯＲＰ水溶液の安定性について示している。
【０１８３】
４から２４時間の曝露での単回塗布を使用して無傷の皮膚にＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を局所的に塗布する毒物学的研究を行った。１日に１回又は２回、７日間のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の複数回塗布をラットの深い創傷について評価した。
【０１８４】
ウサギの無傷の皮膚で２つの研究を行い、急性刺激及び皮膚毒性に関するＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の効果を評価した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露した動物のいずれにおいても、剖検時の皮膚における臨床的兆候、皮膚刺激又は異常は見られなかった。
【０１８５】
深い創傷に局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０からの局所的及び全身の毒性の特徴をラットで評価した。異常も、血液化学又は血液細胞学のパラメーターにおける有意な差異も観察されず、剖検での異常性も観察されなかった。皮膚刺激のグレード付け、並びに創傷及び塗布した箇所の周辺組織の組織病理診断は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０で処理した創傷と食塩水溶液で処理した対照群の創傷とでいかなる差異も示さなかった。
【０１８６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の全身毒性も、マウスにおける腹腔内注射により評価した。このために、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を腹腔内経路で５匹のマウスに注射した。同様にして、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）の食塩水溶液（０．９％塩化ナトリウム）を５匹の対照マウスに注射した。この調査では、単回腹腔内用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を受けたいずれの動物においても、死亡も全身毒性のいかなる証拠も観察されず、ＬＤ_５０は５０ｍＬ／ｋｇを上回ることが示された。
【０１８７】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を経口経路でラットに投与して吸収させ、製品のあらゆる内在性の毒性効果を特徴付けた。本研究において、単回用量（４．９８ｍＬ／ｋｇ）を食道管経路で３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系のアルビノラットに投与した。死亡も無く、単回経口用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物の剖検においても、臨床的症状も異常も無かった。
【０１８８】
局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の眼球刺激に対する可能性についても、ウサギで評価した。眼球経路での局所投与によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物においても、眼球刺激も他のいかなる臨床的症状も観察されなかった。
【０１８９】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を吸入経路でラットに適用し、吸入による潜在的な急性毒性を決定した。全ての動物が、曝露後の活動性及び立毛において、非常にわずか又はわずかな減少を示したが、それらは翌日には全て無症候性であった。吸入によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露された動物の剖検では、死亡も異常も観察されなかった。
【０１９０】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０による皮膚の感作の可能性の評価を、改良した閉塞パッチ法（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を用いてモルモットで行った。簡易処理のチャレンジ後の対照群の動物においても、当該処理でのチャレンジ後の評価（誘導によって処理）した動物においても、刺激は観察されなかった。これらの研究はＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が感作反応を引き起こさないことを示している。
【０１９１】
このようにして、経口及び吸入経路、又は腹腔内注射によって、無傷の皮膚、深く開いた皮膚の創傷、結膜嚢内に適用されたとき、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は製品と関連する有害な効果を示していない。また、優れた消毒及び美容の結果で、皮膚及び粘膜における非常に多様な性質の創傷を有する数千人の患者を治療した実績もある。従って、局所的に塗布されたＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、ヒトにおいて有効かつ耐容性良好のはずである。
【０１９２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、透明な２４０ｍＬの密閉されたＰＥＴボトルに詰められる。この製品は環境温度で保存され、そのようなボトル中で２年間まで安定なままである。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、その高い生物学的安全性の特性より、汚染又は腐食の危険性無しで、例えば流しへ出して、安全に処分され得る。
【０１９３】
合衆国及びメキシコの両方において、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を用いた複数の微生物試験が行われてきた。曝露の最初の数秒で９０％を上回る細菌の根絶が起こる。この基準に従ってＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が示す抗菌活性及び抗真菌活性を表５に要約する。
【０１９４】
【表５】

【０１９５】
殺胞子活性試験をＰＡＨＯ［汎米保健機構］／ＷＨＯプロトコルに従って行った。
【０１９６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の殺ウイルス活性は、ＨＩＶに対して合衆国で行われた研究で確認されており、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）及びマイコバクテリウム・ボビスに対する活性もまた実証されている。このように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、推奨されるように投与されるとき、１分から１５分の曝露で、細菌、真菌、ウイルス及び胞子を根絶できることが示されている。
【０１９７】
実施例１３
本実施例は、アデノウイルス血清型５に対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルス（viricidal）活性を示している。本実施例では、Ｅ１ａ欠損、部分的にＥ１−ｂ欠損、及び部分的にＥ３欠損であるヒトアデノウイルス５型に基づいたアデノウイルス（Ａｄ）ベクターを用いた。ｐＣＭＶの転写調節下の緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）レポーター遺伝子を含むシャトルプラスミドを調製した（ｐＡｄ−Ｔｒａｃｋ）。このｐＳｈｕｔｔｌｅプラスミドのＡｄＥａｓｙ１プラスミドとの相同的組み換えをエレクトロコンピテント細菌内で行った。挿入を有するクローンを、制限エンドヌクレアーゼ消化により試験した。確認されたら、大規模な増幅のために、超らせんプラスミドＤＮＡをＤＨ１０Ｂ細胞に形質転換した。続いて、２９３細胞（ＡＴＣＣ １５７３）を無血清培地（ＯｐｔｉＭＥＭ−ＧＩＢＣＯ）で培養し、Ｐａｄで消化した組み換えプラスミドでトランスフェクトした。細胞変性効果について感染細胞をモニターし、それらを収集し、凍結解凍を３サイクルして溶解した。得られたウイルス（ＡｄＧＦＰ）を製造者の使用説明書に従ってＡｄｅｎｏＰｕｒｅカラム（ＢＤ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で精製した。ウイルスをＯＤ２６０／２８０で定量した。最終収量は１．５２Ｘ１０^１１ｐｆｕ／ｍＬであった。
【０１９８】
緑色蛍光タンパク質遺伝子をコードしているアデノウイルス（ＡｄＧＦＰ）の不活性化に対するＯＲＰ水溶液の効果を、蛍光活性化フローサイトメトリーを用いて、対照ＡｄＧＦＰウイルス又はＯＲＰ水溶液処理したＡｄＧＦＰのいずれかを感染させたＨｅＬａ細胞由来の蛍光発光の検出に基づく試験を用いて評価した。ＨｅＬａ細胞の感染は常に７．５Ｘ１０^７ｐｆｕ／ｍＬ（即ち１５０ｍ．ｏ．ｉ．）で行った。全ての試験条件において、細胞は光学顕微鏡下では正常に見えた。対照ＨｅＬａ細胞において測定されたバックグラウンド蛍光は０．０６％であった。対照ＡｄＧＦＰによる感染後、ＨｅＬａ細胞の８８．５１％がＧＦＰを発現した。ＯＲＰ水溶液に対する曝露後、アデノウイルスの感染性は曝露期間に反比例して減少した。従って、１、５及び１０分間ＯＲＰ水溶液処理したウイルスは、ＨｅＬａ細胞培養物のそれぞれ２．８％、０．１３％及び０．０９％においてのみＧＦＰを発現し得た。全ての試験条件についての自己蛍光及び初期ウイルス負荷（即ち７．５Ｘ１０^７ｐｆｕ）を考慮すると、対照ＡｄＧＦＰ−ＨｅＬａ群における感染力価は、６．６Ｘ１０^７ｐｆｕであった。ウイルスがＯＲＰ水溶液で処理されていた群において、ＯＲＰ水溶液に対する１、５及び１０分間のウイルス曝露で、感染力価はそれぞれ２．０Ｘ１０^６、５．２Ｘ１０^４及び２．２Ｘ１０^４であった。従って、ＯＲＰ水溶液に対する１、５及び１０分間のウイルス曝露で、ログ１０減少係数は、１．５、３．１及び３．５であった。総合すると、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液に対する５分間のウイルス曝露で、ウイルス負荷における＞３のログ１０減少を達成することを示している。
【０１９９】
実施例１４
本実施例は、無生物の環境表面の殺菌に関する米国環境保護局のプロトコルを用いて、ＨＩＶに対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルスの有効性を示している。
【０２００】
ＨＩＶ−１のＳＦ３３株を本試験に用いた。健康なドナー由来の末梢血単核細胞をＰＨＡ（３μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）及びヒトＩＬ−２（２０Ｕ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ）を用いてＨＵＴ培地中で３日間活性化した。細胞を洗浄し、ＳＦ３３株を感染させた。４日目及び６日目に上清を回収し、ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によってＨＩＶ−１ ｐ２４抗原に対して試験した。３０００ＲＰＭで２０分間室温にて上清を遠心して細胞及びデブリを除去した。上清を除去し、分注し、ウイルスを使用する日まで−８０℃で保存した。
【０２０１】
凍結アリコートを、その使用直前に２分間３７℃で解凍した。ＨＵＴ培地中の段階的な対数希釈物（−１から−５）を用いた。ウイルスのフィルムを、０．２ｍｌのウイルス接取材料を５５ｃｍ^２無菌ポリスチレンペトリ皿の底面に均一に広げることで調製した。ウイルスフィルムを、視覚的に乾燥しているように見えるまで（２０分間）、生物学的に安全なキャビネット内において室温（２１℃）で風乾した。（ウイルス株（ＳＦ３３）が複製及び細胞変性効果の惹起をし得ることを確実にするために、乾燥されることなくＨＵＴ培地中に残っていたウイルス懸濁液を用いて手順を繰り返した。）
【０２０２】
対照フィルムを２ｍｌのＨＵＴ培地に５分間曝露した。次いで、このウイルスを擦り取り希釈した。別々の乾燥フィルムを各２ｍｌのＯＲＰ水溶液に５分間室温で曝露した。その曝露時間の後、プレートを擦り取り、これらの中身を再懸濁した。ウイルス−ＯＲＰ水溶液混合液をすぐにＨＵＴ培地で希釈した（１０：１）。この得られた懸濁液の段階的な対数希釈物を感染性についてアッセイした。（ＯＲＰ水溶液のＭＴ−２細胞への起こり得る直接的な細胞毒性効果を制御するために、ＯＲＰ水溶液の２ｍｌアリコートを培地内で段階的に希釈し（１０：１から１０：５）、ＭＴ−２細胞培養物に接種した。）
【０２０３】
ＭＴ−２細胞株を、感染性アッセイにおける指標の細胞株として用いた。この株はＨＩＶ−１に感染した場合に合胞体形成からなる細胞変性効果を示す。４つのマイクロウェルに、試験（ＯＲＰ水溶液中で再構成）群及び対照（対照培地で再構成）群由来の再構成ウイルス懸濁液の各希釈液を０．２ｍｌ接種した。感染していない細胞対照を試験培地のみと接種した。培養物を３７℃及び５％ＣＯ_２でインキュベートした。
【０２０４】
細胞変性効果の有無について、また、ＥＬＩＳＡによってｐ２４−ＨＩＶ−１抗原の存在について、培養物を２日ごとに定期的に記録した。対照ＨＩＶ−１による実験的感染は、感染ＭＴ−２培養物における細胞変性効果及び上清中へのＡｇ ｐ２４タンパク質の放出に作用した。対照的に、ＯＲＰ水溶液による５分間のＨＩＶ−１の処理は、両方のアッセイによって５分間の曝露でＭＴ−２培養物において測定されたようにウイルス負荷における＞３のログ減少係数を実現した。従って、これらの結果は、無生物表面におけるＨＩＶ−１の殺ウイルス活性に関するＥＰＡの要件と適合する効果水準を示している。
【０２０５】
実施例１５
本実施例は、過酸化水素（ＨＰ）に対する例示的なＯＲＰ水溶液の、ヒト２倍体線維芽細胞（ＨＤＦ）の生存率に対する影響を示している。この潜在的な毒性を試験するために、ＨＤＦをインビトロでＯＲＰ水溶液及び過酸化水素（ＨＰ）に曝露した。ＨＰは真核細胞に対して毒性であることが知られており、アポトーシス及びネクローシスを増加させ、細胞の生存率を減少させる。本実施例において、細胞の生存率、アポトーシス及びネクローシスを、純粋なＯＲＰ水溶液及び８８０ｍＭのＨＰ（ＨＰの消毒用途で採用される濃度）に５分及び３０分間曝露したＨＤＦにおいて測定した。
【０２０６】
ＨＤＦの培養物を３つの異なる包皮から得、それらをこの試験の目的でプールし、一緒に凍結保存した。全ての実験について、２倍体細胞のみを用いた。細胞周期の解析において、ＤＮＡの２倍性を、少なくとも２００００の全事象から集めたＣＶ＜／＝７％の単一Ｇ０−Ｇ１ピーク及び対応するＧ２／Ｍピークの存在として定義した。図４Ａ−４Ｃは、曝露時間５分及び３０分をそれぞれ白棒及び黒棒で表した結果を開示している。これらのパラメーターの同時解析を、同じ細胞集団内で、Ａ）７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）；Ｂ）アネキシンＶ−ＦＩＴＣ；及びＣ）ヨウ化プロピジウムを用いるフローサイトメトリーによって行った。図４Ａ−４Ｃは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として表したパーセント値を開示している。
【０２０７】
ＯＲＰ水溶液及びＨＰへの５分間の曝露後、細胞の生存率は、それぞれ７５％及び５５％であった（図４Ａ）。曝露を３０分間に延長した場合、細胞の生存率は、それぞれ６０％及び５％にまで更に低下した。両時間でのフローサイトメトリー解析において１５％の細胞がヨウ化プロピジウムを取り込んだため（図４Ｃ）、明らかにＯＲＰ水溶液はネクローシスによる細胞死を引き起こした。ＯＲＰ水溶液処理した細胞の３％しかアネキシンＶ（アポトーシスのマーカー）を細胞表面に顕在化させなかったため（図４Ｂ）、アポトーシスはＯＲＰ水溶液が細胞死を引き起こすメカニズムではなさそうである。このパーセンテージは、対照群において測定されたものと実質的に同様であった。一方、ＨＰは、５分及び３０分の曝露後、処理した細胞の２０％及び７５％でネクローシスを、１５％及び２０％でアポトーシスをそれぞれ引き起こした。要するにこれらの結果は、（未希釈の）ＯＲＰ水溶液はＨＤＦに対して、消毒的な濃度のＨＰよりもはるかに毒性が低いことを示している。
【０２０８】
実施例１６
本実施例は、ＨＤＦにおける酸化的ＤＮＡ損傷及びＤＮＡ付加物８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の形成への、過酸化水素（ＨＰ）と比較した例示的なＯＲＰ水溶液の影響を示している。細胞内での８−ＯＨｄＧ付加物の生成は、ＤＮＡの特定の残基における酸化的損傷のマーカーであることが知られている。更に、この付加物の高い細胞内レベルは、突然変異生成、発癌及び細胞の老化と相関がある。
【０２０９】
図５は、３０分間の対照処理、ＯＲＰ水溶液処理及びＨＰ処理後の、ＨＤＦ由来のＤＮＡサンプル中に存在する８−ＯＨｄＧ付加物のレベルを示している。曝露直後（Ｔ０、白棒）又はチャレンジ期間から３時間後（Ｔ３、黒棒）に、ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡを消化し、８−ＯＨｄＧ付加物を、ＥＬＩＳＡキットで製造者の使用説明書の通りに測定した。値は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示している（ｎｇ／ｍＬ）。ＯＲＰ水溶液への３０分間の曝露は、３０分間のインキュベーション後の対照細胞と比較して、処理した細胞における付加物の形成を増加させなかった。一方、５００μＭのＨＰでの３０分間の処理は、対照処理又はＯＲＰ水溶液処理した細胞と比較して８−ＯＨｄＧ付加物の数を約２５倍増加させた。
【０２１０】
ＯＲＰ水溶液処理した細胞は、ＯＲＰ水溶液への曝露後３時間の間、添加ＤＭＥＭ中に放置された場合、８−ＯＨｄＧ付加物のレベルを減少することが可能であった。同じ３時間の回復期間を与えたにも関わらず、ＨＰ処理した細胞はそれでもまだ、対照処理又はＯＲＰ水溶液処理した細胞よりも約５倍多い付加物を示した。要するに、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液への急性曝露は有意なＤＮＡ酸化的損傷を引き起こさないことを示している。これらの結果はまた、ＯＲＰ水溶液はインビトロ又はインビボでの突然変異形成又は発癌を引き起こさないらしいことを示している。
【０２１１】
実施例１７
本実施例は、ＨＰと対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液への慢性曝露の、ＨＤＦへの影響を示している。慢性の酸化ストレスは、細胞の早期老化を引き起こすことが知られている。長期の酸化ストレスを模倣するために、２０集団の倍増の間、初代ＨＤＦ培養物を低濃度のＯＲＰ水溶液（１０％）又はＨＰ（５μＭ）に慢性的に曝露した。ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現及び活性は、以前からインビボ及びインビトロでの老化プロセスと関連付けられてきた。本実施例においては、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現を、ＯＲＰ水溶液又はＨＰに対するＨＤＦの１ヵ月の継続的な曝露後に解析した。結果を図６に示す。酵素ＳＡ−β−ガラクトシダーゼの発現を、２０の顕微鏡視野における青色の細胞の数をカウントすることにより解析した。（染色パターンの例としては、パネルＡを参照されたい。）パネルＢは、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼを過剰発現している細胞の数により示されるように（ｎ＝３）、ＨＰ処理のみが細胞の老化を加速させたことを示している。低用量のＨＰでの慢性的な処理は、８６％の細胞においてＳＡ−β−Ｇａｌの発現を増加させたが、ＯＲＰ水溶液での処理はこのタンパク質の過剰発現を引き起こさなかった。ＯＲＰ水溶液は細胞の早期老化を引き起こすものではないということが本実施例より結論付けられ得る。
【０２１２】
実施例１８
本実施例は、腹膜炎患者における、腹膜の細菌負荷の減少及び入院の長さの減少に対する例示的なＯＲＰ水溶液の効果を示している。２００４年６月から２００５年１月までにメキシコシティーのＲｕｂｅｎ Ｌｅｎｅｒｏ病院に入院し、且つ、急性の汎発性の続発性腹膜炎と診断された全ての患者をＯＲＰ水溶液治療群に含めた。続発性腹膜炎は、腹膜腔の汚染に繋がる胃腸又は尿生殖路の完全性の喪失の結果と定義した。同施設において２００３年から２００４年までの間に同様の腹膜感染症を示した対照症例（paired -case）の遡及的解析を対照群として行った。２０人の継続患者を、予めＯＲＰ水溶液治療群（即ち試験群）に含めた。
【０２１３】
入院時、全ての患者が、腹部四半部全ての開腹手術及び術中腹腔洗浄（「ＩＯＰＬ」）を受けた。両群で、手術中の腹膜培養サンプルを採取した。１０Ｌの食塩溶液を用いて両群でＩＯＰＬを行い、続いて試験群のみ５ＬのＯＲＰ水溶液でＩＯＰＬを行った。過剰のＯＲＰ水溶液を除去し、さらなるリンスは行わなかった。両群で、腹腔をプラスチックのメッシュで覆った。しかしながら、試験群では、ＯＲＰ水溶液に浸した包帯をメッシュの上に置いたままにした。包帯を１日３回取り替えた。全ての患者においてクリンダマイシン及びセフォタキシム又はアミカシンを含む２種の抗生物質を用いた経験的抗菌療法を開始した。試験群での術後管理には、さらなるリンス又は洗浄をせずに、１００ｍＬのＯＲＰ水溶液を用いて毎日、１日３回メッシュを洗浄することを含めた。重症の腹膜炎の症例は、７２時間ごとの再開腹術及びＩＯＰＬを必要とした。好気性細菌及び真菌についての腹水の培養物を両群において最大１週間、７２時間ごとに採取した。入院の長さの継続期間を記録した。
【０２１４】
２０の対照（control）症例を当該施設の医療記録から選び、年齢、性別及び腹膜炎の病因により試験群に対してペアにした。対照集団と試験集団とは、年齢、性別及びエントリー時の予後因子について同等であった。解剖学的起源及び腹膜炎の病因もまた、両群について同様であった（表６）。
【０２１５】
【表６】

【０２１６】
対照群及び試験群のそれぞれ１９人及び１７人の患者に術後腹膜炎があった。全ての患者は外科治療、それに引き続いてＩＯＰＬを受けた。対照群／試験群で行われた手術のタイプは：虫垂切除（３／６）、胃切除（４／０）、胆嚢摘出（１／２）、膵臓の壊死組織切除（６／３）、吻合を伴う小腸縫合／切除（４／３）、ハートマン手術（１／１）、結腸切除（０／１）及び混合型（１／４）であった。抗生物質の使用は両群で非常に似ていた。対照群及び試験群について、３種の抗生物質を１６人及び１５人の患者に、並びに３種より多くの抗生物質を４人及び５人の患者にそれぞれ投与した。患者をＩＣＵに留め、術後に機械的人工呼吸をした。術中の腹腔内サンプルを４０人の患者全てについて採取した（表７）。
【０２１７】
【表７】

【０２１８】
周術期並びに食塩溶液のみ（対照群）又は食塩溶液及びＯＲＰ水溶液（試験群）での手術中の洗浄の翌週にサンプルを採取した。そして、平均的な入院期間を、エントリー時に単離された各微生物について、全ての群に対して分析した。
【０２１９】
これらのサンプルから増殖した微生物数の平均は、対照群で２９、試験群で３０であった。単離された微生物を表８に示す。エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーザ及び真菌が、これらの群よりそれぞれ３／６、４／２、１０／８、２／３及び１０／７の場合で単離された。Ａ．キシロースオキシダンス（１）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（２）及びＡ．バウマニ（１）について陽性の培養物は、試験群においてのみ見られた。
【０２２０】
第２の腹腔内培養物を手術後第一週の間に採取した（表８）。この時、対照群における単離された微生物数の平均（２４）は、術中サンプルにおいて（２９）とほぼ同様であった。重要なことに、試験群において陽性のサンプル数の大幅な減少があった。術中サンプルにおける３０の陽性の培養物のうち、１つのみがＳ．アウレウスについて陽性のままであり、また、別の１つがＥ．コリについて陽性のままであった。入院日数の分析では、対照群（３１．９日間）は試験群（２２．４日間）と比較してより長い入院であった。従って、ＯＲＰ水溶液は、腹膜炎患者において腹膜の細菌負荷及び入院の長さを効果的に減少させた。
【０２２１】
死亡率も分析した。対照群では６人が死亡し、試験群では３人が死亡した。死亡は全て、最初の手術から最初の３０日のうちに起こり、算出された相対リスクは対照群でより高かった（即ち、３．３対０）。しかしながら、統計的有意性を達するにはサンプルサイズが小さ過ぎた。ＩＯＰＬにおけるＯＲＰ水の使用に伴う局所的な副作用は記録されなかった。試験群における生存患者を６から１２ヶ月間追跡した。追跡期間中、ＯＲＰ水治療群の２０人の患者の一人も腸閉塞、又は硬化性腹膜炎を示唆するデータを示さなかった。
【０２２２】
実施例１９
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｙｃｒｏｃｙｎ）の、肥満細胞の脱顆粒の阻害における有効性を示している。肥満細胞は、Ｉ型過敏性疾患において役割を果たす主要なものとして認識されてきた。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎及びアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。アトピー性喘息の発症機序について現在認められている見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエーターを放出させるということである。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性及び粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−６を含む様々な炎症促進性サイトカインを遅延相において分泌し、それらが好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球、血小板及び単核食細胞などの他の炎症性細胞の局所的動員及び活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となる可能性があり、また、喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における可塑的な変化を誘導し得る長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268参照）。マウスでの腹膜炎の実験モデルにおいて、腹膜腔における炎症促進性サイトカインの主な源は肥満細胞であることも示されている。これらのサイトカインは、癒着の形成、膿瘍の形成、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び多臓器不全を引き起こすため、関連性がある。
【０２２３】
肥満細胞の抗原刺激は、ＩｇＥに対する高親和性の受容体（ＦｃεＲＩ受容体）の活性化を通じて起こり、ここで前記受容体は、ＩｇＥに結合し、その後、受容体結合ＩｇＥの特異抗原との相互作用によって集合し得る多量体タンパク質である。その構造は４つのポリペプチドを含み、当該４つのポリペプチドは、ＩｇＥ結合α鎖、そのシグナル伝達能力を増幅する役目を果たすβ鎖、及びコードする免疫受容体チロシン（ＩＴＡＭ）活性化モチーフを通じた主要なシグナルトランスデューサーであるジスルフィド結合した２つのγ鎖である。この受容体の架橋結合により活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウス及びラットの腹膜肥満細胞、及びＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これら全てにおいて、ＩｇＥに結合した抗原の存在が、肥満細胞の脱顆粒、カルシウム動員、細胞骨格再構成及びサイトカイン産生を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓなど）の活性化を引き起こす。
【０２２４】
成熟したマウスのＢＭＭＣにモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）ＯＲＰ水溶液で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、様々な濃度の抗原（ジニトロフェノールに結合するヒトアルブミン）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清及びペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図７）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２５】
驚くべきことに、肥満細胞の脱顆粒に対するＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の阻害効果は、臨床的に有効な「肥満細胞安定剤」であり、確立されている抗アレルギー性化合物であるクロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））で観察されたものと少なくとも同様である。脱顆粒を、刺激された細胞のペレット及び上清におけるβ−ヘキソサミニダーゼの酵素活性によって再度測定したが、それにはこの酵素が異なった糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。抗ＤＮＰモノクローナルＩｇＥをロードした細胞を、１５分間の前培養有り又は無しで、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））を用いて刺激した。クロモグリク酸塩は、脱顆粒の減少においてＯＲＰ水溶液と同じ程度しか有効でなかった（図７を図８と比較されたい；どちらも少なくとも約５０％の脱顆粒の減少を達成している）。
【０２２６】
実施例２０
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、カルシウムイオノフォアによる肥満細胞の活性化に対する阻害活性を示している。
【０２２７】
肥満細胞は、カルシウムイオノフォアによって引き起こされるカルシウム流の活性化を通じて刺激され得る。カルシウムイオノフォアによって活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウス及びラットの腹膜肥満細胞、並びにＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これらの系の全てにおいて、カルシウム動員は、肥満細胞の脱顆粒（例、ヒスタミン放出）、細胞骨格再構成、及びサイトカインの産生及び分泌を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（例、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓ．）の活性化を引き起こす。
【０２２８】
成熟したマウスの骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）にモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、カルシウムイオノフォア（１００ｍＭ Ａ２３１８７）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清及びペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図９）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２９】
これらの結果は、ＯＲＰ水溶液がヒスタミン放出の非特異的な阻害剤であることを示唆している。従って、ＯＲＰ水溶液（様々な濃度であっても）は、刺激物（例、抗原又はイオノフォア）に関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害するであろう。いずれの理論によっても縛られることを望まないが、ＯＲＰ水溶液は恐らく、原形質膜及び／又は細胞骨格のレベルで分泌経路系を改変する。ＯＲＰ水溶液の作用機序は非特異的であると考えられているため、ＯＲＰ水溶液は広範な臨床応用の可能性を有し得ると考えられる。
【０２３０】
実施例２１
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のサイトカイン遺伝子の転写の活性化に対する影響を示している。
【０２３１】
図１０Ａ及び１０Ｂは、実施例１９に記載したようにして１５分間様々な濃度のＯＲＰ水溶液で処理し、更に抗原によって刺激した肥満細胞由来のＲＮＡａｓｅプロテクションアッセイである。刺激後、アフィニティークロマトグラフィーカラム（ＲＮＡｅａｓｙ ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎｅ）を用いてｍＲＮＡを抽出し、標準的なキット条件（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いてＲＮＡｓｅプロテクションアッセイを行い、抗原チャレンジ後の異なるサイトカインのｍＲＮＡ産生を検出した。サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ６、ＭＩＦ及びＬ３２が含まれていた。
【０２３２】
図１０Ａ及び１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）は、実験のために用いたＯＲＰ水溶液又は抗原の濃度に関わりなく、肥満細胞における抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを改変しなかったことを示している。
【０２３３】
本試験において、炎症促進性遺伝子の転写物のレベル（即ち、刺激された肥満細胞のＲＮＡ含有量）は、ＯＲＰ水溶液処理した肥満細胞において、様々な濃度の抗原での刺激後に変化しなかった。従って、ＯＲＰ水溶液は、これらのサイトカインの分泌経路を、それらの転写に影響を与えることなく阻害した。
【０２３４】
実施例２２
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＴＮＦ−α分泌に対する阻害活性を示している。
【０２３５】
実施例１９に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液で１５分間処理し、更に抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＴＮＦ−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２−８時間）で採集した。サンプルを凍結し、更に市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２３６】
図１１は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＴＮＦ−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２３７】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＴＮＦ−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２３８】
実施例２３
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌への阻害活性を示している。
【０２３９】
実施例１９に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間処理し、更に抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＭＩＰ １−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２−８時間）で採集した。サンプルを凍結し、更に市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２４０】
図１２は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＭＩＰ １−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２４１】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２４２】
ＩＬ−６及びＩＬ−１３分泌を測定する類似の試験の結果を、図１３及び１４に示す。
【０２４３】
実施例２０−２３及び本実施例は、ＯＲＰ水溶液がＩｇＥ受容体の架橋によって開始される即時相及び遅延相のアレルギー反応を阻害し得ることを更に示している。
【０２４４】
実施例２４
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液を使用した毒性調査の結果を示している。
【０２４５】
急性の全身毒性調査をマウスで行い、例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の潜在的な全身毒性を決定した。単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を５匹のマウスに腹腔内注射した。５匹のコントロールのマウスに単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）の食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を注射した。全ての動物を、注射後すぐ、注射から４時間後、及び以後７日間毎日１回、死亡及び有害反応について観察した。全ての動物の体重も、注射前及び７日目に再度計量した。調査の間には、死亡はなかった。全ての動物は、調査を通じて臨床的に正常であるように見えた。全ての動物は体重が増加した。この調査から見積もられたＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の急性腹腔内ＬＤ５０は、５０ｍＬ／ｋｇより大きい。この実施例は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は有意な毒性を持たず、本発明に従った治療的な使用について安全であるはずであることを示している。
【０２４６】
実施例２５
この実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の潜在的な細胞遺伝毒性を決定するために行った調査を示している。
【０２４７】
例示的なＯＲＰ水溶液（１０％ Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）を使用して微小核試験を行い、マウスへのＯＲＰ水溶液の腹腔内注射の変異誘発の可能性を評価した。哺乳動物でのインビボの微小核試験は、マウスの多染性赤血球の染色体又は分裂装置への損傷を引き起こす物質の同定のために使用されている。この損傷は、ラギング染色体の断片又は分離した染色体全体を含有する細胞内構造である「微小核」の形成をもたらす。ＯＲＰ水溶液の調査は、各１０匹（オス５匹／メス５匹）のマウスの３つの群を含んだ：試験群、ＯＲＰ水溶液を投与する；ネガティブコントロール群、０．９％ ＮａＣｌ溶液を投与する；及びポジティブコントロール群、変異原性のシクロホスファミド溶液を投与する。試験群及びネガティブコントロール群に、それぞれＯＲＰ水溶液又は０．９％ ＮａＣｌ溶液の腹腔内注射（１２．５ｍｌ／ｋｇ）を連続２日間（１日目及び２日目）与えた。ポジティブコントロールのマウスに、シクロホスファミド（８ｍｇ／ｍＬ，１２．５ｍｌ／ｋｇ）の単回の腹腔内注射を２日目に与えた。何らかの有害反応について、全てのマウスを注射後すぐに観察した。全ての動物は、調査を通じて臨床的に正常であるように見え、いずれの群においても毒性の兆候は見られなかった。３日目に全てのマウスの体重を量り殺した。
【０２４８】
殺したマウスから大腿を摘出し、骨髄を抽出し、各マウスについて二重で塗抹標本を行った。各動物の骨髄のスライドを倍率４０倍で読み取った。骨髄毒性の指標である、多染性赤血球（ＰＣＥ）の正染性赤血球（ＮＣＥ）に対する割合を、各マウスについて少なくとも合計２００の赤血球をカウントすることにより決定した。それから、マウス１匹あたり最低２０００の記録可能なＰＣＥを微小核化多染性赤血球の発生について評価した。データの統計解析は、統計ソフトウェアパッケージ（Ｓｔａｔｖｉｅｗ ５．０，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）のマン・ホイットニー検定（５％のリスク閾値）を使用して行った。
【０２４９】
ポジティブコントロールのマウスは、それらの各ネガティブコントロールと比較して、統計的に有意に低いＰＣＥ／ＮＣＥ比を有したが（雄：０．７７対０．９０、及び雌：０．７３対１．０２）、これは処理した骨髄へのシクロホスファミドの毒性を示している。しかしながら、ＯＲＰ水溶液で処理したマウスとネガティブコントロールとの間には、ＰＣＥ／ＮＣＥ比に統計的に有意な差異は無かった。同様に、ポジティブコントロールのマウスは、ＯＲＰ水溶液で処理したマウス（雄：１１．０対１．４／雌：１２．６対０．８）及びネガティブコントロール（雄：１１．０対０．６／雌：１２．６対１．０）の両方と比較して、微小核を有する多染性赤血球を統計的に有意に多く持っていた。ＯＲＰ水溶液で処理したマウスとネガティブコントロールのマウスとの間には、微小核を有する多染性赤血球の数に統計的に有意な差異は無かった。
【０２５０】
この実施例は、１０％のＭｉｃｒｏｃｙｎは、マウスへの腹腔内注射後に毒性効果も変異原性効果も引き起こさなかったことを示している。
【０２５１】
実施例２６
この調査は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎには毒性がないことを示している。
【０２５２】
この調査は、ＩＳＯ １０９９３−５：１９９９の基準に従って行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎが細胞毒性を引き起こす可能性を決定した。０．１ｍＬのＤｅｒｍａｃｙｎを含むフィルターディスクをアガロース表面に置き、マウス繊維芽細胞（Ｌ−９２９）の単層に直接重層した。調製したサンプルを、５％ ＣＯ_２の存在下、３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞毒性の損傷について観察した。観察結果を陽性及び陰性対照のサンプルと比較した。Ｄｅｒｍａｃｙｎを含有するサンプルは、細胞溶解又は毒性のいかなる証拠も示さず、一方陽性及び陰性対照は予想された通りであった。
【０２５３】
この調査に基づいて、Ｄｅｒｍａｃｙｎはマウス繊維芽細胞に対して細胞毒性効果を生じないと結論付けた。
【０２５４】
実施例２７
この調査は１６匹のラットで行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの局所耐容性、及び全層皮膚創傷治癒のモデルにおける創傷床の組織病理への影響を評価した。創傷を対象ラットの両側に作った。治癒過程の間、皮膚切片を左側又は右側のいずれかに置いた（例えば、それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理及び食塩水処理）。
【０２５５】
Ｄｅｒｍａｃｙｎ及び食塩水処理した外科創傷部位のマッソントリクローム染色切片及びＩＩ型コラーゲン染色切片を有資格の獣医病理学者によって評価した。結合組織の増殖の現われとしての２型コラーゲンの発現量、繊維芽細胞の形態及びコラーゲンの形成、横断面における新表皮の存在、炎症及び皮膚潰瘍化の程度について、切片を評価した。
【０２５６】
結果は、Ｄｅｒｍａｃｙｎはラットにおいて十分に耐容されたことを示している。いずれかの側の創傷（それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理及び食塩水処理）からの皮膚切片において、処理に関連した組織病理学的な損傷はなかった。食塩水処理した創傷部位とＤｅｒｍａｃｙｎ処理した創傷部位との間に、関連性のある組織病理学的な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎ処理は十分に耐容されたことを示している。食塩水処理した創傷部位とＤｅｒｍａｃｙｎ（商標）処理した創傷部位との間に２型コラーゲン発現の有意な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎは創傷治癒の間、繊維芽細胞又はコラーゲンの同化に副作用を及ぼさないことを示している。
【０２５７】
実施例２８
本実施例は、例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの有効な抗菌性溶液としての本発明に従った使用を示している。
【０２５８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水を用いて、インビトロでの時間−殺菌評価を行った。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを、Tentative Final Monograph, Federal Register, 17 June 1994, vol. 59: 116, pg. 31444に記載されているようにして、５０の異なる微生物株（２５のAmerican Type Culture Collection (ATCC)の株及び２５のそれらと同種の臨床分離株）のチャレンジ懸濁液に対して評価した。各チャレンジ株の初期集団からのパーセント減少率及びＬｏｇ_１０減少率を、３０秒間、１分間、３分間、５分間、７分間、９分間、１１分間、１３分間、１５分間及び２０分間のＭｉｃｒｏｃｙｎへの曝露後に決定した。全ての寒天プレーティングは重複して行い、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを９９％（ｖ／ｖ）濃度で評価した。全ての試験は、米国連邦規則第２１条第５８章に定められた通り、優良試験所基準（Good Laboratory Practices）に従って行った。
【０２５９】
以下の表は、５．０Ｌｏｇ_１０を上回って減少した、試験した全ての集団についての３０秒の曝露指標での上述したインビトロでの時間−殺菌評価の結果をまとめている。
【０２６０】
【表８−１】

【０２６１】
【表８−２】

【０２６２】
【表８−３】

【０２６３】
【表８−４】

【０２６４】
これらの微生物の減少を５．０Ｌｏｇ_１０未満で測定したが、Ｍｉｃｒｏｃｙｎはまた、表８に含まれない残りの３種に対する抗菌活性も示した。より具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの３０秒の曝露により、ストレプトコッカス・ニューモニエ(臨床分離株; BSLI #072605Spn1)の集団は、この種の検出限界である４．５Ｌｏｇ_１０を超えて減少した。更に、カンジダ・トロピカリス(ATCC #750)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、３０秒の曝露後、３．０Ｌｏｇ_１０を超える微生物の減少を示した。それに加えて、カンジダ・トロピカリス(BSLI #042905Ct)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２０分の曝露後、３．０Ｌｏｇ_１０を超える微生物の減少を示した。
【０２６５】
このインビトロの時間−殺菌評価の例示的な結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、広い範囲のチャレンジ微生物に対して急速な（即ち、ほとんどの場合３０秒未満）抗菌活性を示すことを示している。評価した５０のグラム陽性、グラム陰性及び酵母種のうちの４７の微生物集団は、製品への３０秒以内の曝露で、５．０Ｌｏｇ_１０を超えて減少した。
【０２６６】
実施例２９
本実施例は、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）及び０．９％塩化ナトリウム洗浄液（ＵＳＰ）と対比した、本発明に従って用いた例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの抗菌活性の比較を示している。
【０２６７】
インビトロの時間−殺菌評価を、参考製品としてＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）及び無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液（ＵＳＰ）を用いて実施例２８に記載したようにして行った。各参考製品を、Tentative Final Monographにおいて具体的に示された、１０のAmerican Type Culture Collection (ATCC)株の懸濁液に対して評価した。集めたデータを次に、実施例２８において記録されたＭｉｃｒｏｃｙｎの微生物減少活性に対して解析した。
【０２６８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、チャレンジ株のうち５つの微生物集団を、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液で観察されるのと遜色無い水準まで減少させた。ＭｉｃｒｏｃｙｎとＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との両方とも、以下の種：エシェリヒア・コリ(ATCC #11229及びATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442及びATCC #27853)及びセラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)への３０秒の曝露後、５．０Ｌｏｇ_１０を超える微生物の減少を与えた。更に、上記表８に示したように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対して、３０秒の曝露後に５．８４２０Ｌｏｇ_１０の減少を与えることによる優れた抗菌活性を示した。しかしながら、３０秒の曝露後、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）は試験の検出限度（この具体的ケースにおいては、４．８Ｌｏｇ１０を上回る）まで集団を減少させたため、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)の活性のＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との直接的な比較は不可能であった。なお、無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液は、上述した６つのチャレンジ株のそれぞれの微生物集団を、全２０分の曝露後に０．３Ｌｏｇ_１０未満減少させた。
【０２６９】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、試験した４つのチャレンジ株：エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538及びATCC #29213)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)について、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と塩化ナトリウム洗浄液の両方よりも強い抗菌活性を与えた。以下の表にこれら４種についてのインビトロの時間−殺菌評価の微生物減少結果をまとめた。
【０２７０】
【表９−１】

【０２７１】
【表９−２】

【０２７２】
この比較のインビトロの時間−殺菌評価の結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、エシェリヒア・コリ(ATCC #11229及びATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442及びATCC #27853)、セラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)及びミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対してＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と遜色ない抗菌活性を示すだけでなく、エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538及びATCC #29213)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)に対してより効果的な治療を与えることを示している。表９に示すように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、一部の種において、より急速な抗菌反応（即ち、３０秒未満）を実証している。更に、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの曝露は、表９に記載した全ての種において、全微生物のより大きな減少をもたらす。
【０２７３】
実施例３０
本実施例は、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)に対するＯＲＰ水溶液の有効性を示している。
【０２７４】
凍結培養物を用いて、複数のＢＡＰのプレートに接種し、２−３日間３５−３７℃でＣＯ２と共にインキュベートすることによって、ストレプトコッカス・ニューモニエの培養物を調製した。インキュベーション後、３−７ｍＬの無菌希釈液／培地を各寒天プレートに移し、綿棒で採取して微生物を懸濁した。全てのプレートの懸濁液を集め、滅菌チューブに移し、４．０ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準液と比較した。懸濁液を滅菌ガーゼに通して濾過し、試験手順に使用する前にボルテックス混合した。
【０２７５】
微生物懸濁液０．１ｍｌの接種材料を４９．９ｍｌのＭｉｃｒｏｃｙｎ又は対照物質に添加した。各曝露期間において、試験混合物をスワーリングして混合した。試験混合物を１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分及び１５分間２５．０℃で曝露した。
【０２７６】
１．０ｍｌのサンプルを試験混合物から取り出し、中和される接種試験混合物の１００倍希釈に相当する９．０ｍｌの中和剤に添加した。１００倍中和した接種試験混合物の５ｍｌアリコートを、１０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒで予め湿らせた０．４５マイクロリットルのフィルター装置に移した。フィルターを約５０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒでリンスし、無菌的に装置から取り出し、ＢＡＰのプレートに移した。更に１：１０の段階希釈液を調製し、中和した接種試験混合物の１０−３−１０−４希釈液の１．０ｍｌアリコートをＢＡＰにデュプリケートでプレートした。
【０２７７】
細菌の継代培養のプレートを４８±４時間３５−３７℃、Ｃ０２下でインキュベートした。継代培養のプレートを検査前に２日間２−８℃で冷蔵した。インキュベーション及び保存の後、寒天プレートを増殖の存在について視覚的に観察した。コロニー形成単位を数え、各曝露時間における生存数を決定した。増殖を示している代表的な継代培養物を、試験微生物の確認のために適切に検査した。
【０２７８】
例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２５．０℃での１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分及び１５分の接触時間後、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)の＞９９．９３１９７２７９％の減少を示した。
【０２７９】
実施例３１
本実施例の目的は、細菌懸濁液アッセイを使用して、バシトラシンと対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｄｅｒｍａｃｙｎ）の微生物活性を決定することである。
【０２８０】
Ｄｅｒｍａｃｙｎは使用準備済みの製品であり、従って試験の間の希釈の実行は必要とされなかった。バシトラシンは高濃度の補水液（re-hydrated solution）であり、３３ユニット／ｍｌに希釈する必要がある。
【０２８１】
購入した２．５ｘ１０７／ｍｌのＢ．アトロフェーアス（B. atropheus）胞子懸濁液を試験に用いた。更にシュードモナス・エルギノーザ及びスタフィロコッカス・アウレウスの新たな懸濁液を調製し、分光光度計を用いて測定して力価が許容範囲にあることを確実にした。
【０２８２】
９マイクロリットルの試験物質を１００ｕｌの微生物懸濁液に添加した。試験混合液を、２０秒、５分及び２０分の接触時間の間２０℃に維持した。１．０ｍｌの試験混合液（混合液全体）を９，０ｍｌの中和剤に２０分間添加し（これが最初の中和チューブ（original neutralization tube）即ちＯＮＴである）１．０ｍｌの中和された試験混合物を、５分及び２０分の接触時間の間、トリプトソイ寒天上にデュプリケートでプレートした。さらなる希釈液及びスプレッドプレートを２０秒の時点に関して用い、カウント可能なプレートを得た。
【０２８３】
全てのプレートを３０℃−３５℃で合計３日間インキュベートし、インキュベーションの各日後に評価した。懸濁液を試験している間にＤｅｒｍａｃｙｎ及びバシトラシンに曝露された微生物数を決定するために４回の１０倍希釈を行い、最後の２回の希釈液１．０ｍｌを、適用可能な場合に、デュプリケートでプレートした。
【０２８４】
試験微生物にチャレンジされた場合、Ｄｅｒｍａｃｙｎは、全ての時点の増殖性細菌（vegetative bacteria）並びに５分及び２０分時点の胞子の完全な根絶（＞４ｌｏｇの減少）を示した。バシトラシンは約１ｌｏｇの減少を引き起こすのみであった。２０秒時点のＭｉｃｒｏｃｙｎは、胞子における多少の減少を示した。バシトラシンは、該試験期間中に細菌又は胞子集団を低下させた証拠を示さなかった。
【０２８５】
実施例３２
本実施例は、バイオフィルム中の細菌に対する２つの例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍ１及びＭ２）の有効性を示している。
【０２８６】
全ての試験に関する親株は、Ｐ．エルギノーザＰＡＯ１である。全てのプランクトン株は、２２０ｒｐｍの振盪フラスコ内の最少培地（１リットルあたり、２．５６ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４、２．０８ｇのＫＨ_２ＰＯ_４、１．０ｇのＮＨ_４Ｃｌ、０．０４ｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、０．５ｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、０．１ｍｇのＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、０．１ｍｇのＺｎＳＯ_４・Ｈ_２Ｏ、０．１ｍｇのＦｅＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、及び０．００４ｍｇのＭｎＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏ、ｐＨ ７．２）中２２℃で好気的に成育させた。バイオフィルムを下記のとおり、最少培地中２２℃で成育させた。グルタミン酸塩（１３０ｍｇ／リットル）を単一炭素源として用いた。
【０２８７】
バイオフィルムを、以前に記載されているようにして（参照により本明細書に組み込まれる、Sauer et.al., J. Bacteriol. 184:1140-1154 (2002)）成育させた。簡潔に述べれば、貫流型連続流動チューブリアクターシステム（once-through continuous flow tube reactor system）のシリコンチューブの内表面を用いて２２℃でバイオフィルムを育てた。バイオフィルムを流動条件下での成育３日後（成熟段階１）、６日後（成熟段階２）及び９日後（分散段階）に採取した。バイオフィルムの細胞を、チューブをその全長に沿ってつねることで管腔から細胞材料を押し出すことにより、内表面から採取した。得られた細胞ペーストを、氷上で回収した。サンプリング前に、大半の液体をチューブからパージして、分離した浮遊細胞からの干渉を防止した。
【０２８８】
浮遊及びバイオフィルム細胞の集団の大きさを、段階希釈のプレートカウントを用いることによりＣＦＵ数で決定した。そうするために、バイオフィルムを様々な時間でのＳＯＳへの曝露後に内表面から採取した。貫流型流動セル中で成育したバイオフィルムの画像を、オリンパスＢＸ６０顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）及び１００倍の倍率のＡ１００ＰＬ対物レンズを用いて透過光により観た。画像を、Ｍａｇｎａｆｉｒｅ冷却式３チップ電荷結合素子カメラ（Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｌｅｎａ，ＣＡ）及び３０分間の露光を用いて記録した。更に、ＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａ倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて共焦点レーザー走査顕微鏡観察を行った。画像をＬＤ−Ａｐｏｃｈｒｏｍｅ ４０＿／０．６レンズ及びＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）を用いて得た。
【０２８９】
６０分以内の処理でＭ１処理したバイオフィルムについて、２ｌｏｇの減少が観察された。この結果は、Ｍ１での処理は、１０．８分（＋／−２．８分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを示している。
【０２９０】
【表１０】

【０２９１】
しかしながら、Ｍ２での処理は、４．０分（＋／−１．２分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを結果は示していたため、全体的には、Ｍ２は、バイオフィルムの殺菌においてＭ１よりも若干効果的であった。
【０２９２】
【表１１】

【０２９３】
従って、ＯＲＰ水はバイオフィルム中の細菌に対して効果的である。
【０２９４】
出版物、特許出願及び特許を含む本明細書で挙げた全ての文献は、各文献が個別且つ具体的に参照によって組み込まれると表示され、その全体が本明細書に示されたのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
本発明を説明する文脈（特に添付の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がないか又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載が無ければ、オープンエンドの用語（即ち、「含むが、それに限定されない」ということを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る各個別の値を個別に言及する簡易な方法としての役目を持つことを単に意図しており、各個別の値は、それが個別に本明細書に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で与えた、任意及び全ての例、又は例示的な言葉使い（例、「のような（ｓｕｃｈ ａｓ）」の使用は、本発明をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の請求が無ければ、本発明の範囲を制限しない。本明細書中の言葉使いは、あらゆる非請求の要素が本発明の実施に不可欠であることを指示していると解釈されてはならない。
【０２９６】
本発明の好ましい実施形態を、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含めて本明細書に記載している。これらの好ましい実施形態の変形は、上述の記載を読めば当業者には明らかとなり得る。発明者らは、当業者がそのような変形を適宜採用することを予期しており、また、発明者らは、本発明が実施例に具体的に記載したのとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙した対象の、適用法によって認められるあらゆる修正及び同等物を含む。更に、上述の要素のあらゆる可能な変形でのあらゆる組み合わせが、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】図１は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するための、チャンバーが３つの電解セルを示している。
【図２】図２は、チャンバーが３つの電解セルを示しており、また、製造プロセス中に生成されると思われるイオン種を示している。
【図３】図３は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するプロセスの模式的フローダイアグラムである。
【図４Ａ】図４Ａは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス及びネクローシスの図式的な比較を示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス及びネクローシスの図式的な比較を示している。
【図４Ｃ】図４Ｃは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト皮膚繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシス及びネクローシスの図式的な比較を示している。
【図５】図５は、５００μＭ過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したＨＤＦにおける８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）付加物レベルの図式的な比較である。
【図６】図６は、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）への慢性曝露後のＨＤＦにおけるβ−ガラクトシダーゼの発現によって明らかにされる細胞老化を示している。
【図７】図７は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図８】図８は、クロモグリク酸塩で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）の影響を比較して示している。
【図９】図９は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化及びカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１１】図１１は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＴＮＦ−α分泌の図式的な比較である。
【図１２】図１２は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＭＩＰ１−α分泌の図式的な比較である。
【図１３】図１３は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−６分泌の図式的な比較である。
【図１４】図１４は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−１３分泌の図式的な比較である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における腹膜炎の予防又は治療方法であって、当該方法は治療有効量の酸化還元電位水溶液を該患者に投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、且つ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項２】
患者の腹膜組織を治療有効量の酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
治療有効量の酸化還元電位水溶液を患者の腹膜腔に送達することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
酸化還元電位水溶液が患者の腹膜腔に、手術中に、腹腔鏡下で又は経腹的に送達される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
（ａ）患者の腹膜腔へのアクセスを獲得すること；
（ｂ）約０．１から約１０Ｌの酸化還元電位水溶液を腹膜腔に送達すること；
（ｃ）治療効果をもたらすのに十分な期間、酸化還元電位水溶液を腹膜腔内に留めておくこと；
（ｄ）任意で、酸化還元電位水溶液を除去すること；及び
（ｅ）任意で、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返すこと
を含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
腹膜炎が、外科手術、虫垂炎、急性胆嚢炎、消化性潰瘍、憩室炎、腸閉塞症、膵炎、骨盤炎症性疾患、腸間膜血栓、腫瘍、穿通性外傷又はそれらの組み合わせに起因する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
腹膜炎が感染に関連する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
感染が、ウイルス、細菌及び真菌からなる群から選択される１以上の微生物による、請求項７記載の方法。
【請求項９】
感染が１以上の細菌による、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
感染が、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム(ＶＲＥ、ＭＤＲ)、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、ミクロコッカス・ルテウス、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、サルモネラ・コレラスイス、シゲラ・ディセンテリエ、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、マイコバクテリウム・ボビス、クラミジア・トラコマチス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の細菌による、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
感染が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilasis）、カンジダ・トロピカリス、トリコフィトン・メンタグロフィテス及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigaus）からなる群から選択される１以上の真菌による、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
腹膜炎が特発性細菌性腹膜炎である、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
特発性細菌性腹膜炎が肝硬変又はネフローゼ症候群の患者に生じている、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
腹膜炎が炎症状態に起因する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
腹膜炎がアレルギー反応に起因する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
腹膜炎が化学性の刺激に起因する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
腹膜炎が障害のある又は損傷した１以上の組織に関連する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
障害のある又は損傷した１以上の組織が感染している、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
感染が、ウイルス、細菌及び真菌からなる群から選択される１以上の微生物による、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
感染が、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム(ＶＲＥ、ＭＤＲ)、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、ミクロコッカス・ルテウス、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、サルモネラ・コレラスイス、シゲラ・ディセンテリエ、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、マイコバクテリウム・ボビス、クラミジア・トラコマチス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の細菌による、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
感染が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilasis）、カンジダ・トロピカリス、トリコフィトン・メンタグロフィテス及びアスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigaus）からなる群から選択される１以上の真菌による、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
抗感染剤及び抗炎症剤からなる群から選択される、治療有効量の１以上のさらなる治療剤を患者に投与することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
抗感染剤が抗菌剤である、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
抗感染剤が抗生物質である、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの抗炎症剤を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２７】
酸化還元電位水溶液のｐＨが、約７．４から約７．６である、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約１週間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項２９】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約２ヶ月間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約６ヶ月間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項３１】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約１年間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項３２】
酸化還元電位水溶液が、溶液の調製から少なくとも約２ヶ月後の測定で、１分以内の曝露で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウス、Ｃ．パーフリンジェンス（C. perfingens）、ナイセリア・ゴノレア、クラミジア・トラコマチス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス（enteroococci）、マイコバクテリウム・ツベルクロシス、カンジダ・アルビカンス及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の生存する微生物サンプルの濃度において、少なくとも約１０^６倍の減少をもたらし得る、請求項１記載の方法。
【請求項３３】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約１０体積％から約９０体積％の量でカソード水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３４】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約１０体積％から約５０体積％の量でカソード水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３５】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約２０体積％から約４０体積％の量でカソード水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３６】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でアノード水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３７】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約１０体積％から約５０体積％の量でカソード水を含み、且つ、該溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でアノード水を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３８】
酸化還元電位水溶液が、次亜塩素酸、次亜塩素酸イオン、次亜塩素酸ナトリウム、１以上の超酸化水種及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の種を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３９】
該溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４０】
酸化還元電位水溶液が、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４１】
酸化還元電位水溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウム、及び約１ｐｐｍから約４ｐｐｍの１以上の超酸化水種を含み；約６．２から約７．８のｐＨを有し；且つ、少なくとも約２ヶ月間安定である、請求項１記載の方法。
【請求項４２】
酸化還元電位水溶液水溶液が、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４３】
患者における腹膜癒着を予防する方法であって、当該方法は、腹膜癒着を予防するのに有効な量で酸化還元電位水溶液を該患者に投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、且つ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項４４】
患者における腹膜膿瘍を予防する方法であって、当該方法は、腹膜膿瘍を予防するのに有効な量で酸化還元電位水溶液を該患者に投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、且つ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項４５】
腹膜炎患者の全身合併症を予防する方法であって、当該方法は、腹膜癒着を予防するのに有効な量で酸化還元電位水溶液を該患者に投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、且つ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項４６】
全身合併症が、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血性ショック及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４５記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【公表番号】特表２００９−５２３８３２（Ｐ２００９−５２３８３２Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１５７３（Ｐ２００８−５５１５７３）
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０８６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５０２１
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０５２３４４６５）オキュラス　イノヴェイティヴ　サイエンシズ、インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】