錠剤を製造するための組成物およびその調製方法
本発明は、錠剤を製造するための組成物の製造方法および前記方法によって得られた組成物に関する。この組成物は、改善された打錠特性ならびに改善された錠剤特性の両方を導く直接圧縮可能な組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤を製造するための組成物の調製方法およびそれによって得られた組成物に関する。この組成物は、改善された打錠特性および改善された錠剤特性の両方をもたらす直接圧縮可能な組成物である。
【０００２】
直接圧縮（ＤＣ）は、活性化合物を保護する簡単、迅速、安価および柔軟な錠剤製造方法である。しかし、様々な理由のため、錠剤の配合に使用できる成分全てが、この方法での使用に適しているとは限らない。
【０００３】
例えば、粉状のリン酸水素カルシウム２水和物は、流動特性が劣っており、圧縮性が乏しいので、特殊な添加物または処置無しには通常、直接打錠で錠剤ビヒクルとして使用することはできない。
【０００４】
しかし、一方では、直接圧縮は費用上の理由のため錠剤製造のために通常使用されている。しかし、他方では、直接圧縮は、配合物中における成分の不適合を回避するため、またリン酸水素カルシウム２水和物から圧縮錠剤を配合するために使用される。
【０００５】
しかし、一般的に、特に物理的に改変されたリン酸水素カルシウム２水和物のみが、この方法における使用に適している。しかし、脆性材料の特性のため、これらの材料の圧縮性は多くの配合物に適さないことが多い。さらに、これらのＤＣリン酸水素カルシウム２水和物から製造された圧縮錠剤は、とりわけ水性媒体中におけるリン酸水素カルシウム２水和物の溶解性が低いため、場合によっては崩壊時間が不十分である。ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物はまた、砂状で縁が鋭い粒子構造をしており、溶解性が乏しいため感覚刺激の欠点を有し、このことは経口で崩壊する投与形態でのその使用が制限されることを意味する。さらに、これらの材料の脆性はしばしば、打錠鋳型における排出力（ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）を高めると共に圧縮鋳型の摩耗を増大させるだけでなく、機械への負担を高めるので、休止時間をとり、交換を行うことが必要となる。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、問題の多い活性化合物および補助物をある方法で直接圧縮することによって錠剤に変換することもできる方法を提供することである。本発明の他の目的は、対応する活性化合物および補助物から、簡単な方法で錠剤を得るために加圧できる、易流動性で容易に圧縮可能な組成物を調製することからなる。
【０００７】
本発明の目的自体は、錠剤配合物の主要な構成要素を巧みに組み合わせ、かつ／または物理的に改変することによって、容易に打錠できない配合成分を添加しても、直接圧縮が可能な、易流動性で、容易に圧縮可能な組成物を調製することによって実現する。具体的には、添加された様々な成分の特性は、これらのＤＣ材料を簡単に加工することができ、これらの材料が生理学的および化学的に不活性で、可能な押圧が最低であっても、非常に良好な錠剤硬度を有し、同時に適度に速やかな崩壊時間を有する錠剤に変換できるように利用される。
【０００８】
したがって、本発明は、リン酸水素カルシウム２水和物および柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤を製造するための直接圧縮可能な組成物に関する。
【０００９】
錠剤を製造するためのこの直接圧縮可能な組成物は、具体的には、リン酸水素カルシウム２水和物および少なくとも１種のポリオールからなる。
【００１０】
特に好ましくは、この組成物は、リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなる。特に好ましくは、この組成物は、リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含む。
【００１１】
錠剤を製造するために、予めリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲の重量比で共噴霧造粒するならば、直接圧縮可能な組成物のために良好な特性が得られる。
【００１２】
錠剤を製造するためにこの直接圧縮可能な組成物を調製するため、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲の重量比で一緒にすると、特に良好な特性が明らかに認められた。
【００１３】
本明細書で記載したような直接圧縮可能な組成物は、２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲の流入角（ｆｌｏｗ ａｎｇｌｅ）を有することが際立っており、打錠中に打錠機の型に個々に計量するため、または機械でサシェに充填するために適している。
【００１４】
本発明による直接圧縮可能な組成物は、かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲である。粉状の直接圧縮可能な組成物のこれらの特性と共に、粒径分布は、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、および３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下であり、＞５００μｍの粒径画分が４重量％以下である。この組成物は高いカルシウム含量、１１から２０重量％の範囲が有利である。本発明による組成物を押圧２０ｋＮで圧縮すると、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒を有する錠剤が得られる。特に、押圧２０ｋＮで圧縮した後、硬度＞３００Ｎを有する圧縮錠剤が得られ、排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％、崩壊時間＜６２０秒である。本発明による組成物を押圧３０ｋＮで圧縮すると、硬度＞４３０Ｎを有する圧縮錠剤が得られ、排出力＜１３０Ｎ、破砕性が最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒である。したがって、本発明はまた、このように特徴付けられた直接圧縮可能な組成物を含み、固形または圧縮物の形態である組成物または配合物に関する。この種の組成物または配合物は、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。これらの添加物は、好ましくは医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。さらに、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群からの１種または複数種の医薬活性化合物を含むことができるが、特に、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料も含むことができる。
【００１５】
本発明はまた、錠剤を製造するためのこれらの直接圧縮可能な組成物の調製方法であって、水中にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを重量比５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲、好ましくは重量比６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲で含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行う方法に関する。
【００１６】
脆性のリン酸水素カルシウム２水和物と比較的柔軟性のある材料、例えば、ポリオールなどを組み合わせることによって、著しく改善された錠剤品質がもたらされることが実験によって示され、このことは一方ではかなり改善された圧縮性から、他方では、迅速な錠剤崩壊時間の錠剤が同時に得られることから明らかである。具体的には、同様に改善された生成物は、粉状のリン酸水素カルシウム２水和物約５０〜８５重量％、マンニトール約１０〜３０重量％およびソルビトール約５〜１５重量％からなる組み合わせから得ることができることが発見された。特に、共噴霧造粒法は、流動挙動、圧縮性、崩壊特性およびその他の医薬配合物特性に関して最適である直接打錠法のための生成物を生じる。本発明による材料の加工特性は、例えば、直接打錠可能な個々の成分を使用しても、単純な物理的混合物によって可能であろう加工特性よりも著しく良好である。さらに、これらの共噴霧生成物の医薬配合物特性は、一定量のソルビトールを添加することによってのみ改善されることが発見された。
【００１７】
さらに、上記の３種類の構成要素の比は、改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを得るために、最適な範囲内に維持されなければならない。具体的には、重量比がリン酸水素カルシウム２水和物体対マンニトール対ソルビトールの比をベースにして約６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲内である場合、改善された特性が得られることが発見された。この範囲において、対応する組成物は、特に改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを生じる。この組成物は明らかに、ポリオールの柔軟性とリン酸水素カルシウム２水和物の脆性の間の比が釣り合っており、非常に良好な加圧特性を生じる。
【００１８】
得られた材料によって、製剤者は、直接打錠特性に関して最適である生成物を得、この生成物を用いて、それ自体は打錠可能性が乏しい活性化合物にもこの簡単な打錠法を行うことができるようになる。さらに、そのカルシウムおよびリン酸の含量が高いことは、カルシウムおよびリンが富化された圧縮錠剤を配合するため、例えば、栄養補助食品用の咀嚼型錠剤において、この生成物が興味深いことを意味する。本来不快な砂状の口当たりを有し、実質的に不溶性であるこの材料は、超微粒子状リン酸水素カルシウム２水和物が極めて微細な分布を有するため、甘くて清涼感のあるポリオールのマトリクス中において非常に良好な感覚特性を生じるので、これを使用することはまた特に適切である。
【００１９】
したがって、本発明は、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの共噴霧造粒によって得られる改善された特性を有する、リン酸水素カルシウム２水和物をベースにした直接圧縮可能な打錠組成物または打錠補助物を提供する。
【００２０】
錠剤の製造のために本発明によって構成された対応する補助物は、リン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトールからなり、共噴霧造粒によって得られ、直接圧縮可能な打錠組成物の調製のために使用することができる。
【００２１】
リン酸水素カルシウム２水和物の感覚特性から結論づけることができるように、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含むマトリクス中では、中性ｐＨで水に実質的に不溶性であるリン酸水素カルシウム２水和物の非常に均一な分布が得られる。この均一な分布は、流動層において水性溶液または懸濁液から全成分を共噴霧造粒することによって実現することができる。
【００２２】
快い感覚特性（口当たり）の他に、直接圧縮の特性はまた、こうして有利に改善することができる。
【００２３】
このことに関連して、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールからなる本発明による共噴霧造粒組成物は、いくつかの予期せぬ利点を示す：
１．錠剤を得るための圧縮中の特性の改善：
錠剤を得るためにリン酸水素カルシウム２水和物およびマンニトールを圧縮すると通常、いくつかの難点が伴う可能性があるが、３種類の成分の組み合わせであるリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトールは、直接圧縮中、特に予め一定の混合比の成分に互いに共噴霧造粒を行うと、非常に良好な特性を有する。この方法で得られた生成物はその後、改善された特性を有する錠剤に変換することができる。
【００２４】
− ３種類の成分、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに５０：４０：１０と８５：１５：５の間の範囲、特に６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の比で共噴霧造粒する場合、特に良好な押圧／硬度比が見出される。これらの混合比は明らかに、圧縮のためのリン酸水素カルシウム２水和物の脆性およびマンニトール／ソルビトールの可塑性の組み合わせの加圧中の最適な比を表す。実験では、特にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに６０：３０：１０または７０：２０：１０の混合比で共噴霧した対応する生成物によって、特に良好な特性が示された。
【００２５】
高い比率のリン酸水素カルシウム２水和物を共噴霧中に使用する組成物または共噴霧のためのポリオールであるマンニトールもしくはソルビトールの比率が高い組成物は、圧縮性が悪い。しかし、２種類のポリオールのうち１種類のみをリン酸水素カルシウム２水和物と一緒に組成物中で共噴霧しても、圧縮性の減少が生じる。
【００２６】
− 市販の直接圧縮可能な（ＤＣ）リン酸水素カルシウム２水和物と比較して、３成分の組み合わせ、具体的には直接圧縮中の混合比が６０：３０：１０または７０：２０：１０である２種類の好ましい３成分の組み合わせの特性は著しく改善されている。しかし、それ自体非常に容易に直接圧縮可能な市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物およびＤＣマンニトールグレード（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００）およびＤＣソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ １５０）の７０：２０：１０の比からなる物理的混合物と比較しても、著しく改善された特性は明らかである。
【００２７】
２．高い硬度範囲でも圧縮錠剤の崩壊時間は短い（迅速である）
リン酸水素カルシウム２水和物を少なくとも５０重量％および最大８５重量％含む３成分の組み合わせを、高い錠剤硬度で、崩壊促進成分（崩壊剤）を添加せずに同時に共噴霧すると、より高い押圧で機械的混合物を加圧することによって得られた同じ錠剤硬度の組成物と比較して、崩壊時間が短くなる。しかし、共噴霧造粒組成物中のリン酸水素カルシウム含量がさらに増加すると、このような２水和物のさらなる添加によって崩壊の遅延が引き起こされる。
【００２８】
− リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトール比が６０：３０：１０または７０：２０：１０を有する２種類の好ましい組成物は、かなり広範囲の錠剤硬度にわたって短い崩壊時間を示し、正確に言えば、錠剤にするために加圧された市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物よりも、またはＤＣマンニトールグレード（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００）およびＤＣソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ １５０）の対応する加圧された物理的混合物よりも比較的顕著に短い崩壊時間を示す。
【００２９】
３．得られた錠剤の機械的安定性
顆粒または錠剤の形態の医薬配合物の機械的安定性は、特に破砕性に関して評価する。破砕性とは、機械的負荷下での錠剤の機械的摩損を重量パーセントで測定したものである。錠剤に製造から最終消費までの物理的負荷を与える。したがって、可能な限り少ない損害で、発生した衝撃に錠剤が耐えるように、錠剤を開発しなければならない。
【００３０】
したがって、試験する錠剤がこれらの負荷を耐える方法を確立するため、およびさらなる加工（例えば、コーティング、糖コーティング、包装）に関する結論を導き出すことを可能にするために、破砕性または摩損性の試験を実施する。これらの試験では、錠剤をＲｏｃｈｅ錠剤粉砕機（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）または摩損ドラムで反復移動させる原理にしたがって試験する。これらの試験条件、例えば、試料の数、回転数および試験速度は、薬局方で定義されている。摩損は、機械的負荷によって錠剤が損失する量と定義される。
【００３１】
破砕性を測定するために、設計の異なる様々な機器が市販されている。ＥＲＷＥＫＡ ＴＤＲ １００試験機は、ＥＲＷＥＫＡ摩損性／破砕性試験機（ａｂｒａｓｉｏｎ／ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｅｒ）およびＳａｒｔｏｒｉｕｓ分析用天秤を含む半自動組み合わせシステムである。このシステムは、ＥＲＷＥＫＡ摩損性／破砕性試験機（Ｅｒｗｅｋａ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ）によって操作される。
【００３２】
その他の機器は、
モデルＴＡＰ Ｎｏ．４３６５１破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｅｒｋ Ｄｒｅｓｄｅｎ、Ｄｒｅｓｄｅｎ製の摩損性試験機、
錠剤粉砕機モデルＰＴＦ １、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ、
Ｒｏｃｈｅ錠剤粉砕機、Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／Ｒｈｅｉｎ
である。
【００３３】
試験する錠剤の破砕性は、これらの機器で、Ph. Eur. Supplement 2001またはPh. Eur. 6編、本編2008の「2.9.7 非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tablets）」に記載されたような方法で試験する。
【００３４】
評価するために、無塵錠剤の一定数を仕切りの付いたドラムで一定時間一定速度で回転することができる。その後、無塵錠剤の質量損失をパーセントで測定する。
【００３５】
本発明の実験では、加圧によって製造した錠剤の破砕性はPh. Eur. 6編、本編2008、2.9.7に記載されたように、Ｒｏｃｈｅ粉砕機で錠剤の摩損を調べることによって測定した。それぞれの場合において、機器の回転速度を２５＋／−１分−１にして１００回の回転を実施した。
【００３６】
様々な押圧で錠剤に変換したリン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトール比７０：２０：１０の共噴霧組成物の破砕性は、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物を単独で使用した錠剤の場合よりも著しく低いことが測定によって示された。さらに、本発明によるこれらの錠剤では、「キャッピング」が認められなかった。リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が５０：４０：１０と８５：１０：５の間の範囲、特に６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の共噴霧造粒組成物で、比較的改善された結果が認められた。特に良好な結果が、６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の比の組成物で見出された。これらの改善された特性のおかげで、本発明の組成物は、圧縮錠剤をさらに加工する間、例えば、包装機械またはコーティング装置において非常に安全に扱うことが可能で、患者がブリスター包装から取り出すときに安全に扱うことができる。
【００３７】
４．低い排出力、すなわち、パンチ型および打錠機の保護
本発明による組成物は、破砕性が低いだけでなく、打錠中の改善された特性も明らかである。具体的には、試験した押圧全てにおいて、本発明によるリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトール組成物の打錠で必要な排出力は、最小限である。具体的には、７０：２０：１０の比のリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトール組成物で最小限の排出力が見出される。これは、この運転中の圧縮鋳型および圧縮機の最適な保護が、この種の３成分組み合わせ組成物の打錠で実現することを意味している。
【００３８】
本発明による組成物を打錠中に使用すると、これらが打錠機のパンチにも型にもパンチと型の間にも付着しない。本発明による組成物はまた、パンチおよび型に集積する傾向がなく、したがってパンチと型の間にも摩擦を引き起こさない。したがって、本発明の組成物は打錠型から低圧で排出することができる。
【００３９】
本発明による組成物は、継続的に安定した方法で長期間、対応する打錠機で、いわゆる機械の不調を起こすことなく、工業的に加工することができる。
【００４０】
簡単に言うと、本発明による重量比のリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの共噴霧造粒による錠剤を製造するための前駆物質を調製することによって、リン酸水素カルシウム含量が高く、栄養補助食品として食品で、または医薬品調製物、具体的には粉末サシェ、圧縮錠剤またはカプセルの形態で、カルシウムおよびリンを富化するために使用することもできる組成物がもたらされる。さらに、調製した材料の流入角はさらなる加工に最適で、２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲である。したがって、この材料は、例えば、打錠中または機械によるサシェ充填のために打錠機の型に個々に計量するために極めて適している。
【００４１】
共噴霧造粒を実施するために、様々な成分の水溶液または懸濁液を予め調製する。５０％（５０％（ｗ／ｗ））溶液または懸濁液を使用することが好ましく、パーセントのデータはそれぞれの重量パーセントを示す。乾燥した物質は、脱塩水に溶解または懸濁する。共噴霧造粒を実施するために、ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールに対するリン酸水素カルシウム２水和物の量比は、所望する重量比が共噴霧物質中の本発明による互いに対する比で生じるように、溶液中で調節する。噴霧溶液を調製するために、予め計算した脱塩水の量を最初にバッチ容器に導入する。ポリオールであるソルビトールおよびマンニトールを完全に溶解するまで水中で２０〜２５℃で撹拌する。リン酸水素カルシウム２水和物を、同様に撹拌しながらこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は、形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を常時撹拌しながら共噴霧造粒法で噴霧する。
【００４２】
ポリオールマトリクス中で可能な最も均一な分布のリン酸水素カルシウム２水和物を得るために、開始顆粒を最初にバッチ法で製造することができ（予備噴霧）、その後、１回または複数回の共噴霧造粒法（本噴霧）について、それぞれの場合において、開始顆粒の少量を最初に流動層に導入するために使用することができる。この方法で、ポリオールマトリクス中の不均一に分布したリン酸水素カルシウムの比率を無視できる比率まで低下し続けることができる。
【００４３】
使用した開始顆粒が、予備噴霧から取り出された所望する組成物の共噴霧材料を含み、最初に流動層に誘導できるならば、もちろん非常に簡単である。次に、この噴霧は、以下の例で記載した通り本噴霧のために実施する。
【００４４】
連続調製は、例えば、アルファ−またはベータ−マンニトールを調製するために、明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1およびWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で実施する。具体的には、本発明による組成物の連続調製は、粉末をリサイクルし生成物を連続除去し、得られた生成物の平均粒径が流動層での気流によって管理される流動層造粒機で実施する。
【００４５】
この共噴霧造粒法は、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含むマトリクス中において、中性ｐＨで水に実質的に不溶性であるリン酸水素カルシウム２水和物の非常に均一な分布を生じる。この均一な分布は、流動層において水溶液または懸濁液からの全成分の共噴霧造粒法によって生じる。快い感覚特性（口当たり）を有する生成物の他に、非常に良好な直接圧縮特性を有する生成物もこの方法で得られる。
【００４６】
共噴霧造粒法の原理および装置の設計は、特許明細書EP 1 453 781（ベータ−マンニトール）およびEP 1 319 644（アルファ−マンニトール）およびWO 00/76650から入手することができる。
【００４７】
所望する粒径は、方法のパラメータ、噴霧圧、噴霧量、粉末のリサイクル量、熱気流および熱気温度の変更によって生成することができる。必要ならば、粒径の限定はまた、排出時に篩いで分級することによって実施することができる。粗い粒子は、ファン型粉砕機（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｆａｎ）によって粉砕した後、噴霧システムにリサイクルすることができる。
【００４８】
原則として、本発明による組成物は、アルファ−およびベータ−マンニトールの調製については明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1またはWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で調製する。より正確には、共噴霧造粒は、溶液または懸濁液の噴霧を２部品ノズルによって実施し、そのノズルを介してリサイクルされた粉末を同時に噴霧領域に輸送する、粉末をリサイクルする流動層造粒機で実施する。
【００４９】
この目的のために、２部品ノズルの噴霧圧は、２〜４バールの範囲、好ましくは２．５〜３．５バールの範囲に設定するべきである。２部品ノズルに供給される高温ガスの量は、最高約１．５〜３ｍ３／（懸濁物ｈｋｇ）が約８０〜１１０℃の温度で送られるように制御するべきである。
【００５０】
粉末リサイクルは、固形物リサイクルが０．２〜２．０ｋｇの固形物／（懸濁物ｈｋｇ）の範囲、好ましくは０．５〜１．５ｋｇの固形物／（溶液ｈｋｇ）の範囲で生じるように、設定するべきである。この方法は、固形物リサイクルが０．５〜１．０ｋｇ／（溶液ｈｋｇ）範囲であるならば、特に好ましい。
【００５１】
この方法を実施するために、予め加温した空気を装置に送らなければならない。良好な結果は、装置に送られる空気が４５〜１２０℃の範囲の温度まで予め加温されていれば実現する。本発明による方法では、送られる空気が６５〜１１０℃の範囲の温度であることが好ましい。送り込まれた空気の温度が７０〜１００℃の範囲である場合、良好な打錠特性を有する共噴霧造粒リン酸水素カルシウム／マンニトール／ソルビトールの形成のために特に有利である。供給される送気量は、本発明では１時間当たり１０００〜２０００ｍ３／ｍ２、特に１時間当たり１２００〜１７００ｍ３／ｍ２が装置に送り込まれるように制御するべきである。
【００５２】
その他のパラメータセットと組み合わせて、装置内の気流が、排気温度が３０〜５０℃の範囲で安定し、形成された生成物の温度が５０℃までの同じ範囲の温度で安定するように導かれるならば、好ましい方法条件である。
【００５３】
さらに、流動層に存在する粉末の量が層量５０〜１５０ｋｇ／層のｍ２で安定するように、方法条件を制御することが好ましいことが明らかになった。層量は８０〜１２０ｋｇ／層のｍ２の範囲であると特に好ましい。
【００５４】
流動層から粉末を取り出すこと、また配合中に形成された超微粉末画分をリサイクルすることの両方によって、すなわち、製造した生成物を包装する間に篩い分けすることによって粒径を均一化することによって、標的とする粉末をリサイクルさせることで、所望する粒径分布に関してこの方法を管理することが可能になる。
【００５５】
EP 1 453 781 A1またはEP 1 319 644 A1に記載されたように、流動層造粒機を使用する限り、リサイクル前に比較的大きな粒子断面を有する粉末を噴霧造粒装置のファン型粉砕機で粉砕することも可能である。
【００５６】
共噴霧造粒法における特殊な調製手順では、かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲である直接圧縮可能な組成物が得られる。これらの特性は、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下で、＞５００μｍの粒径画分の重量比が４重量％以下である粒径分布と組み合わされる。共噴霧造粒中の共噴霧ポリオールの重量比に応じて、組成物のカルシウム含量は１１から２０重量％の範囲である。
【００５７】
本発明による直接圧縮可能な組成物の打錠特性を調べると、本発明による組成物は押力２０ｋＮで圧縮でき、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒の錠剤が得られることが示された。特に、硬度＞３００Ｎの加圧した錠剤は、押力２０ｋＮで圧縮した後得られると共に、排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％および崩壊時間＜６２０秒である。対照的に、本発明による組成物を押力３０ｋＮで圧縮すると、圧縮錠剤は硬度＞４３０Ｎと共に排出力＜１３０Ｎ、破砕性が最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒を有する。
【００５８】
本発明によれば、本発明による直接圧縮可能な組成物は、固形または圧縮物の形態の組成物または配合物に導入することができる。製薬に利用できる組成物または配合物として、この組成物は同様に、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。均一な分布は、打錠または包装を実施するいずれかの前に、直接圧縮可能な組成物と予め徹底的に混合することによって生じ得る。しかし、均一な分布はまた、適切な条件下で一緒に共噴霧造粒することによって実現することができる。水溶性または水不溶性の添加物は、具体的には、医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。これらの添加物は、組成物の個々の成分の組み合わせの中で安定であり、保持され得るように選択される。具体的には、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含んでもよく、しかし、さらに、口当たりを改善するために、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣから選択された１種または複数種の甘味料を含んでもよい。
【００５９】
理解を深め、かつ本発明を例示するために、本発明の保護範囲内の例を以下に挙げる。これらの例はまた、考えられる変形を例示するのに役立つ。しかし、記載された本発明の原理は全般的に有効であるため、これらの例は本出願の保護範囲をこれら例のみに限定させるのには適さない。
【００６０】
不明瞭なことがある場合、本明細書で本発明の開示した内容の一部として見なされる、文書内で引用された参考文献および特許明細書も、理解を深めるために使用するべきである。
【００６１】
以下の例および説明において、ならびに特許請求の範囲において記載された温度は常に℃である。特に記載しない限り、含量データは重量％または重量比で示される。
【００６２】
記載した例およびまた残りの説明の両方において、組成物中に存在する成分量は常に、組成物全体をベースにして最大１００重量％またはモル％でのみ添加され、示されたパーセント範囲からより高い値が生じ得る場合でも、これを超えることはできないことは、当業者にはさらに言うまでもない。特に示さない限り、％データは容量データで示される比を除き、重量％と見なされる。
【００６３】
例
本発明による共噴霧造粒を実施するために、物質特性の特徴付けに以下の機器および方法を使用する。
【００６４】
１．かさ密度：ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ６０：１９９９（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００６５】
２．タップ密度：ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ７８７−１１：１９９５（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００６６】
３．安息角（ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｅｐｏｓｅ）：ＤＩＮ ＩＳＯ４３２４：１９８３（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「度」。
【００６７】
４．ハウスナー比（Ｈｏｕｓｎｅｒ ｆａｃｔｏｒ）：ＥPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算。
【００６８】
５．圧縮度：ＥPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算
− 表のデータは「％」。
【００６９】
６．打錠試験：打錠特性を試験する材料４９２．５ｇをＰａｒｔｅｃｋ ＬＵＢ ＭＳＴ（植物性ステアリン酸マグネシウム）ＥＭＰＲＯＶＥ ｅｘｐ Ｐｈ．ＥＵＲ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ、Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００６６３（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）と混合する；ステアリン酸マグネシウムは、事前に２５０μｍの篩いに通過させ、実験タンブルミキサー（ｔｕｍｂｌｅ ｍｉｘｅｒ）（Ｔｕｒｂｕｌａ、Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）中の密封ステンレス鋼製容器（容量：約２ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：約 １２ｃｍ、外径）内で５分間混合する。錠剤５００ｍｇ（１１ｍｍパンチ、円形、平板、斜面あり）を得るための圧縮は、Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ Ｂａｌｄｗｉｎ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ−ＨＢＭ（ドイツ）製のＣａｔｍａｎ ５．０解析システムを有するＫｏｒｓｃｈ ＥＫ０−ＤＭＳ偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ、ドイツ）で実施する。
【００７０】
押圧（名目上の設定：５＋／−１、１０＋／−１、２０＋／−２および３０ｋ＋／−２ｋＮ、例では効果的に測定された実際の値を示す）に応じて、加圧データおよび医薬配合物特性を評価するため、少なくとも１００錠の錠剤を製造する。
【００７１】
７．錠剤硬度、直径、および高さの測定：Ｅｒｗｅｋａ ＴＢＨ３０ＭＤ；Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；押圧当たり２０錠の錠剤について測定した平均データ。
【００７２】
８．錠剤摩損度：破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；ｒPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.7.「非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tables）」に準拠した機器パラメータおよび測定性能。
【００７３】
９．錠剤重量：２０錠の重量の平均値；天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＡＴ２０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ（ドイツ）。
【００７４】
１０．錠剤崩壊度：Ｂｉｏｍａｔｉｏｎ（ドイツ）製の４連式自動（ｄｉｓｉ４ ａｕｔｏｍａｔｅｄ）崩壊試験機；媒体：３７℃の脱塩水；Ph. Eur. 第6版「錠剤およびカプセル剤の崩壊時間（Disintegration time of tablets and capsules）」に準拠した機器パラメータおよび性能。
【００７５】
１１．Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）製のＲｅｔｓｃｈ ＡＳ ２００コントロール「ｇ」篩い振とう機による乾式篩い分けで粒径を測定：物質量：４０ｇ＋／−２ｇ；篩い時間：３０分、振幅：１ｍｍ；間隔：５秒；使用した篩い挿入物の直径：２００ｍｍ；篩いの大きさ：１０００、７１０、５００、３１５、２００、１００、５０および３２μｍ；「試料重量の重量％」として表に示した篩い分け画分当たりの分布量。
【００７６】
１２．カルシウム含量測定：Ｎａ ＥＤＴＡ溶液を使用した錯滴定および電位差による表示または色による表示。この方法の原理は、例えば、Ｇ．Ｊａｎｄｅｒ，Ｋ．Ｆ．Ｊａｈｒ，Ｈ．ＫｎｏｌｌG. Jander、K. F. Jahr、H. Knoll「Massanalyse - Theorie und Praxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren」（体積分析−古典的および電気化学的滴定法の理論および実践（Theory and Practice of Classical and Electrochemical Titration Methods））、出版元Walter de Gruyter、ISBN 3 11 005934 7などの技術文献、または滴定および指示電極製造元、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ社、ドイツまたはＭｅｔｒｏｈｍ社、スイスの出願文書に記載されている。
【００７７】
滴定前に、試料（試料重量約０．２ｇ、正確に計量）を少量の脱塩水でスラリーにして、２５％塩酸５ｍｌを使用して溶解する。０．１ｍｏｌ／ｌチトリプレックス（ＩＩＩ）溶液（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３１；ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）２０．００ｍｌを計量して、混合物を脱塩水７０ｍｌに溶解し、緩衝液錠剤（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３０、ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）を添加し、緩衝液錠剤が溶解した後、撹拌しながらアンモニア緩衝溶液ｐＨ１０〜１１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０９４７８、ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）の約１０ｍｌを使用してｐＨを１０〜１１に調節する。混合物をその後、硫酸亜鉛溶液（０．１ｍｏｌ／ｌ）で電位差測定によって逆滴定する。カルシウム含量は、チトリプレックス（ＩＩＩ）０．１ｍｏｌ／ｌ溶液の消費量から化学量論的に計算することができる。
【００７８】
本発明による組成物を調製するための原材料
賦形剤として使用するために適したリン酸水素カルシウム２水和物、超微粒子粉末
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｅ ３４１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０２１４６、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
粒径：９９％＜６３μｍ、湿式分散機を備えたレーザー回折によって測定
機器／方法：Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー２０００、Ｈｙｄｒｏ２０００ Ｓ湿式モジュール、直接添加
評価モデル：汎用
媒体：脱塩水、
屈折率：中程度１．３３（ＭＩＥパラメータ）、フラウンホーファ、
撹拌速度：２０００ｒｐｍ、
超音波：１００％、
吸光度：１０〜２０％、
測定期間：７５００ｍｓ、
技術マニュアルおよび製造元の明細書による性能
賦形剤として使用するために適したＤ（−）−マンニトール
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＪＰ、ＦＣＣ、Ｅ ３２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０５９８０、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ４００（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＮＦ、Ｅ ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３１４０、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
脱塩水
比較物質：
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（マンニトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＵＳＰ、Ｅ ４２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００４１９、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ１５０（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、Ｅ ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３５８３、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ２塩基性リン酸カルシウム２水和物（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、ＵＳＰ、リン酸水素カルシウム２水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２塩基性リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＪＰ（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ）、バッチ番号：Ａ７１３４５Ａ
ＤＩ−ＣＡＦＯＳ ２リン酸カルシウム２水和物粗粉末、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＪＰ、Ｅ ３４１（生成物番号：Ｃ９２−１４、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ ＫＧ、ドイツ）
物質番号：０００００８０９、バッチ番号：Ｂ０９０９４Ａ
ＤＩ−ＴＡＢ（登録商標）２リン酸カルシウム２水和物、未粉砕ＵＳＰ、ＦＣＣ、ＥＰ、Ｅ ３４１（Ｉｎｎｏｐｈｏｓ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ；Ｕｎｉｖａｒ ＧｍｂＨ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツより購入）バッチ７０１６
共噴霧造粒の一般的性能
水４部および固形物４部の溶液または懸濁液であって、固形物が粉状リン酸水素カルシウム２水和物６〜７部、マンニトール２〜３部およびソルビトール１部からなり、または固形物の粉状開始材料であるリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの比が、調製する組成物の所望する比である溶液または懸濁液に流動層造粒機で造粒法（バッチ式または連続式）を行う。特に連続法の使用においても、造粒機内への付着作用を防御するために、一部の固形物のリサイクルを採用してもよい。規定の粒径分布またはかさ密度およびタップ密度を有する生成物は、任意選択でその後篩い分け工程を行うことによって得ることができる。
【００７９】
噴霧溶液または噴霧懸濁液の調製
噴霧溶液および懸濁液は全て、乾燥物質の重量および脱塩水の重量をベースにして、５０％溶液または懸濁液として調製した。リン酸水素カルシウム２水和物のポリオールに対する比は、表１に示したように、所望する最終生成物の所望する組成物から得られる。
【００８０】
ポリオールは、バッチ容器に最初に導入した水中において２０〜２５℃で完全に溶解するまで撹拌する。リン酸水素カルシウム２水和物は、同様に撹拌してこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を連続撹拌しながら噴霧する。
【００８１】
共噴霧造粒のための開始材料の調製
装置を始動するために、初期量の層を共噴霧造粒工程に通過させることが必要である。この開始層は２種類の方法で生成することができる。
１．噴霧工程の開始時に、本発明によって既に共噴霧された材料から保持した材料を装置に充填する
または
２．調製するために定性または定量した組成物の所望する成分の物理的混合物、すなわち、粉状リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを装置に充填する。共噴霧造粒方法は、記載された通りに実施するが、出口で材料を取り出さない。代わりに、本発明による安定な方法および生成物組成物が実現するまで、ファン型粉砕機によって方法に全材料をリサイクルする。その後、粒径分布の確立は、連続法で記載したように、生成物を除去することによって開始する。
【００８２】
該当する手順を例示するために、以下に生成物Ｅと称する共噴霧組成物の調製を行う例を記載する。共噴霧造粒のために使用することができる開始材料を得るために、予備噴霧によって適切な前駆物質を調製し、その後、この前駆物質を実際の共噴霧造粒、本噴霧のために流動層造粒機に最初に導入することができる：
１．予備噴霧：マンニトール０．２０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを２０〜２５℃で脱塩水２．２０ｋｇに撹拌しながら溶解する。その後、リン酸水素カルシウム２水和物１．７５ｋｇを撹拌しながら透明な溶液に懸濁する。
【００８３】
例えば、WO 00/76650 A1に記載されたように、またはＧｌａｔｔ（ＧＰＣＧ５、Ｇｌａｔｔ、ドイツ）によって販売されたように、マンニトール粉末０．３ｋｇを最初に流動層造粒機に導入し、流動化する。記載した噴霧懸濁液は、この流動層上に噴霧する。
【００８４】
この共噴霧造粒を実施するには、ＧＰＣＧ５流動層造粒機を操作するために以下の設定を実施する：
送気フラップ：約２０％（約２２５ｍ３／ｈ）、
排気フラップ：約２５％、
送気温度：約７０℃、
ノズル：上下１．２ｍｍの２部品ノズル、
上部ノズル位置、噴霧圧３．５ｂａｒ、
噴霧速度：０．０２ｋｇ／分から０．１２ｋｇ／分に増加させる、
排気温度設定：約４０℃。
【００８５】
噴霧が完了したら、得られた材料は、流動層で、生成物温度が５０℃まで上昇するように送気温度を設定して、さらに約１０から２０分間乾燥させる。
【００８６】
２．本噴霧：マンニトール０．５０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを脱塩水２．５０ｋｇに撹拌しながら添加する。リン酸水素カルシウム２水和物１．７５ｋｇをこの方法で得られた透明な溶液に添加する。形成したあらゆる凝集体を破壊するために、形成した懸濁液をさらに約１時間撹拌する。
【００８７】
予備噴霧の０．５ｋｇを最初に流動層造粒機（ＧＰＣＧ５）に導入し、懸濁液を、予備噴霧の調製に関して前述したように噴霧する。
【００８８】
この最初の本噴霧に続いてさらに複数回噴霧し、それぞれの噴霧では、各噴霧のために前の噴霧の小部分、例えば、前述のように０．５ｋｇを最初に流動層に誘導する。この方法で、生成物中の「非共噴霧」内容物が継続的に減少する。
【００８９】
生成物の完全な乾燥は、錯滴定によるカルシウムの測定（工程内検査）によって検査する。同時に、この測定によって、リン酸水素カルシウム２水和物の任意の「過剰乾燥」、すなわち、結晶水のあらゆる損失を認識することも可能である。
【００９０】
実験結果
様々な実験によって実現した結果を以下の表１〜５に示す。
【００９１】
表１は、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの様々な重量比の試験組成物を示す。
【００９２】
表２は、試験組成物について測定した物理的データを含む。
【００９３】
表４は、市販の直接圧縮可能なリン酸水素カルシウム２水和物ならびにＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを打錠した機械的混合物の対応する物理的データを示す。
【００９４】
表３は、試験組成物の打錠データ、押力、錠剤硬度、破砕性、崩壊時間、排出力を示す。表５は、例ＥおよびＤのリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの特に好ましい共噴霧造粒の組み合わせのデータと比較した市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の対応する打錠データを示す。
【００９５】
図１は、調べた共噴霧リン酸水素カルシウム２水和物組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示す。このプロファイルから、錠剤を得るために、押圧を増加させて、少量のマンニトール／ソルビトール（例Ｈ）を添加して共噴霧造粒したリン酸水素カルシウム２水和物を加圧すると、錠剤の硬度は約５０と１００Ｎの間でのみ変化することがわかる。しかし、リン酸水素カルシウム２水和物７０重量％およびマンニトール３０重量％を含む共噴霧組成物を、同じ条件下で押圧を増加させて打錠すると、約５０と２２０Ｎの間の硬度を有する生成物が得られる。調べたその他の組成物では、同じ条件下でさらに著しく高い硬度を有する錠剤が得られる。具体的には、リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が６０：３０：１０または７０：２０：１０の組成物で、特に高い硬度が実現する。
【００９６】
図３に示したように、本発明による組成物と市販の直接打錠可能なリン酸水素カルシウム２水和物グレードを比較すると、具体的にはリン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が６０：３０：１０または７０：２０：１０である組成物では、同じ押力で非常に高い錠剤硬度が実現することが示される。しかし、これはまた、組成物ＡおよびＢと図１および３の純粋な物質との比較で示したように、リン酸水素カルシウム２水和物をポリオールであるマンニトールまたはソルビトールの少なくとも１種と共噴霧した組成物に適用される。これは、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトールの物理的混合物と比較すると特に驚異的である。これらは、様々な押圧で打錠した純粋な物質と比較すると比較的わずかにのみ増加した錠剤硬度を表す。
【００９７】
錠剤硬度が上昇しているにもかかわらず、本発明による組成物に対応する錠剤は、図２および図４での図示で非常によくわかるように、純粋な物質と比較して崩壊時間が非常に短い。リン酸水素カルシウム２水和物９０重量％ならびにマンニトールおよびソルビトールそれぞれ５重量％からなる打錠した組成物は、硬度が４７と８９Ｎの間に増加しているものの崩壊時間が３６００秒超と非常に長く延長している一方、本発明による組成物は、硬度が３４２Ｎのリン酸水素カルシウム２水和物７０重量％およびソルビトール３０重量％からなる組成物およびリン酸水素カルシウム２水和物８５重量％およびマンニトール１０重量％およびソルビトール５重量％からなる組成物の崩壊時間が９００から１１６０秒であることを除けば、硬度が増加しているにもかかわらず、崩壊時間はほんの約３００秒から７５０秒の範囲内である。
【００９８】
図４によってされるように、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトールの物理的混合物から作製された錠剤の崩壊時間は硬度が増加すると共に増加しているが、本発明による組成物の崩壊時間の変化は、硬度が増加しても比較的少ないか、または特に好ましい組成物ＤおよびＥの場合では実質的に一定のままである。市販のリン酸水素カルシウム２水和物グレードから作製された錠剤の崩壊時間はまた、硬度が増加してもほとんど一定のままであるが、元々数倍上で、すなわち、本発明による組成物から製造した錠剤の崩壊時間は３００から１１６０秒の範囲であるが、市販のリン酸水素カルシウム２水和物グレードの錠剤は３６００秒より長い崩壊時間を示す。
【００９９】
図５では、製造した錠剤の硬度を排出力に対してプロットしている。ここでは例として、例ＤおよびＥの組成物から製造した錠剤の硬度および付随する排出力を対応する市販の生成物と比較する。この比較によって、本発明による組成物から作製した錠剤は、硬度が増加しているにもかかわらず、比較的少なく増加した排出力で打錠型から排出することができることが鮮明に示される。対応する比較データはまた、表５に示される。対照的に、比較した市販の生成物に必要な排出力は、錠剤硬度の増加はかなり小さいのに、非常に増加している。したがって、市販の組成物の使用と比較して、本発明による直接圧縮可能な組成物を使用すると打錠機の負荷は非常に少ない。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】共噴霧リン酸水素カルシウム２水和物組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示すグラフである。
【図２】リン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧につき、硬度と崩壊時間の関係を示すグラフである。
【図３】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（押圧対硬度）を示すグラフである。
【図４】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（硬度対崩壊時間）を示すグラフである。
【図５】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（硬度／排出力）を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤を製造するための組成物の調製方法およびそれによって得られた組成物に関する。この組成物は、改善された打錠特性および改善された錠剤特性の両方をもたらす直接圧縮可能な組成物である。
【０００２】
直接圧縮（ＤＣ）は、活性化合物を保護する簡単、迅速、安価および柔軟な錠剤製造方法である。しかし、様々な理由のため、錠剤の配合に使用できる成分全てが、この方法での使用に適しているとは限らない。
【０００３】
例えば、粉状のリン酸水素カルシウム２水和物は、流動特性が劣っており、圧縮性が乏しいので、特殊な添加物または処置無しには通常、直接打錠で錠剤ビヒクルとして使用することはできない。
【０００４】
しかし、一方では、直接圧縮は費用上の理由のため錠剤製造のために通常使用されている。しかし、他方では、直接圧縮は、配合物中における成分の不適合を回避するため、またリン酸水素カルシウム２水和物から圧縮錠剤を配合するために使用される。
【０００５】
しかし、一般的に、特に物理的に改変されたリン酸水素カルシウム２水和物のみが、この方法における使用に適している。しかし、脆性材料の特性のため、これらの材料の圧縮性は多くの配合物に適さないことが多い。さらに、これらのＤＣリン酸水素カルシウム２水和物から製造された圧縮錠剤は、とりわけ水性媒体中におけるリン酸水素カルシウム２水和物の溶解性が低いため、場合によっては崩壊時間が不十分である。ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物はまた、砂状で縁が鋭い粒子構造をしており、溶解性が乏しいため感覚刺激の欠点を有し、このことは経口で崩壊する投与形態でのその使用が制限されることを意味する。さらに、これらの材料の脆性はしばしば、打錠鋳型における排出力（ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）を高めると共に圧縮鋳型の摩耗を増大させるだけでなく、機械への負担を高めるので、休止時間をとり、交換を行うことが必要となる。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、問題の多い活性化合物および補助物をある方法で直接圧縮することによって錠剤に変換することもできる方法を提供することである。本発明の他の目的は、対応する活性化合物および補助物から、簡単な方法で錠剤を得るために加圧できる、易流動性で容易に圧縮可能な組成物を調製することからなる。
【０００７】
本発明の目的自体は、錠剤配合物の主要な構成要素を巧みに組み合わせ、かつ／または物理的に改変することによって、容易に打錠できない配合成分を添加しても、直接圧縮が可能な、易流動性で、容易に圧縮可能な組成物を調製することによって実現する。具体的には、添加された様々な成分の特性は、これらのＤＣ材料を簡単に加工することができ、これらの材料が生理学的および化学的に不活性で、可能な押圧が最低であっても、非常に良好な錠剤硬度を有し、同時に適度に速やかな崩壊時間を有する錠剤に変換できるように利用される。
【０００８】
したがって、本発明は、リン酸水素カルシウム２水和物および柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤を製造するための直接圧縮可能な組成物に関する。
【０００９】
錠剤を製造するためのこの直接圧縮可能な組成物は、具体的には、リン酸水素カルシウム２水和物および少なくとも１種のポリオールからなる。
【００１０】
特に好ましくは、この組成物は、リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなる。特に好ましくは、この組成物は、リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含む。
【００１１】
錠剤を製造するために、予めリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲の重量比で共噴霧造粒するならば、直接圧縮可能な組成物のために良好な特性が得られる。
【００１２】
錠剤を製造するためにこの直接圧縮可能な組成物を調製するため、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲の重量比で一緒にすると、特に良好な特性が明らかに認められた。
【００１３】
本明細書で記載したような直接圧縮可能な組成物は、２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲の流入角（ｆｌｏｗ ａｎｇｌｅ）を有することが際立っており、打錠中に打錠機の型に個々に計量するため、または機械でサシェに充填するために適している。
【００１４】
本発明による直接圧縮可能な組成物は、かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲である。粉状の直接圧縮可能な組成物のこれらの特性と共に、粒径分布は、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、および３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下であり、＞５００μｍの粒径画分が４重量％以下である。この組成物は高いカルシウム含量、１１から２０重量％の範囲が有利である。本発明による組成物を押圧２０ｋＮで圧縮すると、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒を有する錠剤が得られる。特に、押圧２０ｋＮで圧縮した後、硬度＞３００Ｎを有する圧縮錠剤が得られ、排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％、崩壊時間＜６２０秒である。本発明による組成物を押圧３０ｋＮで圧縮すると、硬度＞４３０Ｎを有する圧縮錠剤が得られ、排出力＜１３０Ｎ、破砕性が最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒である。したがって、本発明はまた、このように特徴付けられた直接圧縮可能な組成物を含み、固形または圧縮物の形態である組成物または配合物に関する。この種の組成物または配合物は、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。これらの添加物は、好ましくは医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。さらに、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群からの１種または複数種の医薬活性化合物を含むことができるが、特に、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料も含むことができる。
【００１５】
本発明はまた、錠剤を製造するためのこれらの直接圧縮可能な組成物の調製方法であって、水中にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを重量比５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲、好ましくは重量比６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲で含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行う方法に関する。
【００１６】
脆性のリン酸水素カルシウム２水和物と比較的柔軟性のある材料、例えば、ポリオールなどを組み合わせることによって、著しく改善された錠剤品質がもたらされることが実験によって示され、このことは一方ではかなり改善された圧縮性から、他方では、迅速な錠剤崩壊時間の錠剤が同時に得られることから明らかである。具体的には、同様に改善された生成物は、粉状のリン酸水素カルシウム２水和物約５０〜８５重量％、マンニトール約１０〜３０重量％およびソルビトール約５〜１５重量％からなる組み合わせから得ることができることが発見された。特に、共噴霧造粒法は、流動挙動、圧縮性、崩壊特性およびその他の医薬配合物特性に関して最適である直接打錠法のための生成物を生じる。本発明による材料の加工特性は、例えば、直接打錠可能な個々の成分を使用しても、単純な物理的混合物によって可能であろう加工特性よりも著しく良好である。さらに、これらの共噴霧生成物の医薬配合物特性は、一定量のソルビトールを添加することによってのみ改善されることが発見された。
【００１７】
さらに、上記の３種類の構成要素の比は、改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを得るために、最適な範囲内に維持されなければならない。具体的には、重量比がリン酸水素カルシウム２水和物体対マンニトール対ソルビトールの比をベースにして約６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲内である場合、改善された特性が得られることが発見された。この範囲において、対応する組成物は、特に改善された押圧／硬度または硬度／崩壊時間プロファイルを生じる。この組成物は明らかに、ポリオールの柔軟性とリン酸水素カルシウム２水和物の脆性の間の比が釣り合っており、非常に良好な加圧特性を生じる。
【００１８】
得られた材料によって、製剤者は、直接打錠特性に関して最適である生成物を得、この生成物を用いて、それ自体は打錠可能性が乏しい活性化合物にもこの簡単な打錠法を行うことができるようになる。さらに、そのカルシウムおよびリン酸の含量が高いことは、カルシウムおよびリンが富化された圧縮錠剤を配合するため、例えば、栄養補助食品用の咀嚼型錠剤において、この生成物が興味深いことを意味する。本来不快な砂状の口当たりを有し、実質的に不溶性であるこの材料は、超微粒子状リン酸水素カルシウム２水和物が極めて微細な分布を有するため、甘くて清涼感のあるポリオールのマトリクス中において非常に良好な感覚特性を生じるので、これを使用することはまた特に適切である。
【００１９】
したがって、本発明は、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの共噴霧造粒によって得られる改善された特性を有する、リン酸水素カルシウム２水和物をベースにした直接圧縮可能な打錠組成物または打錠補助物を提供する。
【００２０】
錠剤の製造のために本発明によって構成された対応する補助物は、リン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトールからなり、共噴霧造粒によって得られ、直接圧縮可能な打錠組成物の調製のために使用することができる。
【００２１】
リン酸水素カルシウム２水和物の感覚特性から結論づけることができるように、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含むマトリクス中では、中性ｐＨで水に実質的に不溶性であるリン酸水素カルシウム２水和物の非常に均一な分布が得られる。この均一な分布は、流動層において水性溶液または懸濁液から全成分を共噴霧造粒することによって実現することができる。
【００２２】
快い感覚特性（口当たり）の他に、直接圧縮の特性はまた、こうして有利に改善することができる。
【００２３】
このことに関連して、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールからなる本発明による共噴霧造粒組成物は、いくつかの予期せぬ利点を示す：
１．錠剤を得るための圧縮中の特性の改善：
錠剤を得るためにリン酸水素カルシウム２水和物およびマンニトールを圧縮すると通常、いくつかの難点が伴う可能性があるが、３種類の成分の組み合わせであるリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトールは、直接圧縮中、特に予め一定の混合比の成分に互いに共噴霧造粒を行うと、非常に良好な特性を有する。この方法で得られた生成物はその後、改善された特性を有する錠剤に変換することができる。
【００２４】
− ３種類の成分、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに５０：４０：１０と８５：１５：５の間の範囲、特に６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の比で共噴霧造粒する場合、特に良好な押圧／硬度比が見出される。これらの混合比は明らかに、圧縮のためのリン酸水素カルシウム２水和物の脆性およびマンニトール／ソルビトールの可塑性の組み合わせの加圧中の最適な比を表す。実験では、特にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに６０：３０：１０または７０：２０：１０の混合比で共噴霧した対応する生成物によって、特に良好な特性が示された。
【００２５】
高い比率のリン酸水素カルシウム２水和物を共噴霧中に使用する組成物または共噴霧のためのポリオールであるマンニトールもしくはソルビトールの比率が高い組成物は、圧縮性が悪い。しかし、２種類のポリオールのうち１種類のみをリン酸水素カルシウム２水和物と一緒に組成物中で共噴霧しても、圧縮性の減少が生じる。
【００２６】
− 市販の直接圧縮可能な（ＤＣ）リン酸水素カルシウム２水和物と比較して、３成分の組み合わせ、具体的には直接圧縮中の混合比が６０：３０：１０または７０：２０：１０である２種類の好ましい３成分の組み合わせの特性は著しく改善されている。しかし、それ自体非常に容易に直接圧縮可能な市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物およびＤＣマンニトールグレード（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００）およびＤＣソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ １５０）の７０：２０：１０の比からなる物理的混合物と比較しても、著しく改善された特性は明らかである。
【００２７】
２．高い硬度範囲でも圧縮錠剤の崩壊時間は短い（迅速である）
リン酸水素カルシウム２水和物を少なくとも５０重量％および最大８５重量％含む３成分の組み合わせを、高い錠剤硬度で、崩壊促進成分（崩壊剤）を添加せずに同時に共噴霧すると、より高い押圧で機械的混合物を加圧することによって得られた同じ錠剤硬度の組成物と比較して、崩壊時間が短くなる。しかし、共噴霧造粒組成物中のリン酸水素カルシウム含量がさらに増加すると、このような２水和物のさらなる添加によって崩壊の遅延が引き起こされる。
【００２８】
− リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトール比が６０：３０：１０または７０：２０：１０を有する２種類の好ましい組成物は、かなり広範囲の錠剤硬度にわたって短い崩壊時間を示し、正確に言えば、錠剤にするために加圧された市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物よりも、またはＤＣマンニトールグレード（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ ２００）およびＤＣソルビトール（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ １５０）の対応する加圧された物理的混合物よりも比較的顕著に短い崩壊時間を示す。
【００２９】
３．得られた錠剤の機械的安定性
顆粒または錠剤の形態の医薬配合物の機械的安定性は、特に破砕性に関して評価する。破砕性とは、機械的負荷下での錠剤の機械的摩損を重量パーセントで測定したものである。錠剤に製造から最終消費までの物理的負荷を与える。したがって、可能な限り少ない損害で、発生した衝撃に錠剤が耐えるように、錠剤を開発しなければならない。
【００３０】
したがって、試験する錠剤がこれらの負荷を耐える方法を確立するため、およびさらなる加工（例えば、コーティング、糖コーティング、包装）に関する結論を導き出すことを可能にするために、破砕性または摩損性の試験を実施する。これらの試験では、錠剤をＲｏｃｈｅ錠剤粉砕機（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）または摩損ドラムで反復移動させる原理にしたがって試験する。これらの試験条件、例えば、試料の数、回転数および試験速度は、薬局方で定義されている。摩損は、機械的負荷によって錠剤が損失する量と定義される。
【００３１】
破砕性を測定するために、設計の異なる様々な機器が市販されている。ＥＲＷＥＫＡ ＴＤＲ １００試験機は、ＥＲＷＥＫＡ摩損性／破砕性試験機（ａｂｒａｓｉｏｎ／ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｅｒ）およびＳａｒｔｏｒｉｕｓ分析用天秤を含む半自動組み合わせシステムである。このシステムは、ＥＲＷＥＫＡ摩損性／破砕性試験機（Ｅｒｗｅｋａ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ）によって操作される。
【００３２】
その他の機器は、
モデルＴＡＰ Ｎｏ．４３６５１破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｅｒｋ Ｄｒｅｓｄｅｎ、Ｄｒｅｓｄｅｎ製の摩損性試験機、
錠剤粉砕機モデルＰＴＦ １、Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ、
Ｒｏｃｈｅ錠剤粉砕機、Ｊ．Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ／Ｒｈｅｉｎ
である。
【００３３】
試験する錠剤の破砕性は、これらの機器で、Ph. Eur. Supplement 2001またはPh. Eur. 6編、本編2008の「2.9.7 非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tablets）」に記載されたような方法で試験する。
【００３４】
評価するために、無塵錠剤の一定数を仕切りの付いたドラムで一定時間一定速度で回転することができる。その後、無塵錠剤の質量損失をパーセントで測定する。
【００３５】
本発明の実験では、加圧によって製造した錠剤の破砕性はPh. Eur. 6編、本編2008、2.9.7に記載されたように、Ｒｏｃｈｅ粉砕機で錠剤の摩損を調べることによって測定した。それぞれの場合において、機器の回転速度を２５＋／−１分−１にして１００回の回転を実施した。
【００３６】
様々な押圧で錠剤に変換したリン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトール比７０：２０：１０の共噴霧組成物の破砕性は、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物を単独で使用した錠剤の場合よりも著しく低いことが測定によって示された。さらに、本発明によるこれらの錠剤では、「キャッピング」が認められなかった。リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が５０：４０：１０と８５：１０：５の間の範囲、特に６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の共噴霧造粒組成物で、比較的改善された結果が認められた。特に良好な結果が、６０：３０：１０と７０：２０：１０の間の範囲の比の組成物で見出された。これらの改善された特性のおかげで、本発明の組成物は、圧縮錠剤をさらに加工する間、例えば、包装機械またはコーティング装置において非常に安全に扱うことが可能で、患者がブリスター包装から取り出すときに安全に扱うことができる。
【００３７】
４．低い排出力、すなわち、パンチ型および打錠機の保護
本発明による組成物は、破砕性が低いだけでなく、打錠中の改善された特性も明らかである。具体的には、試験した押圧全てにおいて、本発明によるリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトール組成物の打錠で必要な排出力は、最小限である。具体的には、７０：２０：１０の比のリン酸水素カルシウム２水和物／マンニトール／ソルビトール組成物で最小限の排出力が見出される。これは、この運転中の圧縮鋳型および圧縮機の最適な保護が、この種の３成分組み合わせ組成物の打錠で実現することを意味している。
【００３８】
本発明による組成物を打錠中に使用すると、これらが打錠機のパンチにも型にもパンチと型の間にも付着しない。本発明による組成物はまた、パンチおよび型に集積する傾向がなく、したがってパンチと型の間にも摩擦を引き起こさない。したがって、本発明の組成物は打錠型から低圧で排出することができる。
【００３９】
本発明による組成物は、継続的に安定した方法で長期間、対応する打錠機で、いわゆる機械の不調を起こすことなく、工業的に加工することができる。
【００４０】
簡単に言うと、本発明による重量比のリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの共噴霧造粒による錠剤を製造するための前駆物質を調製することによって、リン酸水素カルシウム含量が高く、栄養補助食品として食品で、または医薬品調製物、具体的には粉末サシェ、圧縮錠剤またはカプセルの形態で、カルシウムおよびリンを富化するために使用することもできる組成物がもたらされる。さらに、調製した材料の流入角はさらなる加工に最適で、２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲である。したがって、この材料は、例えば、打錠中または機械によるサシェ充填のために打錠機の型に個々に計量するために極めて適している。
【００４１】
共噴霧造粒を実施するために、様々な成分の水溶液または懸濁液を予め調製する。５０％（５０％（ｗ／ｗ））溶液または懸濁液を使用することが好ましく、パーセントのデータはそれぞれの重量パーセントを示す。乾燥した物質は、脱塩水に溶解または懸濁する。共噴霧造粒を実施するために、ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールに対するリン酸水素カルシウム２水和物の量比は、所望する重量比が共噴霧物質中の本発明による互いに対する比で生じるように、溶液中で調節する。噴霧溶液を調製するために、予め計算した脱塩水の量を最初にバッチ容器に導入する。ポリオールであるソルビトールおよびマンニトールを完全に溶解するまで水中で２０〜２５℃で撹拌する。リン酸水素カルシウム２水和物を、同様に撹拌しながらこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は、形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を常時撹拌しながら共噴霧造粒法で噴霧する。
【００４２】
ポリオールマトリクス中で可能な最も均一な分布のリン酸水素カルシウム２水和物を得るために、開始顆粒を最初にバッチ法で製造することができ（予備噴霧）、その後、１回または複数回の共噴霧造粒法（本噴霧）について、それぞれの場合において、開始顆粒の少量を最初に流動層に導入するために使用することができる。この方法で、ポリオールマトリクス中の不均一に分布したリン酸水素カルシウムの比率を無視できる比率まで低下し続けることができる。
【００４３】
使用した開始顆粒が、予備噴霧から取り出された所望する組成物の共噴霧材料を含み、最初に流動層に誘導できるならば、もちろん非常に簡単である。次に、この噴霧は、以下の例で記載した通り本噴霧のために実施する。
【００４４】
連続調製は、例えば、アルファ−またはベータ−マンニトールを調製するために、明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1およびWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で実施する。具体的には、本発明による組成物の連続調製は、粉末をリサイクルし生成物を連続除去し、得られた生成物の平均粒径が流動層での気流によって管理される流動層造粒機で実施する。
【００４５】
この共噴霧造粒法は、２種類の水溶性ポリオールであるマンニトールおよびソルビトールを含むマトリクス中において、中性ｐＨで水に実質的に不溶性であるリン酸水素カルシウム２水和物の非常に均一な分布を生じる。この均一な分布は、流動層において水溶液または懸濁液からの全成分の共噴霧造粒法によって生じる。快い感覚特性（口当たり）を有する生成物の他に、非常に良好な直接圧縮特性を有する生成物もこの方法で得られる。
【００４６】
共噴霧造粒法の原理および装置の設計は、特許明細書EP 1 453 781（ベータ−マンニトール）およびEP 1 319 644（アルファ−マンニトール）およびWO 00/76650から入手することができる。
【００４７】
所望する粒径は、方法のパラメータ、噴霧圧、噴霧量、粉末のリサイクル量、熱気流および熱気温度の変更によって生成することができる。必要ならば、粒径の限定はまた、排出時に篩いで分級することによって実施することができる。粗い粒子は、ファン型粉砕機（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｆａｎ）によって粉砕した後、噴霧システムにリサイクルすることができる。
【００４８】
原則として、本発明による組成物は、アルファ−およびベータ−マンニトールの調製については明細書EP 1 453 781 A1、EP 1 319 644 A1またはWO 00/76650 A1で記載されたのと類似の方法で調製する。より正確には、共噴霧造粒は、溶液または懸濁液の噴霧を２部品ノズルによって実施し、そのノズルを介してリサイクルされた粉末を同時に噴霧領域に輸送する、粉末をリサイクルする流動層造粒機で実施する。
【００４９】
この目的のために、２部品ノズルの噴霧圧は、２〜４バールの範囲、好ましくは２．５〜３．５バールの範囲に設定するべきである。２部品ノズルに供給される高温ガスの量は、最高約１．５〜３ｍ３／（懸濁物ｈｋｇ）が約８０〜１１０℃の温度で送られるように制御するべきである。
【００５０】
粉末リサイクルは、固形物リサイクルが０．２〜２．０ｋｇの固形物／（懸濁物ｈｋｇ）の範囲、好ましくは０．５〜１．５ｋｇの固形物／（溶液ｈｋｇ）の範囲で生じるように、設定するべきである。この方法は、固形物リサイクルが０．５〜１．０ｋｇ／（溶液ｈｋｇ）範囲であるならば、特に好ましい。
【００５１】
この方法を実施するために、予め加温した空気を装置に送らなければならない。良好な結果は、装置に送られる空気が４５〜１２０℃の範囲の温度まで予め加温されていれば実現する。本発明による方法では、送られる空気が６５〜１１０℃の範囲の温度であることが好ましい。送り込まれた空気の温度が７０〜１００℃の範囲である場合、良好な打錠特性を有する共噴霧造粒リン酸水素カルシウム／マンニトール／ソルビトールの形成のために特に有利である。供給される送気量は、本発明では１時間当たり１０００〜２０００ｍ３／ｍ２、特に１時間当たり１２００〜１７００ｍ３／ｍ２が装置に送り込まれるように制御するべきである。
【００５２】
その他のパラメータセットと組み合わせて、装置内の気流が、排気温度が３０〜５０℃の範囲で安定し、形成された生成物の温度が５０℃までの同じ範囲の温度で安定するように導かれるならば、好ましい方法条件である。
【００５３】
さらに、流動層に存在する粉末の量が層量５０〜１５０ｋｇ／層のｍ２で安定するように、方法条件を制御することが好ましいことが明らかになった。層量は８０〜１２０ｋｇ／層のｍ２の範囲であると特に好ましい。
【００５４】
流動層から粉末を取り出すこと、また配合中に形成された超微粉末画分をリサイクルすることの両方によって、すなわち、製造した生成物を包装する間に篩い分けすることによって粒径を均一化することによって、標的とする粉末をリサイクルさせることで、所望する粒径分布に関してこの方法を管理することが可能になる。
【００５５】
EP 1 453 781 A1またはEP 1 319 644 A1に記載されたように、流動層造粒機を使用する限り、リサイクル前に比較的大きな粒子断面を有する粉末を噴霧造粒装置のファン型粉砕機で粉砕することも可能である。
【００５６】
共噴霧造粒法における特殊な調製手順では、かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲で、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲である直接圧縮可能な組成物が得られる。これらの特性は、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下で、＞５００μｍの粒径画分の重量比が４重量％以下である粒径分布と組み合わされる。共噴霧造粒中の共噴霧ポリオールの重量比に応じて、組成物のカルシウム含量は１１から２０重量％の範囲である。
【００５７】
本発明による直接圧縮可能な組成物の打錠特性を調べると、本発明による組成物は押力２０ｋＮで圧縮でき、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒の錠剤が得られることが示された。特に、硬度＞３００Ｎの加圧した錠剤は、押力２０ｋＮで圧縮した後得られると共に、排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％および崩壊時間＜６２０秒である。対照的に、本発明による組成物を押力３０ｋＮで圧縮すると、圧縮錠剤は硬度＞４３０Ｎと共に排出力＜１３０Ｎ、破砕性が最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒を有する。
【００５８】
本発明によれば、本発明による直接圧縮可能な組成物は、固形または圧縮物の形態の組成物または配合物に導入することができる。製薬に利用できる組成物または配合物として、この組成物は同様に、１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含んでもよい。均一な分布は、打錠または包装を実施するいずれかの前に、直接圧縮可能な組成物と予め徹底的に混合することによって生じ得る。しかし、均一な分布はまた、適切な条件下で一緒に共噴霧造粒することによって実現することができる。水溶性または水不溶性の添加物は、具体的には、医薬活性化合物、植物抽出物、甘味料、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される。これらの添加物は、組成物の個々の成分の組み合わせの中で安定であり、保持され得るように選択される。具体的には、本発明によるこのような組成物または配合物は、鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含んでもよく、しかし、さらに、口当たりを改善するために、アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣから選択された１種または複数種の甘味料を含んでもよい。
【００５９】
理解を深め、かつ本発明を例示するために、本発明の保護範囲内の例を以下に挙げる。これらの例はまた、考えられる変形を例示するのに役立つ。しかし、記載された本発明の原理は全般的に有効であるため、これらの例は本出願の保護範囲をこれら例のみに限定させるのには適さない。
【００６０】
不明瞭なことがある場合、本明細書で本発明の開示した内容の一部として見なされる、文書内で引用された参考文献および特許明細書も、理解を深めるために使用するべきである。
【００６１】
以下の例および説明において、ならびに特許請求の範囲において記載された温度は常に℃である。特に記載しない限り、含量データは重量％または重量比で示される。
【００６２】
記載した例およびまた残りの説明の両方において、組成物中に存在する成分量は常に、組成物全体をベースにして最大１００重量％またはモル％でのみ添加され、示されたパーセント範囲からより高い値が生じ得る場合でも、これを超えることはできないことは、当業者にはさらに言うまでもない。特に示さない限り、％データは容量データで示される比を除き、重量％と見なされる。
【００６３】
例
本発明による共噴霧造粒を実施するために、物質特性の特徴付けに以下の機器および方法を使用する。
【００６４】
１．かさ密度：ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ６０：１９９９（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００６５】
２．タップ密度：ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ７８７−１１：１９９５（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「ｇ／ｍｌ」。
【００６６】
３．安息角（ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｅｐｏｓｅ）：ＤＩＮ ＩＳＯ４３２４：１９８３（ドイツ版）に準拠
− 表のデータは「度」。
【００６７】
４．ハウスナー比（Ｈｏｕｓｎｅｒ ｆａｃｔｏｒ）：ＥPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算。
【００６８】
５．圧縮度：ＥPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.36項「圧縮度およびハウスナー比（Compressibility index and Hausner factor）」に従って計算
− 表のデータは「％」。
【００６９】
６．打錠試験：打錠特性を試験する材料４９２．５ｇをＰａｒｔｅｃｋ ＬＵＢ ＭＳＴ（植物性ステアリン酸マグネシウム）ＥＭＰＲＯＶＥ ｅｘｐ Ｐｈ．ＥＵＲ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ、Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００６６３（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）と混合する；ステアリン酸マグネシウムは、事前に２５０μｍの篩いに通過させ、実験タンブルミキサー（ｔｕｍｂｌｅ ｍｉｘｅｒ）（Ｔｕｒｂｕｌａ、Ｗｉｌｌｙ Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）中の密封ステンレス鋼製容器（容量：約２ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：約 １２ｃｍ、外径）内で５分間混合する。錠剤５００ｍｇ（１１ｍｍパンチ、円形、平板、斜面あり）を得るための圧縮は、Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ Ｂａｌｄｗｉｎ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ−ＨＢＭ（ドイツ）製のＣａｔｍａｎ ５．０解析システムを有するＫｏｒｓｃｈ ＥＫ０−ＤＭＳ偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ、ドイツ）で実施する。
【００７０】
押圧（名目上の設定：５＋／−１、１０＋／−１、２０＋／−２および３０ｋ＋／−２ｋＮ、例では効果的に測定された実際の値を示す）に応じて、加圧データおよび医薬配合物特性を評価するため、少なくとも１００錠の錠剤を製造する。
【００７１】
７．錠剤硬度、直径、および高さの測定：Ｅｒｗｅｋａ ＴＢＨ３０ＭＤ；Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；押圧当たり２０錠の錠剤について測定した平均データ。
【００７２】
８．錠剤摩損度：破砕性試験機、Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；ｒPh. Eur. 第6版、本編2008、2.9.7.「非被膜錠剤の破砕性（Friability of uncoated tables）」に準拠した機器パラメータおよび測定性能。
【００７３】
９．錠剤重量：２０錠の重量の平均値；天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＡＴ２０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ（ドイツ）。
【００７４】
１０．錠剤崩壊度：Ｂｉｏｍａｔｉｏｎ（ドイツ）製の４連式自動（ｄｉｓｉ４ ａｕｔｏｍａｔｅｄ）崩壊試験機；媒体：３７℃の脱塩水；Ph. Eur. 第6版「錠剤およびカプセル剤の崩壊時間（Disintegration time of tablets and capsules）」に準拠した機器パラメータおよび性能。
【００７５】
１１．Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）製のＲｅｔｓｃｈ ＡＳ ２００コントロール「ｇ」篩い振とう機による乾式篩い分けで粒径を測定：物質量：４０ｇ＋／−２ｇ；篩い時間：３０分、振幅：１ｍｍ；間隔：５秒；使用した篩い挿入物の直径：２００ｍｍ；篩いの大きさ：１０００、７１０、５００、３１５、２００、１００、５０および３２μｍ；「試料重量の重量％」として表に示した篩い分け画分当たりの分布量。
【００７６】
１２．カルシウム含量測定：Ｎａ ＥＤＴＡ溶液を使用した錯滴定および電位差による表示または色による表示。この方法の原理は、例えば、Ｇ．Ｊａｎｄｅｒ，Ｋ．Ｆ．Ｊａｈｒ，Ｈ．ＫｎｏｌｌG. Jander、K. F. Jahr、H. Knoll「Massanalyse - Theorie und Praxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren」（体積分析−古典的および電気化学的滴定法の理論および実践（Theory and Practice of Classical and Electrochemical Titration Methods））、出版元Walter de Gruyter、ISBN 3 11 005934 7などの技術文献、または滴定および指示電極製造元、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ社、ドイツまたはＭｅｔｒｏｈｍ社、スイスの出願文書に記載されている。
【００７７】
滴定前に、試料（試料重量約０．２ｇ、正確に計量）を少量の脱塩水でスラリーにして、２５％塩酸５ｍｌを使用して溶解する。０．１ｍｏｌ／ｌチトリプレックス（ＩＩＩ）溶液（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３１；ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）２０．００ｍｌを計量して、混合物を脱塩水７０ｍｌに溶解し、緩衝液錠剤（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０８４３０、ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）を添加し、緩衝液錠剤が溶解した後、撹拌しながらアンモニア緩衝溶液ｐＨ１０〜１１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０９４７８、ＭＥＲＣＫ ＫＧａＡ、ドイツ）の約１０ｍｌを使用してｐＨを１０〜１１に調節する。混合物をその後、硫酸亜鉛溶液（０．１ｍｏｌ／ｌ）で電位差測定によって逆滴定する。カルシウム含量は、チトリプレックス（ＩＩＩ）０．１ｍｏｌ／ｌ溶液の消費量から化学量論的に計算することができる。
【００７８】
本発明による組成物を調製するための原材料
賦形剤として使用するために適したリン酸水素カルシウム２水和物、超微粒子粉末
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｅ ３４１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０２１４６、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
粒径：９９％＜６３μｍ、湿式分散機を備えたレーザー回折によって測定
機器／方法：Ｍａｌｖｅｒｎマスターサイザー２０００、Ｈｙｄｒｏ２０００ Ｓ湿式モジュール、直接添加
評価モデル：汎用
媒体：脱塩水、
屈折率：中程度１．３３（ＭＩＥパラメータ）、フラウンホーファ、
撹拌速度：２０００ｒｐｍ、
超音波：１００％、
吸光度：１０〜２０％、
測定期間：７５００ｍｓ、
技術マニュアルおよび製造元の明細書による性能
賦形剤として使用するために適したＤ（−）−マンニトール
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＵＳＰ、ＪＰ、ＦＣＣ、Ｅ ３２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０５９８０、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ４００（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＮＦ、Ｅ ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３１４０、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
脱塩水
比較物質：
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（マンニトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＵＳＰ、Ｅ ４２１（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００４１９、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
賦形剤として使用するために適したＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＳＩ１５０（ソルビトール）
ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）ｅｘｐ Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、Ｅ ４２０（Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０３５８３、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ）
Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）Ｐｒｅｍｉｕｍ２塩基性リン酸カルシウム２水和物（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、ＵＳＰ、リン酸水素カルシウム２水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２塩基性リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＪＰ（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ）、バッチ番号：Ａ７１３４５Ａ
ＤＩ−ＣＡＦＯＳ ２リン酸カルシウム２水和物粗粉末、ＵＳＰ、ＦＣＣ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＪＰ、Ｅ ３４１（生成物番号：Ｃ９２−１４、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ ＫＧ、ドイツ）
物質番号：０００００８０９、バッチ番号：Ｂ０９０９４Ａ
ＤＩ−ＴＡＢ（登録商標）２リン酸カルシウム２水和物、未粉砕ＵＳＰ、ＦＣＣ、ＥＰ、Ｅ ３４１（Ｉｎｎｏｐｈｏｓ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ；Ｕｎｉｖａｒ ＧｍｂＨ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツより購入）バッチ７０１６
共噴霧造粒の一般的性能
水４部および固形物４部の溶液または懸濁液であって、固形物が粉状リン酸水素カルシウム２水和物６〜７部、マンニトール２〜３部およびソルビトール１部からなり、または固形物の粉状開始材料であるリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの比が、調製する組成物の所望する比である溶液または懸濁液に流動層造粒機で造粒法（バッチ式または連続式）を行う。特に連続法の使用においても、造粒機内への付着作用を防御するために、一部の固形物のリサイクルを採用してもよい。規定の粒径分布またはかさ密度およびタップ密度を有する生成物は、任意選択でその後篩い分け工程を行うことによって得ることができる。
【００７９】
噴霧溶液または噴霧懸濁液の調製
噴霧溶液および懸濁液は全て、乾燥物質の重量および脱塩水の重量をベースにして、５０％溶液または懸濁液として調製した。リン酸水素カルシウム２水和物のポリオールに対する比は、表１に示したように、所望する最終生成物の所望する組成物から得られる。
【００８０】
ポリオールは、バッチ容器に最初に導入した水中において２０〜２５℃で完全に溶解するまで撹拌する。リン酸水素カルシウム２水和物は、同様に撹拌してこの透明な溶液に導入し、白色の懸濁物は形成したいかなる凝集体も崩壊するまで撹拌する。この溶液／懸濁液を連続撹拌しながら噴霧する。
【００８１】
共噴霧造粒のための開始材料の調製
装置を始動するために、初期量の層を共噴霧造粒工程に通過させることが必要である。この開始層は２種類の方法で生成することができる。
１．噴霧工程の開始時に、本発明によって既に共噴霧された材料から保持した材料を装置に充填する
または
２．調製するために定性または定量した組成物の所望する成分の物理的混合物、すなわち、粉状リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを装置に充填する。共噴霧造粒方法は、記載された通りに実施するが、出口で材料を取り出さない。代わりに、本発明による安定な方法および生成物組成物が実現するまで、ファン型粉砕機によって方法に全材料をリサイクルする。その後、粒径分布の確立は、連続法で記載したように、生成物を除去することによって開始する。
【００８２】
該当する手順を例示するために、以下に生成物Ｅと称する共噴霧組成物の調製を行う例を記載する。共噴霧造粒のために使用することができる開始材料を得るために、予備噴霧によって適切な前駆物質を調製し、その後、この前駆物質を実際の共噴霧造粒、本噴霧のために流動層造粒機に最初に導入することができる：
１．予備噴霧：マンニトール０．２０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを２０〜２５℃で脱塩水２．２０ｋｇに撹拌しながら溶解する。その後、リン酸水素カルシウム２水和物１．７５ｋｇを撹拌しながら透明な溶液に懸濁する。
【００８３】
例えば、WO 00/76650 A1に記載されたように、またはＧｌａｔｔ（ＧＰＣＧ５、Ｇｌａｔｔ、ドイツ）によって販売されたように、マンニトール粉末０．３ｋｇを最初に流動層造粒機に導入し、流動化する。記載した噴霧懸濁液は、この流動層上に噴霧する。
【００８４】
この共噴霧造粒を実施するには、ＧＰＣＧ５流動層造粒機を操作するために以下の設定を実施する：
送気フラップ：約２０％（約２２５ｍ３／ｈ）、
排気フラップ：約２５％、
送気温度：約７０℃、
ノズル：上下１．２ｍｍの２部品ノズル、
上部ノズル位置、噴霧圧３．５ｂａｒ、
噴霧速度：０．０２ｋｇ／分から０．１２ｋｇ／分に増加させる、
排気温度設定：約４０℃。
【００８５】
噴霧が完了したら、得られた材料は、流動層で、生成物温度が５０℃まで上昇するように送気温度を設定して、さらに約１０から２０分間乾燥させる。
【００８６】
２．本噴霧：マンニトール０．５０ｋｇおよびソルビトール０．２５ｋｇを脱塩水２．５０ｋｇに撹拌しながら添加する。リン酸水素カルシウム２水和物１．７５ｋｇをこの方法で得られた透明な溶液に添加する。形成したあらゆる凝集体を破壊するために、形成した懸濁液をさらに約１時間撹拌する。
【００８７】
予備噴霧の０．５ｋｇを最初に流動層造粒機（ＧＰＣＧ５）に導入し、懸濁液を、予備噴霧の調製に関して前述したように噴霧する。
【００８８】
この最初の本噴霧に続いてさらに複数回噴霧し、それぞれの噴霧では、各噴霧のために前の噴霧の小部分、例えば、前述のように０．５ｋｇを最初に流動層に誘導する。この方法で、生成物中の「非共噴霧」内容物が継続的に減少する。
【００８９】
生成物の完全な乾燥は、錯滴定によるカルシウムの測定（工程内検査）によって検査する。同時に、この測定によって、リン酸水素カルシウム２水和物の任意の「過剰乾燥」、すなわち、結晶水のあらゆる損失を認識することも可能である。
【００９０】
実験結果
様々な実験によって実現した結果を以下の表１〜５に示す。
【００９１】
表１は、リン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの様々な重量比の試験組成物を示す。
【００９２】
表２は、試験組成物について測定した物理的データを含む。
【００９３】
表４は、市販の直接圧縮可能なリン酸水素カルシウム２水和物ならびにＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを打錠した機械的混合物の対応する物理的データを示す。
【００９４】
表３は、試験組成物の打錠データ、押力、錠剤硬度、破砕性、崩壊時間、排出力を示す。表５は、例ＥおよびＤのリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの特に好ましい共噴霧造粒の組み合わせのデータと比較した市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の対応する打錠データを示す。
【００９５】
図１は、調べた共噴霧リン酸水素カルシウム２水和物組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示す。このプロファイルから、錠剤を得るために、押圧を増加させて、少量のマンニトール／ソルビトール（例Ｈ）を添加して共噴霧造粒したリン酸水素カルシウム２水和物を加圧すると、錠剤の硬度は約５０と１００Ｎの間でのみ変化することがわかる。しかし、リン酸水素カルシウム２水和物７０重量％およびマンニトール３０重量％を含む共噴霧組成物を、同じ条件下で押圧を増加させて打錠すると、約５０と２２０Ｎの間の硬度を有する生成物が得られる。調べたその他の組成物では、同じ条件下でさらに著しく高い硬度を有する錠剤が得られる。具体的には、リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が６０：３０：１０または７０：２０：１０の組成物で、特に高い硬度が実現する。
【００９６】
図３に示したように、本発明による組成物と市販の直接打錠可能なリン酸水素カルシウム２水和物グレードを比較すると、具体的にはリン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールの重量比が６０：３０：１０または７０：２０：１０である組成物では、同じ押力で非常に高い錠剤硬度が実現することが示される。しかし、これはまた、組成物ＡおよびＢと図１および３の純粋な物質との比較で示したように、リン酸水素カルシウム２水和物をポリオールであるマンニトールまたはソルビトールの少なくとも１種と共噴霧した組成物に適用される。これは、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトールの物理的混合物と比較すると特に驚異的である。これらは、様々な押圧で打錠した純粋な物質と比較すると比較的わずかにのみ増加した錠剤硬度を表す。
【００９７】
錠剤硬度が上昇しているにもかかわらず、本発明による組成物に対応する錠剤は、図２および図４での図示で非常によくわかるように、純粋な物質と比較して崩壊時間が非常に短い。リン酸水素カルシウム２水和物９０重量％ならびにマンニトールおよびソルビトールそれぞれ５重量％からなる打錠した組成物は、硬度が４７と８９Ｎの間に増加しているものの崩壊時間が３６００秒超と非常に長く延長している一方、本発明による組成物は、硬度が３４２Ｎのリン酸水素カルシウム２水和物７０重量％およびソルビトール３０重量％からなる組成物およびリン酸水素カルシウム２水和物８５重量％およびマンニトール１０重量％およびソルビトール５重量％からなる組成物の崩壊時間が９００から１１６０秒であることを除けば、硬度が増加しているにもかかわらず、崩壊時間はほんの約３００秒から７５０秒の範囲内である。
【００９８】
図４によってされるように、ＤＣリン酸水素カルシウム２水和物、ＤＣマンニトールおよびＤＣソルビトールの物理的混合物から作製された錠剤の崩壊時間は硬度が増加すると共に増加しているが、本発明による組成物の崩壊時間の変化は、硬度が増加しても比較的少ないか、または特に好ましい組成物ＤおよびＥの場合では実質的に一定のままである。市販のリン酸水素カルシウム２水和物グレードから作製された錠剤の崩壊時間はまた、硬度が増加してもほとんど一定のままであるが、元々数倍上で、すなわち、本発明による組成物から製造した錠剤の崩壊時間は３００から１１６０秒の範囲であるが、市販のリン酸水素カルシウム２水和物グレードの錠剤は３６００秒より長い崩壊時間を示す。
【００９９】
図５では、製造した錠剤の硬度を排出力に対してプロットしている。ここでは例として、例ＤおよびＥの組成物から製造した錠剤の硬度および付随する排出力を対応する市販の生成物と比較する。この比較によって、本発明による組成物から作製した錠剤は、硬度が増加しているにもかかわらず、比較的少なく増加した排出力で打錠型から排出することができることが鮮明に示される。対応する比較データはまた、表５に示される。対照的に、比較した市販の生成物に必要な排出力は、錠剤硬度の増加はかなり小さいのに、非常に増加している。したがって、市販の組成物の使用と比較して、本発明による直接圧縮可能な組成物を使用すると打錠機の負荷は非常に少ない。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】共噴霧リン酸水素カルシウム２水和物組成物の押力／硬度プロファイルの比較を示すグラフである。
【図２】リン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧につき、硬度と崩壊時間の関係を示すグラフである。
【図３】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（押圧対硬度）を示すグラフである。
【図４】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（硬度対崩壊時間）を示すグラフである。
【図５】リン酸水素カルシウム２水和物生成物ＤおよびＥ対市販のＤＣリン酸水素カルシウム２水和物の共噴霧の比較（硬度／排出力）を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸水素カルシウム２水和物および柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物。
【請求項２】
リン酸水素カルシウム２水和物および少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項３】
リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項４】
リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトールおよびソルビトールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１、２または３に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項５】
リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールを５０：４０：１０と８５：１０：５の間の範囲の重量比で含むことを特徴とする、錠剤製造のための請求項４に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項６】
６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲の重量比のリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項４に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項７】
流入角が２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲であることを特徴とする、前記請求項１から６の一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項８】
かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、前記請求項１から７の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項９】
粒径分布が、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、および３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下であり、＞５００μｍの粒径画分の重量比が４重量％以下であることを特徴とする、前記請求項１から８の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１０】
カルシウム含量が１１から２０重量％の範囲であることを特徴とする、前記請求項１から９の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１１】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒を有する錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１２】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞３００Ｎと共に排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％および崩壊時間＜６２０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１３】
押圧３０ｋＮで圧縮後、硬度＞４３０Ｎと共に排出力＜１３０Ｎ、破砕性最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１４】
前記請求項１から１３の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物を含み、固形物または圧縮物の形態であることを特徴とする、組成物または配合物。
【請求項１５】
１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の組成物または配合物。
【請求項１６】
医薬活性化合物、植物抽出物、甘味剤、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される１種または複数種の添加物を含むことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組成物または配合物。
【請求項１７】
鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１４、１５または１６の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項１８】
アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料を含むことを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項１９】
水中にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに対する重量比５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲で含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行うことを特徴とする、前記請求項１から１３の一項または複数項に記載の錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物の調製方法。
【請求項１】
リン酸水素カルシウム２水和物および柔軟な打錠補助物からなることを特徴とする、錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物。
【請求項２】
リン酸水素カルシウム２水和物および少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項３】
リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびエリスリトールの群から選択される少なくとも１種のポリオールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項４】
リン酸水素カルシウム２水和物、ならびにマンニトールおよびソルビトールからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項１、２または３に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項５】
リン酸水素カルシウム２水和物：マンニトール：ソルビトールを５０：４０：１０と８５：１０：５の間の範囲の重量比で含むことを特徴とする、錠剤製造のための請求項４に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項６】
６０：３０：１０から７０：２０：１０の範囲の重量比のリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールの組み合わせからなることを特徴とする、錠剤製造のための請求項４に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項７】
流入角が２９から４２°の範囲、特に２９から３５°、特に好ましくは２９から３０°の範囲であることを特徴とする、前記請求項１から６の一項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項８】
かさ密度が０．５５〜０．７５ｇ／ｍｌの範囲であり、タップ密度が０．７３〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲であることを特徴とする、前記請求項１から７の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項９】
粒径分布が、５０から１００μｍの範囲が８から４７重量％、１００から２００μｍの範囲が３０から６８重量％、２００から３１５μｍの範囲が６から４４重量％、および３１５〜５００μｍの範囲が０．６から１２重量％であり、＜５０μｍの粒径画分の重量比が７重量％以下であり、＞５００μｍの粒径画分の重量比が４重量％以下であることを特徴とする、前記請求項１から８の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１０】
カルシウム含量が１１から２０重量％の範囲であることを特徴とする、前記請求項１から９の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１１】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞２５０Ｎと共に排出力＜２１０Ｎ、破砕性＜０．１２％、崩壊時間＜７３５秒を有する錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１２】
押圧２０ｋＮで圧縮後、硬度＞３００Ｎと共に排出力＜１１０Ｎ、破砕性＜０．０６％および崩壊時間＜６２０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１３】
押圧３０ｋＮで圧縮後、硬度＞４３０Ｎと共に排出力＜１３０Ｎ、破砕性最大０．０８％および崩壊時間＜４８０秒を有する圧縮錠剤が得られることを特徴とする、前記請求項１から１０の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物。
【請求項１４】
前記請求項１から１３の一項または複数項に記載の直接圧縮可能な組成物を含み、固形物または圧縮物の形態であることを特徴とする、組成物または配合物。
【請求項１５】
１種または複数種の均一に分布した、水不溶性添加物および／または水溶性添加物を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の組成物または配合物。
【請求項１６】
医薬活性化合物、植物抽出物、甘味剤、色素、クエン酸、ビタミンおよび微量元素の群から選択される１種または複数種の添加物を含むことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の組成物または配合物。
【請求項１７】
鎮痛剤の群の１種または複数種の医薬活性化合物を含むことを特徴とする、請求項１４、１５または１６の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項１８】
アセサルフェームＫ、アスパルテーム（登録商標）、サッカリン、シクラメート、スクラロースおよびネオヘスペリジンＤＣの群から選択される１種または複数種の甘味料を含むことを特徴とする、請求項１４、１５、１６または１７の一項に記載の組成物または配合物。
【請求項１９】
水中にリン酸水素カルシウム２水和物、マンニトールおよびソルビトールを互いに対する重量比５０：４０：１０から８５：１０：５の範囲で含み、固形物４部が水４部に溶解または懸濁している溶液または懸濁液に、バッチ式または流動層造粒機で連続的に共噴霧造粒法を行うことを特徴とする、前記請求項１から１３の一項または複数項に記載の錠剤製造のための直接圧縮可能な組成物の調製方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１２−５３２１６９（Ｐ２０１２−５３２１６９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８８２１（Ｐ２０１２−５１８８２１）
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４１３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３６０３
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４１３５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３６０３
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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