高圧での高濃度の重炭酸アルギニン溶液の製造方法
重炭酸アルギニン溶液を極めて高濃度で製造する方法であって、本方法は、アルギニン第一の部分を含むアルギニンスラリーと二酸化炭素ガス源とを高圧および高温度で反応させること、得られた溶液に続いて添加される分のアルギニンを添加し、５０質量％を超える含量の最終溶液が得られるまで圧縮した二酸化炭素とさらに反応させること（ここで、アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すことによってアルギニン溶液を製造することを含む）、および、このアルギニン溶液と二酸化炭素ガス源とを反応させ、アルギニンと炭酸水素アニオンとを含む溶液を形成すること、および、この溶液から重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２００９年１２月１８日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２８７，８４６号の優先権を主張する（これは、参照により本明細書に組み入れられる）。
【背景技術】
【０００２】
[0002]重炭酸アルギニンは、様々な工業的な用途で使用されており、例えば口腔ケア組成物のようなパーソナルケア組成物で使用されている。例えば、米国特許第６，５２４，５５８号は、歯の知覚過敏を予防または治療するための重炭酸アルギニンおよび炭酸カルシウムの使用を説明している。工業界における重炭酸アルギニンへの要求が高まるにつれて、それらを製造するための改善された工程および方法が必要になると予想される。
【０００３】
[0003]公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００９／１００２６７（この内容は、全てが記載されたものとしてその全体が本明細書に組み入れられる）は、重炭酸アルギニンの製造方法を説明している。
【０００４】
[0004]重炭酸アルギニンは、飽和アルギニン水溶液を室温および室内圧力で二酸化炭素ガスで泡立てることによって製造することができる。米国特許第６，２１７，８５１号は、アルギニン遊離塩基溶液を二酸化炭素で泡立てることによって、または、アルギニン遊離塩基溶液に過量のドライアイスを添加することによってアルギニン水酸化物から重炭酸アルギニンを製造することを説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，５２４，５５８号
【特許文献２】ＷＯ２００９／１００２６７
【特許文献３】米国特許第６，２１７，８５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、現存する方法の効率は改善の必要がある。現存する方法は遅く、反応を完了させるのに２４〜４８時間を要する。二酸化炭素は極めてわずなか水溶性しかなく、この溶液に気体を放出することによって得られる最大濃度は、室温およびその自然の分圧（３．５×１０−４気圧）で１．２×１０−５Ｍである。アルギニンの水への溶解性は、室温でわずか１５％w/wしかない。濃い重炭酸アルギニン溶液（例えば４０％）の製造は上記溶液への継続的なアルギニン添加を必要とし、そうすることにより生産時間は長くなり定期的な反応のモニタリングが必要となる。従って、重炭酸アルギニンの製造方法を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0005]重炭酸アルギニンの製造方法である。本方法は、５０％よりも高濃度に濃縮したアルギニンおよび炭酸水素アニオンの溶液、所定の実施態様においては７５％（w/w）よりも高濃度に濃縮したアルギニンと炭酸水素アニオンの溶液を１０〜２０分もの短時間で生産することができ（これに対して、従来技術の方法を用いた場合、２４〜４８時間かかり、かなり低濃度の重炭酸アルギニンしか生産できない）、さらに上記溶液からより速くより簡単に重炭酸アルギニンを回収する方法も提供することから、本方法は従来技術を超える有意な改善を示すものである。
【０００８】
[0006]一実施態様において、重炭酸アルギニンの製造方法は、少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、初発のアルギニンを含むスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【０００９】
[0007]その他の実施態様において、重炭酸アルギニンを生産するプロセスであって、アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱すること；該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；アルギニン含量が高められたスラリーに、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、を含む方法が開示される。
【００１０】
[0008]さらにその他の形態において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１１】
[0009]所定の実施態様を以下に記載した実施例で説明し、さらに本明細書に添付した図で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、透明なプラスチックボトル中の様々な条件からの反応生成物を説明するものであり、それぞれパール（Parr）リアクターにアルギニンを：１回の工程で添加したもの（右、サンプル番号１）；２回の工程で添加したもの（中央、サンプル番号２）；および、３回の工程で添加したもの（左、サンプル番号３）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0011]本文全体で用いられているように、範囲は、その範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を説明するための省略表現として用いられる。その範囲内のどの値を範囲の末端として選択してもよい。加えて、本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本発明に組み入れられる。本発明の開示における定義と引用された参考文献における定義とで食い違いがある場合には、本発明の開示を優先させる。加えて、本組成物および方法は、ここで説明される要素を含んでもよいし、実質的にそれらからなっていてもよいし、または、それらからなっていてもよい。
【００１４】
[0012]特に他の規定がない限り、本章およびそれ以外の明細書中のあらゆる所に記載された全てのパーセンテージおよび量は、質量に基づくパーセンテージを意味するものと理解されることとする。示された量は、物質の有効な質量に基づく。本明細書における具体的な値の詳述は、測定中の誤差を考慮するために変動の程度をプラスまたはマイナスした値を示すこととする。例えば、１０％で示される量には、当業界における通常の技術を有するものであれば認識し熟知していると予想される測定中の誤差の程度を考慮すれば、９．５％または１０．５％が含まれる可能性がある。本方法は、ガス状の二酸化炭素源とアルギニンスラリーとを高温および低圧下で反応させて、アルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を形成し、続いて溶液から塩を回収することによって高濃度の重炭酸アルギニンを生産するという驚くほど単純な反応を含むものである。初期の反応は、従来の方法よりも速く（２４時間を超えるのに対して、９０分）、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を生成する（４０％に対して、５０％より高く、所定の実施態様においては７０％またはそれより高い）。
【００１５】
[0013]本方法は、ガス状の二酸化炭素源とアルギニンスラリーとを高温高圧下で反応させ、アルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を形成し、続いてこの溶液から塩を回収することによる、高濃度の重炭酸アルギニン溶液を生産するための驚くほど単純な反応を対象とする。初期の反応は、従来の方法よりも速く（２４時間に対して、１０〜２０分）、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を生成する（４０％に対して、所定の実施態様において７５％よりも高い）。
【００１６】
[0014]一実施態様において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、初発のアルギニンを含むスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１７】
[0015]その他の実施態様において、重炭酸アルギニンを生産するプロセスであって、アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱すること；該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；アルギニン含量が高められたスラリーに、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、を含む方法が開示される。
【００１８】
[0016]さらにその他の形態において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１９】
[0017]一実施態様において、上記アルギニンスラリーは、アルギニンと溶媒（所定の実施態様において水）とを含み、ここで続いて添加される分のアルギニンは遊離塩基または塩の形態で段階的または連続的に添加される。一実施態様において、このようなアルギニンと水とのスラリーの質量比は、最初に含まれる分のアルギニンに関して５０：５０である。続いて添加される分のアルギニンは、アルギニンの水に対する比率が１．８：１を超えるまで添加されてもよく、所定の実施態様において１．９：１を超えるまで、所定の実施態様において２．０：１を超えるまで、所定の実施態様において２．５：１を超えるまで添加されてもよい。
【００２０】
[0018]本方法で用いられるアルギニンは、所定の実施態様において、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニンまたはそれらの混合物から選択される。またアルギニンは、アルギニン水酸化物、アルギニン塩酸塩またはそれらの混合物によって提供されてもよい。
【００２１】
[0019]この方法において、二酸化炭素は、気体として、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜１７２３６８９Ｐａ（２５０ｐｓｉ）の加圧下で、所定の実施態様において２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）を超過する加圧下〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）を超過する加圧下で、さらに所定の実施態様において５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）の加圧下で上記反応に提供してもよい。
【００２２】
[0020]その他の実施態様において、炭酸水素イオンは、上記スラリーに炭酸水素ナトリウムを与えることによって生成することができる。その他の実施態様において、上記アルギニンスラリーおよび二酸化炭素を、高温高圧下で１０分〜２０分維持してもよい。当業界における通常の技術を有するものであれば当然承知しているものと予想されるが、実験室レベルまたはパイロット規模での重炭酸アルギニン生産の場合は１０〜２０分もの短時間で反応を進行させることができるが、商業的な規模での重炭酸アルギニン生産では通常より長くかかり、最大で５時間かかると予想される。従って上記アルギニンスラリーおよび二酸化炭素は、高温高圧下で１０分〜５時間維持してもよいし、所定の実施態様において１０分〜４時間維持してもよいし、所定の実施態様において、工業的な規模で生産する場合、１０分ないし２〜４時間維持してもよい。
【００２３】
[0021]その他の形態において、上記アルギニンスラリーはまず、反応を持続させている間中は、３０℃〜８０℃の範囲内、所定の実施態様において５０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱してもよく、続いて反応完了後に、０℃〜４０℃の範囲内、所定の実施態様において０℃〜２５℃の範囲内の温度に冷却される。所定の実施態様において、上記アルギニンスラリーは、１０〜１４のｐＨを有する。本方法を利用することによって、上記重炭酸アルギニン溶液は、７〜１０のｐＨ、所定の実施態様において７．５〜８．５（または７．０〜９．０）のｐＨを有する。すなわち得られた重炭酸アルギニンを含む溶液のｐＨが９．０未満である場合は、反応が実質的に完了したと考えられる。
【００２４】
[0022]本発明の方法は、所定の実施態様において、アルギニンと溶媒（所定の実施態様において水）とを含むアルギニンスラリーの形成から開始される。アルギニン遊離塩基は室温ではほんのわずかしか水に溶解しないため、水にアルギニンを添加することによってスラリーを形成するが、ここでアルギニンの大半は溶解しない。スラリーを形成するためにアルギニンのあらゆる形態が利用可能であり、例えば、アルギニン遊離塩基の形態（ＤまたはＬ型、通常はＬ型）、または、アルギニン塩の形態が挙げられる。当然のことながら、様々なアルギニン塩、例えば塩酸塩および医薬的に許容される塩は、アルギニン遊離塩基よりも実質的に高い水溶性を有する可能性があり、それにより、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液の生産が可能になる場合がある。従って、スラリーを形成するために塩を使用してもよいし、または、遊離塩基と塩との混合物を組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
[0023]所定の実施態様において、上記スラリーは、溶媒にアルギニンを１０質量％〜９０質量％を添加することによって生産され、例えば２０質量％〜８０質量％、３０質量％〜７０質量％、４０質量％〜６０質量％を添加することによって生産される。続いて上記スラリーを撹拌して均質な混合物を作製してもよい。上記スラリーの初期のｐＨは、アルギニン遊離塩基の場合、一般的に１２であり、例えば１０〜１３である。
【００２６】
[0024]一実施態様において、上記アルギニンと水とのスラリーの比率は、質量／質量で５０：５０である。一実施態様において、アルギニンの溶解性を高めるために、上記スラリーを３０℃〜８０℃に加熱してもよく、例えば４０℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃または７０℃に加熱してもよい。一実施態様において、上記アルギニンと水とのスラリーはまず６０℃〜８０℃に加熱される。
【００２７】
[0025]ガス状の二酸化炭素と水との反応は当業界公知であるが、この反応において、最初のうちは炭酸が形成され、重炭酸塩と水素イオンとに解離する。続いて重炭酸塩がさらに炭酸塩と追加の水素イオンとに解離する。この方法において、加圧された容器中で上記アルギニンスラリーに二酸化炭素を添加することにより、炭酸水素アニオンが形成され、その結果としてプロトン化したアルギニンカチオンと炭酸水素アニオンとの溶液が生成する。
【００２８】
[0026]二酸化炭素／炭酸とアルギニンとの平衡は、それぞれ以下の反応１および２に記載される通りである。反応３で示されるように、水中に二酸化炭素をパージすると炭酸と重炭酸塩が形成され、続いて極めて高い塩基性のアルギニン分子と反応し、重炭酸アルギニンが形成されると予想される。
【００２９】
【化１】
【００３０】
[0027]上記スラリーへの二酸化炭素の溶解性は、溶液の温度を低くすることによって高められる可能性があるが、それによりアルギニンの溶解性が低くなる。従って、両方の成分の溶解性において慎重なバランスを維持することが望ましい。従って、一実施態様において、加圧された容器が温度制御されていてもよい。二酸化炭素の上記スラリーへの溶解性を高める一つの方法は、二酸化炭素をスラリーの温度よりも低温で提供することであり、例えば二酸化炭素をドライアイスまたは冷却ガスとして導入することが挙げられる。所定の実施態様において、この反応において二酸化炭素ガスが用いられる。加えて、上記スラリーを直接冷却することも有意である可能性がある。
【００３１】
[0028]上記スラリーへの二酸化炭素の溶解性は、反応容器中の二酸化炭素の分圧を上げることによって高められる可能性がある。従って、二酸化炭素とアルギニンスラリーとの反応は、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜１０３４２１４Ｐａ（１５０ｐｓｉ）で起こしてもよく、例えば３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜３４４７３８Ｐａ（５０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜４１３６８５Ｐａ（６０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜４８２６３３Ｐａ（７０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜６２０５２８Ｐａ（９０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜６８９４７６Ｐａ（１００ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜７５８４２３Ｐａ（１１０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜８２７３７１Ｐａ（１２０ｐｓｉ）、または、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜９６５２６６Ｐａ（１４０ｐｓｉ）で起こしてもよい。
【００３２】
[0029]アルギニンスラリーとガス状の二酸化炭素との反応において、より高いＣＯ２分圧で水中でより高い溶解性のＣＯ２ガスを利用できるようにするために、圧力は、典型的には１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）の範囲に維持される。一実施態様において、高圧の反応容器、例えばパール・インスツルメント（Parr instrument）のモデル４２５ＨＣ Ｔ３１６が、用いられる可能性がある。
【００３３】
[0030]一実施態様において、水を含む反応器に、アルギニンと水とが５０：５０の比率でアルギニン粉末を添加し、ほぼ透明な溶液が形成されるまで１３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）より高い圧力および５０℃〜７５℃より高い温度で圧縮した二酸化炭素ガスと反応させる。得られた透明な溶液に、アルギニンの水に対する比率が１．９：１になるまで残りの粉末アルギニンを添加する。反応が完了しているかどうかにもよるが、所定の実施態様において、固形のアルギニンが残留しておらず、重炭酸アルギニン溶液が無色透明であり、さらにｐＨが９．０未満であるような場合、反応容器に追加の二酸化炭素を添加してもよい。上記反応中に存在する結果得られたアルギニン溶液にアルギニン粉末を段階的に添加することによって、５０％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得ることができ、所定の実施態様において６０％を超える、所定の実施態様において６５％を超える、所定の実施態様において７０％を超える、および、所定の実施態様において７５％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得ることができる（７６％もの高さの重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液が得られる場合もある）。
【００３４】
[0031]アルギニンスラリーと二酸化炭素との反応は、１０〜２０分進行させることが可能である。二酸化炭素がアルギニン溶液と反応する際、５０％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得るのに必要な反応時間も１０分〜２０分である。アルギニンは、炭酸水素アニオンの存在下においてアルギニンそのものと比較して高い可溶性を有することから、反応の完了はスラリー中の溶解していないアルギニンの存在をモニターすることによって判断できる。反応をモニターするその他の方法は、反応容器中の溶液のｐＨを直接測定すること、または、溶液をサンプリングして、そのｐＨを、開口部を有する容器で室温で測定することである。所定の実施態様において、ｐＨは、反応が完了したかどうかを評価する手段として測定することができ、所定の実施態様において、反応完了前においてｐＨは９．０未満であり得る。
【００３５】
[0032]重炭酸アルギニン溶液が製造されたら、続いて重炭酸アルギニンは、当業者によく知られたあらゆる手段で回収することができる。一実施態様において、溶媒は、例えば加熱、噴霧乾燥、凍結乾燥により、蒸発させられる。他の態様において、アルコールの添加により溶液から塩が析出される。
【００３６】
[0033]本発明の方法は、重炭酸アルギニンを一つのバッチで製造するのに利用してもよいし、または、連続プロセスで用いてもよく、例えば連続撹拌されているタンク型反応器、流動床式反応器、および、栓流反応器で用いてもよい。当業者であれば、本明細書において説明される方法を本明細書で示されたガイドラインを用いて一つのバッチで行うこともできるし、または連続プロセスで行うこともできる。
【００３７】
[0034]本文全体で用いられているように、範囲は、その範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を説明するための省略表現として用いられる。その範囲内のどの値を範囲の末端として選択してもよい。加えて、本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本発明に組み入れられる。本発明の開示における定義と引用された参考文献における定義とで食い違いがある場合には、本発明の開示を優先させる。当然のことながら、調合物について述べる場合、当業界では通常なされるようにその調合物の成分に関して述べる場合があるが、これらの成分は実際の調合物においてそれらが製造、保存および使用される際に互いに反応する可能性があり、このような生成物もここで述べられる調合物に含まれることとする。
【００３８】
[0035]本発明の範囲内で説明された実施態様を、以下の実施例においてさらに説明し実証する。これらの実施例は単に説明のために示されたものであり、それらの本質および範囲から逸脱することなく多くの改変型が可能であるため、本発明を限定するものと解釈されないこととする。示されたもの、および、本明細書において説明されたものに加えて、当業者には本発明の様々な改変は明らかであると予想され、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることとする。
【実施例】
【００３９】
実施例１
[0036]質量に基づき５０％のＬ−アルギニンおよび質量に基づき５０％の水を含むｐＨ１２のスラリーを、８５ｇのＬ−アルギニンを８５ｇの水と室温で混合することによって製造した。このスラリーを穏やかに撹拌しながら５５℃に加熱した。目視での観察によっておよそ５０％のＬ−アルギニンが溶解したことが確認された。
【００４０】
実施例２
[0037]２５グラムのドライアイス粒子を実施例１で製造されたスラリーに添加し、この混合物を加圧された容器に移した。ドライアイスをそのまま蒸散させて容器から大気中の空気を追い出し、続いて容器を密封した。容器中の圧力をそのまま５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）に高め、溶液を加圧下で３分間維持した。容器を開けたとき、容器の底に少量の未反応のアルギニンが観察された。
【００４１】
実施例３
[0038]実施例２の溶液をスパチュラで撹拌して懸濁液を作製した。容器に１０グラムのドライアイスを添加し、容器を密封した。そのまま圧力を高め、６２０５２８Ｐａ（９０ｐｓｉ）に維持した。３分後に容器を開け、粘性の透明な無色の溶液は沈殿がないことを観察した。この溶液を１２℃に冷却し、最終ｐＨが８．８の濃度６０％の重炭酸アルギニン溶液を作製した。重炭酸アルギニンを凍結乾燥することによって回収した。
【００４２】
実施例４
[0039]アルギニンと水とのスラリーと圧縮したＣＯ２ガスとの反応を、一連の反応で、ＣＯ２注入ポートおよび付属品を備えたパール・インスツルメント製の３００ｍｌの高圧反応器（４２５ＨＣ ３００ｍｌシリンダー，パール・インスツルメント（イリノイ州モリーン）から市販されている）で行った。この反応器は、Ｌ型ステンレス鋼チューブを備えたポートを含んでおり、このチューブは反応器の底に達している。このポートは、ＣＯ２注入ポートとして機能し、ＣＯ２ガスを直接反応物に吹き付けさせることができ、よってミキサー／撹拌機としても役立つ。この反応器はＴ型コネクターも含み、これは、反応器をパージバルブに連結させ、また、反応器を頂部にある安全性のための緊急開放バルブに連結させる。反応温度を正確に制御することができるように反応器の本体を恒温槽の内部にセットした。
【００４３】
[0040]恒温槽を予め決められた温度に到達させた。高圧反応器中でスパチュラを用いてＬ−アルギニン粉末と脱イオン水とを混合した。反応器のキャップを締め、パージバルブは開いたままにし、続いて反応物が望ましい温度に到達することができるように反応器を恒温槽に置いた。恒温槽中で温度が平衡状態に達したら、反応器に圧縮したＣＯ２ガスを導入した。反応器を通じた一定流量のＣＯ２ガスにより撹拌が生じるように、パージバルブを部分的に開けたままにした。ＣＯ２タンクで二段階の調節弁を用いてガス圧を調節し、圧力の読み取りは、調節弁の計器から行った。パージバルブは常に開いているため、反応器内部の圧力は、調節弁の計器で示される値よりもわずかに低い。各反応を一定期間進行させ、続いてＣＯ２ガス供給を止めた。反応器を即座に開き、反応器中の内容物をプラスチック容器に移行した。プラスチック容器のキャップをきつく締めて、それを冷却するために室温で水道水の槽に沈めた。室温における最終的な溶液のｐＨを標準的なガラス電極のｐＨメーターを用いて測定した。
【００４４】
[0041]味の素（Ajinomoto）のＣグレードのＬ−アルギニン粉末（４０グラム）と脱イオン水４０グラムとを反応させるために１：１の質量比で混合した。反応後、６０％（w/w）の重炭酸アルギニン水溶液を得た。ＣＯ２タンクの調節弁の計器で示された通り、反応温度は４５、６０および７５℃であり、圧力は、６８９４８Ｐａ（１０ｐｓｉ）、１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）、２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）、４１３６８５Ｐａ（６０ｐｓｉ）、および、５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）であった。温度平衡時間は５分であり、反応時間は１０分であった。表１に、この高圧高温で行われた反応で用いられた詳細な組成および条件を列挙した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
[0042]表１に列挙した反応を、１度に１つのパラメーターを変化させながら、類似の条件で１０分間行った。次に、最終的なｐＨ値を用いて、様々な反応条件の効率または完成度を決定した。異なる圧力のＣＯ２ガス下での水溶液のｐＨは正確な指標とならないと予想され、さらにインラインでの濁度測定も気泡が混入した状態を示すため、最終的なｐＨを指標として使用することが望ましい。
【００４７】
[0043]最終的なｐＨ値はＣＯ２ガス圧に対してプロットされ、３種の温度（７５、６０および４５）における反応からのデータを得て、それを表１に記載した。表１を参照すると、ＣＯ２圧力が反応速度に最も強い影響を与えることが明らかであり、すなわち圧力が高ければ高いほど、反応はより速くなり最終的なｐＨはより低くなる。例えば７５℃および５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）で、反応の１０分以内に、最終的なｐＨは１２．０を超える初期の値から７．５未満に低下した。また表１に示されたデータから、比較的高温であるほうが反応速度を改善するが、特に温度が６０℃を超えるような場合、その作用は高圧の場合ほど劇的ではないことも示される。
【００４８】
[0044]さらに特筆すべきことに、圧力が高ければ高いほど、反応器中でＣＯ２ガスストリームがかき混ぜ装置のように働くためにより多くの撹拌が起こる。理論にとらわれずにいえば、撹拌を強くすればするほど、より高圧でより速い反応速度が得られると考えられる。これは、反応中にパージバルブが閉じられている反応からも実証されており、最終的なｐＨが、撹拌のための一定のガスフローを確保するためにパージバルブが部分的に開けてある以外は同じ条件下で行われた反応のｐＨよりも、有意に高かった。さらにこの実験からは、良好な撹拌は、速い反応に重要である可能性があることも示された。
【００４９】
[0045]反応が完了した後、高いＣＯ２圧力を維持しながら反応器を氷水浴中で冷却する際に、最終的なｐＨは、同じ条件下で反応させたが最後の冷却を省略した場合、すなわち反応器を反応温度で外気にさらした場合に得られたｐＨよりも有意に低かった。これは、ＣＯ２は温度が低いほどより高い水溶性を有するという事に起因する可能性がある。
【００５０】
実施例５
[0046]この実施例において３種の重炭酸アルギニンサンプルを製造し、ここでサンプル１にはアルギニンを一度に添加し、サンプル２および３には段階的に添加した。合計１２分の間、３種全てのサンプルにおいて反応温度は７５℃とし、圧力は５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）に維持した。サンプル１において、一工程で、アルギニンの水に対する比率が１．８：１を超えるように反応容器にアルギニンと水とのスラリーを添加することによって重炭酸アルギニンを調製した。このスラリーはむしろ固形の「湿潤した粉末」に近い状態であることが見出された。パールリアクター底部を観察したところ、全ての水がアルギニン粉末によって吸収され自由な水が残っていなかったため、全ての「湿潤した粉末」が反応器の片側に押しやられていた。予想した通り、この出発原料は７５℃および５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）でさえもあまりよく反応に役立たなかった。図１の左のボトルで示されるように、１２分の反応時間の後、大量の未反応で溶解していない固形のアルギニンが観察された。以下の表２に、サンプル１の反応に関する条件およびパラメーターを示す。
【００５１】
[0047]反応速度を高めるために、表２で示された第二のサンプルにおいて、これまでに述べられた条件と類似の条件で複数回のアルギニン粉末添加を行うことによって上記の手順を改変した。パールリアクターに８０％を超えるアルギニン粉末の大半を添加し、まずは水と混合したところ、サンプル１のときのように「湿潤した粉末」ではなくスラリーが得られた。サンプル２において、上記スラリーにおけるアルギニンの水に対する比率は、１．５：１である。反応器を閉じて５分間熱平衡化させた。反応器に５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）で圧縮したＣＯ２ガスを５分導入し、アルギニンスラリーをＣＯ２と反応させた。続いて反応器を即座に開いて、アルギニン粉末の残り（全アルギニンの２０％未満）を添加して、反応器の内部でこの透明な溶液とスパチュラで混合した。反応器を閉じて、反応器に再度圧縮したＣＯ２ガスを導入した。この反応をさらに７分実行し、反応時間は合計１２分とした。図１中央の透明なプラスチックボトルで示されるように、目に見える量の固形アルギニンがほとんど存在しないほぼ透明な溶液が得られた。
【００５２】
[0048]複数回の段階的な添加による反応のその他の実施例において、表２のサンプル３で示されるように、アルギニン粉末を、反応の始め、続いてその後３分および６分のインターバルを置いて３回に分けて添加した。図１の右の透明なプラスチックボトルで示されるように、固形のアルギニン粉末が残存していない完全に透明な溶液が得られた。以下の表２に、全ての反応の詳細な条件およびパラメーターを示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】
[0049]どのような作用の理論にもとらわれずにいえば、このアルギニン溶液は高濃度では非常に高粘度のゲルであるが、このような高粘性のために迅速な反応が起こらないようになると考えられる。反応が比較的低濃度で開始された場合、ほとんどのアルギニンは低濃度で迅速に反応するものと予想されることから、アルギニンが低粘度でわずかな量しかない場合は、高濃度および高粘性でより遅い速度で反応させる必要がある。
【００５５】
[0050]この実施例から、反応器にアルギニン粉末を複数回の工程で徐々に添加すれば、上記反応をより速く進行させて完了させることができることが実証された。一実施態様において、反応速度をさらに改善するために、反応器にアルギニン粉末を連続的に添加してもよい。この方法において、添加されたアルギニンは溶解し、長時間固形のままでいることなく即座に反応することができる。反応器に一度に全てのアルギニンを投じるのではなくアルギニンを徐々に添加した結果として、効率的に、さらに１０分以内の極めて早期にに水溶液が生産される。
【００５６】
[0051]これらの実験結果から、反応器にアルギニンを複数回で、または連続的に添加することは、迅速で完全かつ効率的な反応に寄与することが示される。その他の関連要因としては：（ｉ）１３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）を超過する高いＣＯ２ガス分圧；（ｉｉ）反応物にとって５０℃を超過する高温（ただし反応の最終段階を除く）；（ｉｉｉ）反応の最終段階において温度は反応物にとって２０℃未満とすべきこと；および、（ｉｖ）十分な撹拌が挙げられる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本願は、２００９年１２月１８日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２８７，８４６号の優先権を主張する（これは、参照により本明細書に組み入れられる）。
【背景技術】
【０００２】
[0002]重炭酸アルギニンは、様々な工業的な用途で使用されており、例えば口腔ケア組成物のようなパーソナルケア組成物で使用されている。例えば、米国特許第６，５２４，５５８号は、歯の知覚過敏を予防または治療するための重炭酸アルギニンおよび炭酸カルシウムの使用を説明している。工業界における重炭酸アルギニンへの要求が高まるにつれて、それらを製造するための改善された工程および方法が必要になると予想される。
【０００３】
[0003]公開されたＰＣＴ出願ＷＯ２００９／１００２６７（この内容は、全てが記載されたものとしてその全体が本明細書に組み入れられる）は、重炭酸アルギニンの製造方法を説明している。
【０００４】
[0004]重炭酸アルギニンは、飽和アルギニン水溶液を室温および室内圧力で二酸化炭素ガスで泡立てることによって製造することができる。米国特許第６，２１７，８５１号は、アルギニン遊離塩基溶液を二酸化炭素で泡立てることによって、または、アルギニン遊離塩基溶液に過量のドライアイスを添加することによってアルギニン水酸化物から重炭酸アルギニンを製造することを説明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，５２４，５５８号
【特許文献２】ＷＯ２００９／１００２６７
【特許文献３】米国特許第６，２１７，８５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、現存する方法の効率は改善の必要がある。現存する方法は遅く、反応を完了させるのに２４〜４８時間を要する。二酸化炭素は極めてわずなか水溶性しかなく、この溶液に気体を放出することによって得られる最大濃度は、室温およびその自然の分圧（３．５×１０−４気圧）で１．２×１０−５Ｍである。アルギニンの水への溶解性は、室温でわずか１５％w/wしかない。濃い重炭酸アルギニン溶液（例えば４０％）の製造は上記溶液への継続的なアルギニン添加を必要とし、そうすることにより生産時間は長くなり定期的な反応のモニタリングが必要となる。従って、重炭酸アルギニンの製造方法を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0005]重炭酸アルギニンの製造方法である。本方法は、５０％よりも高濃度に濃縮したアルギニンおよび炭酸水素アニオンの溶液、所定の実施態様においては７５％（w/w）よりも高濃度に濃縮したアルギニンと炭酸水素アニオンの溶液を１０〜２０分もの短時間で生産することができ（これに対して、従来技術の方法を用いた場合、２４〜４８時間かかり、かなり低濃度の重炭酸アルギニンしか生産できない）、さらに上記溶液からより速くより簡単に重炭酸アルギニンを回収する方法も提供することから、本方法は従来技術を超える有意な改善を示すものである。
【０００８】
[0006]一実施態様において、重炭酸アルギニンの製造方法は、少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、初発のアルギニンを含むスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【０００９】
[0007]その他の実施態様において、重炭酸アルギニンを生産するプロセスであって、アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱すること；該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；アルギニン含量が高められたスラリーに、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、を含む方法が開示される。
【００１０】
[0008]さらにその他の形態において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１１】
[0009]所定の実施態様を以下に記載した実施例で説明し、さらに本明細書に添付した図で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、透明なプラスチックボトル中の様々な条件からの反応生成物を説明するものであり、それぞれパール（Parr）リアクターにアルギニンを：１回の工程で添加したもの（右、サンプル番号１）；２回の工程で添加したもの（中央、サンプル番号２）；および、３回の工程で添加したもの（左、サンプル番号３）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0011]本文全体で用いられているように、範囲は、その範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を説明するための省略表現として用いられる。その範囲内のどの値を範囲の末端として選択してもよい。加えて、本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本発明に組み入れられる。本発明の開示における定義と引用された参考文献における定義とで食い違いがある場合には、本発明の開示を優先させる。加えて、本組成物および方法は、ここで説明される要素を含んでもよいし、実質的にそれらからなっていてもよいし、または、それらからなっていてもよい。
【００１４】
[0012]特に他の規定がない限り、本章およびそれ以外の明細書中のあらゆる所に記載された全てのパーセンテージおよび量は、質量に基づくパーセンテージを意味するものと理解されることとする。示された量は、物質の有効な質量に基づく。本明細書における具体的な値の詳述は、測定中の誤差を考慮するために変動の程度をプラスまたはマイナスした値を示すこととする。例えば、１０％で示される量には、当業界における通常の技術を有するものであれば認識し熟知していると予想される測定中の誤差の程度を考慮すれば、９．５％または１０．５％が含まれる可能性がある。本方法は、ガス状の二酸化炭素源とアルギニンスラリーとを高温および低圧下で反応させて、アルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を形成し、続いて溶液から塩を回収することによって高濃度の重炭酸アルギニンを生産するという驚くほど単純な反応を含むものである。初期の反応は、従来の方法よりも速く（２４時間を超えるのに対して、９０分）、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を生成する（４０％に対して、５０％より高く、所定の実施態様においては７０％またはそれより高い）。
【００１５】
[0013]本方法は、ガス状の二酸化炭素源とアルギニンスラリーとを高温高圧下で反応させ、アルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を形成し、続いてこの溶液から塩を回収することによる、高濃度の重炭酸アルギニン溶液を生産するための驚くほど単純な反応を対象とする。初期の反応は、従来の方法よりも速く（２４時間に対して、１０〜２０分）、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液を生成する（４０％に対して、所定の実施態様において７５％よりも高い）。
【００１６】
[0014]一実施態様において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、初発のアルギニンを含むスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１７】
[0015]その他の実施態様において、重炭酸アルギニンを生産するプロセスであって、アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱すること；該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；アルギニン含量が高められたスラリーに、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、を含む方法が開示される。
【００１８】
[0016]さらにその他の形態において、重炭酸アルギニンの製造方法であって、本方法は、アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、を含む。
【００１９】
[0017]一実施態様において、上記アルギニンスラリーは、アルギニンと溶媒（所定の実施態様において水）とを含み、ここで続いて添加される分のアルギニンは遊離塩基または塩の形態で段階的または連続的に添加される。一実施態様において、このようなアルギニンと水とのスラリーの質量比は、最初に含まれる分のアルギニンに関して５０：５０である。続いて添加される分のアルギニンは、アルギニンの水に対する比率が１．８：１を超えるまで添加されてもよく、所定の実施態様において１．９：１を超えるまで、所定の実施態様において２．０：１を超えるまで、所定の実施態様において２．５：１を超えるまで添加されてもよい。
【００２０】
[0018]本方法で用いられるアルギニンは、所定の実施態様において、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニンまたはそれらの混合物から選択される。またアルギニンは、アルギニン水酸化物、アルギニン塩酸塩またはそれらの混合物によって提供されてもよい。
【００２１】
[0019]この方法において、二酸化炭素は、気体として、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜１７２３６８９Ｐａ（２５０ｐｓｉ）の加圧下で、所定の実施態様において２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）を超過する加圧下〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）を超過する加圧下で、さらに所定の実施態様において５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）の加圧下で上記反応に提供してもよい。
【００２２】
[0020]その他の実施態様において、炭酸水素イオンは、上記スラリーに炭酸水素ナトリウムを与えることによって生成することができる。その他の実施態様において、上記アルギニンスラリーおよび二酸化炭素を、高温高圧下で１０分〜２０分維持してもよい。当業界における通常の技術を有するものであれば当然承知しているものと予想されるが、実験室レベルまたはパイロット規模での重炭酸アルギニン生産の場合は１０〜２０分もの短時間で反応を進行させることができるが、商業的な規模での重炭酸アルギニン生産では通常より長くかかり、最大で５時間かかると予想される。従って上記アルギニンスラリーおよび二酸化炭素は、高温高圧下で１０分〜５時間維持してもよいし、所定の実施態様において１０分〜４時間維持してもよいし、所定の実施態様において、工業的な規模で生産する場合、１０分ないし２〜４時間維持してもよい。
【００２３】
[0021]その他の形態において、上記アルギニンスラリーはまず、反応を持続させている間中は、３０℃〜８０℃の範囲内、所定の実施態様において５０℃〜８０℃の範囲内の温度に加熱してもよく、続いて反応完了後に、０℃〜４０℃の範囲内、所定の実施態様において０℃〜２５℃の範囲内の温度に冷却される。所定の実施態様において、上記アルギニンスラリーは、１０〜１４のｐＨを有する。本方法を利用することによって、上記重炭酸アルギニン溶液は、７〜１０のｐＨ、所定の実施態様において７．５〜８．５（または７．０〜９．０）のｐＨを有する。すなわち得られた重炭酸アルギニンを含む溶液のｐＨが９．０未満である場合は、反応が実質的に完了したと考えられる。
【００２４】
[0022]本発明の方法は、所定の実施態様において、アルギニンと溶媒（所定の実施態様において水）とを含むアルギニンスラリーの形成から開始される。アルギニン遊離塩基は室温ではほんのわずかしか水に溶解しないため、水にアルギニンを添加することによってスラリーを形成するが、ここでアルギニンの大半は溶解しない。スラリーを形成するためにアルギニンのあらゆる形態が利用可能であり、例えば、アルギニン遊離塩基の形態（ＤまたはＬ型、通常はＬ型）、または、アルギニン塩の形態が挙げられる。当然のことながら、様々なアルギニン塩、例えば塩酸塩および医薬的に許容される塩は、アルギニン遊離塩基よりも実質的に高い水溶性を有する可能性があり、それにより、より高濃度のアルギニンと炭酸水素アニオンとの溶液の生産が可能になる場合がある。従って、スラリーを形成するために塩を使用してもよいし、または、遊離塩基と塩との混合物を組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
[0023]所定の実施態様において、上記スラリーは、溶媒にアルギニンを１０質量％〜９０質量％を添加することによって生産され、例えば２０質量％〜８０質量％、３０質量％〜７０質量％、４０質量％〜６０質量％を添加することによって生産される。続いて上記スラリーを撹拌して均質な混合物を作製してもよい。上記スラリーの初期のｐＨは、アルギニン遊離塩基の場合、一般的に１２であり、例えば１０〜１３である。
【００２６】
[0024]一実施態様において、上記アルギニンと水とのスラリーの比率は、質量／質量で５０：５０である。一実施態様において、アルギニンの溶解性を高めるために、上記スラリーを３０℃〜８０℃に加熱してもよく、例えば４０℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃または７０℃に加熱してもよい。一実施態様において、上記アルギニンと水とのスラリーはまず６０℃〜８０℃に加熱される。
【００２７】
[0025]ガス状の二酸化炭素と水との反応は当業界公知であるが、この反応において、最初のうちは炭酸が形成され、重炭酸塩と水素イオンとに解離する。続いて重炭酸塩がさらに炭酸塩と追加の水素イオンとに解離する。この方法において、加圧された容器中で上記アルギニンスラリーに二酸化炭素を添加することにより、炭酸水素アニオンが形成され、その結果としてプロトン化したアルギニンカチオンと炭酸水素アニオンとの溶液が生成する。
【００２８】
[0026]二酸化炭素／炭酸とアルギニンとの平衡は、それぞれ以下の反応１および２に記載される通りである。反応３で示されるように、水中に二酸化炭素をパージすると炭酸と重炭酸塩が形成され、続いて極めて高い塩基性のアルギニン分子と反応し、重炭酸アルギニンが形成されると予想される。
【００２９】
【化１】
【００３０】
[0027]上記スラリーへの二酸化炭素の溶解性は、溶液の温度を低くすることによって高められる可能性があるが、それによりアルギニンの溶解性が低くなる。従って、両方の成分の溶解性において慎重なバランスを維持することが望ましい。従って、一実施態様において、加圧された容器が温度制御されていてもよい。二酸化炭素の上記スラリーへの溶解性を高める一つの方法は、二酸化炭素をスラリーの温度よりも低温で提供することであり、例えば二酸化炭素をドライアイスまたは冷却ガスとして導入することが挙げられる。所定の実施態様において、この反応において二酸化炭素ガスが用いられる。加えて、上記スラリーを直接冷却することも有意である可能性がある。
【００３１】
[0028]上記スラリーへの二酸化炭素の溶解性は、反応容器中の二酸化炭素の分圧を上げることによって高められる可能性がある。従って、二酸化炭素とアルギニンスラリーとの反応は、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜１０３４２１４Ｐａ（１５０ｐｓｉ）で起こしてもよく、例えば３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜３４４７３８Ｐａ（５０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜４１３６８５Ｐａ（６０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜４８２６３３Ｐａ（７０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜６２０５２８Ｐａ（９０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜６８９４７６Ｐａ（１００ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜７５８４２３Ｐａ（１１０ｐｓｉ）、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜８２７３７１Ｐａ（１２０ｐｓｉ）、または、３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）〜９６５２６６Ｐａ（１４０ｐｓｉ）で起こしてもよい。
【００３２】
[0029]アルギニンスラリーとガス状の二酸化炭素との反応において、より高いＣＯ２分圧で水中でより高い溶解性のＣＯ２ガスを利用できるようにするために、圧力は、典型的には１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）〜５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）の範囲に維持される。一実施態様において、高圧の反応容器、例えばパール・インスツルメント（Parr instrument）のモデル４２５ＨＣ Ｔ３１６が、用いられる可能性がある。
【００３３】
[0030]一実施態様において、水を含む反応器に、アルギニンと水とが５０：５０の比率でアルギニン粉末を添加し、ほぼ透明な溶液が形成されるまで１３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）より高い圧力および５０℃〜７５℃より高い温度で圧縮した二酸化炭素ガスと反応させる。得られた透明な溶液に、アルギニンの水に対する比率が１．９：１になるまで残りの粉末アルギニンを添加する。反応が完了しているかどうかにもよるが、所定の実施態様において、固形のアルギニンが残留しておらず、重炭酸アルギニン溶液が無色透明であり、さらにｐＨが９．０未満であるような場合、反応容器に追加の二酸化炭素を添加してもよい。上記反応中に存在する結果得られたアルギニン溶液にアルギニン粉末を段階的に添加することによって、５０％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得ることができ、所定の実施態様において６０％を超える、所定の実施態様において６５％を超える、所定の実施態様において７０％を超える、および、所定の実施態様において７５％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得ることができる（７６％もの高さの重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液が得られる場合もある）。
【００３４】
[0031]アルギニンスラリーと二酸化炭素との反応は、１０〜２０分進行させることが可能である。二酸化炭素がアルギニン溶液と反応する際、５０％を超える重炭酸アルギニンの最終濃度を有する重炭酸アルギニン溶液を得るのに必要な反応時間も１０分〜２０分である。アルギニンは、炭酸水素アニオンの存在下においてアルギニンそのものと比較して高い可溶性を有することから、反応の完了はスラリー中の溶解していないアルギニンの存在をモニターすることによって判断できる。反応をモニターするその他の方法は、反応容器中の溶液のｐＨを直接測定すること、または、溶液をサンプリングして、そのｐＨを、開口部を有する容器で室温で測定することである。所定の実施態様において、ｐＨは、反応が完了したかどうかを評価する手段として測定することができ、所定の実施態様において、反応完了前においてｐＨは９．０未満であり得る。
【００３５】
[0032]重炭酸アルギニン溶液が製造されたら、続いて重炭酸アルギニンは、当業者によく知られたあらゆる手段で回収することができる。一実施態様において、溶媒は、例えば加熱、噴霧乾燥、凍結乾燥により、蒸発させられる。他の態様において、アルコールの添加により溶液から塩が析出される。
【００３６】
[0033]本発明の方法は、重炭酸アルギニンを一つのバッチで製造するのに利用してもよいし、または、連続プロセスで用いてもよく、例えば連続撹拌されているタンク型反応器、流動床式反応器、および、栓流反応器で用いてもよい。当業者であれば、本明細書において説明される方法を本明細書で示されたガイドラインを用いて一つのバッチで行うこともできるし、または連続プロセスで行うこともできる。
【００３７】
[0034]本文全体で用いられているように、範囲は、その範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を説明するための省略表現として用いられる。その範囲内のどの値を範囲の末端として選択してもよい。加えて、本明細書において引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本発明に組み入れられる。本発明の開示における定義と引用された参考文献における定義とで食い違いがある場合には、本発明の開示を優先させる。当然のことながら、調合物について述べる場合、当業界では通常なされるようにその調合物の成分に関して述べる場合があるが、これらの成分は実際の調合物においてそれらが製造、保存および使用される際に互いに反応する可能性があり、このような生成物もここで述べられる調合物に含まれることとする。
【００３８】
[0035]本発明の範囲内で説明された実施態様を、以下の実施例においてさらに説明し実証する。これらの実施例は単に説明のために示されたものであり、それらの本質および範囲から逸脱することなく多くの改変型が可能であるため、本発明を限定するものと解釈されないこととする。示されたもの、および、本明細書において説明されたものに加えて、当業者には本発明の様々な改変は明らかであると予想され、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることとする。
【実施例】
【００３９】
実施例１
[0036]質量に基づき５０％のＬ−アルギニンおよび質量に基づき５０％の水を含むｐＨ１２のスラリーを、８５ｇのＬ−アルギニンを８５ｇの水と室温で混合することによって製造した。このスラリーを穏やかに撹拌しながら５５℃に加熱した。目視での観察によっておよそ５０％のＬ−アルギニンが溶解したことが確認された。
【００４０】
実施例２
[0037]２５グラムのドライアイス粒子を実施例１で製造されたスラリーに添加し、この混合物を加圧された容器に移した。ドライアイスをそのまま蒸散させて容器から大気中の空気を追い出し、続いて容器を密封した。容器中の圧力をそのまま５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）に高め、溶液を加圧下で３分間維持した。容器を開けたとき、容器の底に少量の未反応のアルギニンが観察された。
【００４１】
実施例３
[0038]実施例２の溶液をスパチュラで撹拌して懸濁液を作製した。容器に１０グラムのドライアイスを添加し、容器を密封した。そのまま圧力を高め、６２０５２８Ｐａ（９０ｐｓｉ）に維持した。３分後に容器を開け、粘性の透明な無色の溶液は沈殿がないことを観察した。この溶液を１２℃に冷却し、最終ｐＨが８．８の濃度６０％の重炭酸アルギニン溶液を作製した。重炭酸アルギニンを凍結乾燥することによって回収した。
【００４２】
実施例４
[0039]アルギニンと水とのスラリーと圧縮したＣＯ２ガスとの反応を、一連の反応で、ＣＯ２注入ポートおよび付属品を備えたパール・インスツルメント製の３００ｍｌの高圧反応器（４２５ＨＣ ３００ｍｌシリンダー，パール・インスツルメント（イリノイ州モリーン）から市販されている）で行った。この反応器は、Ｌ型ステンレス鋼チューブを備えたポートを含んでおり、このチューブは反応器の底に達している。このポートは、ＣＯ２注入ポートとして機能し、ＣＯ２ガスを直接反応物に吹き付けさせることができ、よってミキサー／撹拌機としても役立つ。この反応器はＴ型コネクターも含み、これは、反応器をパージバルブに連結させ、また、反応器を頂部にある安全性のための緊急開放バルブに連結させる。反応温度を正確に制御することができるように反応器の本体を恒温槽の内部にセットした。
【００４３】
[0040]恒温槽を予め決められた温度に到達させた。高圧反応器中でスパチュラを用いてＬ−アルギニン粉末と脱イオン水とを混合した。反応器のキャップを締め、パージバルブは開いたままにし、続いて反応物が望ましい温度に到達することができるように反応器を恒温槽に置いた。恒温槽中で温度が平衡状態に達したら、反応器に圧縮したＣＯ２ガスを導入した。反応器を通じた一定流量のＣＯ２ガスにより撹拌が生じるように、パージバルブを部分的に開けたままにした。ＣＯ２タンクで二段階の調節弁を用いてガス圧を調節し、圧力の読み取りは、調節弁の計器から行った。パージバルブは常に開いているため、反応器内部の圧力は、調節弁の計器で示される値よりもわずかに低い。各反応を一定期間進行させ、続いてＣＯ２ガス供給を止めた。反応器を即座に開き、反応器中の内容物をプラスチック容器に移行した。プラスチック容器のキャップをきつく締めて、それを冷却するために室温で水道水の槽に沈めた。室温における最終的な溶液のｐＨを標準的なガラス電極のｐＨメーターを用いて測定した。
【００４４】
[0041]味の素（Ajinomoto）のＣグレードのＬ−アルギニン粉末（４０グラム）と脱イオン水４０グラムとを反応させるために１：１の質量比で混合した。反応後、６０％（w/w）の重炭酸アルギニン水溶液を得た。ＣＯ２タンクの調節弁の計器で示された通り、反応温度は４５、６０および７５℃であり、圧力は、６８９４８Ｐａ（１０ｐｓｉ）、１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）、２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）、４１３６８５Ｐａ（６０ｐｓｉ）、および、５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）であった。温度平衡時間は５分であり、反応時間は１０分であった。表１に、この高圧高温で行われた反応で用いられた詳細な組成および条件を列挙した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
[0042]表１に列挙した反応を、１度に１つのパラメーターを変化させながら、類似の条件で１０分間行った。次に、最終的なｐＨ値を用いて、様々な反応条件の効率または完成度を決定した。異なる圧力のＣＯ２ガス下での水溶液のｐＨは正確な指標とならないと予想され、さらにインラインでの濁度測定も気泡が混入した状態を示すため、最終的なｐＨを指標として使用することが望ましい。
【００４７】
[0043]最終的なｐＨ値はＣＯ２ガス圧に対してプロットされ、３種の温度（７５、６０および４５）における反応からのデータを得て、それを表１に記載した。表１を参照すると、ＣＯ２圧力が反応速度に最も強い影響を与えることが明らかであり、すなわち圧力が高ければ高いほど、反応はより速くなり最終的なｐＨはより低くなる。例えば７５℃および５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）で、反応の１０分以内に、最終的なｐＨは１２．０を超える初期の値から７．５未満に低下した。また表１に示されたデータから、比較的高温であるほうが反応速度を改善するが、特に温度が６０℃を超えるような場合、その作用は高圧の場合ほど劇的ではないことも示される。
【００４８】
[0044]さらに特筆すべきことに、圧力が高ければ高いほど、反応器中でＣＯ２ガスストリームがかき混ぜ装置のように働くためにより多くの撹拌が起こる。理論にとらわれずにいえば、撹拌を強くすればするほど、より高圧でより速い反応速度が得られると考えられる。これは、反応中にパージバルブが閉じられている反応からも実証されており、最終的なｐＨが、撹拌のための一定のガスフローを確保するためにパージバルブが部分的に開けてある以外は同じ条件下で行われた反応のｐＨよりも、有意に高かった。さらにこの実験からは、良好な撹拌は、速い反応に重要である可能性があることも示された。
【００４９】
[0045]反応が完了した後、高いＣＯ２圧力を維持しながら反応器を氷水浴中で冷却する際に、最終的なｐＨは、同じ条件下で反応させたが最後の冷却を省略した場合、すなわち反応器を反応温度で外気にさらした場合に得られたｐＨよりも有意に低かった。これは、ＣＯ２は温度が低いほどより高い水溶性を有するという事に起因する可能性がある。
【００５０】
実施例５
[0046]この実施例において３種の重炭酸アルギニンサンプルを製造し、ここでサンプル１にはアルギニンを一度に添加し、サンプル２および３には段階的に添加した。合計１２分の間、３種全てのサンプルにおいて反応温度は７５℃とし、圧力は５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）に維持した。サンプル１において、一工程で、アルギニンの水に対する比率が１．８：１を超えるように反応容器にアルギニンと水とのスラリーを添加することによって重炭酸アルギニンを調製した。このスラリーはむしろ固形の「湿潤した粉末」に近い状態であることが見出された。パールリアクター底部を観察したところ、全ての水がアルギニン粉末によって吸収され自由な水が残っていなかったため、全ての「湿潤した粉末」が反応器の片側に押しやられていた。予想した通り、この出発原料は７５℃および５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）でさえもあまりよく反応に役立たなかった。図１の左のボトルで示されるように、１２分の反応時間の後、大量の未反応で溶解していない固形のアルギニンが観察された。以下の表２に、サンプル１の反応に関する条件およびパラメーターを示す。
【００５１】
[0047]反応速度を高めるために、表２で示された第二のサンプルにおいて、これまでに述べられた条件と類似の条件で複数回のアルギニン粉末添加を行うことによって上記の手順を改変した。パールリアクターに８０％を超えるアルギニン粉末の大半を添加し、まずは水と混合したところ、サンプル１のときのように「湿潤した粉末」ではなくスラリーが得られた。サンプル２において、上記スラリーにおけるアルギニンの水に対する比率は、１．５：１である。反応器を閉じて５分間熱平衡化させた。反応器に５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）で圧縮したＣＯ２ガスを５分導入し、アルギニンスラリーをＣＯ２と反応させた。続いて反応器を即座に開いて、アルギニン粉末の残り（全アルギニンの２０％未満）を添加して、反応器の内部でこの透明な溶液とスパチュラで混合した。反応器を閉じて、反応器に再度圧縮したＣＯ２ガスを導入した。この反応をさらに７分実行し、反応時間は合計１２分とした。図１中央の透明なプラスチックボトルで示されるように、目に見える量の固形アルギニンがほとんど存在しないほぼ透明な溶液が得られた。
【００５２】
[0048]複数回の段階的な添加による反応のその他の実施例において、表２のサンプル３で示されるように、アルギニン粉末を、反応の始め、続いてその後３分および６分のインターバルを置いて３回に分けて添加した。図１の右の透明なプラスチックボトルで示されるように、固形のアルギニン粉末が残存していない完全に透明な溶液が得られた。以下の表２に、全ての反応の詳細な条件およびパラメーターを示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】
[0049]どのような作用の理論にもとらわれずにいえば、このアルギニン溶液は高濃度では非常に高粘度のゲルであるが、このような高粘性のために迅速な反応が起こらないようになると考えられる。反応が比較的低濃度で開始された場合、ほとんどのアルギニンは低濃度で迅速に反応するものと予想されることから、アルギニンが低粘度でわずかな量しかない場合は、高濃度および高粘性でより遅い速度で反応させる必要がある。
【００５５】
[0050]この実施例から、反応器にアルギニン粉末を複数回の工程で徐々に添加すれば、上記反応をより速く進行させて完了させることができることが実証された。一実施態様において、反応速度をさらに改善するために、反応器にアルギニン粉末を連続的に添加してもよい。この方法において、添加されたアルギニンは溶解し、長時間固形のままでいることなく即座に反応することができる。反応器に一度に全てのアルギニンを投じるのではなくアルギニンを徐々に添加した結果として、効率的に、さらに１０分以内の極めて早期にに水溶液が生産される。
【００５６】
[0051]これらの実験結果から、反応器にアルギニンを複数回で、または連続的に添加することは、迅速で完全かつ効率的な反応に寄与することが示される。その他の関連要因としては：（ｉ）１３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）を超過する高いＣＯ２ガス分圧；（ｉｉ）反応物にとって５０℃を超過する高温（ただし反応の最終段階を除く）；（ｉｉｉ）反応の最終段階において温度は反応物にとって２０℃未満とすべきこと；および、（ｉｖ）十分な撹拌が挙げられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、アルギニンを含む初発のスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；
このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；
アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、
該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記接触させたスラリーにアルギニンを遊離塩基または塩の形態で連続的に添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スラリーは水を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記初発のスラリーは、５０質量％のアルギニンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アルギニンは、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アルギニンは、アルギニン水酸化物、アルギニン塩酸塩またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記二酸化炭素の圧力は、１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）〜１７２３６８９Ｐａ（２５０ｐｓｉ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記二酸化炭素の圧力は、２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）よりも高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
１０分〜４時間、前記スラリーの温度は２５℃より高く、前記スラリーの圧力は大気圧より高い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記スラリーをまず３０℃〜８０℃の温度に加熱し、ｐＨが９未満になるまで３０℃〜８０℃で維持し、続いて０℃〜４０℃の温度に冷却する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記スラリーをまず５０℃〜８０℃の温度に加熱し、ｐＨが９未満になるまで５０℃〜８０℃で維持し、続いて０℃〜２５℃の温度に冷却する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記初発のスラリーのｐＨは、１０〜１４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが８．５未満になるまで二酸化炭素と接触させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記重炭酸アルギニンは、蒸発または沈殿によって前記スラリーから回収される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記スラリーに炭酸水素ナトリウムを添加することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；
アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の温度に加熱すること；
該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；
アルギニン含量が高められたスラリーに、該スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；
該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、
を含む、上記方法。
【請求項１７】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；
該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、
該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、
を含む、上記方法。
【請求項１８】
前記接触させたスラリーにアルギニンを遊離塩基または塩の形態で連続的に添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記スラリーは水を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項１】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
少なくとも３４４７４Ｐａ（５ｐｓｉ）の圧力を有する二酸化炭素を、アルギニンを含む初発のスラリーと少なくとも３０℃の温度で接触させること；
このようにして接触させたスラリーにアルギニンを添加して、アルギニン含量を６５質量％よりも高くすること；
アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素と接触させること；および、
該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記接触させたスラリーにアルギニンを遊離塩基または塩の形態で連続的に添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スラリーは水を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記初発のスラリーは、５０質量％のアルギニンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アルギニンは、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニンまたはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アルギニンは、アルギニン水酸化物、アルギニン塩酸塩またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記二酸化炭素の圧力は、１３７８９５Ｐａ（２０ｐｓｉ）〜１７２３６８９Ｐａ（２５０ｐｓｉ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記二酸化炭素の圧力は、２７５７９０Ｐａ（４０ｐｓｉ）よりも高い、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
１０分〜４時間、前記スラリーの温度は２５℃より高く、前記スラリーの圧力は大気圧より高い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記スラリーをまず３０℃〜８０℃の温度に加熱し、ｐＨが９未満になるまで３０℃〜８０℃で維持し、続いて０℃〜４０℃の温度に冷却する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記スラリーをまず５０℃〜８０℃の温度に加熱し、ｐＨが９未満になるまで５０℃〜８０℃で維持し、続いて０℃〜２５℃の温度に冷却する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記初発のスラリーのｐＨは、１０〜１４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルギニン含量が高められたスラリーを、スラリーのｐＨが８．５未満になるまで二酸化炭素と接触させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記重炭酸アルギニンは、蒸発または沈殿によって前記スラリーから回収される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記スラリーに炭酸水素ナトリウムを添加することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
アルギニンと水とのスラリーを５５１５８０Ｐａ（８０ｐｓｉ）より高い圧力を有する二酸化炭素と接触させること；
アルギニンと水とのスラリーを６０℃〜８０℃の温度に加熱すること；
該スラリーに、アルギニン含量が６５質量％になるまでアルギニンを添加すること；
アルギニン含量が高められたスラリーに、該スラリーのｐＨが９未満になるまで二酸化炭素を接触させること；
該スラリーを２５℃の温度に冷却すること、
を含む、上記方法。
【請求項１７】
重炭酸アルギニンの製造方法であって、該方法は：
アルギニンと水とのスラリーを高圧および高温に晒すこと；
該スラリーを二酸化炭素と接触させて、アルギニンと重炭酸塩とを含みアルギニン含量が６５質量％よりも高いスラリーを形成すること；および、
該スラリーから重炭酸アルギニンを回収すること、
を含む、上記方法。
【請求項１８】
前記接触させたスラリーにアルギニンを遊離塩基または塩の形態で連続的に添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記スラリーは水を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５１４３５７（Ｐ２０１３−５１４３５７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４６６５（Ｐ２０１２−５４４６６５）
【出願日】平成２２年１２月１３日（２０１０．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５４２２
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５９０００２６１１）コルゲート・パーモリブ・カンパニー (147)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＬＧＡＴＥ−ＰＡＬＭＯＬＩＶＥ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１３日（２０１０．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７５４２２
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５９０００２６１１）コルゲート・パーモリブ・カンパニー (147)
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＬＧＡＴＥ−ＰＡＬＭＯＬＩＶＥ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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