（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法
本発明は、新規な化合物である式（１）、
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドと、上記式（１）の化合物の調製方法であって、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含み、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物をアンモニアと反応させる方法とに関する。さらに本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法に関する。
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドと、上記式（１）の化合物の調製方法であって、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含み、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物をアンモニアと反応させる方法とに関する。さらに本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（１）、
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環であってもよい）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、一般式（２）、
【化２】
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリール基であってもよいエステル残基である）で表される、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、アンモニアと反応させる方法に関する。
【０００２】
ゾウ（Ｚｈｏｕ）らによるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３年、第３３巻、第５号、７２３〜７２８頁においては、ラセミ型トランス−３−フェニルグリシド酸エチルエステル（トランス−エポキシドと定義されている）を主生成物であるラセミ型２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド（ラセミ型フェニルイソセリンアミドと定義されている）にするアンモノリシス反応が開示されている。
【０００３】
ジェイコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第５７巻、４３２０〜４３２３頁においては、（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸エチルをアンモニアで飽和させたエタノール溶液中に溶解させることによる、（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド（（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリンアミドと定義されている）の調製方法が記載されている。この（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸エチルは、シス：トランス比が１０：１の３−フェニルグリシド酸エチルを含む混合物（（２Ｒ，３Ｒ）−シス−３−フェニルグリシド酸エチルが９５〜９７％ｅ．ｅ．）から得られるものである。メタノールから再結晶を行うことにより、ジアステレオマー的に純粋な生成物である（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリンアミドを単離することができた。
【０００４】
これらの方法には、本発明の化合物（１）を許容可能な／比較的高いエナンチオマー（ｅ．ｅ．）およびジアステレオマー（ｄ．ｅ．）的純度で調製する方法は記載されていない。
【０００５】
本発明の目的は、式（１）の化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを比較的高い収率ならびに比較的高いｅ．ｅ．およびｄ．ｅで調製することにある。
【０００６】
本発明によれば、これは、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリール−グリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物を用いることによって達成することができる。（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリール−グリシド酸アルキルエステルは、以下に示す式（２ａ）で表すことができる。
【０００７】
意外なことに、光学的に純粋な化合物（１）を、比較的高い収率、ｄ．ｅ．、およびｅ．ｅで容易に単離することが可能である。さらなる精製または再結晶をほとんどまたは全く必要としないことは非常に有利である。経済的に魅力的な方法を工業規模で利用できることはさらに有利である。
【０００８】
本発明は、式（１）に従う光学活性化合物を医薬の調製における中間体として使用することにも関し、したがって、本発明の構成においては、式（１）に従う化合物を比較的高い立体異性体的純度で調製することを目的とする。
【０００９】
本発明はさらに、式（１）に従う新規な化合物である、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドに関する。ここでアリールＡは、置換または非置換の芳香族環であってもよく、例えば、フェニル環、すなわち、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドである。
【００１０】
本発明はさらに、式（３）、
【化３】
（式中、Ｒ２は、原則として、上のＲ１に定義された任意のアルキルエステル残基であってもよい）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法に関する。好ましくは、Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基である。好ましいＲ２基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１１】
アルタナ・ファルマ社（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）名義の国際公開第０３／００３８０４号パンフレットには、３−フェニルイソセリンエチルエステルのラセミ混合物を光学分割剤としてのＬ−（＋）−酒石酸と反応させることによって、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルイソセリンエチルエステルと定義されている）を調製する方法が記載されている。
【００１２】
定義
以下に示す用語は、本発明の記載全体を通して同義で用いられている：３−アリールイソセリンアミドまたは２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリールプロピオンアミド；３−アリールセリンアミドまたは２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピオンアミド；シス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルまたはシス−アリールエポキシドまたはシス−３−アリール−グリシド酸エステル；トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルまたはトランス−アリールエポキシドまたはトランス−３−アリール−グリシド酸エステル。
【００１３】
以下に示す式（２ａ）〜（２ｄ）に従う化合物（２）のエナンチオマーを含む反応混合物は、化合物（２）の合成後に必ずしも任意のさらなる精製または分離工程を経ているわけではなく、したがって、化合物（２）のエナンチオマー以外の成分を含んでいる可能性のある粗精製反応混合物である。この反応混合物は、溶媒を含んでいる場合もある。好ましくは、この反応混合物は、以下に示す式（２ｃ）および（２ｄ）に従う化合物（２）のシス型エナンチオマーをごく少量しか含まない。
【００１４】
エナンチオマー過剰率ｅ．ｅ．は、エナンチオマーの量の差をエナンチオマー全体の量で割った値（この商に１００を掛けて百分率として表してもよい）に等しい。
【００１５】
ジアステレオマー過剰率ｄ．ｅ．は、ジアステレオマーの量の差をジアステレオマー全体の量で割った値（この商に１００を掛けて百分率として表してもよい）に等しい。
【００１６】
発明の詳細な説明
化合物（２）
式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを調製するための本発明の方法は、化合物（２）を含む反応混合物をアンモニアと反応させることを含み、上記反応混合物は、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含んでおり、上記混合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある。
【００１７】
この方法は、有機溶媒中、好ましくは水溶性溶媒中で適用してもよい。好適な溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン等）であろう。この方法は、好ましくは水中、より好ましくは水と溶媒との混合物中、さらに好ましくは水とアルコールとの混合物中で適用される。
【００１８】
式（２）に従うトランス−３−アリールグリシド酸のアルキルエステルは２個の不斉中心を有している。ｎ個の不斉中心を有する分子には２ｎ個の立体異性体がある。したがって、３−アリールグリシド酸アルキルエステルには４種の立体異性体が考えられ、これらは２つのＤ、Ｌ対として生じ、これらは互いのジアステレオ異性体である。３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２つのジアステレオ異性体の形態はシス型およびトランス型である。トランス型の２種のエナンチオマーは、それぞれ式（２ａ）および（２ｂ）で示される（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）型の立体配置をとる。シス型の立体配置はそれぞれ式（２ｃ）および（２ｄ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）型である。
【化４】
【００１９】
好ましくは、本発明の反応混合物は、シス型のエナンチオマー（２ｃ）および（２ｄ）をごく少量しか含まない。
【００２０】
式（２）に従う３−アリールグリシド酸アルキルエステルは、場合により、芳香族環Ａ上に１個またはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。芳香族環Ａは、単または多環であってもよい。この芳香族環は、複素芳香族、例えば、ピリジン、キノリン等であってもよい。該アリールの２−、３−、または４位のうちの１またはそれ以上、好ましくは３−および／または４位、より好ましくは４位に１個またはそれ以上の置換基が存在してもよい。アリール基は、１個の置換基を含んでいてもよいし、２個以上の置換基を含んでいてもよい。１個を超える置換基を含む場合、この置換基は、同一であっても異なっていてもよい。アリール上に２個の置換基がある場合、このアリールは、好ましくは、３−，４−二置換または３−，５−二置換である。アリール上に３個の置換基がある場合、このアリールは、好ましくは、３−，４−，５−三置換である。この置換基は、例えば、ヒドロキシ、１〜６個のＣ原子を有するアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）、アセトキシＲ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、およびニトリルＣＮから選択してもよい。この置換基がヒドロキシまたはＮＨ２基である場合は、本発明の方法が実施される間、当該技術分野において一般に知られている、アシル基、シリル基、オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）等）等の標準的な保護基を用いることによって上記ヒドロキシまたはＮＨ２基を保護してもよい。
【００２１】
式（２）中のＲ１は、アルコールから誘導された基であり、エステル残基である。Ｒ１は、キラルまたはアキラルな基であってもよい。式（２）中のＲ１は、場合により置換された、アルキル、シクロアルキル（例えば、メンチル、クロロ酢酸メンチル等）、アリール（例えばフェニル）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、またはアルカリールを表してもよい。好ましくは、Ｒ１は、１〜２０個のＣ原子、好ましくは２〜１０個のＣ原子を有する置換または非置換のアルキル基、有利には、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはエチルである。
【００２２】
本発明の方法によれば、当該反応混合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルよりもエナンチオマー過剰にあり、例えば、ｅ．ｅ．が少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、さらに好ましくは少なくとも約７０％、最も好ましくは少なくとも約８０％である。本発明のさらなる好ましい実施態様によれば、この反応混合物を光学的に純粋な少量の化合物（１）で種付けすることにより、式（１）の化合物が結晶化するであろう。
【００２３】
本発明の方法によれば、この反応混合物は、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルよりもジアステレオマー過剰にあり、例えば、ｄ．ｅ．が少なくとも約３０％、好ましくは、トランス体が少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約７０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％、最も好ましくは少なくとも約９５重量％である。特に好ましくは、この反応混合物は、シス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルを少量しか含まない。この反応混合物はまた、基本的にジアステレオマー的に純粋なトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルであってもよい。
【００２４】
必要とされるトランス型エステルである式（２ａ）に従う（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの重量に対する式（２ｃ）および（２ｄ）に従うシス型エステルの量は、約３％超であっても、たとえ約５％超であっても、たとえ約１０％超であってもよいが、好ましくは約４５％未満、より好ましくは約３５％未満、さらに好ましくは約２５％未満、最も好ましくは約１５％未満である。
【００２５】
本発明の方法においては、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な式（２）に従う３−アリール−グリシド酸アルキルエステルの反応混合物を、好ましくはプロトン性溶媒中、より好ましくは水中でアンモニアと反応させる。好ましくは、アンモニアの濃度は約１５〜３５重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％、最も好ましくは約２２〜２５重量％である。
【００２６】
この反応は、約０〜７５℃の温度、好ましくは約１５〜６５℃の温度、特に約２０〜４０℃の温度で実施してもよい。
【００２７】
この反応は、大気圧下で実施するかまたは密閉容器内で加圧下に実施してもよい。密閉容器内の場合は、アンモニアの濃度が約３５％を超えてもよい。
【００２８】
この反応は、例えば、ウッツ（Ｗｕｔｓ）らによるＴｅｔｒ，：Ａｓｙｍｍ．、２０００年、第１１巻、２１１７〜２１２３頁に例示されているような周知の方法に従って実施することができる。
【００２９】
この方法を有機溶媒中で実施する場合は、アンモニアは、通常、ＮＨ３形態にある。この方法を、水の存在下に有機溶媒の存在下または非存在下で実施する場合は、アンモニアはＮＨ３とＮＨ４ＯＨとの混合物の形態であろう。
【００３０】
本発明の方法における反応混合物は、式（２）の３−アリールグリシド酸アルキルエステルの４種のエナンチオマーに加えて、副生成物、例えば化合物（２）の調製時に得られる副生成物を含み得る。反応混合物は、溶媒を含む場合もある。式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを調製する方法は、例えば、化合物（２）の反応混合物を得るために実施された反応と同じ溶媒中で実施してもよい。
【００３１】
一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な化合物（２）の反応混合物は、例えば、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属由来、好ましくはカンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の酵素を用いて立体選択的に加水分解することによって調製してもよい。上記酵素的方法は、ＥＰ ０ ６０２ ７４０号明細書（参照により本明細書に援用する）より周知である。カンジダ・アンタークチカ由来の酵素は、国際公開第８８０２７７５号パンフレットに総括的に記載されている。好ましくは、本発明の主題に従い使用される酵素は、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼである。このリパーゼは、例えば、組換えＤＮＡ技術を介して製造することができる。対象とするリパーゼをコーディングする遺伝子は、宿主微生物、例えば、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）内で異種発現する。この酵素は、例えば、ノボ（ＮＯＶＯ）（ノボザイムズ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ））から商品名ノボザイムズ（登録商標）ＳＰ４３５およびノボザイムズ（登録商標）ＳＰ５２５として市販されている。
【００３２】
式（２ａ）〜（２ｄ）に従う化合物を含む反応混合物にカンジダ・アンタークチカリパーゼ酵素を適用した場合、この酵素は、トランス−３−フェニルグリシド酸アルキルエステルの（２Ｓ，３Ｒ）型エナンチオマーを高い選択性でエナンチオ選択的に加水分解し、それにより、（２Ｒ，３Ｓ）型エステルエナンチオマーを高いｅ．ｅ．で得ることが可能となる。好ましくは、加水分解された（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸は、相を分離することにより水相を介して除去される。残った有機相は、少なくとも加水分解されていない（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルと、場合により２種のシス型エステルと、場合により残留している加水分解されていない（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルとを含んでおり、そしてこれが、化合物（１）を調製する次の工程のための反応混合物を成す。この、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な反応混合物を次の工程で用いる前に、酵素的反応を実施した有機溶媒の一部または全部を例えば蒸留によって除去してもよい。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様によれば、加水分解されていない（２Ｒ，３Ｓ）−トランス型エステルは反応混合物から分離されず、上記反応混合物は、化合物（１）を調製するための次工程でそのまま使用される。
【００３４】
立体選択的加水分解は、好ましくは、水相および有機溶媒を含む有機相を含む２相系で実施される。この種の溶媒は、例えば、水に溶解しないかまたはごくわずかに溶解する、クロロホルム、イソプロピルエーテル、３−ペンタノン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソオクタン、酢酸エチル等の溶媒である。意外なことに、本発明による酵素の選択性は選択した溶媒とはほぼ無関係であり、ほとんどの場合は、５３％未満の転化率で９５％ｅ．ｅ．を超えることが可能である。
【００３５】
本発明による加水分解は、室温または高温で実施してもよい。その上限は基質の安定性によって決まり、実際は約８０℃である。好ましくは、２０〜６０℃の温度、特に３０〜５０℃を用いる。より高温を用いると反応がより速やかに進行するという利点がある。
【００３６】
加水分解を行う間は、例えば塩基を添加することにより、ｐＨを５〜１０の間の値、好ましくは７〜９の間の値、特に約８に維持する。残留したエステル、すなわち、加水分解されなかったエナンチオマーは、例えばそのエステルが溶解している有機溶媒を分離した後、その溶液からエステルを回収することによって回収することができる。
【００３７】
場合により一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な場合もある化合物（２）の反応混合物を調製するための他の方法を以下にさらに説明する（経路４〜６）。経路４〜６に従う上記方法を式（２ａ）〜（２ｄ）の４種のエナンチオマーを含む反応混合物を調製するために適用してもよく、この反応混合物は、一方のジアステレオマーが過剰な場合も、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な場合も、まったくそうでない場合もある。式（２ａ）〜（２ｄ）の４種のエナンチオマーを含む市販の反応混合物も利用してもよい。
【００３８】
この反応混合物を調製するための一つの方法は、例えば、図式（４）（以下「経路４」と称する）
【化５】
に示すように、（キラル）触媒および酸化手段としての酸素源（例えば、ＮａＯＣＩまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド（ＴＢＨＰ））の存在下にオレフィンを（不斉）酸化反応させることによるものであろう。
【００３９】
この種の反応は、例えば、Ｃ・ボニーニ（Ｃ．Ｂｏｎｉｎｉ）およびＧ・リーギ（Ｇ．Ｒｉｇｈｉ）によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５８巻、（２００２年）、４９８１〜５０２１頁より周知である。好ましい触媒は、キラルすなわち不斉エポキシ化触媒である。一般に、シス（Ｚ）型の二置換アルケンは、（不斉）エポキシ化触媒の最良の基質である。共役二置換オレフィンの中には、エポキシ化反応の間に異性化を示し、異なる比率のトランスおよびシス−エポキシドを生じるものもある。
【００４０】
反応混合物を調製するためのさらなる好適な方法は、図式（５）（以下、「経路５」と称する）
【化６】
に示すように、シー（Ｓｈｉ）および共同研究者によって最近開発された、（キラル）ケトンであるＤ−フルクトースをベースとする触媒系を用いて、トランス（Ｅ）型二置換アルケンを酸化して対応するトランス−エポキシドにすることによるものであろう。このシー反応は、例えば、国際公開第９８／１５５４４号パンフレット（参照により本明細書に援用する）に開示されている。
【００４１】
当該反応混合物を調製するためのさらなる興味深い経路は、例えば、周知のダルツェン縮合反応を適用することにより、特に、式（６ａ）、
【化７】
（式中、Ａは、上記と同義である）に従う芳香族アルデヒドを、塩基の存在下に、式（６ｂ）、
【化８】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩであってもよく、Ｒ１は、上記と同義であってもよい）に従うα−ハロエステルと反応させることにより、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を得るものであろう。以下、この反応を「経路６」と称する。
【００４２】
意外なことに、経路６を適用した場合に得られる反応混合物は、エナンチオマーのトランス対シス比が非常に好都合な化合物（２）を含んでいる。したがって、この経路６は、経済的に非常に魅力的な方法となる。
【００４３】
経路６に従う方法には、任意の有機または無機塩基を使用してもよいが、好ましくは、アミン、アルコキシド、アミド等の有機塩基を使用する。より好ましくは、アルカリ土類金属のアルコキシドＭＯＲ３（式中、Ｍはアルカリ土類金属であり、Ｒ３は、原則として、上のＲ１に定義した任意のアルキル基であってもよい）を使用する。好ましくは、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉから選択され、好ましいアルコキシドは、メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド等である。好ましい塩基としては、例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＥｔ、ＬｉＯＭｅ等が挙げられ、より好ましい塩基はＮａＯＥｔおよびＮａＯＭｅである。
【００４４】
経路６に従う方法は、好ましくは、溶媒、より好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、場合により芳香族炭化水素（シクロヘキサン、トルエン、キシレン等）、アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）等の有機溶媒の存在下に実施される。
【００４５】
塩基としてアルコキシドが使用され、かつ反応が溶媒の存在下に実施される場合、好ましい溶媒は、対応するアルキルアルコール、すなわちアルコキシドＭＯＲ３と同じＲ３置換基を有するアルキルアルコールＲ３ＯＨである。好ましい組合せとしては、例えば、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ、ＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＫＯＥｔ／ＥｔＯＨ、ＬｉＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＬｉＯＥｔ／ＥｔＯＨ等が挙げられる。最も好ましい組合せはＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨである。
【００４６】
経路６に従う方法は、好ましくは、ＸがＣｌであり、Ｒ１が上記と同義である、式（６ｂ）に従うα−ハロエステル、特にクロロ酢酸のエステルを用いて実施される。Ｒ１は、好ましくは、２〜１０個のＣ原子を有する置換または非置換のアルキル基、多くの場合は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチル（好ましくは、α−クロロ酢酸メチルエステル）またはエチル（好ましくは、α−クロロ酢酸エチルエステル）であり、最も好ましくは、Ｒ１はエチルである。その理由は、このようにした場合、意外なことに、好都合なシス：トランス比の化合物（２）が最適な収率で得られるためである。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様によれば、式（６ｂ）に従うα−ハロエステルには、Ｒ１に対応するアルコキシド塩基およびＲ１に対応するアルコールが組み合わせて使用される。
【００４８】
本発明の方法に使用してもよい好ましい式（６ａ）の芳香族アルデヒドは、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド等であり、好ましくはベンズアルデヒドである。
【００４９】
一般に、経路６に従う方法においては、試薬は任意の順序で添加してもよい。経路６に従う方法の好ましい適用の仕方は、塩基および芳香族アルデヒド（６ａ）をまず装入し、次いで、式（６ｂ）のα−ハロエステルを添加するものである。このようにした場合、好ましいシス：トランス比の化合物（２）が最適な収率で得られるであろう。
【００５０】
経路６のダルツェン反応は、約−２０〜＋２０℃の温度、好ましくは約−１０〜＋１０℃の温度、特に約−５〜＋５℃の温度、最も好ましくは約０℃未満で実施してもよい。このようにすることで、最適な選択性および収率を達成することができる。
【００５１】
式（６ｂ）のα−ハロエステル対式（６ａ）の芳香族アルデヒドの比率は、約０．９〜２、好ましくは約１．０〜１．５、より好ましくは約１．０〜１．２であろう。塩基対式（６ａ）の芳香族アルデヒドの比率にも同様の数値が適用される。
【００５２】
経路６に従う方法から得られる反応混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、過剰な塩基を中和した後、水および場合により有機溶媒を抜き出すことによって精製してもよい。
【００５３】
化合物（１）
本発明は、式（１）に従う化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド（ここで、アリールＡは上記と同義である）を調製するための方法に関する。
【００５４】
本発明の方法により、化合物（１）が、少なくとも約８０％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも約８５％ｅ．ｅ．、より好ましくは少なくとも約９０％ｅ．ｅ．、さらに好ましくは少なくとも約９５％ｅ．ｅ．、最も好ましくは少なくとも約９８％ｅ．ｅ．で得られるであろう。
【００５５】
本発明の方法により、化合物（１）が、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約６０％の収率で得られるであろう。
【００５６】
本発明を用いると、化合物（１）が、さらなる精製または再結晶をほとんどまたはまったく必要としない許容可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー的純度ならびに許容可能な収率（わずかな副生成物）で得られる。しかしながら、必要に応じて、当該技術分野において一般的なさらなる精製工程、例えば、抽出、濾過、再結晶、蒸留、またはクロマトグラフィーを適用してもよい。好適な精製は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール）からの再結晶であろう。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様によれば、アリールＡは、化合物（１）および式（２）の反応混合物中においてはフェニル基である。この、２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの４種の立体異性体および反応中に形成される２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミドの４種の立体異性体の好ましい実施態様においては、意外なことに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドが結晶化し、したがって、比較的高いｄ．ｅ．およびｅ．ｅ．、収率、ならびに純度で容易に単離（例えば濾過により）することができる。
【００５８】
化合物３
本発明の方法によれば、次いで、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド（１）を、比較的高い収率、ｄ．ｅ．、およびｅ．ｅ．で、上の式（３）（ここで、Ｒ２は上記と同義である）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルに変換することができる。
【００５９】
このエステル化反応は、例えば、ウッツらによるＴｅｔｒ．：Ａｓｙｍｍ．、２０００年、第１１巻、２１１７〜２１２３頁に例示されてような周知の方法に従って実施することができる。好ましくは、このエステル化方法は、対応するアルキルアルコールＲ２−ＯＨ（Ｒ２は上記と同義である）中において、強酸（例えば、塩化水素、硫酸、クロロスルホン酸等）の存在下に、またはエステル化剤（塩化チオニル、塩化オキサリル等）の存在下に実施される。好ましくは、この方法は、塩化水素の存在下に実施される。反応混合物中に使用される有機溶媒は、化合物（１）の調製方法に使用される溶媒と同一であっても異なっていてもよい。この方法を、当業者に周知の条件下で実施してもよい。例えば、対応するアルキルアルコールを溶媒として使用してもよく、塩化チオニルを１０℃未満の温度で滴下しても、あるいは溶液中に塩化水素ガスを通気することによってもよい。生成物を、直接または溶媒を好適な溶媒に交換した後に、強酸（好ましくはＨＣＩ）の塩として単離してもよい。この生成物は、例えば、ｐＨ約９の水／ジクロロメタンで抽出することによって遊離させることができ、有機層から単離することができる。
【００６０】
本発明はまた、式（１）および／または（３）に従う光学活性化合物の、医薬の調製における中間体としての使用に関し、したがって、本発明の構成においては、式（１）および（３）に従う化合物を比較的高い立体異性体的純度で調製することを目的とする。
【００６１】
本発明の方法によれば、化合物（３）をさらに、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，５，６，９，１０−テトラヒドロ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよく、次いでこれを、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよい。次いで、後者の化合物を、例えば、国際公開第２００４／０５６３６２号パンフレットに開示されているように、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよい。
【００６２】
さらに、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）を、医薬成分または医薬活性成分、特に、例えば、酸誘発消化器疾患の治療に好適なアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）等の化合物、好ましくは、例えば国際公開第０３／０９４９６７号パンフレットに記載されている（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンに変換してもよい。
【００６３】
したがって、本発明の方法においては、化合物（３）をさらに、医薬成分または医薬活性成分、特に、例えば、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン等の化合物に変換してもよい。
【００６４】
以下に示す実施例を用いて本発明を例示する。
【００６５】
実施例１
１．１． 式（２）に従うフェニルグリシド酸エチルの調製
ギ酸エチル（３ｇ）をナトリウムエトキシドのエタノール溶液（４００ｇ、２０％）に添加した。この混合物を０℃に冷却した。温度を３℃未満に維持しながらベンズアルデヒド（１０６ｇ）を添加した。次いで、温度を１℃未満に維持しながらクロロ酢酸エチル（１３０ｇ）を３時間で添加した。この混合物を３時間熟成し、温度を１０℃に上昇させた。この混合物を５℃未満に冷却した後、トリエチルアミン（５ｇ）および酢酸（１３ｇ）を添加することにより過剰の塩基を中和した。水（５００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を３５℃に加熱した。これをかき混ぜて熟成した後、水相を分離し、もう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、減圧下で濃縮して、褐色油状物２０５ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７５％およびシス体２％
トルエン１０％
他の成分１３％
収率８０％
【００６６】
１．２． 式（２ａ）のトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。リパーゼ酵素ノボザイムズ（登録商標）５２５を添加し、混合物を１０時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧下で濃縮し、褐色油状物１０６ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７３％およびシス体３％
トルエン１０％
他の成分１４％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８６％ｅｅ
収率５０％
【００６７】
１．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８６％ｅ．ｅ．）１０６ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉反応器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化して析出した。これを約３時間で２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４３ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率６０％、ベンズアルデヒドからの総括収率２３％
【００６８】
実施例２
２．１． フェニルグリシド酸エチルの調製
この調製は、実施例１．１．と同じである。
【００６９】
２．２． 式（２ａ）に従うトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。リパーゼ酵素ノボザイムズ（登録商標）５２５を添加し、混合物を１２時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧下で濃縮して、褐色油状物１０１ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７３％およびシス体３％
トルエン１０％
他の成分１４％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８９％ｅｅ
収率４８％
【００７０】
２．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８９％ｅ．ｅ．）１０１ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉反応器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化した。これを約３時間で１０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４１．５ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率６１％、ベンズアルデヒドからの総括収率２３％
【００７１】
実施例３
３．１． 式（２）に従うフェニルグリシド酸エチルの調製
ギ酸エチル（３ｇ）をカリウムエトキシドのエタノール溶液（４００ｇ、２０％）に添加した。この混合物を０℃に冷却した。温度を３℃未満に維持しながらベンズアルデヒド（１０６ｇ）を添加した。次いで、温度を１℃未満に維持しながらクロロ酢酸エチル（１３０ｇ）を３時間で添加した。この混合物を３時間熟成し、温度を１０℃に上昇させた。この混合物を５℃未満に冷却した後、トリエチルアミン（５ｇ）および酢酸（１３ｇ）を添加することにより過剰の塩基を中和した。水（５００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を３５℃に加熱した。これをかき混ぜて静置した後、水相を分離し、もう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、減圧下に濃縮して、褐色油状物２０５ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７７％およびシス体３．８％
トルエン１０％
他の成分９％
収率８２％
【００７２】
３．２． 式（２ａ）に従うトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。ノボザイムズ(登録商標）５２５リパーゼ酵素を混合物に添加し、混合物を８時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧濃縮し、褐色油状物１０６ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７５％およびシス体７．３％
トルエン８％
他の成分１０％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８４％ｅｅ
収率５１％
【００７３】
３．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８４％ｅ．ｅ．）１０６ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア溶液（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉容器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化した。約３時間で２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４１．６ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率５９％、ベンズアルデヒドからの総括収率２４％
【００７４】
実施例４
式（３）（式中、Ｒ２はエチルであり、Ａはフェニルである）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの調製
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド２５ｇを、エタノール（２００ｇ）と塩化チオニル（２４ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を環流下で熟成した。塩化チオニル（４２ｇ）を５時間かけて添加した。１０時間熟成して反応を完結させた（転化率９８％）。残量が７５ｍｌになるまでエタノールを留去した。トルエンを８０℃で加えた。混合物を１０℃に冷却した。固体を濾取してトルエン１００ｍｌで洗浄した。固体を真空乾燥し、白色固体４１．７ｇを得た（生成物と塩化アンモニウムとの混合物）。
ＨＰＬＣ：定量：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩７８％
収率９７％
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（１）、
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環であってもよい）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、一般式（２）、
【化２】
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリール基であってもよいエステル残基である）で表される、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、アンモニアと反応させる方法に関する。
【０００２】
ゾウ（Ｚｈｏｕ）らによるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３年、第３３巻、第５号、７２３〜７２８頁においては、ラセミ型トランス−３−フェニルグリシド酸エチルエステル（トランス−エポキシドと定義されている）を主生成物であるラセミ型２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド（ラセミ型フェニルイソセリンアミドと定義されている）にするアンモノリシス反応が開示されている。
【０００３】
ジェイコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第５７巻、４３２０〜４３２３頁においては、（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸エチルをアンモニアで飽和させたエタノール溶液中に溶解させることによる、（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド（（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリンアミドと定義されている）の調製方法が記載されている。この（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルグリシド酸エチルは、シス：トランス比が１０：１の３−フェニルグリシド酸エチルを含む混合物（（２Ｒ，３Ｒ）−シス−３−フェニルグリシド酸エチルが９５〜９７％ｅ．ｅ．）から得られるものである。メタノールから再結晶を行うことにより、ジアステレオマー的に純粋な生成物である（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルイソセリンアミドを単離することができた。
【０００４】
これらの方法には、本発明の化合物（１）を許容可能な／比較的高いエナンチオマー（ｅ．ｅ．）およびジアステレオマー（ｄ．ｅ．）的純度で調製する方法は記載されていない。
【０００５】
本発明の目的は、式（１）の化合物である（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを比較的高い収率ならびに比較的高いｅ．ｅ．およびｄ．ｅで調製することにある。
【０００６】
本発明によれば、これは、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリール−グリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物を用いることによって達成することができる。（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリール−グリシド酸アルキルエステルは、以下に示す式（２ａ）で表すことができる。
【０００７】
意外なことに、光学的に純粋な化合物（１）を、比較的高い収率、ｄ．ｅ．、およびｅ．ｅで容易に単離することが可能である。さらなる精製または再結晶をほとんどまたは全く必要としないことは非常に有利である。経済的に魅力的な方法を工業規模で利用できることはさらに有利である。
【０００８】
本発明は、式（１）に従う光学活性化合物を医薬の調製における中間体として使用することにも関し、したがって、本発明の構成においては、式（１）に従う化合物を比較的高い立体異性体的純度で調製することを目的とする。
【０００９】
本発明はさらに、式（１）に従う新規な化合物である、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドに関する。ここでアリールＡは、置換または非置換の芳香族環であってもよく、例えば、フェニル環、すなわち、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドである。
【００１０】
本発明はさらに、式（３）、
【化３】
（式中、Ｒ２は、原則として、上のＲ１に定義された任意のアルキルエステル残基であってもよい）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法に関する。好ましくは、Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基である。好ましいＲ２基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１１】
アルタナ・ファルマ社（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）名義の国際公開第０３／００３８０４号パンフレットには、３−フェニルイソセリンエチルエステルのラセミ混合物を光学分割剤としてのＬ−（＋）−酒石酸と反応させることによって、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フェニルイソセリンエチルエステルと定義されている）を調製する方法が記載されている。
【００１２】
定義
以下に示す用語は、本発明の記載全体を通して同義で用いられている：３−アリールイソセリンアミドまたは２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリールプロピオンアミド；３−アリールセリンアミドまたは２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピオンアミド；シス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルまたはシス−アリールエポキシドまたはシス−３−アリール−グリシド酸エステル；トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルまたはトランス−アリールエポキシドまたはトランス−３−アリール−グリシド酸エステル。
【００１３】
以下に示す式（２ａ）〜（２ｄ）に従う化合物（２）のエナンチオマーを含む反応混合物は、化合物（２）の合成後に必ずしも任意のさらなる精製または分離工程を経ているわけではなく、したがって、化合物（２）のエナンチオマー以外の成分を含んでいる可能性のある粗精製反応混合物である。この反応混合物は、溶媒を含んでいる場合もある。好ましくは、この反応混合物は、以下に示す式（２ｃ）および（２ｄ）に従う化合物（２）のシス型エナンチオマーをごく少量しか含まない。
【００１４】
エナンチオマー過剰率ｅ．ｅ．は、エナンチオマーの量の差をエナンチオマー全体の量で割った値（この商に１００を掛けて百分率として表してもよい）に等しい。
【００１５】
ジアステレオマー過剰率ｄ．ｅ．は、ジアステレオマーの量の差をジアステレオマー全体の量で割った値（この商に１００を掛けて百分率として表してもよい）に等しい。
【００１６】
発明の詳細な説明
化合物（２）
式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを調製するための本発明の方法は、化合物（２）を含む反応混合物をアンモニアと反応させることを含み、上記反応混合物は、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含んでおり、上記混合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある。
【００１７】
この方法は、有機溶媒中、好ましくは水溶性溶媒中で適用してもよい。好適な溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン等）であろう。この方法は、好ましくは水中、より好ましくは水と溶媒との混合物中、さらに好ましくは水とアルコールとの混合物中で適用される。
【００１８】
式（２）に従うトランス−３−アリールグリシド酸のアルキルエステルは２個の不斉中心を有している。ｎ個の不斉中心を有する分子には２ｎ個の立体異性体がある。したがって、３−アリールグリシド酸アルキルエステルには４種の立体異性体が考えられ、これらは２つのＤ、Ｌ対として生じ、これらは互いのジアステレオ異性体である。３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２つのジアステレオ異性体の形態はシス型およびトランス型である。トランス型の２種のエナンチオマーは、それぞれ式（２ａ）および（２ｂ）で示される（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）型の立体配置をとる。シス型の立体配置はそれぞれ式（２ｃ）および（２ｄ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）型である。
【化４】
【００１９】
好ましくは、本発明の反応混合物は、シス型のエナンチオマー（２ｃ）および（２ｄ）をごく少量しか含まない。
【００２０】
式（２）に従う３−アリールグリシド酸アルキルエステルは、場合により、芳香族環Ａ上に１個またはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。芳香族環Ａは、単または多環であってもよい。この芳香族環は、複素芳香族、例えば、ピリジン、キノリン等であってもよい。該アリールの２−、３−、または４位のうちの１またはそれ以上、好ましくは３−および／または４位、より好ましくは４位に１個またはそれ以上の置換基が存在してもよい。アリール基は、１個の置換基を含んでいてもよいし、２個以上の置換基を含んでいてもよい。１個を超える置換基を含む場合、この置換基は、同一であっても異なっていてもよい。アリール上に２個の置換基がある場合、このアリールは、好ましくは、３−，４−二置換または３−，５−二置換である。アリール上に３個の置換基がある場合、このアリールは、好ましくは、３−，４−，５−三置換である。この置換基は、例えば、ヒドロキシ、１〜６個のＣ原子を有するアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）、アセトキシＲ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、およびニトリルＣＮから選択してもよい。この置換基がヒドロキシまたはＮＨ２基である場合は、本発明の方法が実施される間、当該技術分野において一般に知られている、アシル基、シリル基、オキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル（ＢＯＣ）等）等の標準的な保護基を用いることによって上記ヒドロキシまたはＮＨ２基を保護してもよい。
【００２１】
式（２）中のＲ１は、アルコールから誘導された基であり、エステル残基である。Ｒ１は、キラルまたはアキラルな基であってもよい。式（２）中のＲ１は、場合により置換された、アルキル、シクロアルキル（例えば、メンチル、クロロ酢酸メンチル等）、アリール（例えばフェニル）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェニルエチル等）、またはアルカリールを表してもよい。好ましくは、Ｒ１は、１〜２０個のＣ原子、好ましくは２〜１０個のＣ原子を有する置換または非置換のアルキル基、有利には、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはエチルである。
【００２２】
本発明の方法によれば、当該反応混合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルよりもエナンチオマー過剰にあり、例えば、ｅ．ｅ．が少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約６０％、さらに好ましくは少なくとも約７０％、最も好ましくは少なくとも約８０％である。本発明のさらなる好ましい実施態様によれば、この反応混合物を光学的に純粋な少量の化合物（１）で種付けすることにより、式（１）の化合物が結晶化するであろう。
【００２３】
本発明の方法によれば、この反応混合物は、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルよりもジアステレオマー過剰にあり、例えば、ｄ．ｅ．が少なくとも約３０％、好ましくは、トランス体が少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約７０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％、最も好ましくは少なくとも約９５重量％である。特に好ましくは、この反応混合物は、シス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルを少量しか含まない。この反応混合物はまた、基本的にジアステレオマー的に純粋なトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルであってもよい。
【００２４】
必要とされるトランス型エステルである式（２ａ）に従う（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの重量に対する式（２ｃ）および（２ｄ）に従うシス型エステルの量は、約３％超であっても、たとえ約５％超であっても、たとえ約１０％超であってもよいが、好ましくは約４５％未満、より好ましくは約３５％未満、さらに好ましくは約２５％未満、最も好ましくは約１５％未満である。
【００２５】
本発明の方法においては、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な式（２）に従う３−アリール−グリシド酸アルキルエステルの反応混合物を、好ましくはプロトン性溶媒中、より好ましくは水中でアンモニアと反応させる。好ましくは、アンモニアの濃度は約１５〜３５重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％、最も好ましくは約２２〜２５重量％である。
【００２６】
この反応は、約０〜７５℃の温度、好ましくは約１５〜６５℃の温度、特に約２０〜４０℃の温度で実施してもよい。
【００２７】
この反応は、大気圧下で実施するかまたは密閉容器内で加圧下に実施してもよい。密閉容器内の場合は、アンモニアの濃度が約３５％を超えてもよい。
【００２８】
この反応は、例えば、ウッツ（Ｗｕｔｓ）らによるＴｅｔｒ，：Ａｓｙｍｍ．、２０００年、第１１巻、２１１７〜２１２３頁に例示されているような周知の方法に従って実施することができる。
【００２９】
この方法を有機溶媒中で実施する場合は、アンモニアは、通常、ＮＨ３形態にある。この方法を、水の存在下に有機溶媒の存在下または非存在下で実施する場合は、アンモニアはＮＨ３とＮＨ４ＯＨとの混合物の形態であろう。
【００３０】
本発明の方法における反応混合物は、式（２）の３−アリールグリシド酸アルキルエステルの４種のエナンチオマーに加えて、副生成物、例えば化合物（２）の調製時に得られる副生成物を含み得る。反応混合物は、溶媒を含む場合もある。式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを調製する方法は、例えば、化合物（２）の反応混合物を得るために実施された反応と同じ溶媒中で実施してもよい。
【００３１】
一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な化合物（２）の反応混合物は、例えば、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属由来、好ましくはカンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の酵素を用いて立体選択的に加水分解することによって調製してもよい。上記酵素的方法は、ＥＰ ０ ６０２ ７４０号明細書（参照により本明細書に援用する）より周知である。カンジダ・アンタークチカ由来の酵素は、国際公開第８８０２７７５号パンフレットに総括的に記載されている。好ましくは、本発明の主題に従い使用される酵素は、カンジダ・アンタークチカ由来のリパーゼである。このリパーゼは、例えば、組換えＤＮＡ技術を介して製造することができる。対象とするリパーゼをコーディングする遺伝子は、宿主微生物、例えば、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）内で異種発現する。この酵素は、例えば、ノボ（ＮＯＶＯ）（ノボザイムズ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ））から商品名ノボザイムズ（登録商標）ＳＰ４３５およびノボザイムズ（登録商標）ＳＰ５２５として市販されている。
【００３２】
式（２ａ）〜（２ｄ）に従う化合物を含む反応混合物にカンジダ・アンタークチカリパーゼ酵素を適用した場合、この酵素は、トランス−３−フェニルグリシド酸アルキルエステルの（２Ｓ，３Ｒ）型エナンチオマーを高い選択性でエナンチオ選択的に加水分解し、それにより、（２Ｒ，３Ｓ）型エステルエナンチオマーを高いｅ．ｅ．で得ることが可能となる。好ましくは、加水分解された（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸は、相を分離することにより水相を介して除去される。残った有機相は、少なくとも加水分解されていない（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルと、場合により２種のシス型エステルと、場合により残留している加水分解されていない（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルとを含んでおり、そしてこれが、化合物（１）を調製する次の工程のための反応混合物を成す。この、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な反応混合物を次の工程で用いる前に、酵素的反応を実施した有機溶媒の一部または全部を例えば蒸留によって除去してもよい。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様によれば、加水分解されていない（２Ｒ，３Ｓ）−トランス型エステルは反応混合物から分離されず、上記反応混合物は、化合物（１）を調製するための次工程でそのまま使用される。
【００３４】
立体選択的加水分解は、好ましくは、水相および有機溶媒を含む有機相を含む２相系で実施される。この種の溶媒は、例えば、水に溶解しないかまたはごくわずかに溶解する、クロロホルム、イソプロピルエーテル、３−ペンタノン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、イソオクタン、酢酸エチル等の溶媒である。意外なことに、本発明による酵素の選択性は選択した溶媒とはほぼ無関係であり、ほとんどの場合は、５３％未満の転化率で９５％ｅ．ｅ．を超えることが可能である。
【００３５】
本発明による加水分解は、室温または高温で実施してもよい。その上限は基質の安定性によって決まり、実際は約８０℃である。好ましくは、２０〜６０℃の温度、特に３０〜５０℃を用いる。より高温を用いると反応がより速やかに進行するという利点がある。
【００３６】
加水分解を行う間は、例えば塩基を添加することにより、ｐＨを５〜１０の間の値、好ましくは７〜９の間の値、特に約８に維持する。残留したエステル、すなわち、加水分解されなかったエナンチオマーは、例えばそのエステルが溶解している有機溶媒を分離した後、その溶液からエステルを回収することによって回収することができる。
【００３７】
場合により一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な場合もある化合物（２）の反応混合物を調製するための他の方法を以下にさらに説明する（経路４〜６）。経路４〜６に従う上記方法を式（２ａ）〜（２ｄ）の４種のエナンチオマーを含む反応混合物を調製するために適用してもよく、この反応混合物は、一方のジアステレオマーが過剰な場合も、一方のエナンチオマーおよびジアステレオマーが過剰な場合も、まったくそうでない場合もある。式（２ａ）〜（２ｄ）の４種のエナンチオマーを含む市販の反応混合物も利用してもよい。
【００３８】
この反応混合物を調製するための一つの方法は、例えば、図式（４）（以下「経路４」と称する）
【化５】
に示すように、（キラル）触媒および酸化手段としての酸素源（例えば、ＮａＯＣＩまたはｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド（ＴＢＨＰ））の存在下にオレフィンを（不斉）酸化反応させることによるものであろう。
【００３９】
この種の反応は、例えば、Ｃ・ボニーニ（Ｃ．Ｂｏｎｉｎｉ）およびＧ・リーギ（Ｇ．Ｒｉｇｈｉ）によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５８巻、（２００２年）、４９８１〜５０２１頁より周知である。好ましい触媒は、キラルすなわち不斉エポキシ化触媒である。一般に、シス（Ｚ）型の二置換アルケンは、（不斉）エポキシ化触媒の最良の基質である。共役二置換オレフィンの中には、エポキシ化反応の間に異性化を示し、異なる比率のトランスおよびシス−エポキシドを生じるものもある。
【００４０】
反応混合物を調製するためのさらなる好適な方法は、図式（５）（以下、「経路５」と称する）
【化６】
に示すように、シー（Ｓｈｉ）および共同研究者によって最近開発された、（キラル）ケトンであるＤ−フルクトースをベースとする触媒系を用いて、トランス（Ｅ）型二置換アルケンを酸化して対応するトランス−エポキシドにすることによるものであろう。このシー反応は、例えば、国際公開第９８／１５５４４号パンフレット（参照により本明細書に援用する）に開示されている。
【００４１】
当該反応混合物を調製するためのさらなる興味深い経路は、例えば、周知のダルツェン縮合反応を適用することにより、特に、式（６ａ）、
【化７】
（式中、Ａは、上記と同義である）に従う芳香族アルデヒドを、塩基の存在下に、式（６ｂ）、
【化８】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩであってもよく、Ｒ１は、上記と同義であってもよい）に従うα−ハロエステルと反応させることにより、式（２）のトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を得るものであろう。以下、この反応を「経路６」と称する。
【００４２】
意外なことに、経路６を適用した場合に得られる反応混合物は、エナンチオマーのトランス対シス比が非常に好都合な化合物（２）を含んでいる。したがって、この経路６は、経済的に非常に魅力的な方法となる。
【００４３】
経路６に従う方法には、任意の有機または無機塩基を使用してもよいが、好ましくは、アミン、アルコキシド、アミド等の有機塩基を使用する。より好ましくは、アルカリ土類金属のアルコキシドＭＯＲ３（式中、Ｍはアルカリ土類金属であり、Ｒ３は、原則として、上のＲ１に定義した任意のアルキル基であってもよい）を使用する。好ましくは、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉから選択され、好ましいアルコキシドは、メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシド等である。好ましい塩基としては、例えば、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＥｔ、ＬｉＯＭｅ等が挙げられ、より好ましい塩基はＮａＯＥｔおよびＮａＯＭｅである。
【００４４】
経路６に従う方法は、好ましくは、溶媒、より好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等）、場合により芳香族炭化水素（シクロヘキサン、トルエン、キシレン等）、アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）等の有機溶媒の存在下に実施される。
【００４５】
塩基としてアルコキシドが使用され、かつ反応が溶媒の存在下に実施される場合、好ましい溶媒は、対応するアルキルアルコール、すなわちアルコキシドＭＯＲ３と同じＲ３置換基を有するアルキルアルコールＲ３ＯＨである。好ましい組合せとしては、例えば、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ、ＫＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＫＯＥｔ／ＥｔＯＨ、ＬｉＯＭｅ／ＭｅＯＨ、ＬｉＯＥｔ／ＥｔＯＨ等が挙げられる。最も好ましい組合せはＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨである。
【００４６】
経路６に従う方法は、好ましくは、ＸがＣｌであり、Ｒ１が上記と同義である、式（６ｂ）に従うα−ハロエステル、特にクロロ酢酸のエステルを用いて実施される。Ｒ１は、好ましくは、２〜１０個のＣ原子を有する置換または非置換のアルキル基、多くの場合は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチル（好ましくは、α−クロロ酢酸メチルエステル）またはエチル（好ましくは、α−クロロ酢酸エチルエステル）であり、最も好ましくは、Ｒ１はエチルである。その理由は、このようにした場合、意外なことに、好都合なシス：トランス比の化合物（２）が最適な収率で得られるためである。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様によれば、式（６ｂ）に従うα−ハロエステルには、Ｒ１に対応するアルコキシド塩基およびＲ１に対応するアルコールが組み合わせて使用される。
【００４８】
本発明の方法に使用してもよい好ましい式（６ａ）の芳香族アルデヒドは、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド等であり、好ましくはベンズアルデヒドである。
【００４９】
一般に、経路６に従う方法においては、試薬は任意の順序で添加してもよい。経路６に従う方法の好ましい適用の仕方は、塩基および芳香族アルデヒド（６ａ）をまず装入し、次いで、式（６ｂ）のα−ハロエステルを添加するものである。このようにした場合、好ましいシス：トランス比の化合物（２）が最適な収率で得られるであろう。
【００５０】
経路６のダルツェン反応は、約−２０〜＋２０℃の温度、好ましくは約−１０〜＋１０℃の温度、特に約−５〜＋５℃の温度、最も好ましくは約０℃未満で実施してもよい。このようにすることで、最適な選択性および収率を達成することができる。
【００５１】
式（６ｂ）のα−ハロエステル対式（６ａ）の芳香族アルデヒドの比率は、約０．９〜２、好ましくは約１．０〜１．５、より好ましくは約１．０〜１．２であろう。塩基対式（６ａ）の芳香族アルデヒドの比率にも同様の数値が適用される。
【００５２】
経路６に従う方法から得られる反応混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、過剰な塩基を中和した後、水および場合により有機溶媒を抜き出すことによって精製してもよい。
【００５３】
化合物（１）
本発明は、式（１）に従う化合物（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド（ここで、アリールＡは上記と同義である）を調製するための方法に関する。
【００５４】
本発明の方法により、化合物（１）が、少なくとも約８０％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも約８５％ｅ．ｅ．、より好ましくは少なくとも約９０％ｅ．ｅ．、さらに好ましくは少なくとも約９５％ｅ．ｅ．、最も好ましくは少なくとも約９８％ｅ．ｅ．で得られるであろう。
【００５５】
本発明の方法により、化合物（１）が、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約６０％の収率で得られるであろう。
【００５６】
本発明を用いると、化合物（１）が、さらなる精製または再結晶をほとんどまたはまったく必要としない許容可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー的純度ならびに許容可能な収率（わずかな副生成物）で得られる。しかしながら、必要に応じて、当該技術分野において一般的なさらなる精製工程、例えば、抽出、濾過、再結晶、蒸留、またはクロマトグラフィーを適用してもよい。好適な精製は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール）からの再結晶であろう。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様によれば、アリールＡは、化合物（１）および式（２）の反応混合物中においてはフェニル基である。この、２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの４種の立体異性体および反応中に形成される２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオンアミドの４種の立体異性体の好ましい実施態様においては、意外なことに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドが結晶化し、したがって、比較的高いｄ．ｅ．およびｅ．ｅ．、収率、ならびに純度で容易に単離（例えば濾過により）することができる。
【００５８】
化合物３
本発明の方法によれば、次いで、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド（１）を、比較的高い収率、ｄ．ｅ．、およびｅ．ｅ．で、上の式（３）（ここで、Ｒ２は上記と同義である）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルに変換することができる。
【００５９】
このエステル化反応は、例えば、ウッツらによるＴｅｔｒ．：Ａｓｙｍｍ．、２０００年、第１１巻、２１１７〜２１２３頁に例示されてような周知の方法に従って実施することができる。好ましくは、このエステル化方法は、対応するアルキルアルコールＲ２−ＯＨ（Ｒ２は上記と同義である）中において、強酸（例えば、塩化水素、硫酸、クロロスルホン酸等）の存在下に、またはエステル化剤（塩化チオニル、塩化オキサリル等）の存在下に実施される。好ましくは、この方法は、塩化水素の存在下に実施される。反応混合物中に使用される有機溶媒は、化合物（１）の調製方法に使用される溶媒と同一であっても異なっていてもよい。この方法を、当業者に周知の条件下で実施してもよい。例えば、対応するアルキルアルコールを溶媒として使用してもよく、塩化チオニルを１０℃未満の温度で滴下しても、あるいは溶液中に塩化水素ガスを通気することによってもよい。生成物を、直接または溶媒を好適な溶媒に交換した後に、強酸（好ましくはＨＣＩ）の塩として単離してもよい。この生成物は、例えば、ｐＨ約９の水／ジクロロメタンで抽出することによって遊離させることができ、有機層から単離することができる。
【００６０】
本発明はまた、式（１）および／または（３）に従う光学活性化合物の、医薬の調製における中間体としての使用に関し、したがって、本発明の構成においては、式（１）および（３）に従う化合物を比較的高い立体異性体的純度で調製することを目的とする。
【００６１】
本発明の方法によれば、化合物（３）をさらに、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，５，６，９，１０−テトラヒドロ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよく、次いでこれを、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよい。次いで、後者の化合物を、例えば、国際公開第２００４／０５６３６２号パンフレットに開示されているように、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換してもよい。
【００６２】
さらに、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）を、医薬成分または医薬活性成分、特に、例えば、酸誘発消化器疾患の治療に好適なアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）等の化合物、好ましくは、例えば国際公開第０３／０９４９６７号パンフレットに記載されている（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンに変換してもよい。
【００６３】
したがって、本発明の方法においては、化合物（３）をさらに、医薬成分または医薬活性成分、特に、例えば、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン等の化合物に変換してもよい。
【００６４】
以下に示す実施例を用いて本発明を例示する。
【００６５】
実施例１
１．１． 式（２）に従うフェニルグリシド酸エチルの調製
ギ酸エチル（３ｇ）をナトリウムエトキシドのエタノール溶液（４００ｇ、２０％）に添加した。この混合物を０℃に冷却した。温度を３℃未満に維持しながらベンズアルデヒド（１０６ｇ）を添加した。次いで、温度を１℃未満に維持しながらクロロ酢酸エチル（１３０ｇ）を３時間で添加した。この混合物を３時間熟成し、温度を１０℃に上昇させた。この混合物を５℃未満に冷却した後、トリエチルアミン（５ｇ）および酢酸（１３ｇ）を添加することにより過剰の塩基を中和した。水（５００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を３５℃に加熱した。これをかき混ぜて熟成した後、水相を分離し、もう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、減圧下で濃縮して、褐色油状物２０５ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７５％およびシス体２％
トルエン１０％
他の成分１３％
収率８０％
【００６６】
１．２． 式（２ａ）のトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。リパーゼ酵素ノボザイムズ（登録商標）５２５を添加し、混合物を１０時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧下で濃縮し、褐色油状物１０６ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７３％およびシス体３％
トルエン１０％
他の成分１４％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８６％ｅｅ
収率５０％
【００６７】
１．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８６％ｅ．ｅ．）１０６ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉反応器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化して析出した。これを約３時間で２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４３ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率６０％、ベンズアルデヒドからの総括収率２３％
【００６８】
実施例２
２．１． フェニルグリシド酸エチルの調製
この調製は、実施例１．１．と同じである。
【００６９】
２．２． 式（２ａ）に従うトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。リパーゼ酵素ノボザイムズ（登録商標）５２５を添加し、混合物を１２時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧下で濃縮して、褐色油状物１０１ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７３％およびシス体３％
トルエン１０％
他の成分１４％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８９％ｅｅ
収率４８％
【００７０】
２．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８９％ｅ．ｅ．）１０１ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉反応器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化した。これを約３時間で１０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４１．５ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率６１％、ベンズアルデヒドからの総括収率２３％
【００７１】
実施例３
３．１． 式（２）に従うフェニルグリシド酸エチルの調製
ギ酸エチル（３ｇ）をカリウムエトキシドのエタノール溶液（４００ｇ、２０％）に添加した。この混合物を０℃に冷却した。温度を３℃未満に維持しながらベンズアルデヒド（１０６ｇ）を添加した。次いで、温度を１℃未満に維持しながらクロロ酢酸エチル（１３０ｇ）を３時間で添加した。この混合物を３時間熟成し、温度を１０℃に上昇させた。この混合物を５℃未満に冷却した後、トリエチルアミン（５ｇ）および酢酸（１３ｇ）を添加することにより過剰の塩基を中和した。水（５００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を３５℃に加熱した。これをかき混ぜて静置した後、水相を分離し、もう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、減圧下に濃縮して、褐色油状物２０５ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７７％およびシス体３．８％
トルエン１０％
他の成分９％
収率８２％
【００７２】
３．２． 式（２ａ）に従うトランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチルが過剰な式（２）に従う反応混合物の調製
水（２５０ｇ）および炭酸水素カリウム（４２ｇ）をトランス−フェニルグリシド酸エチル２０５ｇに添加した。この混合物を２６℃に加熱した。ノボザイムズ(登録商標）５２５リパーゼ酵素を混合物に添加し、混合物を８時間撹拌した。これを静置した後、水相（これは、トランス−（２Ｓ，３Ｒ）−フェニルグリシド酸カリウムを含んでいた）を分離した。水層をもう一度トルエン（２５０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合一し、１μｍのフィルタで濾過して酵素を除去した。濾過終了後、トルエン層を減圧濃縮し、褐色油状物１０６ｇを得た。
ＧＣ分析：フェニルグリシド酸エチルのトランス体７５％およびシス体７．３％
トルエン８％
他の成分１０％
ＨＰＬＣ分析：トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル：８４％ｅｅ
収率５１％
【００７３】
３．３． 式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの調製
トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−フェニルグリシド酸エチル（８４％ｅ．ｅ．）１０６ｇをメタノール（１５０ｇ）と２５％アンモニア溶液（４５０ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を２時間（密閉容器内で）熟成した。ある程度の時間が経過すると、トランス−（２Ｒ，３Ｓ）−エチル−フェニル−グリシドアミドが結晶化した。温度を１時間で３５℃に昇温し、この混合物を１６時間熟成した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドが結晶化した。約３時間で２０℃に冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを濾取し、エタノールで洗浄した。（２Ｒ，３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドを４０℃以下で真空乾燥し、白色結晶生成物４１．６ｇを得た。
ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．＞９９．５％
ＨＰＬＣ：定量＞９８％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｂｓ，２），３．９７（ｍ，１），４．０５（ｄ，１，Ｊ＝２．４），５．４１（ｄ，１，Ｊ＝２．５），７．０３（ｂｓ，２），７．１６−７．３１（ｍ，５）
収率５９％、ベンズアルデヒドからの総括収率２４％
【００７４】
実施例４
式（３）（式中、Ｒ２はエチルであり、Ａはフェニルである）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの調製
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオンアミド２５ｇを、エタノール（２００ｇ）と塩化チオニル（２４ｇ）との混合物に２０℃で添加した。この混合物を環流下で熟成した。塩化チオニル（４２ｇ）を５時間かけて添加した。１０時間熟成して反応を完結させた（転化率９８％）。残量が７５ｍｌになるまでエタノールを留去した。トルエンを８０℃で加えた。混合物を１０℃に冷却した。固体を濾取してトルエン１００ｍｌで洗浄した。固体を真空乾燥し、白色固体４１．７ｇを得た（生成物と塩化アンモニウムとの混合物）。
ＨＰＬＣ：定量：（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩７８％
収率９７％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）、
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、一般式（２）、
【化２】
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリール基であってもよいエステル残基である）で表される、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含み、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物を、アンモニアと反応させる方法。
【請求項２】
前記反応混合物の前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にあり、ｅ．ｅ．が少なくとも約４０％かつｄ．ｅ．が少なくとも約３０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応混合物の前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にあり、ｅ．ｅ．が少なくとも約５０％かつｄ．ｅ．が少なくとも約５０％である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の、式（１）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある前記反応混合物が、式（２）に従う化合物の４種のエナンチオマーであるトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの（２Ｒ，３Ｒ）体および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の酵素を用いて立体選択的に加水分解することによって調製される、方法。
【請求項５】
前記（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが立体選択的に加水分解される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
加水分解されなかった前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが前記反応混合物から分離されない、請求項４〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（２）に従う前記化合物の前記４種のエナンチオマーを含む前記反応混合物が、式（６ａ）、
【化３】
（式中、Ａは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う芳香族アルデヒドを、塩基の存在下に、式（６ｂ）、
【化４】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選択され、Ｒ１は、請求項１と同義である）に従うα−ハロエステルと接触させることによって調製される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記α−ハロエステルが、α−クロロ酢酸メチルエステルまたはα−クロロ酢酸エチルエステルであり、かつ前記塩基が、アルカリ土類金属のアルコキシドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、アルコールの存在下に実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
式（１）、
【化５】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド。
【請求項１１】
式（１）（式中、アリールＡは、フェニル基を表す）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド。
【請求項１２】
一般式（３）、
【化６】
（式中、Ａは、置換または非置換の芳香族環を表し、アルキルＲ２は、１〜１０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法であって、式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを、強酸またはエステル化剤の存在下に、アルキルアルコールＲ２−ＯＨと接触させる、方法。
【請求項１３】
得られた前記化合物（１）または（３）が、それ自体周知の方法によって、さらにイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
得られた前記化合物が、それ自体周知の方法によって、さらに（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンに変換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法によって得られた前記化合物（１）または（３）の、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）の調製における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によって得られた化合物の、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンの調製における使用。
【請求項１】
一般式（１）、
【化１】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、一般式（２）、
【化２】
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリール基であってもよいエステル残基である）で表される、トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの２種類のエナンチオマーである（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）体を含み、（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある反応混合物を、アンモニアと反応させる方法。
【請求項２】
前記反応混合物の前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にあり、ｅ．ｅ．が少なくとも約４０％かつｄ．ｅ．が少なくとも約３０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応混合物の前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にあり、ｅ．ｅ．が少なくとも約５０％かつｄ．ｅ．が少なくとも約５０％である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の、式（１）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドの調製方法であって、前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルがエナンチオマーおよびジアステレオマー過剰にある前記反応混合物が、式（２）に従う化合物の４種のエナンチオマーであるトランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの（２Ｒ，３Ｓ）体および（２Ｓ，３Ｒ）体ならびにシス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルの（２Ｒ，３Ｒ）体および（２Ｓ，３Ｓ）体を含む反応混合物を、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来の酵素を用いて立体選択的に加水分解することによって調製される、方法。
【請求項５】
前記（２Ｓ，３Ｒ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが立体選択的に加水分解される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
加水分解されなかった前記（２Ｒ，３Ｓ）−トランス−３−アリールグリシド酸アルキルエステルが前記反応混合物から分離されない、請求項４〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（２）に従う前記化合物の前記４種のエナンチオマーを含む前記反応混合物が、式（６ａ）、
【化３】
（式中、Ａは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う芳香族アルデヒドを、塩基の存在下に、式（６ｂ）、
【化４】
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩから選択され、Ｒ１は、請求項１と同義である）に従うα−ハロエステルと接触させることによって調製される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記α−ハロエステルが、α−クロロ酢酸メチルエステルまたはα−クロロ酢酸エチルエステルであり、かつ前記塩基が、アルカリ土類金属のアルコキシドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、アルコールの存在下に実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１０】
式（１）、
【化５】
（式中、アリールＡは、置換または非置換の芳香族環を表す）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミド。
【請求項１１】
式（１）（式中、アリールＡは、フェニル基を表す）に従う、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオンアミド。
【請求項１２】
一般式（３）、
【化６】
（式中、Ａは、置換または非置換の芳香族環を表し、アルキルＲ２は、１〜１０個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を表す）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオン酸アルキルエステルの調製方法であって、式（１）に従う（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−アリール−プロピオンアミドを、強酸またはエステル化剤の存在下に、アルキルアルコールＲ２−ＯＨと接触させる、方法。
【請求項１３】
得られた前記化合物（１）または（３）が、それ自体周知の方法によって、さらにイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）に変換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
得られた前記化合物が、それ自体周知の方法によって、さらに（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンに変換される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法によって得られた前記化合物（１）または（３）の、イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７（８Ｈ）−オン，９，１０−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−，（８Ｒ，９Ｒ）の調製における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によって得られた化合物の、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンの調製における使用。
【公表番号】特表２００８−５０７４８７（Ｐ２００８−５０７４８７Ａ）
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２１９０９（Ｐ２００７−５２１９０９）
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７９８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８１７０
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２０日（２００５．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７９８６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００８１７０
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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