（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法
【課題】 入手容易な化合物から簡便な操作および低コストで、高収率に（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルを製造する。
【解決手段】 本発明の（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステル（３）の製造方法は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、２−置換アミノ−３−メチルブタン酸誘導体（１）を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて（４Ｅ）−５−クロロ−２−置換アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸誘導体（２）を得て、該化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする。
【解決手段】 本発明の（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステル（３）の製造方法は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、２−置換アミノ−３−メチルブタン酸誘導体（１）を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて（４Ｅ）−５−クロロ−２−置換アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸誘導体（２）を得て、該化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬や医薬の中間体等として有用な（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルは、農薬や医薬の中間体、特に殺虫剤や高血圧症治療剤の中間体等として有用である（特許文献１）。
【０００３】
該化合物やその類縁体の合成方法としては、以下の方法が提案されている。
（１）リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、極低温（たとえば−７８℃）で、イソペンタン酸メチルを１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることで、５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルを合成する方法（特許文献２）。
（２）（１）の方法において、反応温度を−１５℃とし、さらにヨウ化ナトリウムを用いることで反応性を高める方法（特許文献１、３）。
（３）エタノール溶媒中、ナトリウムエトキシドの存在下、イソプロピルマロン酸ジエチルを１，３−ジクロロ−１−プロペンにて４級アルキル化し、その後、反応生成物の２つのエステル基を加水分解してジカルボン酸とし、さらに一方のカルボン酸を脱炭酸することで、５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸を合成する方法（非特許文献１）。
（４）トルエン溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、マロン酸ジエチル誘導体をクロロプロペン誘導体にて４級アルキル化し、その後、反応生成物の一方のエステル基を脱アルコキシカルボニル化して、種々の４−ペンテン酸エステル誘導体を合成する方法（特許文献２）。
（５）マロン酸ジエステルとハロゲン化イソプロピルとを反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを反応させ、つぎにエステルの一方を脱アルコキシカルボニル化する方法（特許文献４）。
【特許文献１】国際公開第０１／０９０７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４４９２７９９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０８１７２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／５２８２８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍ．Ｔ．Ｄａｎｇｙａｎら、Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ Ａｒｍｙａｎ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．，Ｋｈｉｍ．Ｎａｕｋｉ、４号、（ロシア）、１９６０年、ｐ．２５９−２６２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（１）の方法は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いることから、反応温度を極低温（たとえば−７８℃）に設定する必要があり、反応制御や反応操作が煩雑である。しかも、ＬＤＡを調製するために高価なｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を用いるため、コストの面でも難がある。さらに、得られる５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルのＥ／Ｚ比率については記載がなく、Ｅ体とＺ体を合わせても収率は４６％程度である。
【０００５】
（２）の方法は、イソペンタン酸メチルの自己縮合等の副反応が進行するため、収率が低く、精製も困難である。また、本発明者らが上記文献の記載通り実験を繰り返しても、収率はせいぜい４．２％程度であった。
（３）の方法におけるイソプロピルマロン酸ジエチルの収率はわずか２３％である。
（４）の方法においては、Ｅ体を選択的にかつ高収率で得ることは難しい。さらに、ＮａＨを用いる必要があり、コストや操作性の点でも難がある。
（５）の方法においては、ハロゲン化物を用いたアルキル化が２度必要であることから、工程数の面で難点がある。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、低コストにかつ簡便な操作でＺ体への変換反応をおこすことなく、Ｅ体を選択的にかつ高収率で製造し得る（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法である。
【化１】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示す。）
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、低コストにかつ簡便な操作で、Ｚ体への変換反応をおこすことなくＥ体を選択的にかつ高収率で製造し得る（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法に関する。
本明細書において、「還元的な脱アミノ化」とは、化合物中の置換または非置換のアミノ基を水素原子に置き換える反応を言う。
本明細書においては、式（１）で表わされる化合物を化合物（１）と記す。他の式で表わされる化合物も同様に記す。
【００１０】
【化２】
【００１１】
ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。
Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である場合の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒがアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基である場合の該基とは１個以上のアリール基で置換されたアルキル基、または該アリール基部分が置換された基をいう。さらに、アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基のアルキル基部分は、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。すなわち、アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基としては、特に１個又は２個のアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基、または１個又は２個の置換アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アリール基部分が非置換の基である場合の該基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。アリール基が置換基を有している場合に、置換基の数は１個以上であり、置換基としては炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基としては、アルアルキル基（すなわち、アリール基部分が非置換であるアルアルキル基）が好ましく、該基の具体例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
Ｒとしては、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。
【００１２】
また、Ａは保護されたアミノ基を示す。
Ａとしては、−ＮＲ１Ｒ２で表される基が挙げられる。ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立した１価の基または水素原子を示し、同時に水素原子にはならない。またＲ１およびＲ２は、共同で１個の２価の基を形成していてもよい。
独立したＲ１、Ｒ２の具体例としては、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メチル基、トリフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２が共同で１個の２価の基を形成する場合の（Ｒ１Ｒ２）部分の具体例としては、ベンジリデン基、フタルイミド基等が挙げられる。
【００１３】
本発明の製造方法における出発原料である化合物（１）は、アミノ酸の１種であるバリンから容易に誘導されうる化合物である。バリンは、Ｄ体であってもＲ体であっても、Ｄ体とＬ体の混合物であってもよい。
【００１４】
化合物（１）の具体例としては、下記化合物（１−１）〜（１−３）が挙げられる。また、化合物（１−１）を用いる場合の化合物（２）は、下記化合物（２−１）となる。
【化３】
（ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子等が挙げられる。Ｍｅはメチル基を示す。）
【００１５】
化合物（１−１）は、Ｒ１とＲ２が共同してベンジリデン基を形成している化合物である。該化合物の例としては、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｐ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｐ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｐ−フロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｐ−フロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｏ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｏ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル等が挙げられる。
【００１６】
化合物（１−２）は、Ｒ１とＲ２が共同してフタルイミド基を形成している化合物である。該化合物の例としては、Ｎ−（２−（３−メチルブタン酸メチル））フタルイミド、Ｎ−（２−（３−メチルブタン酸エチル））フタルイミド等が挙げられる。
化合物（１−３）は、Ｒ１とＲ２が共にｐ−トルエンスルホニル基である化合物である。該化合物の例としては、Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル等が挙げられる。
【００１７】
これらの化合物は合成してもよく、市販品を用いてもよい。市販品を用いる場合には、精製したものを用いても、精製せずに用いてもよい。
化合物（１）を合成する場合の合成方法としては、公知の手法が採用できる。たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８に記載の方法等が挙げられる。
【００１８】
化合物（１）としては、１モル／ｍ３塩酸などの希塩酸による脱保護、またはシリカゲルのような酸触媒による穏和な条件の脱保護等の、容易に保護基を脱離させる方法が採用できることから、化合物（１−１）が特に好ましく用いられる。
【００１９】
本発明においては、化合物（１）を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて化合物（２）を得る。
【００２０】
（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンは、市販品を用いてもよく、公知の方法にて合成して用いてもよい。
（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンの量は、化合物（１）に対して０．９〜５０．０倍モルが好ましく、操作性、容積効率、コストの面から、１．０〜１０．０倍モルが特に好ましい。（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを過剰に使用した場合には、回収して再使用するのが好ましい。
【００２１】
化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下で行う。
塩基としては、一般的な塩基を用いうる。塩基の具体例としては、金属水素化物、金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基は１種のみを用いても、２種以上を用いてもよい。
塩基としては、反応性、操作性、コストの面で、式ＭＯＲ６（ただし、ＭはＬｉ、Ｎａ、またはＫ、Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等の無機塩基が好ましい。金属アルコキシドまたは無機塩基を用いた場合には、操作性に優れた反応が低コストで実施できる。
【００２２】
式ＭＯＲ６で表される金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。金属アルコキシドは、アルカリ金属と低級アルコールとを反応させ調製してもよく、市販品を用いてもよい。このうち金属アルコキシドとしては、安価に入手できることから、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が好ましい。
【００２３】
塩基は、固体（粉体）又は溶液の形態で使用できる。溶液で使用する場合、濃度は２〜３５質量％が好ましく、５〜３５質量％が特に好ましい。
【００２４】
非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒；スルホラン等のスルホン系溶媒；ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジグライム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル系溶媒等が挙げられる。非プロトン性溶媒は１種又は２種以上を用いることができる。非プロトン性溶媒としては、副生成物の生成が抑制されること、反応の操作性が良好であること、溶媒回収が容易であることから、トルエンが好ましい。
【００２５】
塩基の量は、化合物（１）に対して０．９〜１０倍モルが好ましく、０．９〜５倍モルが特に好ましい。非プロトン性溶媒の量は、化合物（１）１ｇに対して、０．５〜２０ｍｌが好ましい。
【００２６】
化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応においては反応性を高めるために、ＮａＩ、ＫＩ等の金属ヨウ化物；ＮａＢｒ、ＫＢｒ等の金属臭化物等を添加してもよい。これらの添加量は、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンに対して、１〜１００モル％が好ましく、１〜１０モル％が特に好ましい。
【００２７】
反応温度は０〜１８０℃が好ましく、１０〜１００℃が特に好ましい。圧力は大気圧下又は加圧下が好ましく、大気圧下が特に好ましい。反応時間は１〜１２０時間が好ましい。
【００２８】
上記反応で生成する化合物（２）は、通常の場合、ラセミ体となる。
目的化合物（３）がラセミ体である場合には、該化合物（２）をそのままつぎの反応に用いうる。
一方、目的化合物（３）が光学異性体（すなわち下記化合物（３ａ））である場合には、化合物（２）において光学分割を行ってもよく、次工程の反応後に光学分割を行ってもよい。化合物（２）において光学分割を行った場合、次工程において行うアミノ基の還元的な脱アミノ化においては、不斉炭素の立体配置は保持されうる。
また直接に光学異性体である化合物（２ａ）を得る方法として、特定の触媒を存在させることにより、化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応を光学選択的に実施させて、光学活性な化合物（２）である下記化合物（２ａ）を得る方法も挙げられる。たとえば、シンコナアルカロイド（Ｍ．Ｊ．Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４巻、２００２年、ｐ．９３４８参照）、または光学活性ビナフチル型四級アンモニウム塩（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５巻、２００３年、ｐ．５１３９参照）等の触媒を用いて、（Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニルを光学選択的に反応させ、光学活性な化合物（２ａ）を選択的に得ることができる。本発明の化合物（１）は光学活性体が比較的容易に入手できることから、該方法は光学活性な化合物（３ａ）を得る方法として有利な方法である。
【００２９】
【化４】
（ただし、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を示す。＊は、これを付した炭素原子における置換基の絶対配置がＲまたはＳであることを示す。）
【００３０】
本発明においては、上記の反応で得た化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化を行い、目的化合物（３）を得る。
【００３１】
化合物（２）における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化の実施方法としては、つぎの方法（ｂ１）〜（ｂ３）が挙げられる。
方法（ｂ１）；保護されたアミノ基を脱保護せずに還元的な脱アミノ化を行う方法。
方法（ｂ２）；保護されたアミノ基を脱保護した後に還元的な脱アミノ化を行う方法。
方法（ｂ３）；方法（ｂ２）と同様の方法で化合物（４）を得て、つぎに該化合物（４）のアミノ基を変換して下記化合物（５）とし、化合物（５）における還元的な脱アミノ化反応を行うことにより化合物（３）を得る方法。
【００３２】
【化５】
（ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
【００３３】
【化６】
【００３４】
ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。化合物（５）におけるＢは脱離基となりうる置換アミノ基を示し、式−ＮＲ３Ｒ４で表される基が好ましい。Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立した１価の基、または水素原子であるのが好ましく、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子にはならない。Ｒ３およびＲ４が１価の基である場合の例としては、ｐ-トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
ＢはＡとは異なる基であり、Ｂが式−ＮＲ３Ｒ４で表される基である場合の該基は、還元的な脱アミノ化に適した基である。
【００３５】
還元的脱アミノ化の手法は、化合物（２）におけるアミノ基の保護基の種類により選択されるのが好ましい。
たとえば、アミノ基の保護基がｐ−トルエンスルホニル基等である場合には、方法（ｂ１）により還元的な脱アミノ化反応を行い化合物（３）を得るのが好ましい。
アミノ基の保護基がベンジリデン基、フタルイミド基、ｐ−トルエンスルホニル基等である場合には、方法（ｂ２）により保護されたアミノ基を脱保護した後に還元的な脱アミノ化反応を行ない化合物（３）を得るのが好ましい。
方法（ｂ２）における保護されたアミノ基の脱保護は、ベンジリデン基において塩酸やシリカゲル等の酸触媒；フタルイミド基においてヒドラジン等；ｐ−トルエンスルホニル基においてＨＦやＨＢｒ等、を用いた反応で実施できる。具体的方法は、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８等に記載された方法が挙げられる。化合物（２）における脱保護反応では、上記化合物（４）が生成する。
【００３６】
化合物（４）、すなわち（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルも新規化合物である。
【００３７】
方法（ｂ１）および方法（ｂ２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化の方法としては、つぎの方法が挙げられる。
ジフルオロアミン（ＨＮＦ２）等を反応させて、ジイミド中間体を得、これに対して脱アミノ化を実施する方法（Ｃ．Ｌ．Ｂｕｍｇａｒｄｎｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５巻、１９６３年、ｐ．９７。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．２２３３等参照）。
ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）と、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒から選ばれる１種以上の溶媒とを任意の割合の混合した混合溶媒中で、メタノールやエタノールの存在下、ヨウ化サマリウムと反応させることで還元的な脱アミノ化を実施する方法（Ｔ．Ｈｏｎｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９年、ｐ．１０６５参照）。
【００３８】
方法（３ｂ）において化合物（４）を化合物（５）に変換する反応は、アミノ基のモノ（ｐ−トルエンスルホニル）化やジ（ｐ−トルエンスルホニル）化により実施できる。
【００３９】
方法（ｂ３）において化合物（４）の−ＮＨ２部分を−ＮＲ３Ｒ４部分に変換する反応としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８や、Ａ．Ｎｉｃｋｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．１１５２に記載の方法等が挙げられる。
【００４０】
つぎに化合物（５）の還元的な脱アミノ化方法は、つぎの方法（Ａ）または方法（Ｂ）により実施するのが好ましい。
方法（Ａ）：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒と水の任意の割合の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、クロラミン等のアミノ化剤と化合物（５）を反応させ、ジイミド中間体を得、これに対して還元的な脱アミノ化を実施することによって化合物（３）を得る方法（Ａ．Ｎｉｃｋｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．１１５２参照）。
方法（Ｂ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）等のアミド系溶媒中、もしくは、これらの溶媒とテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒との任意の割合の混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム等の還元剤と化合物（５）を反応させて化合物（３）を得る方法（Ｒ．Ｏ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻、１９７５年、ｐ．２０１８参照）。
【００４１】
方法（Ａ）におけるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸やクロラミン等のアミノ化剤の量は化合物（５）に対して、０．９〜１００倍モルが好ましく、操作性、容積効率、コストの面から、１〜５０倍モルが特に好ましい。また、無機塩基の量は化合物（５）に対して、０．９〜１００倍モルが好ましく、０．９〜５０倍モルが特に好ましい。溶媒量は化合物（５）１ｇに対して、０．５〜５０ｍｌが好ましい。
【００４２】
方法（Ｂ）におけるホウ素系還元剤の量は、化合物（５）に対して、０．１〜２０モルが好ましく、０．５〜１０モルが特に好ましい。
【００４３】
化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化の反応温度は前記方法のいずれにおいても０〜１８０℃が好ましく、１０〜１２０℃が特に好ましい。圧力は大気圧下または加圧下が好ましく、大気圧下が特に好ましい。反応時間は１〜１２０時間が好ましい。
【００４４】
本発明において、各反応工程の生成物は、必要に応じた後処理および／または精製等の工程を行ってもよく、該工程を行わずに粗生成物のままつぎの工程を行ってもよい。さらに後者の場合には同一反応容器で、ひきつづき反応を実施してもよい。
【００４５】
後処理方法および精製方法の具体例としては、つぎの方法が挙げられる。
方法（Ｃ）：反応粗液に、水、食塩水、メタノール、アセチルクロリド等を添加し、次いでジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、得られる有機層を濃縮し、さらに蒸留して目的物を単離する方法。
方法（Ｄ）：方法（Ｃ）において得た有機層を水および／または食塩水で洗浄した後、有機層を濃縮し、さらに蒸留して目的物を単離する方法。
方法（Ｅ）：反応粗液を冷却した後、減圧蒸留する方法。
これら処理の前後には、必要に応じて、ろ過を行い不純物を除去したり、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤や活性炭等の吸着剤を添加し、脱水処理を行ってもよい。
【００４６】
本発明の製造方法では化合物（３）が生成する。
化合物（３）中には、不斉炭素が存在することから、化合物（３）は光学活性体として、またはラセミ体として得ることができる。通常の方法で反応を実施した場合には、前記のとおり化合物（２）はラセミ体として得られ、その後の反応で立体化学は保持されるため化合物（３）もまたラセミ体となる。化合物（３）をＲ体またはＳ体として得たい場合には、光学分割を行えばよい。また化合物（２）をＲ体またはＳ体として得た場合には、対応する化合物（３）は同一の絶対配置を有するＲ体またはＳ体となる。すなわち、本発明によれば、光学活性な化合物（３）を製造できる。
【００４７】
本発明の製造方法によれば、特別な装置や試薬等を使用することなく低コストに、しかも簡便な操作で、Ｚ体への変換反応をおこすことなくＥ体の５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステル（３）を高選択的にかつ高収率で製造することができる。かかる高収率は従来の方法では達成できなかったものである。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は下記の例によって何ら限定されない。実施例においてガスクロマトグラフィーは「ＧＣ」と略記する。
（例１）Ｎ−ベンジリデン−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステルの製造例
撹拌器、内温計、コンデンサ、および蒸留装置を備えた１Ｌフラスコ内で、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル（式（１−１）においてＸが水素原子であり、Ｒがメチル基である化合物）（２１．９ｇ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、つぎに粉砕した水酸化カリウム（１１．２ｇ）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペン（１３．３ｇ）とを加えた。
この溶液をアルゴン雰囲気下、室温下で３０時間撹拌した。その後、溶媒であるトルエンを減圧下で蒸留し留去した。冷却後、残渣に水を加えて反応を停止した。
得られた有機層を分離し、さらに水層をジイソプロピルエーテルで抽出した後、これを有機層に合わせて、水、および５％ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。さらに溶媒を減圧留去し、Ｎ−ベンジリデン−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（式（２−１）においてＸが水素原子であり、Ｒがメチル基である化合物）を含む残渣を得た。
（例２）（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステルの製造例
例１で得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒として、酢酸エチル、および、酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒（酢酸エチル／エタノール＝５／１（質量比））を用いた。）で精製しながら脱保護反応を行ない、化合物（４）のＲがメチル基である（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（１２．９ｇ）を得た。収率は６３％であった。
生成物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０，１３．１９Ｈｚ），６．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１６，１３．１９Ｈｚ）．
【００４９】
（例３）（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造例
例２で得た（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（１０．０ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８．５ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩酸で中和し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルなどの低沸点物を減圧下で留去し、残渣をそのままつぎの反応に供した。残渣中には、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（化合物（５）のＲ３がｐ−トルエンスルホニル基でありＲ４が水素原子である化合物）が含まれていた。
得られた残渣を、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、さらに、これにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５０ｇ）を少しずつ加え、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、５％塩酸で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した（計３回）。有機層を減圧蒸留し、化合物（３）のＲがメチル基である（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（６．４ｇ）を得た。
生成物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），０．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．８８（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６，１３．１９Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９９，１３．１９Ｈｚ）．
13ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９５，２０．０３，３０．１４，３０．７５，１１８．６０，１３０．８８，１７４．７４．
得られた生成物に対してＧＣ分析を行ったところ、Ｚ体は検出されなかった。収率は６９％であった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の製造方法で製造される（４Ｅ）−５−クロロ−２−（２−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルは、農薬や医薬の中間体、特に殺虫剤や高血圧症治療剤の中間体等として好適に利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬や医薬の中間体等として有用な（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルは、農薬や医薬の中間体、特に殺虫剤や高血圧症治療剤の中間体等として有用である（特許文献１）。
【０００３】
該化合物やその類縁体の合成方法としては、以下の方法が提案されている。
（１）リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、極低温（たとえば−７８℃）で、イソペンタン酸メチルを１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させることで、５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルを合成する方法（特許文献２）。
（２）（１）の方法において、反応温度を−１５℃とし、さらにヨウ化ナトリウムを用いることで反応性を高める方法（特許文献１、３）。
（３）エタノール溶媒中、ナトリウムエトキシドの存在下、イソプロピルマロン酸ジエチルを１，３−ジクロロ−１−プロペンにて４級アルキル化し、その後、反応生成物の２つのエステル基を加水分解してジカルボン酸とし、さらに一方のカルボン酸を脱炭酸することで、５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸を合成する方法（非特許文献１）。
（４）トルエン溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、マロン酸ジエチル誘導体をクロロプロペン誘導体にて４級アルキル化し、その後、反応生成物の一方のエステル基を脱アルコキシカルボニル化して、種々の４−ペンテン酸エステル誘導体を合成する方法（特許文献２）。
（５）マロン酸ジエステルとハロゲン化イソプロピルとを反応させ、つぎに（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを反応させ、つぎにエステルの一方を脱アルコキシカルボニル化する方法（特許文献４）。
【特許文献１】国際公開第０１／０９０７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４４９２７９９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０８１７２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／５２８２８号パンフレット
【非特許文献１】Ｍ．Ｔ．Ｄａｎｇｙａｎら、Ｉｚｖｅｓｔ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ Ａｒｍｙａｎ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．，Ｋｈｉｍ．Ｎａｕｋｉ、４号、（ロシア）、１９６０年、ｐ．２５９−２６２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
（１）の方法は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いることから、反応温度を極低温（たとえば−７８℃）に設定する必要があり、反応制御や反応操作が煩雑である。しかも、ＬＤＡを調製するために高価なｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を用いるため、コストの面でも難がある。さらに、得られる５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルのＥ／Ｚ比率については記載がなく、Ｅ体とＺ体を合わせても収率は４６％程度である。
【０００５】
（２）の方法は、イソペンタン酸メチルの自己縮合等の副反応が進行するため、収率が低く、精製も困難である。また、本発明者らが上記文献の記載通り実験を繰り返しても、収率はせいぜい４．２％程度であった。
（３）の方法におけるイソプロピルマロン酸ジエチルの収率はわずか２３％である。
（４）の方法においては、Ｅ体を選択的にかつ高収率で得ることは難しい。さらに、ＮａＨを用いる必要があり、コストや操作性の点でも難がある。
（５）の方法においては、ハロゲン化物を用いたアルキル化が２度必要であることから、工程数の面で難点がある。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、低コストにかつ簡便な操作でＺ体への変換反応をおこすことなく、Ｅ体を選択的にかつ高収率で製造し得る（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法である。
【化１】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示す。）
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、低コストにかつ簡便な操作で、Ｚ体への変換反応をおこすことなくＥ体を選択的にかつ高収率で製造し得る（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法に関する。
本明細書において、「還元的な脱アミノ化」とは、化合物中の置換または非置換のアミノ基を水素原子に置き換える反応を言う。
本明細書においては、式（１）で表わされる化合物を化合物（１）と記す。他の式で表わされる化合物も同様に記す。
【００１０】
【化２】
【００１１】
ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。
Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である場合の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒがアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基である場合の該基とは１個以上のアリール基で置換されたアルキル基、または該アリール基部分が置換された基をいう。さらに、アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基のアルキル基部分は、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。すなわち、アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基としては、特に１個又は２個のアリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基、または１個又は２個の置換アリール基で置換された炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アリール基部分が非置換の基である場合の該基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。アリール基が置換基を有している場合に、置換基の数は１個以上であり、置換基としては炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。アリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基としては、アルアルキル基（すなわち、アリール基部分が非置換であるアルアルキル基）が好ましく、該基の具体例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
Ｒとしては、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。
【００１２】
また、Ａは保護されたアミノ基を示す。
Ａとしては、−ＮＲ１Ｒ２で表される基が挙げられる。ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立した１価の基または水素原子を示し、同時に水素原子にはならない。またＲ１およびＲ２は、共同で１個の２価の基を形成していてもよい。
独立したＲ１、Ｒ２の具体例としては、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基、アセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メチル基、トリフェニルメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２が共同で１個の２価の基を形成する場合の（Ｒ１Ｒ２）部分の具体例としては、ベンジリデン基、フタルイミド基等が挙げられる。
【００１３】
本発明の製造方法における出発原料である化合物（１）は、アミノ酸の１種であるバリンから容易に誘導されうる化合物である。バリンは、Ｄ体であってもＲ体であっても、Ｄ体とＬ体の混合物であってもよい。
【００１４】
化合物（１）の具体例としては、下記化合物（１−１）〜（１−３）が挙げられる。また、化合物（１−１）を用いる場合の化合物（２）は、下記化合物（２−１）となる。
【化３】
（ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、水素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子等が挙げられる。Ｍｅはメチル基を示す。）
【００１５】
化合物（１−１）は、Ｒ１とＲ２が共同してベンジリデン基を形成している化合物である。該化合物の例としては、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｐ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｐ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｐ−フロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｐ−フロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル、Ｎ−ｏ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ−ｏ−クロロベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸エチル等が挙げられる。
【００１６】
化合物（１−２）は、Ｒ１とＲ２が共同してフタルイミド基を形成している化合物である。該化合物の例としては、Ｎ−（２−（３−メチルブタン酸メチル））フタルイミド、Ｎ−（２−（３−メチルブタン酸エチル））フタルイミド等が挙げられる。
化合物（１−３）は、Ｒ１とＲ２が共にｐ−トルエンスルホニル基である化合物である。該化合物の例としては、Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トルエンスルホニル−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル等が挙げられる。
【００１７】
これらの化合物は合成してもよく、市販品を用いてもよい。市販品を用いる場合には、精製したものを用いても、精製せずに用いてもよい。
化合物（１）を合成する場合の合成方法としては、公知の手法が採用できる。たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８に記載の方法等が挙げられる。
【００１８】
化合物（１）としては、１モル／ｍ３塩酸などの希塩酸による脱保護、またはシリカゲルのような酸触媒による穏和な条件の脱保護等の、容易に保護基を脱離させる方法が採用できることから、化合物（１−１）が特に好ましく用いられる。
【００１９】
本発明においては、化合物（１）を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて化合物（２）を得る。
【００２０】
（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンは、市販品を用いてもよく、公知の方法にて合成して用いてもよい。
（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンの量は、化合物（１）に対して０．９〜５０．０倍モルが好ましく、操作性、容積効率、コストの面から、１．０〜１０．０倍モルが特に好ましい。（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンを過剰に使用した場合には、回収して再使用するのが好ましい。
【００２１】
化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応は、塩基および非プロトン性溶媒の存在下で行う。
塩基としては、一般的な塩基を用いうる。塩基の具体例としては、金属水素化物、金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基は１種のみを用いても、２種以上を用いてもよい。
塩基としては、反応性、操作性、コストの面で、式ＭＯＲ６（ただし、ＭはＬｉ、Ｎａ、またはＫ、Ｒ６は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等の無機塩基が好ましい。金属アルコキシドまたは無機塩基を用いた場合には、操作性に優れた反応が低コストで実施できる。
【００２２】
式ＭＯＲ６で表される金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。金属アルコキシドは、アルカリ金属と低級アルコールとを反応させ調製してもよく、市販品を用いてもよい。このうち金属アルコキシドとしては、安価に入手できることから、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が好ましい。
【００２３】
塩基は、固体（粉体）又は溶液の形態で使用できる。溶液で使用する場合、濃度は２〜３５質量％が好ましく、５〜３５質量％が特に好ましい。
【００２４】
非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒；スルホラン等のスルホン系溶媒；ジエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジグライム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）等のエーテル系溶媒等が挙げられる。非プロトン性溶媒は１種又は２種以上を用いることができる。非プロトン性溶媒としては、副生成物の生成が抑制されること、反応の操作性が良好であること、溶媒回収が容易であることから、トルエンが好ましい。
【００２５】
塩基の量は、化合物（１）に対して０．９〜１０倍モルが好ましく、０．９〜５倍モルが特に好ましい。非プロトン性溶媒の量は、化合物（１）１ｇに対して、０．５〜２０ｍｌが好ましい。
【００２６】
化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応においては反応性を高めるために、ＮａＩ、ＫＩ等の金属ヨウ化物；ＮａＢｒ、ＫＢｒ等の金属臭化物等を添加してもよい。これらの添加量は、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンに対して、１〜１００モル％が好ましく、１〜１０モル％が特に好ましい。
【００２７】
反応温度は０〜１８０℃が好ましく、１０〜１００℃が特に好ましい。圧力は大気圧下又は加圧下が好ましく、大気圧下が特に好ましい。反応時間は１〜１２０時間が好ましい。
【００２８】
上記反応で生成する化合物（２）は、通常の場合、ラセミ体となる。
目的化合物（３）がラセミ体である場合には、該化合物（２）をそのままつぎの反応に用いうる。
一方、目的化合物（３）が光学異性体（すなわち下記化合物（３ａ））である場合には、化合物（２）において光学分割を行ってもよく、次工程の反応後に光学分割を行ってもよい。化合物（２）において光学分割を行った場合、次工程において行うアミノ基の還元的な脱アミノ化においては、不斉炭素の立体配置は保持されうる。
また直接に光学異性体である化合物（２ａ）を得る方法として、特定の触媒を存在させることにより、化合物（１）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンとの反応を光学選択的に実施させて、光学活性な化合物（２）である下記化合物（２ａ）を得る方法も挙げられる。たとえば、シンコナアルカロイド（Ｍ．Ｊ．Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４巻、２００２年、ｐ．９３４８参照）、または光学活性ビナフチル型四級アンモニウム塩（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５巻、２００３年、ｐ．５１３９参照）等の触媒を用いて、（Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニルを光学選択的に反応させ、光学活性な化合物（２ａ）を選択的に得ることができる。本発明の化合物（１）は光学活性体が比較的容易に入手できることから、該方法は光学活性な化合物（３ａ）を得る方法として有利な方法である。
【００２９】
【化４】
（ただし、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を示す。＊は、これを付した炭素原子における置換基の絶対配置がＲまたはＳであることを示す。）
【００３０】
本発明においては、上記の反応で得た化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化を行い、目的化合物（３）を得る。
【００３１】
化合物（２）における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化の実施方法としては、つぎの方法（ｂ１）〜（ｂ３）が挙げられる。
方法（ｂ１）；保護されたアミノ基を脱保護せずに還元的な脱アミノ化を行う方法。
方法（ｂ２）；保護されたアミノ基を脱保護した後に還元的な脱アミノ化を行う方法。
方法（ｂ３）；方法（ｂ２）と同様の方法で化合物（４）を得て、つぎに該化合物（４）のアミノ基を変換して下記化合物（５）とし、化合物（５）における還元的な脱アミノ化反応を行うことにより化合物（３）を得る方法。
【００３２】
【化５】
（ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
【００３３】
【化６】
【００３４】
ただし、Ｒは前記と同じ意味を示す。化合物（５）におけるＢは脱離基となりうる置換アミノ基を示し、式−ＮＲ３Ｒ４で表される基が好ましい。Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立した１価の基、または水素原子であるのが好ましく、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子にはならない。Ｒ３およびＲ４が１価の基である場合の例としては、ｐ-トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
ＢはＡとは異なる基であり、Ｂが式−ＮＲ３Ｒ４で表される基である場合の該基は、還元的な脱アミノ化に適した基である。
【００３５】
還元的脱アミノ化の手法は、化合物（２）におけるアミノ基の保護基の種類により選択されるのが好ましい。
たとえば、アミノ基の保護基がｐ−トルエンスルホニル基等である場合には、方法（ｂ１）により還元的な脱アミノ化反応を行い化合物（３）を得るのが好ましい。
アミノ基の保護基がベンジリデン基、フタルイミド基、ｐ−トルエンスルホニル基等である場合には、方法（ｂ２）により保護されたアミノ基を脱保護した後に還元的な脱アミノ化反応を行ない化合物（３）を得るのが好ましい。
方法（ｂ２）における保護されたアミノ基の脱保護は、ベンジリデン基において塩酸やシリカゲル等の酸触媒；フタルイミド基においてヒドラジン等；ｐ−トルエンスルホニル基においてＨＦやＨＢｒ等、を用いた反応で実施できる。具体的方法は、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８等に記載された方法が挙げられる。化合物（２）における脱保護反応では、上記化合物（４）が生成する。
【００３６】
化合物（４）、すなわち（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルも新規化合物である。
【００３７】
方法（ｂ１）および方法（ｂ２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化の方法としては、つぎの方法が挙げられる。
ジフルオロアミン（ＨＮＦ２）等を反応させて、ジイミド中間体を得、これに対して脱アミノ化を実施する方法（Ｃ．Ｌ．Ｂｕｍｇａｒｄｎｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５巻、１９６３年、ｐ．９７。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．２２３３等参照）。
ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）と、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒から選ばれる１種以上の溶媒とを任意の割合の混合した混合溶媒中で、メタノールやエタノールの存在下、ヨウ化サマリウムと反応させることで還元的な脱アミノ化を実施する方法（Ｔ．Ｈｏｎｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９年、ｐ．１０６５参照）。
【００３８】
方法（３ｂ）において化合物（４）を化合物（５）に変換する反応は、アミノ基のモノ（ｐ−トルエンスルホニル）化やジ（ｐ−トルエンスルホニル）化により実施できる。
【００３９】
方法（ｂ３）において化合物（４）の−ＮＨ２部分を−ＮＲ３Ｒ４部分に変換する反応としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｎｎｅ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、１９８１年、ｐ．２１８や、Ａ．Ｎｉｃｋｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．１１５２に記載の方法等が挙げられる。
【００４０】
つぎに化合物（５）の還元的な脱アミノ化方法は、つぎの方法（Ａ）または方法（Ｂ）により実施するのが好ましい。
方法（Ａ）：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒と水の任意の割合の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、クロラミン等のアミノ化剤と化合物（５）を反応させ、ジイミド中間体を得、これに対して還元的な脱アミノ化を実施することによって化合物（３）を得る方法（Ａ．Ｎｉｃｋｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻、１９６４年、ｐ．１１５２参照）。
方法（Ｂ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）等のアミド系溶媒中、もしくは、これらの溶媒とテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒との任意の割合の混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム等の還元剤と化合物（５）を反応させて化合物（３）を得る方法（Ｒ．Ｏ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻、１９７５年、ｐ．２０１８参照）。
【００４１】
方法（Ａ）におけるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸やクロラミン等のアミノ化剤の量は化合物（５）に対して、０．９〜１００倍モルが好ましく、操作性、容積効率、コストの面から、１〜５０倍モルが特に好ましい。また、無機塩基の量は化合物（５）に対して、０．９〜１００倍モルが好ましく、０．９〜５０倍モルが特に好ましい。溶媒量は化合物（５）１ｇに対して、０．５〜５０ｍｌが好ましい。
【００４２】
方法（Ｂ）におけるホウ素系還元剤の量は、化合物（５）に対して、０．１〜２０モルが好ましく、０．５〜１０モルが特に好ましい。
【００４３】
化合物（２）におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化の反応温度は前記方法のいずれにおいても０〜１８０℃が好ましく、１０〜１２０℃が特に好ましい。圧力は大気圧下または加圧下が好ましく、大気圧下が特に好ましい。反応時間は１〜１２０時間が好ましい。
【００４４】
本発明において、各反応工程の生成物は、必要に応じた後処理および／または精製等の工程を行ってもよく、該工程を行わずに粗生成物のままつぎの工程を行ってもよい。さらに後者の場合には同一反応容器で、ひきつづき反応を実施してもよい。
【００４５】
後処理方法および精製方法の具体例としては、つぎの方法が挙げられる。
方法（Ｃ）：反応粗液に、水、食塩水、メタノール、アセチルクロリド等を添加し、次いでジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、得られる有機層を濃縮し、さらに蒸留して目的物を単離する方法。
方法（Ｄ）：方法（Ｃ）において得た有機層を水および／または食塩水で洗浄した後、有機層を濃縮し、さらに蒸留して目的物を単離する方法。
方法（Ｅ）：反応粗液を冷却した後、減圧蒸留する方法。
これら処理の前後には、必要に応じて、ろ過を行い不純物を除去したり、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤や活性炭等の吸着剤を添加し、脱水処理を行ってもよい。
【００４６】
本発明の製造方法では化合物（３）が生成する。
化合物（３）中には、不斉炭素が存在することから、化合物（３）は光学活性体として、またはラセミ体として得ることができる。通常の方法で反応を実施した場合には、前記のとおり化合物（２）はラセミ体として得られ、その後の反応で立体化学は保持されるため化合物（３）もまたラセミ体となる。化合物（３）をＲ体またはＳ体として得たい場合には、光学分割を行えばよい。また化合物（２）をＲ体またはＳ体として得た場合には、対応する化合物（３）は同一の絶対配置を有するＲ体またはＳ体となる。すなわち、本発明によれば、光学活性な化合物（３）を製造できる。
【００４７】
本発明の製造方法によれば、特別な装置や試薬等を使用することなく低コストに、しかも簡便な操作で、Ｚ体への変換反応をおこすことなくＥ体の５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステル（３）を高選択的にかつ高収率で製造することができる。かかる高収率は従来の方法では達成できなかったものである。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は下記の例によって何ら限定されない。実施例においてガスクロマトグラフィーは「ＧＣ」と略記する。
（例１）Ｎ−ベンジリデン−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステルの製造例
撹拌器、内温計、コンデンサ、および蒸留装置を備えた１Ｌフラスコ内で、Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル（式（１−１）においてＸが水素原子であり、Ｒがメチル基である化合物）（２１．９ｇ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、つぎに粉砕した水酸化カリウム（１１．２ｇ）と（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペン（１３．３ｇ）とを加えた。
この溶液をアルゴン雰囲気下、室温下で３０時間撹拌した。その後、溶媒であるトルエンを減圧下で蒸留し留去した。冷却後、残渣に水を加えて反応を停止した。
得られた有機層を分離し、さらに水層をジイソプロピルエーテルで抽出した後、これを有機層に合わせて、水、および５％ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。さらに溶媒を減圧留去し、Ｎ−ベンジリデン−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（式（２−１）においてＸが水素原子であり、Ｒがメチル基である化合物）を含む残渣を得た。
（例２）（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステルの製造例
例１で得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒として、酢酸エチル、および、酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒（酢酸エチル／エタノール＝５／１（質量比））を用いた。）で精製しながら脱保護反応を行ない、化合物（４）のＲがメチル基である（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（１２．９ｇ）を得た。収率は６３％であった。
生成物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０，１３．１９Ｈｚ），６．０９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１６，１３．１９Ｈｚ）．
【００４９】
（例３）（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルの製造例
例２で得た（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（１０．０ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、これにｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８．５ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩酸で中和し、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルなどの低沸点物を減圧下で留去し、残渣をそのままつぎの反応に供した。残渣中には、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−（４Ｅ）−５−クロロ−２−アミノ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（化合物（５）のＲ３がｐ−トルエンスルホニル基でありＲ４が水素原子である化合物）が含まれていた。
得られた残渣を、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、さらに、これにヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５０ｇ）を少しずつ加え、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却後、５％塩酸で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した（計３回）。有機層を減圧蒸留し、化合物（３）のＲがメチル基である（４Ｅ）−５−クロロ−２−（１−メチルエチル）−４−ペンテン酸メチルエステル（６．４ｇ）を得た。
生成物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），０．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．８８（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２６，１３．１９Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９９，１３．１９Ｈｚ）．
13ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９５，２０．０３，３０．１４，３０．７５，１１８．６０，１３０．８８，１７４．７４．
得られた生成物に対してＧＣ分析を行ったところ、Ｚ体は検出されなかった。収率は６９％であった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の製造方法で製造される（４Ｅ）−５−クロロ−２−（２−メチルエチル）−４−ペンテン酸エステルは、農薬や医薬の中間体、特に殺虫剤や高血圧症治療剤の中間体等として好適に利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法。
【化１】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示す
【請求項２】
式（１）で表される化合物が下式（１−１）で表される化合物であり、式（２）で表される化合物が下式（２−１）で表される化合物である請求項１に記載の製造方法。
【化２】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【請求項３】
式（２）で表される化合物におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化が、式（２）で表される化合物の保護されたアミノ基を脱保護することによって下式（４）で表される化合物を得て、つぎに該式（４）で表わされる化合物のアミノ基を変換して下式（５）で表される化合物とし、該式（５）で表わされる化合物における還元的な脱アミノ化反応により行われる請求項１または２に記載の製造方法。
【化３】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。Ｂは脱離基となりうる置換アミノ基を示す。）
【請求項４】
下式（４）で表される化合物。
【化４】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。）
【請求項１】
塩基および非プロトン性溶媒の存在下に、下式（１）で表される化合物を（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペンと反応させて下式（２）で表される化合物を得て、該式（２）で表される化合物における保護されたアミノ基の還元的な脱アミノ化を行うことを特徴とする下式（３）で表される化合物の製造方法。
【化１】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ａは保護されたアミノ基を示す
【請求項２】
式（１）で表される化合物が下式（１−１）で表される化合物であり、式（２）で表される化合物が下式（２−１）で表される化合物である請求項１に記載の製造方法。
【化２】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【請求項３】
式（２）で表される化合物におけるアミノ基の還元的な脱アミノ化が、式（２）で表される化合物の保護されたアミノ基を脱保護することによって下式（４）で表される化合物を得て、つぎに該式（４）で表わされる化合物のアミノ基を変換して下式（５）で表される化合物とし、該式（５）で表わされる化合物における還元的な脱アミノ化反応により行われる請求項１または２に記載の製造方法。
【化３】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。Ｂは脱離基となりうる置換アミノ基を示す。）
【請求項４】
下式（４）で表される化合物。
【化４】
（ただし、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基部分が置換されていてもよいアルアルキル基を示す。）
【公開番号】特開２００６−５２１６４（Ｐ２００６−５２１６４Ａ）
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２３４１９０（Ｐ２００４−２３４１９０）
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【出願人】（０００００００４４）旭硝子株式会社 (2,665)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【出願人】（０００００００４４）旭硝子株式会社 (2,665)
【Ｆターム（参考）】
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