１’−アザ−Ｌ−ヌクレオシドのデアザプリンアナログ
本発明は、Ｌ鏡像異性体のヌクレオシドアナログである式（Ｉ）の化合物、並びに同化合物を含有する医薬組成物、同化合物を使用して癌、細菌感染症、寄生虫感染症及びＴ細胞介在性疾患を含む特定の疾患を治療する方法、同化合物を調製するプロセス、並びに同化合物の調製において有用な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、特定のＬ鏡像異性体のヌクレオシドアナログ、このような化合物の医薬としての使用、同化合物を含有する医薬組成物、同化合物を使用して特定の疾患を治療する方法、同化合物を調製するプロセス、及び同化合物の調製において有用な中間体に関する。
【０００２】
［背景］
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び５'−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）並びにヌクレオシド加水分解酵素阻害剤の分野における最近の研究の結果、イムシリン（Ｉｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）として知られる一群の化合物が設計されたが、この化合物のいくつかは、先に挙げた酵素の１つ又は複数の強力な阻害剤である。イムシリンは、糖がイミノ糖部分に置換されたヌクレオシドアナログである。
【０００３】
ＰＮＰは、加リン酸分解によるグアニン及びヒポキサンチンのリボ及びデオキシリボヌクレオシドの切断を触媒し、対応する糖−１−リン酸とグアニン又はヒポキサンチンとを生成する。
【０００４】
ＰＮＰが欠損しているヒトは、ｄＧＴＰの蓄積、及び刺激されたＴリンパ球に対するその毒性により、特定のＴ細胞免疫不全症に罹患する。このことから、ＰＮＰに対する阻害剤は免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍に対して活性がある。
【０００５】
米国特許第５９８５８４８号明細書、米国特許第６０６６７２２号明細書及び米国特許第６２２８７４１号明細書には、ＰＮＰ及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の阻害剤である化合物が記載されている。このような化合物は、寄生虫感染症、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性障害の治療に有用である。これらはまた、臓器移植に際しての免疫抑制にも有用である。
【０００６】
米国特許第６６９３１９３号明細書は、特定のＰＮＰ阻害剤化合物を調製するプロセスを記載しており、この一群の化合物の合成に至る有用な別経路を提供する。米国特許第７１０９３３１号明細書では、ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤であるさらに別の化合物が開示されている。
【０００７】
上述の阻害剤化合物（イムシリンとして一般に知られる）のイミノ糖部分は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成するように、Ｃ−１及びＣ−４の間に位置する窒素原子を有している。リビトール環中の窒素原子の位置は、酵素への結合にとって重要である可能性がある。さらに、イミノ糖部分−ヌクレオシド塩基アナログ間の結合部の位置は、酵素阻害活性にとって重大である可能性がある。上述の化合物は、イミノ糖環のＣ−１にこの結合部を有している。
【０００８】
より最近では、関連する別の群のヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼ阻害剤化合物（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンとして知られる）が開発されている。この一群の化合物のイミノ糖環中の窒素原子の位置は多様であり、及び／又は、イミノ糖部分はメチレン橋を介してヌクレオシド塩基アナログに結合している。ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。
【０００９】
いくつかのイムシリンは、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの強力な阻害剤としても確認されている。これらは、米国特許第７０９８３３４号明細書の主題である。
【００１０】
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、ポリアミン生合成経路中、哺乳動物におけるプリンサルベージ中、及び細菌におけるクオラムセンシング経路中で機能する。ＭＴＡＰは、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（ＭＴＲ−１Ｐ）へのＭＴＡの可逆的な加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへのＭＴＡの可逆的な加水分解、並びに、アデニン及びＳ−リボシルホモシステイン（ＳＲＨ）へのＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）の可逆的な加水分解を触媒する。形成されるアデニンは引き続き再利用され、ヌクレオチドに転換される。本質的に、ヒト細胞中の遊離アデニンの唯一の源は、これらの酵素作用の結果である。ＭＴＲ−１Ｐは、連続的な酵素作用により、引き続きメチオニンに転換される。
【００１１】
ＭＴＡは、脱炭酸されたＳ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移を含む、スペルミジン形成中の反応の副産物である。この反応は、スペルミジン合成酵素により触媒される。同様に、スペルミン合成酵素は、スペルミジンのスペルミンへの転換を触媒し、副産物としてＭＴＡを同時に生成する。スペルミジン合成酵素は、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に非常に敏感である。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害すると、細胞中でのポリアミン生合成及びアデニンのサルベージ経路が著しく制限される。
【００１２】
同様に、ＭＴＡは、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とアシル−アシルキャリアタンパク質とからアシル化ホモセリンラクトンを細菌が合成する際の副産物でもあり、その合成中に続いて起きるラクトン化によりＭＴＡ及びアシル化ホモセリンラクトンの放出が生じる。アシル化ホモセリンラクトンは細菌における細菌クオラムセンシング分子であり、ヒト組織に対する細菌毒性に関与している。ホモセリンラクトン経路は、ＭＴＡの蓄積によりフィードバック阻害を受けることになろう。
【００１３】
遺伝子欠失によるＭＴＡＰ欠損は、多くの悪性腫瘍症例と共に報告されている。このような細胞中のＭＴＡＰ酵素機能の欠損は、密接に連鎖したＭＴＡＰ遺伝子及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍抑制遺伝子の第９染色体上におけるホモ接合性欠失によるものであることが知られている。おそらく、ｐ１６／ＭＴＳ１が存在しないことが腫瘍の原因なので、ＭＴＡＰ活性の欠損は、遺伝子欠失の結果であって癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰが存在しないと、これらの細胞中でのプリン代謝は、プリンを供給するための新生（ｄｅ ｎｏｖｏ）経路に主に依存するように変化する。
【００１４】
ＭＴＡは、癌細胞の分裂においてアポトーシスを誘導するが、肝細胞などの正常細胞の分裂においては逆に抗アポトーシス作用を有することが示されている（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａ他，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３５：２７４〜２８０）。ＭＴＡＰによるＭＴＡ分解がＭＴＡＰ阻害剤によって阻害されている環境においてＭＴＡを投与すると、ＭＴＡの循環性及び組織濃度が増大し、その結果、癌の治療効果が向上することになろう。
【００１５】
したがって、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤は、癌、細菌感染症又は寄生原虫感染症など、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患の治療において使用し得る。このような治療については、米国特許第７０９８３３４号明細書及び米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。
【００１６】
また、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、ヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤として有用である。これらの酵素は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。このような酵素は哺乳動物では見られないが、数種の寄生原虫においてはヌクレオシド回収のために必要なものである。特定の寄生原虫は、ヌクレオシド加水分解酵素の代わりに、又は同酵素と併せて、ヌクレオシドホスホリラーゼをこの目的のために使用する。ヌクレオシド加水分解酵素及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生虫の代謝を妨げることが期待でき、そのため寄生原虫に対して有用に採用し得る。
【００１７】
したがって、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の強力な阻害剤である２群の化合物を代表している。当初、この分野の薬剤設計の研究は、これらの化合物を天然型の鏡像異性体で合成することに集中していた。したがってこれまでは、このような活性阻害剤化合物は全て、Ｄ−鏡像異性体のイミノ糖部分を含んでいた。必要な阻害剤活性を化合物が示すためには、Ｄ−体の糖が必要だと考えられていたのである。
【００１８】
ヒト結核菌のＰＮＰに結合する阻害剤化合物の１つ（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈ）のＸ線結晶構造が記載されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｗ．Ｓｈｉ，Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｌ．Ａ．Ｂａｓｓｏ，Ｄ．Ｓ．Ｓａｎｔｏｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｌｍｏ ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（２００３）６０５７〜６０６６．）。この阻害剤とＰＮＰとの複合体は、複合体中のほとんど全ての水素結合ドナー−アクセプター部位に対し望ましい水素結合を有している。この望ましい水素結合パターンは、わずかな構造変化によっても崩れる可能性があり、このことはヒト及び熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＰＮＰの相互作用の遷移状態アナログのエネルギーマッピングによって示されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｅ．Ａ．Ｔ．Ｒｉｎｇｉａ，Ｌ．−Ｍ．Ｔｉｎｇ，Ｋ．Ｋｉｍ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｏ．Ｖ．Ｚｕｂｋｏｖａ，Ｓ．Ｍｅｅ，Ｇ．Ｆ．Ｐａｉｎｔｅｒ，Ｄ．Ｈ．Ｌｅｎｚ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０（２００５）３０３２０〜３０３２８）。
【００１９】
示されていることの全てが、適切な阻害剤化合物の設計及び合成にとってはＤ−体のイミノ糖が好ましい型であるということを示唆している。Ｄ−体が天然に存在する糖の型に一致しているというだけでなく、阻害剤の結合は構造変化に非常に敏感であることが示されてもいる。
【００２０】
ところが、Ｄ−鏡像異性体が強力な阻害剤であることを示す全ての証拠にもかかわらず、驚くべきことに出願人は今、ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのＬ−鏡像異性体もまた、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の強力な阻害剤であることを見出した。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の新規の阻害剤を提供すること、又は、少なくとも有用な選択の機会を提供することである。
【００２２】
［発明の説明］
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか、又は、ＶはＮＲ１及びＮＲ２から選択され、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
【化２】
Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲから選択され（Ｒはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＥはＮ及びＣＨから選択され、
ＧはＣＨ２及びＮＨから選択されるか、又はＧは存在しない（但し、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＶはＣＨ２であり、また、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＷはＣＨ２である）］
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
【００２３】
好ましくは、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ及びＯＱから選択される。より好ましくは、ＺはＯＨである。或いは、ＺはＳＱであることが好ましい。別の好ましい実施形態では、ＺはＱである。
【００２４】
また、ＶはＣＨ２であることが好ましい。ＸはＣＨ２であることがさらに好ましい。加えて、ＧはＣＨ２であることが好ましい。
【００２５】
好ましくは、ＷはＮＲ１である。或いは、ＷはＮＲ２であることが好ましい。また、ＷがＮＨ、ＮＲ１又はＮＲ２から選択されるときにＸがＣＨ２であることが好ましい。
【００２６】
本発明の好ましい化合物としては、Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＯＨであり、ＷがＮＲ１である化合物が挙げられる。
【００２７】
本発明のその他の好ましい化合物としては、Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＳＱであり、ＷがＮＲ１である化合物が挙げられる。
【００２８】
好ましくは、Ｙは水素である。或いは、Ｙはヒドロキシであることが好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｂはヒドロキシである。或いは、ＢはＮＨ２であることが好ましい。
【００３０】
好ましくは、ＡはＣＨである。或いは、ＡはＮであることが好ましい。
【００３１】
好ましくは、ＤはＨである。或いは、ＤはＮＨ２であることが好ましい。
【００３２】
また、ＥはＮであることが好ましい。
【００３３】
いずれかのハロゲンは、塩素及びフッ素から選択されることが好ましい。
【００３４】
Ｑは、ＯＨ、ハロゲン（特に、フッ素又は塩素）、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ場合により、ＯＨ又はハロゲン、特にフッ素又は塩素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の好ましい化合物としては、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−ピロリジン。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−８−フルオロ−ヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−アジド−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジンが挙げられる。
【００３７】
本発明の別の一態様に従い、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
好ましくは、この医薬組成物は、上述した本発明の好ましい化合物の１種を含む。
【００３９】
本発明の別の一態様では、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防の方法を提供する。このような疾患又は病状としては、癌、細菌及び寄生虫感染症、並びに乾癬、狼瘡、関節炎及びその他の自己免疫疾患などのＴ細胞介在性疾患が挙げられる。また、本発明の本態様は、臓器移植に際しての免疫抑制のための本化合物の使用も含む。好ましくは、本化合物は、上述した本発明の好ましい化合物の１種である。
【００４０】
寄生虫感染症としては、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属及びマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属などの寄生原虫が原因の感染症が挙げられる。この方法は、１種又は複数種のヌクレオシド加水分解酵素を保有する任意の寄生虫に有利に適用することができ、その酵素は、本発明の化合物が酵素の存在場所で有効濃度となるような量で投与されたときに同化合物により阻害されるものである。
【００４１】
別の一態様では、本発明は、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法を提供する。このような疾患としては、癌、例えば、前立腺及び頭部及び頚部の腫瘍が挙げられる。
【００４２】
別の一態様では、本発明は、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法を提供する。このような疾患としては、細菌感染症が挙げられる。
【００４３】
別の一態様では、本発明は、このような１つ又は複数の疾患又は病状の治療用の薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４４】
本発明のさらに別の一態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００４５】
本発明のさらに別の一態様では、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体を提供する。
【００４６】
［詳細な説明］
定義
「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれをも含むことを意図している。同用語は、アラルキル基の非芳香族部分にも適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。
【００４７】
「アリール」という用語は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素芳香族基を含む。例としては、単環基、並びに二環基及び三環基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例としては、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、及びイソキサゾリル基が挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００４９】
本化合物は、ヒト及びその他の動物における特定の疾患及び障害の治療に有用である。したがって、本明細書で使用する場合、「患者」という用語にはヒト及びその他の動物患者のいずれもが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏでの誘導体の生体内変化により式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で定義する化合物が得られるような、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容可能な誘導体を意味する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグは、修飾部分がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物が得られるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製し得る。
【００５１】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、無機酸又は有機酸から誘導される無毒性塩に適用されることを意図しており、例としては、以下の酸の塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデカン酸塩。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「スルホネート脱離基」という用語は、メタンスルホネート若しくはベンゼンスルホネートなどのアルキル若しくはアリールスルホネート、又はその置換型、例えばブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネートなどを意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「保護基」という用語は、選択的に有機官能基を保護し、一時的にその官能基の化学的性質をマスキングし、また、その官能基に影響を与えることなく当該分子中のその他の部位を操作できるような基を意味する。適切な保護基は当業者には公知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３編），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９）などに記載されている。
【００５４】
阻害剤化合物の説明
天然物のキラル成分が、その成分の鏡像異性体の一方で主に生じることはよく知られている。糖の場合、こうした異性体はＬ及びＤ−異性体である。酵素は鍵穴と鍵のように基質と一緒に作用するため、一方の鏡像異性体、通常は天然に存在する種の方が、他方よりも「適合性」がよいことが普通である。糖の場合には、Ｄ−体が天然に存在するため、合成薬の設計分野での研究はＤ糖の調査に限定されるのが普通である。
【００５５】
したがって、本発明の化合物中のイミノ糖部分はＬ鏡像異性体であるため、この化合物がＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤であることは、驚くべき、また、予想外のことである。これまでは、適切な阻害剤化合物の設計及び合成には、天然に存在する型であるＤ−鏡像異性体が好ましいであろうと考えられていた。加えて、Ｄ−鏡像異性体は多くの望ましい水素結合接触でＰＮＰ酵素に結合することが示されている。
【００５６】
したがって、本発明の化合物は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤の新たな一群に相当する。そのため、これらは、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、Ｔ細胞介在性疾患及びその他の自己免疫疾患などの疾患及び病状の治療において、並びに臓器移植に際しての免疫抑制にとって有用である。癌は任意の型の癌を意味し、非限定的な例として、頭部、頚部、膀胱、腸、皮膚、脳、ＣＮＳ、乳房、子宮頚部、腎臓、喉頭、肝臓、食道、卵巣、膵臓、前立腺、肺、胃、精巣、甲状腺、及び子宮の癌、並びにメラノーマ、白血病、リンパ腫、骨肉腫、ホジキン病、神経膠腫、肉腫、及び直腸結腸、内分泌、消化管の癌などが挙げられる。
【００５７】
全般的な態様
本発明の化合物は、遊離塩基の型及び塩の型のいずれでも有用である。
【００５８】
Ｂ及び／又はＤがヒドロキシ基であるとき、式（Ｉ）の化合物の表示は対応するアミドのエノール型互変異性体の表示であること、また、この化合物はほとんどがアミド型で存在するであろうということは理解されよう。エノール型互変異性体の表示を使用しているのは、単に、少ない構造式で本発明の化合物を示すことができるようにするためである。
【００５９】
同様に、Ｂがチオール基であるとき、式（Ｉ）の化合物の表示は対応するチオアミドのチオエノール型互変異性体の表示であること、また、この化合物はほとんどがチオアミド型で存在するであろうということは理解されよう。チオエノール型互変異性体の表示を使用しているのは、単に、少ない構造式で本発明の化合物を示すことができるようにするためである。
【００６０】
この活性化合物は、経口、非経口、吸入スプレー使用、局所、直腸、経鼻、口腔、又は埋込み式のリザーバー経由など、多様な経路で患者に投与してよい。投与する化合物の量は、患者の性質及び治療すべき障害の性質及び程度により広い範囲で変化するであろう。通常、成人向けの用量は１ミリグラム未満〜１０００ミリグラムの範囲内、好ましくは０．１〜１００ミリグラムとなろう。任意の特定患者にとって必要な具体的な用量は、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別を含む、多様な要因に依存することになろう。
【００６１】
経口投与の場合、本化合物は、固形又は液体製剤、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液及び分散液などに処方できる。このような製剤は、ここに列挙していない他の経口投薬方式と同様、当技術分野では周知である。錠剤の剤形では、本化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチなどの従来の錠剤基剤と、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤とを合わせて錠剤化してよい。結合剤は例えばコーンスターチ又はゼラチンでよく、崩壊剤はジャガイモデンプン又はアルギン酸でよく、また、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムでよい。カプセルの剤形での経口投与の場合、乳糖及び乾燥コーンスターチなどの希釈剤を採用してもよい。着色剤、甘味剤又は香味剤など、他の成分を加えてもよい。
【００６２】
経口での使用に際し水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を水及びエタノールなどの担体と組み合わせてもよく、また、乳化剤、懸濁剤及び／又は界面活性剤を使用してもよい。また、着色剤、甘味剤又は香味剤を加えてもよい。
【００６３】
また、本化合物は、水又は生理食塩水など生理学的に許容可能な希釈剤中に入れて注射により投与してもよい。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、又は医薬として許容可能な界面活性剤など他の成分を１種又は複数種含んでいてもよい。
【００６４】
また、本化合物は、局所的に投与してもよい。本化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。本化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与用として、ローション又はクリーム中に成分として存在していてもよい。そのようなクリームは、医薬として許容可能な１種又は複数種の担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有していてもよい。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００６５】
さらに本化合物は、徐放システムを用いて投与してもよい。例えば、本化合物を、ゆっくり溶解する錠剤又はカプセル中に組み込んでもよい。
【００６６】
阻害剤化合物の合成
当業者には理解されようが、本発明の化合物は、当該化合物のＤ−鏡像異性体の合成に使用する方法と同様の方法を用いて合成し得る。
【００６７】
適切な一合成法として、９−デアザプリン又は８−アザ−９−デアザプリン部分（又はその２−アザアナログ）を環状二級アミンに結合させるためにマンニッヒ反応を用いることが挙げられる。
【００６８】
すなわち、式（Ｉ’）の化合物
【化４】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１であるか、又は
ＶはＮＲ１であり、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され（ＷがＮＨ及びＮＲ１から選択されるときにＸがＣＨ２である場合を除く）、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ及びＮＲ１から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、並びに
Ｒ１は式（ＩＩ’）の基であり、
【化５】
式中、
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲ２から選択され（Ｒ２はハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、並びに
ＥはＮ及びＣＨから選択される］
は、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＨであるか、又は、
ＶはＮＨであり、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され（ＷがＮＨであるときにＸがＣＨ２である場合を除く）、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨから選択されるときにＹが水素である場合を除く）、並びに
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択される（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）］
と、式（Ｖ）の化合物
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、上に定義したとおり）
と、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド同等物
との反応により調製してもよい。
【００６９】
上に定義した式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第２００４／０１８４９６号パンフレット及び同パンフレット中に引用された文献中に記載されているような公知の方法により調製してもよい。
【００７０】
上に定義した式（Ｖ）の化合物は、公知の方法により調製してもよい。特に、以下に示す化合物Ａ及びＢである化合物３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザヒポキサンチン）及び２−アミノ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザグアニン）の調製プロセスは、米国特許第６６９３１９３号明細書、及びＲ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１９９９）８４１１〜８４１２に記載されている。さらに、９−デアザアデニン（Ｃ）は、９−デアザヒポキサンチン（Ａ）をＰＯＣｌ３で、その後エタノール性アンモニアで処理することにより調製できる。
【化８】
【００７１】
マンニッヒ法の一利点は、アミン又は複素環成分のいずれも、反応化学に直接関与していない官能基上に保護基を有する必要がないことである。それでも、保護された型の式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物をこの反応における成分として利用することが有利な場合があり得る。
【００７２】
適切に保護された型の式（ＩＶ）の化合物は、米国特許第５９８５８４８号明細書、米国特許第６０６６７２２号明細書、及び米国特許第７１０９３３１号明細書に記載されている。必須要件は、適切に保護された型の式（Ｖ）の化合物が、９−デアザプリン又は８−アザ−９−デアザプリン部分（又はその２−アザアナログ）の９位にプロトンを有していることである。
【００７３】
適切に保護された型の式（Ｖ）の化合物は、米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。必須要件は、保護された型の式（ＩＶ）の化合物が、無保護の環状アミノ基を有していることである。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものである。本発明はこの実施例に限定されないということは理解されるべきである。
【００７５】
全般事項
全ての試薬は供給されたままの状態で使用し、無水溶媒は市販品を購入した。空気に敏感な反応は、アルゴン下で実施した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は、使用前に蒸留した。６０Ｆ２５４シリカでコーティングしたガラス又はアルミニウムシート上で薄層クロマトグラフィー（t．ｌ．c．）を実施した。有機化合物は、紫外線下で、又は、硫酸（２Ｍ）中の硫酸セリウム（ＩＶ）（０．２％、ｗ／ｖ）及びモリブデン酸アンモニウム（５％）、若しくはＨ２ＳＯ４（Ｍ）中のＩ２（０．２％）及びＫＩ（７％）の一方、若しくは窒素含有化合物についてはＨＣｌ（３７％）−ＭｅＯＨ １：３（１００ｍｌ）中のｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１％）（エールリッヒ試薬）のスプレー若しくは浸漬液の使用により、可視化した。Ｓｃｈａｒｌａｕシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。融点をＲｅｉｃｈｅｒｔ高温顕微鏡で記録し、補正は行っていない。光路長１ｄｍでの旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１偏光計で記録した（単位は１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ｇ−１、濃度はｇ／１００ｍｌである）。
【００７６】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅ分光計でＮＭＲスペクトルを記録した。３００ＭＨｚでの１ＨスペクトルをＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ（内部基準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）中で、また、７５．５ＭＨｚでの１３ＣスペクトルをＣＤＣｌ３（基準、溶媒中心線、δ７７．０）又はＣＤ３ＯＤ（基準、溶媒中心線δ４９．０）中で測定した。１Ｈ及び１３Ｃの共鳴値の割当は２Ｄ（１Ｈ−１Ｈ ＤＱＦ−ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ）スペクトルに基づいており、ＤＥＰＴ実験からは各炭素原子に結合したプロトンの数について明確なデータが得られた。１３Ｃ共鳴値の割当は、観察された多重度と一致した。結合定数（Ｊ）はＨｚで示してある。グリセロールマトリックス中のＶＧ７０７０装置で陽イオン高速原子衝撃（ＦＡＢ＋）ＨＲＭＳを測定し、ＶＧ７０ＳＥ装置で陽イオン電子衝撃（ＥＩ＋）ＨＲＭＳを測定した。微量分析はＣａｍｐｂｅｌｌ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｔａｇｏが実施した。
【００７７】
１．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール及びその塩酸塩
この化合物の合成は、既に記載のとおりに（国際公開第２００５／０３３０７６号パンフレット）実施した。
【００７８】
【化９】
【００７９】
エチル（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート［（±）−１］
この化合物は、既に記載のとおりに（Ｅ．Ｊａｅｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｂｉｅｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，７４０〜７４４）調製したが、Ｐｉｎｔｏらの方法（Ａ．Ｃ．Ｐｉｎｔｏ，Ｒ．Ｖ．Ａｂｄａｌａ ａｎｄ Ｐ．Ｒ．Ｒ．Ｃｏｓｔａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，２０００，１１，４２３９〜４２４３）により調製したエチルＮ−ベンジル−Ｎ−（２−カルボエトキシエチル）グリシネートを、同様にＤｅｓｈｍｕｋｈらにより記載されたディークマン環化条件（Ｍ．Ｎ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｋ．Ｋ．Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｋｕｍａｒ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６，１６５７〜１６６１）で使用した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２→１：１→ＥｔＯＡｃ）によりラセミ体のトランス異性体を精製し、その結果生じたゴムを−２０℃で結晶化させた（５ｍｍｏｌスケールでグリシネートから４４％）。少量の試料を−２０℃でＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させ、無色の針状晶、融点５２〜５３℃、ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）、２．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ，Ｄ２Ｏと交換）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’ ９．４，Ｊ２，３ ７．４，Ｈ−２）、２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’ １０．０，Ｊ５，４ ５．５，Ｈ−５）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５’，４ ２．８，Ｈ−５’）、２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３，２＝Ｊ３，２’ ８．０，Ｊ３，４ ３．３，Ｈ−３）、３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０，Ｈ−２’）、３．６４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１ ＣＨ２ＣＨ３）、４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、７．２２〜７．３７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１４．２（Ｍｅ）、５３．１（Ｃ−３）、５５．３（Ｃ−２）、５９．７（ＰｈＣＨ２）、６０．８（ＣＨ３ＣＨ２）、６１．９（Ｃ−５）、７４．１（Ｃ−４）、１２７．１（ＡｒＨ）、１２８．３（ＡｒＨ）、１２８．８（ＡｒＨ）、１３８．２（Ａｒ）、１７３．３（ＣＯ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ ２４９．１３６５；Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋）計算値 ２４９．１３６５。（実測値：Ｃ，６７．６；Ｈ，７．５；Ｎ，５．６；Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３ 計算値 Ｃ，６７．５；Ｈ，７．７；Ｎ，５．６％）を得た。
【００８０】
エチル（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート［（±）−２］
ラセミ体化合物１（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）及びＡｃ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、２０℃で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、その結果生じた油をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を再度蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５：８５）に掛け、無色の油としてジエステル（±）−２（１１１ｍｇ、９５％）、ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２，２’＝Ｊ２，３ ８．３，Ｈ−２）、２．７４〜２．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，５’）、３．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３，２＝Ｊ３．２’ ７．９，Ｊ３，４ ３．９，Ｈ−３）、３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５，Ｈ−２’）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９，ＰｈＣＨＨ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨＨ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）５．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、７．２２〜７．３８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１４．１（ＣＨ２ＣＨ３）、２１．０（ＣＯＣＨ３）、５０．１（Ｃ−３）、５６．０（Ｃ−２）、５９．５（ＰｈＣＨ２又はＣ−５）、５９．６（ＰｈＣＨ２又はＣ−５）、６１．０（ＣＨ２ＣＨ３）、７６．０（Ｃ−４）、１２７．２（ＡｒＨ）、１２８．３（ＡｒＨ）、１２８．７（ＡｒＨ）、１３８．０（Ａｒ）、１７０．５（ＣＯ）、１７２．３（ＣＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ２９２．１５６３；Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ２９２．１５４９を得、これを−２０℃で保存した。
【００８１】
（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（±）−３］
ラセミ体化合物１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ−乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。水酸化リチウムアルミニウムのＥｔ２Ｏ溶液（４．２ｍｌ、Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃まで温めた後、１時間撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却した後、過剰な水素化物を水（０．５０ｍｌ）の液滴添加により急冷した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出液を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥及び蒸発させて油性の残留物を得、これをクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８）、９５：５：０．５→９０：１０：０．５］に掛けて、無色のゴムとしてラセミ体のジオール３（３６４ｍｇ、８８％）ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）２．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’ ９．６，Ｊ５，４ ６．６，Ｈ−５）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’ １０．０，Ｊ２，３ ４．１，Ｈ−２）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２’，３ ６．３，Ｈ−２’）、２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５’，４＝Ｊ５’，５ ８．８，Ｈ−５’）、３．４７〜３．６８（４Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ２，ＣＨ２Ｏ）、４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）５１．２（Ｃ−４）、５７．３（Ｃ−５）、６１．５（ＰｈＣＨ２又はＣＨ２Ｏ）、６３．１（Ｃ−２）、６４．２（ＰｈＣＨ２又はＣＨ２Ｏ）、７４．１（Ｃ−３）１２８．３（ＡｒＨ）、１２９．３（ＡｒＨ）、１３０．２（ＡｒＨ）、１３９．４（Ａｒ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ２０８．１３４６；Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ２０８．１３３８を得た。
【００８２】
エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート［（＋）−１］及びエチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート［（−）−２］
酢酸ビニル（６．６６ｍｌ、７２．２１ｍｍｏｌ）及び、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５リパーゼ（４．２ｇ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｐｔｙ．Ｌｔｄ，バッチ番号ＬＣ２００２０７）を、（±）−１（６．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に連続的に加えた。この混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、この固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した後、この混合濾液を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲ分析では、この残留物は等モル比のアルコール１及び酢酸エステル２からなることが示された。これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、６：４）に掛けて無色のゴムとして第１の（−）−２（３．４４ｇ、９７％）を得、これを−２０℃で保存した：[α]２１Ｄ−４１．５（ｃ０．７４、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは上述の化合物（±）−２のものと同一であった。カラムをＥｔＯＡｃでさらに溶出して同様に無色のゴムとして（＋）−１を得、これを−２０℃で結晶化させた（２．５３ｇ、８５％）：融点５１〜５２℃、[α]２１Ｄ＋１６．９（ｃ０．７１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは上述の化合物（±）−１のものと同一であった。
【００８３】
同条件下で、但し１００分間、（±）−１（０．８０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）で酵素的アセチル化を繰り返し、近似比率１．２：１（１Ｈ ＮＭＲ測定）の１と２の混合物を得た。クロマトグラフィー分離の後、純粋な（−）−２（４０６ｍｇ、９６％）、[α]２１Ｄ−４１．８（ｃ０．８９５、ＣＨＣｌ３）及び不純な（＋）−１（０．３９３ｇ、８９％）、[α]２１Ｄ＋１４．０（ｃ０．８１ ＣＨＣｌ３）を単離した。後者は約１０％の未反応の（−）鏡像異性体を含有していた。
【００８４】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（＋）−３］
ラセミ体化合物に対して示したとおり、化合物（＋）−１（２．５３ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を還元し、無色のゴムとしての（＋）−３（１．５４ｇ、７３％）を得た：[α]２１Ｄ＋３３．０（ｃ０．７５、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは化合物（±）−３のものと同一であった。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［（＋）−７］
Ａ．ジオール（＋）−３から。
ジオール（＋）−３（１．４９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）中にＰｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を加えた後、２４時間にわたりバルーンから水素を加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してこの混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１９：１）に掛け、無色のゴムとしての保護されたＮ−Ｂｏｃピロリジン（＋）−７（１．５６ｇ、１００％）を得た：[α]２１Ｄ＋１５．９（ｃ１．０９、ＭｅＯＨ）。方法Ｂにより作製したサンプルから得られた値と十分一致している。
【００８６】
Ｂ．１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコースから。
既に記載のとおり（Ｖ．Ｖ．Ｆｉｌｉｃｈｅｖ ａｎｄ Ｅ．Ｂ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，９１６３〜９１６８）、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコースから３−Ｃ−アジドメチル−３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコース（４２．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を作製し、加水分解及び還元して、無保護のピロリジンを得、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の同化合物から、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．７ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）で処理することにより化合物６を得た。揮発物を除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させた後、クロマトグラフィーに掛け、未精製のカルバメート６（２６．７ｇ、６８％）を得た。この生成物をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した後、水（５００ｍｌ）中のＮａＩＯ４（４７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の液滴添加により酸化させた。生成物を氷浴中で再冷却した後、小分けにして加えたＮａＢＨ４（７．３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で生成物を還元させた。この混合物を室温に温め、濾過により固形物を除去し、蒸発により揮発物を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ、９：１）により精製した。淡黄色のシロップとして化合物（＋）−７（１７ｇ、８１％）を得たが、この化合物から得られた１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、方法Ａによって作製したサンプルのもの及び文献データ（Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２７１〜５２７６）と一致した。このようにして調製した、ＥｔＯＡｃ中の化合物（＋）−７のサンプル（５０ｍｇ）を、水及び続いて塩水で洗浄することによりさらに精製し、溶媒の蒸発後、無色のシロップ（２８ｍｇ）を得た：[α]２１Ｄ＋１６．２（ｃ０．７９５、ＭｅＯＨ）。
【００８７】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（＋）−８］及びその塩酸塩［（＋）−８．ＨＣｌ]
Ａ．カルバメート７から。
化合物（＋）−７のサンプル（２８ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＨＣｌ（３７％、１ｍｌ）中に溶解させ、数分後、溶媒を蒸発させて（＋）−８．ＨＣｌを得た：[α]２１Ｄ＋１８．９（ｃ０．９２、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ジオール（＋）−３から作製したサンプル（方法Ｂ）のものと同一であった。
【００８８】
Ｂ．（＋）−３から。
ジオール（＋）−３（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ、ＨＣＯＯＨ（９８％）（９：１、８ｍｌ）中に溶解させた後、Ｐｄ−Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を加えた（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ．７９）。この混合物を還流下で３０分間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８）−Ｈ２Ｏ、４：３：０．５：０．５］に掛け、無色のゴムとして無保護のピロリジン（１６ｍｇ、５５％）を得たが、放置中に徐々に暗色化した。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ）は、文献のスペクトルデータ（Ｖ．Ｖ．Ｆｉｌｉｃｈｅｖ，Ｍ．Ｂｒａｎｄｔ ａｎｄ Ｅ．Ｂ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００１，３３３，１１５〜１２２）と一致していた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＨＣｌ（５％、１ｍｌ）中に溶解させた後、溶媒を蒸発させ、無色のゴムとして塩酸塩（＋）−８．ＨＣｌ（２１ｍｇ、５５％）を得た：[α]２１Ｄ＋１９．１（ｃ１．０５、ＭｅＯＨ）、ｌｉｔ．２３［α］２５Ｄ＋１９．０（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、文献のスペクトルデータ（Ｓ．Ｋａｒｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．−Ｅ．Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，１９７７〜１９８２）と一致しており、また、方法Ａにより作製した化合物のものと同一であった。
【００８９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（−）−３］
化合物（±）−３の調製について上述したように、化合物（−）−２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（９ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ（５．６２ｍｌ、１Ｍ、５．６２ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムで処理し、無色のゴムとして（−）−３（１９０ｍｇ、６７％）を得た：[α]２１Ｄ−３３．４（ｃ０．８０５、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（±）−３のものと同一であった。
【００９０】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール及びその塩酸塩［（−）−８．ＨＣｌ］
（＋）鏡像異性体に関しては、化合物（−）−３（１８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を脱Ｎ−ベンジル化させ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ．７９）、無色のゴムとして無保護のアミン（１０７ｍｇ、１００％）を得、その一部（３０ｍｇ）を塩酸塩（−）−８．ＨＣｌ（３９ｍｇ）に転換させた：[α]２１Ｄ−１８．９（ｃ０．７４、ＭｅＯＨ）、ｌｉｔ．２３[α]２５Ｄ−１８．７（ｃ１．２、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、文献データ（Ｓ．Ｋａｒｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．−Ｅ．Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，１９７７〜１９８２）と一致しており、また、（＋）−８．ＨＣｌのものと同一であった。
【００９１】
【化１０】
【００９２】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール ［Ｌ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＨ，（−）−１０]
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール遊離塩基（−）−８（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液に９−デアザヒポキサンチン（９）（Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，８４１１〜８４１２）（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び水性ホルムアルデヒド（５３μｌ、１２．３Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１５時間加熱し（少量の沈殿物が形成された）、シリカゲルを加えて溶媒を吸収させ、溶媒を蒸発させてから顆粒状の残留物をシリカゲルのカラムに加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８） ５：４．５：０．５で溶出させ、少量の低温ＭｅＯＨで洗浄の後、無色固体としてヌクレオシドアナログ（−）−１０（８２ｍｇ、４８％）を得た：[α]２１Ｄ−１６．８（ｃ０．７１、Ｈ２Ｏ）。本研究中に調製し、最終的に（＋）−６→（＋）−７→（＋）−８→（＋）−１０の順を経てＤ−グルコースから誘導した（３Ｒ，４Ｒ）−鏡像異性体（＋）−１０のサンプルの値は、[α]２１Ｄ＋１６．９（ｃ０．９３５、Ｈ２Ｏ）であった。化合物（−）−１０の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（＋）−１０についての文献データ（Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，５２７１〜５２７６）、及び本研究中に作製した後者の異性体のスペクトルと一致していた。
【００９３】
生物学的データ
化合物（＋）−１０及び（−）−１０と、ヒト、マラリア原虫及びウシのＰＮＰアーゼとの間の相互作用の動力学的研究を、既報の方法（Ｒ．Ｗ．Ｍｉｌｅｓ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｃ．Ｋ．Ｂａｇｄａｓｓａｒｉａｎ，ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３７，８６１５〜８６２１；Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３４１２〜３４２３）により実施し、その結果を表１に示してある。阻害定数Ｋiは、最初の反応速度から測定した酵素−阻害剤複合体の解離定数である。全てではないが多くのイムシリン阻害剤については、酵素において、定数Ｋi＊で特徴づけられる結合の強化をもたらす時間依存的な構造変化が起きる結果、次いで、遅い阻害開始が生じる（Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｃ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ，Ａｄｖ，Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８８，６１，２０１〜３１０）。
【００９４】
化合物［（−）−１０］で観察される阻害が、活性がより高い少量の残存Ｄ−化合物によるものではないことを確認するために、０．５〜１．０モル等量のヒトＰＮＰアーゼでＬ鏡像異性体のサンプルを前処理し、その生成物を限外濾過に供した。この場合、［（＋）−１０］からは、本来の製剤のパラメータと比較して変わらない速度パラメータでＰＮＰアーゼを阻害するサンプルを得た。したがって、阻害の速度定数の誤差限界に基づき、最初の阻害剤（−）−１０中にはせいぜい２％しかＤ−鏡像異性体が夾雑物として存在し得なかったと結論づけた。
【００９５】
【表１】
【００９６】
Ｌ鏡像異性体［（−）−１０］は、ヒト、ウシ及び熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、マラリアの原因となる寄生原虫）に由来するＰＮＰの、遅効性で強い結合阻害剤であることは明らかである。この化合物は、上述の試験において驚くべき効力を示している。
【００９７】
実施例を通じて本発明を説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく変化又は修飾を加え得ることは理解されるべきである。さらに、特定の対象に向けた公知の同等物が存在する場合、そのような同等物は具体的に参照されたものとして本明細書中に組み込まれる。
【００９８】
［産業上の利用可能性］
本発明は、ヌクレオシドアナログのＬ鏡像異性体である化合物に関する。このような化合物は、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、及びＴ細胞介在性疾患など特定の疾患の治療における医薬として有用であると期待される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、特定のＬ鏡像異性体のヌクレオシドアナログ、このような化合物の医薬としての使用、同化合物を含有する医薬組成物、同化合物を使用して特定の疾患を治療する方法、同化合物を調製するプロセス、及び同化合物の調製において有用な中間体に関する。
【０００２】
［背景］
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）及び５'−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）並びにヌクレオシド加水分解酵素阻害剤の分野における最近の研究の結果、イムシリン（Ｉｍｍｕｃｉｌｌｉｎ）として知られる一群の化合物が設計されたが、この化合物のいくつかは、先に挙げた酵素の１つ又は複数の強力な阻害剤である。イムシリンは、糖がイミノ糖部分に置換されたヌクレオシドアナログである。
【０００３】
ＰＮＰは、加リン酸分解によるグアニン及びヒポキサンチンのリボ及びデオキシリボヌクレオシドの切断を触媒し、対応する糖−１−リン酸とグアニン又はヒポキサンチンとを生成する。
【０００４】
ＰＮＰが欠損しているヒトは、ｄＧＴＰの蓄積、及び刺激されたＴリンパ球に対するその毒性により、特定のＴ細胞免疫不全症に罹患する。このことから、ＰＮＰに対する阻害剤は免疫抑制性であり、Ｔ細胞悪性腫瘍に対して活性がある。
【０００５】
米国特許第５９８５８４８号明細書、米国特許第６０６６７２２号明細書及び米国特許第６２２８７４１号明細書には、ＰＮＰ及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の阻害剤である化合物が記載されている。このような化合物は、寄生虫感染症、Ｔ細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性障害の治療に有用である。これらはまた、臓器移植に際しての免疫抑制にも有用である。
【０００６】
米国特許第６６９３１９３号明細書は、特定のＰＮＰ阻害剤化合物を調製するプロセスを記載しており、この一群の化合物の合成に至る有用な別経路を提供する。米国特許第７１０９３３１号明細書では、ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤であるさらに別の化合物が開示されている。
【０００７】
上述の阻害剤化合物（イムシリンとして一般に知られる）のイミノ糖部分は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール化合物を形成するように、Ｃ−１及びＣ−４の間に位置する窒素原子を有している。リビトール環中の窒素原子の位置は、酵素への結合にとって重要である可能性がある。さらに、イミノ糖部分−ヌクレオシド塩基アナログ間の結合部の位置は、酵素阻害活性にとって重大である可能性がある。上述の化合物は、イミノ糖環のＣ−１にこの結合部を有している。
【０００８】
より最近では、関連する別の群のヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼ阻害剤化合物（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンとして知られる）が開発されている。この一群の化合物のイミノ糖環中の窒素原子の位置は多様であり、及び／又は、イミノ糖部分はメチレン橋を介してヌクレオシド塩基アナログに結合している。ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。
【０００９】
いくつかのイムシリンは、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの強力な阻害剤としても確認されている。これらは、米国特許第７０９８３３４号明細書の主題である。
【００１０】
ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮは、ポリアミン生合成経路中、哺乳動物におけるプリンサルベージ中、及び細菌におけるクオラムセンシング経路中で機能する。ＭＴＡＰは、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（ＭＴＲ−１Ｐ）へのＭＴＡの可逆的な加リン酸分解を触媒する。ＭＴＡＮは、アデニン及び５−メチルチオ−α−Ｄ−リボースへのＭＴＡの可逆的な加水分解、並びに、アデニン及びＳ−リボシルホモシステイン（ＳＲＨ）へのＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）の可逆的な加水分解を触媒する。形成されるアデニンは引き続き再利用され、ヌクレオチドに転換される。本質的に、ヒト細胞中の遊離アデニンの唯一の源は、これらの酵素作用の結果である。ＭＴＲ−１Ｐは、連続的な酵素作用により、引き続きメチオニンに転換される。
【００１１】
ＭＴＡは、脱炭酸されたＳ−アデノシルメチオニンからプトレシンへのアミノプロピル基の転移を含む、スペルミジン形成中の反応の副産物である。この反応は、スペルミジン合成酵素により触媒される。同様に、スペルミン合成酵素は、スペルミジンのスペルミンへの転換を触媒し、副産物としてＭＴＡを同時に生成する。スペルミジン合成酵素は、ＭＴＡの蓄積による生成物阻害に非常に敏感である。したがって、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害すると、細胞中でのポリアミン生合成及びアデニンのサルベージ経路が著しく制限される。
【００１２】
同様に、ＭＴＡは、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）とアシル−アシルキャリアタンパク質とからアシル化ホモセリンラクトンを細菌が合成する際の副産物でもあり、その合成中に続いて起きるラクトン化によりＭＴＡ及びアシル化ホモセリンラクトンの放出が生じる。アシル化ホモセリンラクトンは細菌における細菌クオラムセンシング分子であり、ヒト組織に対する細菌毒性に関与している。ホモセリンラクトン経路は、ＭＴＡの蓄積によりフィードバック阻害を受けることになろう。
【００１３】
遺伝子欠失によるＭＴＡＰ欠損は、多くの悪性腫瘍症例と共に報告されている。このような細胞中のＭＴＡＰ酵素機能の欠損は、密接に連鎖したＭＴＡＰ遺伝子及びｐ１６／ＭＴＳ１腫瘍抑制遺伝子の第９染色体上におけるホモ接合性欠失によるものであることが知られている。おそらく、ｐ１６／ＭＴＳ１が存在しないことが腫瘍の原因なので、ＭＴＡＰ活性の欠損は、遺伝子欠失の結果であって癌の原因ではない。しかし、ＭＴＡＰが存在しないと、これらの細胞中でのプリン代謝は、プリンを供給するための新生（ｄｅ ｎｏｖｏ）経路に主に依存するように変化する。
【００１４】
ＭＴＡは、癌細胞の分裂においてアポトーシスを誘導するが、肝細胞などの正常細胞の分裂においては逆に抗アポトーシス作用を有することが示されている（Ｅ．Ａｎｓｏｒｅｎａ他，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３５：２７４〜２８０）。ＭＴＡＰによるＭＴＡ分解がＭＴＡＰ阻害剤によって阻害されている環境においてＭＴＡを投与すると、ＭＴＡの循環性及び組織濃度が増大し、その結果、癌の治療効果が向上することになろう。
【００１５】
したがって、ＭＴＡＰ及びＭＴＡＮの阻害剤は、癌、細菌感染症又は寄生原虫感染症など、ＭＴＡＰ又はＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患の治療において使用し得る。このような治療については、米国特許第７０９８３３４号明細書及び米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。
【００１６】
また、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、ヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤として有用である。これらの酵素は、ヌクレオシドの加水分解を触媒する。このような酵素は哺乳動物では見られないが、数種の寄生原虫においてはヌクレオシド回収のために必要なものである。特定の寄生原虫は、ヌクレオシド加水分解酵素の代わりに、又は同酵素と併せて、ヌクレオシドホスホリラーゼをこの目的のために使用する。ヌクレオシド加水分解酵素及びホスホリラーゼの阻害剤は、寄生虫の代謝を妨げることが期待でき、そのため寄生原虫に対して有用に採用し得る。
【００１７】
したがって、イムシリン及びＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンは、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の強力な阻害剤である２群の化合物を代表している。当初、この分野の薬剤設計の研究は、これらの化合物を天然型の鏡像異性体で合成することに集中していた。したがってこれまでは、このような活性阻害剤化合物は全て、Ｄ−鏡像異性体のイミノ糖部分を含んでいた。必要な阻害剤活性を化合物が示すためには、Ｄ−体の糖が必要だと考えられていたのである。
【００１８】
ヒト結核菌のＰＮＰに結合する阻害剤化合物の１つ（ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリン−Ｈ）のＸ線結晶構造が記載されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｗ．Ｓｈｉ，Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｌ．Ａ．Ｂａｓｓｏ，Ｄ．Ｓ．Ｓａｎｔｏｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｌｍｏ ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（２００３）６０５７〜６０６６．）。この阻害剤とＰＮＰとの複合体は、複合体中のほとんど全ての水素結合ドナー−アクセプター部位に対し望ましい水素結合を有している。この望ましい水素結合パターンは、わずかな構造変化によっても崩れる可能性があり、このことはヒト及び熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）ＰＮＰの相互作用の遷移状態アナログのエネルギーマッピングによって示されている（Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｅ．Ａ．Ｔ．Ｒｉｎｇｉａ，Ｌ．−Ｍ．Ｔｉｎｇ，Ｋ．Ｋｉｍ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｏ．Ｖ．Ｚｕｂｋｏｖａ，Ｓ．Ｍｅｅ，Ｇ．Ｆ．Ｐａｉｎｔｅｒ，Ｄ．Ｈ．Ｌｅｎｚ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０（２００５）３０３２０〜３０３２８）。
【００１９】
示されていることの全てが、適切な阻害剤化合物の設計及び合成にとってはＤ−体のイミノ糖が好ましい型であるということを示唆している。Ｄ−体が天然に存在する糖の型に一致しているというだけでなく、阻害剤の結合は構造変化に非常に敏感であることが示されてもいる。
【００２０】
ところが、Ｄ−鏡像異性体が強力な阻害剤であることを示す全ての証拠にもかかわらず、驚くべきことに出願人は今、ＤＡＤ−Ｍｅ−イムシリンのＬ−鏡像異性体もまた、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の強力な阻害剤であることを見出した。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の新規の阻害剤を提供すること、又は、少なくとも有用な選択の機会を提供することである。
【００２２】
［発明の説明］
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか、又は、ＶはＮＲ１及びＮＲ２から選択され、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
【化２】
Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲから選択され（Ｒはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＥはＮ及びＣＨから選択され、
ＧはＣＨ２及びＮＨから選択されるか、又はＧは存在しない（但し、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＶはＣＨ２であり、また、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＷはＣＨ２である）］
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
【００２３】
好ましくは、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ及びＯＱから選択される。より好ましくは、ＺはＯＨである。或いは、ＺはＳＱであることが好ましい。別の好ましい実施形態では、ＺはＱである。
【００２４】
また、ＶはＣＨ２であることが好ましい。ＸはＣＨ２であることがさらに好ましい。加えて、ＧはＣＨ２であることが好ましい。
【００２５】
好ましくは、ＷはＮＲ１である。或いは、ＷはＮＲ２であることが好ましい。また、ＷがＮＨ、ＮＲ１又はＮＲ２から選択されるときにＸがＣＨ２であることが好ましい。
【００２６】
本発明の好ましい化合物としては、Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＯＨであり、ＷがＮＲ１である化合物が挙げられる。
【００２７】
本発明のその他の好ましい化合物としては、Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＳＱであり、ＷがＮＲ１である化合物が挙げられる。
【００２８】
好ましくは、Ｙは水素である。或いは、Ｙはヒドロキシであることが好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｂはヒドロキシである。或いは、ＢはＮＨ２であることが好ましい。
【００３０】
好ましくは、ＡはＣＨである。或いは、ＡはＮであることが好ましい。
【００３１】
好ましくは、ＤはＨである。或いは、ＤはＮＨ２であることが好ましい。
【００３２】
また、ＥはＮであることが好ましい。
【００３３】
いずれかのハロゲンは、塩素及びフッ素から選択されることが好ましい。
【００３４】
Ｑは、ＯＨ、ハロゲン（特に、フッ素又は塩素）、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ場合により、ＯＨ又はハロゲン、特にフッ素又は塩素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の好ましい化合物としては、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−ピロリジン。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−８−フルオロ−ヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−アジド−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジンが挙げられる。
【００３７】
本発明の別の一態様に従い、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
好ましくは、この医薬組成物は、上述した本発明の好ましい化合物の１種を含む。
【００３９】
本発明の別の一態様では、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防の方法を提供する。このような疾患又は病状としては、癌、細菌及び寄生虫感染症、並びに乾癬、狼瘡、関節炎及びその他の自己免疫疾患などのＴ細胞介在性疾患が挙げられる。また、本発明の本態様は、臓器移植に際しての免疫抑制のための本化合物の使用も含む。好ましくは、本化合物は、上述した本発明の好ましい化合物の１種である。
【００４０】
寄生虫感染症としては、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属及びマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属などの寄生原虫が原因の感染症が挙げられる。この方法は、１種又は複数種のヌクレオシド加水分解酵素を保有する任意の寄生虫に有利に適用することができ、その酵素は、本発明の化合物が酵素の存在場所で有効濃度となるような量で投与されたときに同化合物により阻害されるものである。
【００４１】
別の一態様では、本発明は、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法を提供する。このような疾患としては、癌、例えば、前立腺及び頭部及び頚部の腫瘍が挙げられる。
【００４２】
別の一態様では、本発明は、医薬として有効な量の式（Ｉ）の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法を提供する。このような疾患としては、細菌感染症が挙げられる。
【００４３】
別の一態様では、本発明は、このような１つ又は複数の疾患又は病状の治療用の薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４４】
本発明のさらに別の一態様では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００４５】
本発明のさらに別の一態様では、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体を提供する。
【００４６】
［詳細な説明］
定義
「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれをも含むことを意図している。同用語は、アラルキル基の非芳香族部分にも適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基及び１−メチル−２−エチルプロピル基が挙げられる。
【００４７】
「アリール」という用語は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、複素芳香族基を含む。例としては、単環基、並びに二環基及び三環基などの縮合基が挙げられる。いくつかの例としては、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、及びベンゾシクロオクテニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾリル基、及びイソキサゾリル基が挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００４９】
本化合物は、ヒト及びその他の動物における特定の疾患及び障害の治療に有用である。したがって、本明細書で使用する場合、「患者」という用語にはヒト及びその他の動物患者のいずれもが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏでの誘導体の生体内変化により式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で定義する化合物が得られるような、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容可能な誘導体を意味する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグは、修飾部分がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物が得られるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製し得る。
【００５１】
「医薬として許容可能な塩」という用語は、無機酸又は有機酸から誘導される無毒性塩に適用されることを意図しており、例としては、以下の酸の塩が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデカン酸塩。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「スルホネート脱離基」という用語は、メタンスルホネート若しくはベンゼンスルホネートなどのアルキル若しくはアリールスルホネート、又はその置換型、例えばブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネートなどを意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「保護基」という用語は、選択的に有機官能基を保護し、一時的にその官能基の化学的性質をマスキングし、また、その官能基に影響を与えることなく当該分子中のその他の部位を操作できるような基を意味する。適切な保護基は当業者には公知であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３編），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９）などに記載されている。
【００５４】
阻害剤化合物の説明
天然物のキラル成分が、その成分の鏡像異性体の一方で主に生じることはよく知られている。糖の場合、こうした異性体はＬ及びＤ−異性体である。酵素は鍵穴と鍵のように基質と一緒に作用するため、一方の鏡像異性体、通常は天然に存在する種の方が、他方よりも「適合性」がよいことが普通である。糖の場合には、Ｄ−体が天然に存在するため、合成薬の設計分野での研究はＤ糖の調査に限定されるのが普通である。
【００５５】
したがって、本発明の化合物中のイミノ糖部分はＬ鏡像異性体であるため、この化合物がＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤であることは、驚くべき、また、予想外のことである。これまでは、適切な阻害剤化合物の設計及び合成には、天然に存在する型であるＤ−鏡像異性体が好ましいであろうと考えられていた。加えて、Ｄ−鏡像異性体は多くの望ましい水素結合接触でＰＮＰ酵素に結合することが示されている。
【００５６】
したがって、本発明の化合物は、ＰＮＰ、ＭＴＡＰ、ＭＴＡＮ、及び／又はヌクレオシド加水分解酵素の阻害剤の新たな一群に相当する。そのため、これらは、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、Ｔ細胞介在性疾患及びその他の自己免疫疾患などの疾患及び病状の治療において、並びに臓器移植に際しての免疫抑制にとって有用である。癌は任意の型の癌を意味し、非限定的な例として、頭部、頚部、膀胱、腸、皮膚、脳、ＣＮＳ、乳房、子宮頚部、腎臓、喉頭、肝臓、食道、卵巣、膵臓、前立腺、肺、胃、精巣、甲状腺、及び子宮の癌、並びにメラノーマ、白血病、リンパ腫、骨肉腫、ホジキン病、神経膠腫、肉腫、及び直腸結腸、内分泌、消化管の癌などが挙げられる。
【００５７】
全般的な態様
本発明の化合物は、遊離塩基の型及び塩の型のいずれでも有用である。
【００５８】
Ｂ及び／又はＤがヒドロキシ基であるとき、式（Ｉ）の化合物の表示は対応するアミドのエノール型互変異性体の表示であること、また、この化合物はほとんどがアミド型で存在するであろうということは理解されよう。エノール型互変異性体の表示を使用しているのは、単に、少ない構造式で本発明の化合物を示すことができるようにするためである。
【００５９】
同様に、Ｂがチオール基であるとき、式（Ｉ）の化合物の表示は対応するチオアミドのチオエノール型互変異性体の表示であること、また、この化合物はほとんどがチオアミド型で存在するであろうということは理解されよう。チオエノール型互変異性体の表示を使用しているのは、単に、少ない構造式で本発明の化合物を示すことができるようにするためである。
【００６０】
この活性化合物は、経口、非経口、吸入スプレー使用、局所、直腸、経鼻、口腔、又は埋込み式のリザーバー経由など、多様な経路で患者に投与してよい。投与する化合物の量は、患者の性質及び治療すべき障害の性質及び程度により広い範囲で変化するであろう。通常、成人向けの用量は１ミリグラム未満〜１０００ミリグラムの範囲内、好ましくは０．１〜１００ミリグラムとなろう。任意の特定患者にとって必要な具体的な用量は、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別を含む、多様な要因に依存することになろう。
【００６１】
経口投与の場合、本化合物は、固形又は液体製剤、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液及び分散液などに処方できる。このような製剤は、ここに列挙していない他の経口投薬方式と同様、当技術分野では周知である。錠剤の剤形では、本化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチなどの従来の錠剤基剤と、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤とを合わせて錠剤化してよい。結合剤は例えばコーンスターチ又はゼラチンでよく、崩壊剤はジャガイモデンプン又はアルギン酸でよく、また、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムでよい。カプセルの剤形での経口投与の場合、乳糖及び乾燥コーンスターチなどの希釈剤を採用してもよい。着色剤、甘味剤又は香味剤など、他の成分を加えてもよい。
【００６２】
経口での使用に際し水性懸濁液が必要な場合には、活性成分を水及びエタノールなどの担体と組み合わせてもよく、また、乳化剤、懸濁剤及び／又は界面活性剤を使用してもよい。また、着色剤、甘味剤又は香味剤を加えてもよい。
【００６３】
また、本化合物は、水又は生理食塩水など生理学的に許容可能な希釈剤中に入れて注射により投与してもよい。希釈剤は、エタノール、プロピレングリコール、油、又は医薬として許容可能な界面活性剤など他の成分を１種又は複数種含んでいてもよい。
【００６４】
また、本化合物は、局所的に投与してもよい。本化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられる。本化合物は、皮膚又は粘膜への局所投与用として、ローション又はクリーム中に成分として存在していてもよい。そのようなクリームは、医薬として許容可能な１種又は複数種の担体中に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有していてもよい。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００６５】
さらに本化合物は、徐放システムを用いて投与してもよい。例えば、本化合物を、ゆっくり溶解する錠剤又はカプセル中に組み込んでもよい。
【００６６】
阻害剤化合物の合成
当業者には理解されようが、本発明の化合物は、当該化合物のＤ−鏡像異性体の合成に使用する方法と同様の方法を用いて合成し得る。
【００６７】
適切な一合成法として、９−デアザプリン又は８−アザ−９−デアザプリン部分（又はその２−アザアナログ）を環状二級アミンに結合させるためにマンニッヒ反応を用いることが挙げられる。
【００６８】
すなわち、式（Ｉ’）の化合物
【化４】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１であるか、又は
ＶはＮＲ１であり、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され（ＷがＮＨ及びＮＲ１から選択されるときにＸがＣＨ２である場合を除く）、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ及びＮＲ１から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、並びに
Ｒ１は式（ＩＩ’）の基であり、
【化５】
式中、
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲ２から選択され（Ｒ２はハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、並びに
ＥはＮ及びＣＨから選択される］
は、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＨであるか、又は、
ＶはＮＨであり、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され（ＷがＮＨであるときにＸがＣＨ２である場合を除く）、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨから選択されるときにＹが水素である場合を除く）、並びに
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択される（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）］
と、式（Ｖ）の化合物
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、上に定義したとおり）
と、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド同等物
との反応により調製してもよい。
【００６９】
上に定義した式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第２００４／０１８４９６号パンフレット及び同パンフレット中に引用された文献中に記載されているような公知の方法により調製してもよい。
【００７０】
上に定義した式（Ｖ）の化合物は、公知の方法により調製してもよい。特に、以下に示す化合物Ａ及びＢである化合物３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザヒポキサンチン）及び２−アミノ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザグアニン）の調製プロセスは、米国特許第６６９３１９３号明細書、及びＲ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１９９９）８４１１〜８４１２に記載されている。さらに、９−デアザアデニン（Ｃ）は、９−デアザヒポキサンチン（Ａ）をＰＯＣｌ３で、その後エタノール性アンモニアで処理することにより調製できる。
【化８】
【００７１】
マンニッヒ法の一利点は、アミン又は複素環成分のいずれも、反応化学に直接関与していない官能基上に保護基を有する必要がないことである。それでも、保護された型の式（ＩＶ）及び／又は式（Ｖ）の化合物をこの反応における成分として利用することが有利な場合があり得る。
【００７２】
適切に保護された型の式（ＩＶ）の化合物は、米国特許第５９８５８４８号明細書、米国特許第６０６６７２２号明細書、及び米国特許第７１０９３３１号明細書に記載されている。必須要件は、適切に保護された型の式（Ｖ）の化合物が、９−デアザプリン又は８−アザ−９−デアザプリン部分（又はその２−アザアナログ）の９位にプロトンを有していることである。
【００７３】
適切に保護された型の式（Ｖ）の化合物は、米国特許出願第１０／５２４９９５号明細書に記載されている。必須要件は、保護された型の式（ＩＶ）の化合物が、無保護の環状アミノ基を有していることである。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものである。本発明はこの実施例に限定されないということは理解されるべきである。
【００７５】
全般事項
全ての試薬は供給されたままの状態で使用し、無水溶媒は市販品を購入した。空気に敏感な反応は、アルゴン下で実施した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は、使用前に蒸留した。６０Ｆ２５４シリカでコーティングしたガラス又はアルミニウムシート上で薄層クロマトグラフィー（t．ｌ．c．）を実施した。有機化合物は、紫外線下で、又は、硫酸（２Ｍ）中の硫酸セリウム（ＩＶ）（０．２％、ｗ／ｖ）及びモリブデン酸アンモニウム（５％）、若しくはＨ２ＳＯ４（Ｍ）中のＩ２（０．２％）及びＫＩ（７％）の一方、若しくは窒素含有化合物についてはＨＣｌ（３７％）−ＭｅＯＨ １：３（１００ｍｌ）中のｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１％）（エールリッヒ試薬）のスプレー若しくは浸漬液の使用により、可視化した。Ｓｃｈａｒｌａｕシリカゲル６０（４０〜６０μｍ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。融点をＲｅｉｃｈｅｒｔ高温顕微鏡で記録し、補正は行っていない。光路長１ｄｍでの旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１偏光計で記録した（単位は１０−１ｄｅｇ ｃｍ２ｇ−１、濃度はｇ／１００ｍｌである）。
【００７６】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００Ｅ分光計でＮＭＲスペクトルを記録した。３００ＭＨｚでの１ＨスペクトルをＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ（内部基準Ｍｅ４Ｓｉ、δ０）中で、また、７５．５ＭＨｚでの１３ＣスペクトルをＣＤＣｌ３（基準、溶媒中心線、δ７７．０）又はＣＤ３ＯＤ（基準、溶媒中心線δ４９．０）中で測定した。１Ｈ及び１３Ｃの共鳴値の割当は２Ｄ（１Ｈ−１Ｈ ＤＱＦ−ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ）スペクトルに基づいており、ＤＥＰＴ実験からは各炭素原子に結合したプロトンの数について明確なデータが得られた。１３Ｃ共鳴値の割当は、観察された多重度と一致した。結合定数（Ｊ）はＨｚで示してある。グリセロールマトリックス中のＶＧ７０７０装置で陽イオン高速原子衝撃（ＦＡＢ＋）ＨＲＭＳを測定し、ＶＧ７０ＳＥ装置で陽イオン電子衝撃（ＥＩ＋）ＨＲＭＳを測定した。微量分析はＣａｍｐｂｅｌｌ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｔａｇｏが実施した。
【００７７】
１．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール及びその塩酸塩
この化合物の合成は、既に記載のとおりに（国際公開第２００５／０３３０７６号パンフレット）実施した。
【００７８】
【化９】
【００７９】
エチル（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート［（±）−１］
この化合物は、既に記載のとおりに（Ｅ．Ｊａｅｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｂｉｅｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，７４０〜７４４）調製したが、Ｐｉｎｔｏらの方法（Ａ．Ｃ．Ｐｉｎｔｏ，Ｒ．Ｖ．Ａｂｄａｌａ ａｎｄ Ｐ．Ｒ．Ｒ．Ｃｏｓｔａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，２０００，１１，４２３９〜４２４３）により調製したエチルＮ−ベンジル−Ｎ−（２−カルボエトキシエチル）グリシネートを、同様にＤｅｓｈｍｕｋｈらにより記載されたディークマン環化条件（Ｍ．Ｎ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｋ．Ｋ．Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｋｕｍａｒ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６，１６５７〜１６６１）で使用した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：２→１：１→ＥｔＯＡｃ）によりラセミ体のトランス異性体を精製し、その結果生じたゴムを−２０℃で結晶化させた（５ｍｍｏｌスケールでグリシネートから４４％）。少量の試料を−２０℃でＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させ、無色の針状晶、融点５２〜５３℃、ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）、２．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ，Ｄ２Ｏと交換）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’ ９．４，Ｊ２，３ ７．４，Ｈ−２）、２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’ １０．０，Ｊ５，４ ５．５，Ｈ−５）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５’，４ ２．８，Ｈ−５’）、２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３，２＝Ｊ３，２’ ８．０，Ｊ３，４ ３．３，Ｈ−３）、３．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．０，Ｈ−２’）、３．６４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１ ＣＨ２ＣＨ３）、４．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、７．２２〜７．３７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１４．２（Ｍｅ）、５３．１（Ｃ−３）、５５．３（Ｃ−２）、５９．７（ＰｈＣＨ２）、６０．８（ＣＨ３ＣＨ２）、６１．９（Ｃ−５）、７４．１（Ｃ−４）、１２７．１（ＡｒＨ）、１２８．３（ＡｒＨ）、１２８．８（ＡｒＨ）、１３８．２（Ａｒ）、１７３．３（ＣＯ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ ２４９．１３６５；Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋）計算値 ２４９．１３６５。（実測値：Ｃ，６７．６；Ｈ，７．５；Ｎ，５．６；Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３ 計算値 Ｃ，６７．５；Ｈ，７．７；Ｎ，５．６％）を得た。
【００８０】
エチル（Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート［（±）−２］
ラセミ体化合物１（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）及びＡｃ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、２０℃で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、その結果生じた油をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を再度蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１５：８５）に掛け、無色の油としてジエステル（±）−２（１１１ｍｇ、９５％）、ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ２，２’＝Ｊ２，３ ８．３，Ｈ−２）、２．７４〜２．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，５’）、３．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ３，２＝Ｊ３．２’ ７．９，Ｊ３，４ ３．９，Ｈ−３）、３．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８．５，Ｈ−２’）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １２．９，ＰｈＣＨＨ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨＨ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７．１，ＣＨ２ＣＨ３）５．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、７．２２〜７．３８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１４．１（ＣＨ２ＣＨ３）、２１．０（ＣＯＣＨ３）、５０．１（Ｃ−３）、５６．０（Ｃ−２）、５９．５（ＰｈＣＨ２又はＣ−５）、５９．６（ＰｈＣＨ２又はＣ−５）、６１．０（ＣＨ２ＣＨ３）、７６．０（Ｃ−４）、１２７．２（ＡｒＨ）、１２８．３（ＡｒＨ）、１２８．７（ＡｒＨ）、１３８．０（Ａｒ）、１７０．５（ＣＯ）、１７２．３（ＣＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ２９２．１５６３；Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ２９２．１５４９を得、これを−２０℃で保存した。
【００８１】
（Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（±）−３］
ラセミ体化合物１（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ−乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ：５ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。水酸化リチウムアルミニウムのＥｔ２Ｏ溶液（４．２ｍｌ、Ｍ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃まで温めた後、１時間撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却した後、過剰な水素化物を水（０．５０ｍｌ）の液滴添加により急冷した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出液を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥及び蒸発させて油性の残留物を得、これをクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８）、９５：５：０．５→９０：１０：０．５］に掛けて、無色のゴムとしてラセミ体のジオール３（３６４ｍｇ、８８％）ＮＭＲ δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）２．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，５’ ９．６，Ｊ５，４ ６．６，Ｈ−５）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，２’ １０．０，Ｊ２，３ ４．１，Ｈ−２）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２’，３ ６．３，Ｈ−２’）、２．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５’，４＝Ｊ５’，５ ８．８，Ｈ−５’）、３．４７〜３．６８（４Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ２，ＣＨ２Ｏ）、４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、７．２０〜７．４２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ）；δＣ（７５．５ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）５１．２（Ｃ−４）、５７．３（Ｃ−５）、６１．５（ＰｈＣＨ２又はＣＨ２Ｏ）、６３．１（Ｃ−２）、６４．２（ＰｈＣＨ２又はＣＨ２Ｏ）、７４．１（Ｃ−３）１２８．３（ＡｒＨ）、１２９．３（ＡｒＨ）、１３０．２（ＡｒＨ）、１３９．４（Ａｒ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ ２０８．１３４６；Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ２０８．１３３８を得た。
【００８２】
エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキシレート［（＋）−１］及びエチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレート［（−）−２］
酢酸ビニル（６．６６ｍｌ、７２．２１ｍｍｏｌ）及び、カンジダ・アンタークチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来のＮｏｖｏｚｙｍｅ（登録商標）４３５リパーゼ（４．２ｇ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｐｔｙ．Ｌｔｄ，バッチ番号ＬＣ２００２０７）を、（±）−１（６．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に連続的に加えた。この混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、この固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した後、この混合濾液を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲ分析では、この残留物は等モル比のアルコール１及び酢酸エステル２からなることが示された。これをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、６：４）に掛けて無色のゴムとして第１の（−）−２（３．４４ｇ、９７％）を得、これを−２０℃で保存した：[α]２１Ｄ−４１．５（ｃ０．７４、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは上述の化合物（±）−２のものと同一であった。カラムをＥｔＯＡｃでさらに溶出して同様に無色のゴムとして（＋）−１を得、これを−２０℃で結晶化させた（２．５３ｇ、８５％）：融点５１〜５２℃、[α]２１Ｄ＋１６．９（ｃ０．７１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは上述の化合物（±）−１のものと同一であった。
【００８３】
同条件下で、但し１００分間、（±）−１（０．８０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）で酵素的アセチル化を繰り返し、近似比率１．２：１（１Ｈ ＮＭＲ測定）の１と２の混合物を得た。クロマトグラフィー分離の後、純粋な（−）−２（４０６ｍｇ、９６％）、[α]２１Ｄ−４１．８（ｃ０．８９５、ＣＨＣｌ３）及び不純な（＋）−１（０．３９３ｇ、８９％）、[α]２１Ｄ＋１４．０（ｃ０．８１ ＣＨＣｌ３）を単離した。後者は約１０％の未反応の（−）鏡像異性体を含有していた。
【００８４】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（＋）−３］
ラセミ体化合物に対して示したとおり、化合物（＋）−１（２．５３ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を還元し、無色のゴムとしての（＋）−３（１．５４ｇ、７３％）を得た：[α]２１Ｄ＋３３．０（ｃ０．７５、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは化合物（±）−３のものと同一であった。
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート［（＋）−７］
Ａ．ジオール（＋）−３から。
ジオール（＋）−３（１．４９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）中にＰｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を加えた後、２４時間にわたりバルーンから水素を加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してこの混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１９：１）に掛け、無色のゴムとしての保護されたＮ−Ｂｏｃピロリジン（＋）−７（１．５６ｇ、１００％）を得た：[α]２１Ｄ＋１５．９（ｃ１．０９、ＭｅＯＨ）。方法Ｂにより作製したサンプルから得られた値と十分一致している。
【００８６】
Ｂ．１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコースから。
既に記載のとおり（Ｖ．Ｖ．Ｆｉｌｉｃｈｅｖ ａｎｄ Ｅ．Ｂ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，９１６３〜９１６８）、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジン−α−Ｄ−グルコースから３−Ｃ−アジドメチル−３−デオキシ−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコース（４２．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を作製し、加水分解及び還元して、無保護のピロリジンを得、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の同化合物から、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．７ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）で処理することにより化合物６を得た。揮発物を除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させた後、クロマトグラフィーに掛け、未精製のカルバメート６（２６．７ｇ、６８％）を得た。この生成物をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した後、水（５００ｍｌ）中のＮａＩＯ４（４７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の液滴添加により酸化させた。生成物を氷浴中で再冷却した後、小分けにして加えたＮａＢＨ４（７．３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で生成物を還元させた。この混合物を室温に温め、濾過により固形物を除去し、蒸発により揮発物を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ、９：１）により精製した。淡黄色のシロップとして化合物（＋）−７（１７ｇ、８１％）を得たが、この化合物から得られた１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲデータは、方法Ａによって作製したサンプルのもの及び文献データ（Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２７１〜５２７６）と一致した。このようにして調製した、ＥｔＯＡｃ中の化合物（＋）−７のサンプル（５０ｍｇ）を、水及び続いて塩水で洗浄することによりさらに精製し、溶媒の蒸発後、無色のシロップ（２８ｍｇ）を得た：[α]２１Ｄ＋１６．２（ｃ０．７９５、ＭｅＯＨ）。
【００８７】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（＋）−８］及びその塩酸塩［（＋）−８．ＨＣｌ]
Ａ．カルバメート７から。
化合物（＋）−７のサンプル（２８ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＨＣｌ（３７％、１ｍｌ）中に溶解させ、数分後、溶媒を蒸発させて（＋）−８．ＨＣｌを得た：[α]２１Ｄ＋１８．９（ｃ０．９２、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ジオール（＋）−３から作製したサンプル（方法Ｂ）のものと同一であった。
【００８８】
Ｂ．（＋）−３から。
ジオール（＋）−３（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ、ＨＣＯＯＨ（９８％）（９：１、８ｍｌ）中に溶解させた後、Ｐｄ−Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を加えた（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ．７９）。この混合物を還流下で３０分間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８）−Ｈ２Ｏ、４：３：０．５：０．５］に掛け、無色のゴムとして無保護のピロリジン（１６ｍｇ、５５％）を得たが、放置中に徐々に暗色化した。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ）は、文献のスペクトルデータ（Ｖ．Ｖ．Ｆｉｌｉｃｈｅｖ，Ｍ．Ｂｒａｎｄｔ ａｎｄ Ｅ．Ｂ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００１，３３３，１１５〜１２２）と一致していた。この生成物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＨＣｌ（５％、１ｍｌ）中に溶解させた後、溶媒を蒸発させ、無色のゴムとして塩酸塩（＋）−８．ＨＣｌ（２１ｍｇ、５５％）を得た：[α]２１Ｄ＋１９．１（ｃ１．０５、ＭｅＯＨ）、ｌｉｔ．２３［α］２５Ｄ＋１９．０（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、文献のスペクトルデータ（Ｓ．Ｋａｒｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．−Ｅ．Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，１９７７〜１９８２）と一致しており、また、方法Ａにより作製した化合物のものと同一であった。
【００８９】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール［（−）−３］
化合物（±）−３の調製について上述したように、化合物（−）−２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（９ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ（５．６２ｍｌ、１Ｍ、５．６２ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムで処理し、無色のゴムとして（−）−３（１９０ｍｇ、６７％）を得た：[α]２１Ｄ−３３．４（ｃ０．８０５、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（±）−３のものと同一であった。
【００９０】
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール及びその塩酸塩［（−）−８．ＨＣｌ］
（＋）鏡像異性体に関しては、化合物（−）−３（１８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を脱Ｎ−ベンジル化させ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐ．７９）、無色のゴムとして無保護のアミン（１０７ｍｇ、１００％）を得、その一部（３０ｍｇ）を塩酸塩（−）−８．ＨＣｌ（３９ｍｇ）に転換させた：[α]２１Ｄ−１８．９（ｃ０．７４、ＭｅＯＨ）、ｌｉｔ．２３[α]２５Ｄ−１８．７（ｃ１．２、ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ）は、文献データ（Ｓ．Ｋａｒｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．−Ｅ．Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，１９７７〜１９８２）と一致しており、また、（＋）−８．ＨＣｌのものと同一であった。
【００９１】
【化１０】
【００９２】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール ［Ｌ−ＤＡＤＭｅ−ＩｍｍＨ，（−）−１０]
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール遊離塩基（−）−８（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液に９−デアザヒポキサンチン（９）（Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，８４１１〜８４１２）（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び水性ホルムアルデヒド（５３μｌ、１２．３Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１５時間加熱し（少量の沈殿物が形成された）、シリカゲルを加えて溶媒を吸収させ、溶媒を蒸発させてから顆粒状の残留物をシリカゲルのカラムに加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（０．８８） ５：４．５：０．５で溶出させ、少量の低温ＭｅＯＨで洗浄の後、無色固体としてヌクレオシドアナログ（−）−１０（８２ｍｇ、４８％）を得た：[α]２１Ｄ−１６．８（ｃ０．７１、Ｈ２Ｏ）。本研究中に調製し、最終的に（＋）−６→（＋）−７→（＋）−８→（＋）−１０の順を経てＤ−グルコースから誘導した（３Ｒ，４Ｒ）−鏡像異性体（＋）−１０のサンプルの値は、[α]２１Ｄ＋１６．９（ｃ０．９３５、Ｈ２Ｏ）であった。化合物（−）−１０の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、（＋）−１０についての文献データ（Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，５２７１〜５２７６）、及び本研究中に作製した後者の異性体のスペクトルと一致していた。
【００９３】
生物学的データ
化合物（＋）−１０及び（−）−１０と、ヒト、マラリア原虫及びウシのＰＮＰアーゼとの間の相互作用の動力学的研究を、既報の方法（Ｒ．Ｗ．Ｍｉｌｅｓ，Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｃ．Ｋ．Ｂａｇｄａｓｓａｒｉａｎ，ａｎｄ Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，３７，８６１５〜８６２１；Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ ａｎｄ Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３４１２〜３４２３）により実施し、その結果を表１に示してある。阻害定数Ｋiは、最初の反応速度から測定した酵素−阻害剤複合体の解離定数である。全てではないが多くのイムシリン阻害剤については、酵素において、定数Ｋi＊で特徴づけられる結合の強化をもたらす時間依存的な構造変化が起きる結果、次いで、遅い阻害開始が生じる（Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｃ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ，Ａｄｖ，Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８８，６１，２０１〜３１０）。
【００９４】
化合物［（−）−１０］で観察される阻害が、活性がより高い少量の残存Ｄ−化合物によるものではないことを確認するために、０．５〜１．０モル等量のヒトＰＮＰアーゼでＬ鏡像異性体のサンプルを前処理し、その生成物を限外濾過に供した。この場合、［（＋）−１０］からは、本来の製剤のパラメータと比較して変わらない速度パラメータでＰＮＰアーゼを阻害するサンプルを得た。したがって、阻害の速度定数の誤差限界に基づき、最初の阻害剤（−）−１０中にはせいぜい２％しかＤ−鏡像異性体が夾雑物として存在し得なかったと結論づけた。
【００９５】
【表１】
【００９６】
Ｌ鏡像異性体［（−）−１０］は、ヒト、ウシ及び熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、マラリアの原因となる寄生原虫）に由来するＰＮＰの、遅効性で強い結合阻害剤であることは明らかである。この化合物は、上述の試験において驚くべき効力を示している。
【００９７】
実施例を通じて本発明を説明してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく変化又は修飾を加え得ることは理解されるべきである。さらに、特定の対象に向けた公知の同等物が存在する場合、そのような同等物は具体的に参照されたものとして本明細書中に組み込まれる。
【００９８】
［産業上の利用可能性］
本発明は、ヌクレオシドアナログのＬ鏡像異性体である化合物に関する。このような化合物は、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、及びＴ細胞介在性疾患など特定の疾患の治療における医薬として有用であると期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか、又は、ＶはＮＲ１及びＮＲ２から選択され、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
【化２】
Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲから選択され（Ｒはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＥはＮ及びＣＨから選択され、
ＧはＣＨ２及びＮＨから選択されるか、又はＧは存在しない（但し、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＶはＣＨ２であり、また、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＷはＣＨ２である）］
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
ＧがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＶがＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ又はＱである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳＱである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＱである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＳＱ、ＯＱ又はＱであるとき、Ｑは、ＯＨ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、フッ素又は塩素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＮＲ１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＮＲ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＮＨ、ＮＲ１又はＮＲ２であり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＯＨであり、ＷがＮＲ１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＳＱであり、ＷがＮＲ１である、請求項１〜５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙがヒドロキシである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂがヒドロキシである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢがＮＨ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡがＣＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡがＮである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＤがＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＤがＮＨ２である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＥがＮである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
いずれかのハロゲンが塩素又はフッ素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
［請求項２５］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のいずれか１つ又は複数が、ＯＨ又はハロゲンから選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
［請求項２６］
前記ハロゲンがフッ素又は塩素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
［請求項２７］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−ピロリジン。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−８−フルオロ−ヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−アジド−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
［請求項２８］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
［請求項２９］
前記化合物が請求項２７に記載の化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
［請求項３０］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
［請求項３１］
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞介在性疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
［請求項３２］
前記Ｔ細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
［請求項３３］
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
［請求項３４］
前記寄生原虫が、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属若しくはマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、又は、請求項１に記載の化合物により阻害される１つ若しくは複数のヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼを保有する任意の寄生虫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
［請求項３５］
臓器移植を受けた患者における免疫抑制の方法であって、医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
［請求項３６］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項３８】
［請求項３７］
前記疾患が癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
［請求項３８］
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
［請求項３９］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項４１】
［請求項４０］
前記疾患が細菌感染症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
［請求項４１］
前記化合物が請求項２７に記載の化合物である、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
［請求項４２］
ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
［請求項４３］
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞介在性疾患である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
［請求項４４］
前記Ｔ細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
［請求項４５］
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
［請求項４６］
前記寄生原虫が、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属若しくはマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、又は、請求項１に記載の化合物がヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼの存在場所で有効濃度となるような量で投与されたときに前記化合物により阻害される、１つ若しくは複数の前記酵素を保有する任意の寄生虫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
［請求項４７］
臓器移植を受けた患者における免疫抑制用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
［請求項４８］
ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
［請求項４９］
前記疾患が癌である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
［請求項５０］
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
［請求項５１］
ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
［請求項５２］
前記疾患が細菌感染症である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
［請求項５３］
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項５５】
［請求項５４］
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の調製において有用な中間体。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
［式中、
ＶはＣＨ２及びＮＨから選択され、ＷはＮＲ１及びＮＲ２から選択されるか、又は、ＶはＮＲ１及びＮＲ２から選択され、ＷはＣＨ２及びＮＨから選択され、
ＸはＣＨ２及びＲ又はＳ配置のＣＨＯＨから選択され、
Ｙは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され（ＶがＮＨ、ＮＲ１及びＮＲ２から選択されるときにＹが水素である場合を除く）、
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ及びＱから選択され（Ｑは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
Ｒ１は式（ＩＩ）の基であり、
【化２】
Ｒ２は式（ＩＩＩ）の基であり、
【化３】
ＡはＮ、ＣＨ及びＣＲから選択され（Ｒはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４及びＳＲ５から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素及びハロゲンから選択され（Ｒ６は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され（Ｒ７は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である）、
ＥはＮ及びＣＨから選択され、
ＧはＣＨ２及びＮＨから選択されるか、又はＧは存在しない（但し、ＷがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＶはＣＨ２であり、また、ＶがＮＲ１又はＮＲ２であってＧがＮＨである場合にはＷはＣＨ２である）］
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
ＧがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＶがＣＨ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ、ＯＱ又はＱである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＳＱである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＱである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＳＱ、ＯＱ又はＱであるとき、Ｑは、ＯＨ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、フッ素又は塩素から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷがＮＲ１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＮＲ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＮＨ、ＮＲ１又はＮＲ２であり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＯＨであり、ＷがＮＲ１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖ、Ｘ及びＧが全てＣＨ２であり、ＺがＳＱであり、ＷがＮＲ１である、請求項１〜５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙがヒドロキシである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂがヒドロキシである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＢがＮＨ２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡがＣＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡがＮである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＤがＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＤがＮＨ２である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＥがＮである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
いずれかのハロゲンが塩素又はフッ素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
［請求項２５］
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のいずれか１つ又は複数が、ＯＨ又はハロゲンから選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
［請求項２６］
前記ハロゲンがフッ素又は塩素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
［請求項２７］
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシリルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルメチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロペンチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−アセトキシ−４−（アセトキシメチル）−ピロリジン。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−８−フルオロ−ヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６−アジド−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（エチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ブチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（８−アザ−９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；及び
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−アザ−９−デアザキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
［請求項２８］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
［請求項２９］
前記化合物が請求項２７に記載の化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
［請求項３０］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項３２】
［請求項３１］
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞介在性疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
［請求項３２］
前記Ｔ細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
［請求項３３］
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
［請求項３４］
前記寄生原虫が、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属若しくはマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、又は、請求項１に記載の化合物により阻害される１つ若しくは複数のヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼを保有する任意の寄生虫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
［請求項３５］
臓器移植を受けた患者における免疫抑制の方法であって、医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
［請求項３６］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項３８】
［請求項３７］
前記疾患が癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
［請求項３８］
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
［請求項３９］
医薬として有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。
【請求項４１】
［請求項４０］
前記疾患が細菌感染症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
［請求項４１］
前記化合物が請求項２７に記載の化合物である、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
［請求項４２］
ＰＮＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
［請求項４３］
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はＴ細胞介在性疾患である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
［請求項４４］
前記Ｔ細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
［請求項４５］
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
［請求項４６］
前記寄生原虫が、ジアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）属、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）属、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属、クリシジア（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ）属、ヘルペトモナス（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ）属、レプトモナス（Ｌｅｐｔｏｍｏｎａｓ）属、ヒストモナス（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ）属、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）属、イソポラ（Ｉｓｏｐｏｒａ）属若しくはマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、又は、請求項１に記載の化合物がヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼの存在場所で有効濃度となるような量で投与されたときに前記化合物により阻害される、１つ若しくは複数の前記酵素を保有する任意の寄生虫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
［請求項４７］
臓器移植を受けた患者における免疫抑制用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
［請求項４８］
ＭＴＡＰを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
［請求項４９］
前記疾患が癌である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
［請求項５０］
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
［請求項５１］
ＭＴＡＮを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
［請求項５２］
前記疾患が細菌感染症である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
［請求項５３］
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項５５】
［請求項５４］
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の調製において有用な中間体。
【公表番号】特表２００９−５１９３３０（Ｐ２００９−５１９３３０Ａ）
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５５２５（Ｐ２００８−５４５５２５）
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００６／０００３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６９９２３
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０６３６４９２７）インダストリアル リサーチ リミテッド (12)
【出願人】（３０３０６５８８７）アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン・オブ・イエシヴァ・ユニバーシティー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＺ２００６／０００３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６９９２３
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０６３６４９２７）インダストリアル リサーチ リミテッド (12)
【出願人】（３０３０６５８８７）アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オブ・メディシン・オブ・イエシヴァ・ユニバーシティー (3)
【Ｆターム（参考）】
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