１７α−エストラジオールを含む、口腔内適用系
本発明は、口腔内適用のための適用系であって、１７α−エストラジオールを５０〜４００μｇ、好ましくは２００〜４００μｇ、特に好ましくは３００μｇの用量で、及び１又は２以上の医薬として許容される添加剤又は媒体を含み、エストロゲン欠乏である女性における顔面潮紅を治療又は最小化するための前記適用系に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性における顔面潮紅の治療のための、１７α−エストラジオールの口腔内投与のための適用系に関する。１７α−エストラジオールは、５０〜４００μｇ、好ましくは２００〜４００μｇ、特に好ましくは３００μｇの低用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用される。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
適当な欠乏症状（閉経、外科誘導閉経、ＧｎＲＨ処置）におけるエストロゲンの置換は、非常に優れて治療的成功を収めている周知の手順である。多数の薬理学的調製物がこのために使用され、そしてそれは主に１７β−エストラジオール及びその誘導体を、エストロゲン性主成分として含む。いわゆる妊馬尿エストロゲンをエストロゲン成分として使用する調製物が現在広く普及している。後者は、異なるエストロゲン活性を有する複数の物質の混合物であり、そしてそれは全体として、エストロゲン欠乏症状に対して天然の１７β−エストラジオールと同程度の効果を有する。未損傷の子宮を有する患者において、子宮内膜の肥大又は変性を防止するために、２８日間の処置サイクルの内、少なくとも１２日間、ゲスターゲン成分を添加する必要がある。
【０００３】
「古典的」ホルモン補充療法（hormone replacement therapy）（HRT）は、厳しい批判にさらされている（Rossouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288:321-33）。米国において、１６，０００人超の閉経後患者に対して、大規模ランダム化プラセボ対照試験が行われた（Women's Health Initiative - WHI）。この試験前に行われた多くの研究において示された陽性効果とは対照的に、特に心臓血管系において、相反する地検がＷＨＩ試験で得られた。さらに、ホルモンで処置された群において乳癌リスクが増大したため、それにより当該試験は早期に中断された。当該試験は、最初の発表後に注意深く再分析され、そして幾つかの場合において、それらの解釈が修正された（Davey DA. Hormonal replacement therapy: time to move on? J Brit Menopause Soc 2006; 12:75-80）。それにも関わらず、ＷＨＩ試験は、ＨＲＴ調製物の処方において著しい変化をもたらし、また、使用者にかなりの不安感を与えた。したがって、新規治療方法によって、「古典的」ホルモン補充療法を置き換える試みがなされている。
【０００４】
１７α−エストラジオールは、１７β−エストラジオールの天然で生じるエピマーであり、そしてそれらは１７位炭素原子における立体化学のみが異なる。それは非常に少量の濃度でしか検出されず、そしてその生理学的役割は不明確である。動物界において、特に妊馬の尿において著しく高い濃度で見られる（Husmann F. Die Wirkungen von 17α-Ostrogenen. 1. Teil: Grundlagen. [The actions of 17α-estrogens. 1st part: Fundamentals] horme 2003; 16:1-8）。１７α−エストラジオールは、雌馬の尿の約３．７％までのエストロゲン成分であり（Washburn SA et al. Effects of 17α-dihydroequilenin sulfate on atherosclerotic male and female rhesus monkeys. Am J Obstet Gynaecol 1996; 175:341-51）、そしてそれは、ヒトにおける閉経期症状の治療のために約５０年間この形態で（しかし、エストロゲン性作用を有する複数の他の物質との混合物として）使用されてきた。それは、１７β−エストラジオールよりも、エストロゲン受容体に対して約５倍弱い結合親和性を示し、トランス活性化アッセイにおいて少なくとも２００倍弱い作用を示し、したがって、弱いエストロゲンとして特徴付けされている。同時に、その化学構造に基づいて、１７β−エストラジオールと同様に、それは多くの非ゲノム的作用を有し、そしてそれは医薬開発において考慮されてきた。
【０００５】
驚くべきことに、１７α−エストラジオールは、閉経後の女性、及びより若い、両方の卵巣を除去した後の患者の双方における顔面潮紅の治療のための、単体の物質として好適であることが示された。この結果は、現時点における科学知識にしたがって明らかなものではなかった。先に説明した通り、１７α−エストラジオールは弱いエストロゲンであり、エストロゲン受容体に対して低い結合能しか有さないからである。
【０００６】
欧州特許第１０３２３９８Ｂ１号は、低用量の、例えば０．５ｍｇ未満のエストロゲンを使用する、閉経後の女性の治療を目的としている。顔面潮紅の治療についてはこれに言及されている。
【０００７】
固体の経口投与形態は、国際公開第２００６／０４８２６１号に開示されており、そしてそれは、０．０１〜０．５ｍｇのエストラジオール半水和物と治療的に同等である量を含む。
【０００８】
国際公開第２００７／１１９１５１号は、０．２５〜０．４２ｍｇの１日用量のエストラジオールを使用して、女性患者における閉経後症状、例えば顔面潮紅を減少させることについて開示している。
【発明の概要】
【０００９】
発明の説明
本発明の目的は、自然に誘導される、又は外科的に誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅を治療する可能性を見出すことである。
【００１０】
好適な適用計画において含まれるステロイドホルモンは、低用量であって、高いバイオアベイラビリティーを有して放出されるべきであり、及び、最大血液レベル（＝最大濃度）が最大１時間以内に達成されるべきである。
【００１１】
本発明の目的は、自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅を治療するための、１７α−エストラジオールの口腔内投与のための適用系の提供により達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、経時的な１７α−エストラジオールの血漿レベルを示す。すなわち、０．３ｍｇ及び０．４ｍｇの１７α−エストラジオール口腔錠を女性患者（ｎ＝６）に投与した後の時間の関数としての、エストラジオール濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において、１７α−エストラジオールは、５０〜４００μｇ、好ましくは２００〜４００μｇ、特に好ましくは３００μｇの低用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用される。
【００１４】
低用量、すなわち５００μｇ未満、特に４００μｇ未満での１７α−エストラジオールの、血管運動症状（顔面潮紅、発汗症状発現）（のみの）治療のための使用が特許請求される。顔面潮紅に対して好ましい影響を与える機構は、古典的なゲノム性作用によって媒介されるものではなく、抗酸化機構によって媒介されるものでもなく、カテコールエストロゲン（エストラジオールの代謝物）によって媒介され、そしてそれは、（カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ［ＣＯＭＴ］によって）ＣＮＳにおけるカテコールアミンの分解を安定化し、したがって身体の中核体温調節の影響を弱める。
【００１５】
１７α−エストラジオールが、肝臓中で非常に高い初回通過代謝を有することがまた、知られており、このことから、主に経口投与においては比較的高用量で（少なくとも２ｍｇで）投与する必要があると仮定される。
【００１６】
本発明は驚くべきことに、生体接着性錠剤（bioadhesive tablet）に基づく口腔内適用形態を特許請求する。この生体接着性錠剤は、口腔内であっても活性化合物の吸収を可能とし、それによりバイオアベイラビリティーを増大させ、肝臓における初回通過効果を回避し、すなわち本特許出願において、これは、低用量での１７α−エストラジオールによる顔面潮紅の治療につながる。
【００１７】
ゲスターゲンの添加が省略可能であり、その結果として所望ではない効果が胸部において恐らく生じない。
【実施例】
【００１８】
例示的実施形態
実施例１
以下の組成を有する、０．３ｍｇの１７α−エストラジオール錠剤を製造した：
【００１９】
【表１】
【００２０】
全ての物質を混合し、好適な方法で粒状にし、当該粒状化工程の後に錠剤化を行った。
【００２１】
実施例２
さらに、以下の組成を有する、０．４ｍｇの１７α−エストラジオール錠剤を製造した：
【００２２】
【表２】
【００２３】
全ての物質を混合し、好適な方法で粒状にし、当該粒状化工程の後に錠剤化を行った。
【００２４】
活性試験
図面の説明−薬物動態
本発明は、添付の図面及び表１を参照することで、より詳細に説明される。
【００２５】
【表３】
【００２６】
表１は、放出期間（時間＝ｈ）におけるエストラジオール濃度（ｐｇ／ｍｌ）のデータを示す。
【００２７】
図１は、経時的な１７α−エストラジオールの血漿レベルを示す。すなわち、０．３ｍｇ及び０．４ｍｇの１７α−エストラジオール口腔錠を女性患者（ｎ＝６）に投与した後の時間の関数としての、エストラジオール濃度を示す。
【００２８】
口腔内適用系は、１８０分未満で、特に好ましくは１２０分未満で口腔内において溶解する。当該適用系から血流へと直接入る１７α−エストラジオールにより、血中の１７α−エストラジオール濃度が急速に増大する。血中における１７α−エストラジオールの最大濃度は、適用後６０分未満で、特に好ましくは３０〜６０分間で達成される。１７α−エストラジオールの高いバイオアベイラビリティー、及び口腔内における活性物質の吸収は本発明の適用系の特徴であり、その結果、初回通過効果が回避され、且つ高い血漿レベルが達成される。少なくとも８０％のバイオアベイラビリティーが、当該口腔内適用系を使用することで達成され得る。特に好ましい実施形態において、１７α−エストラジオールは７０〜９０％のバイオアベイラビリティーで放出される。
【００２９】
臨床試験
クロスオーバー計画での二重盲検ランダム化臨床試験において、２０人の、閉経後の女性又は卵巣摘出した女性を、０．４ｍｇの口腔錠形態の１７α−エストラジオール、又はプラセボのいずれかで処置した。処置開始前における顔面潮紅、及び処置４週目の最後の３日間における顔面潮紅を記録した。これは、患者の日記を使用して主観的基準（イベントの数及び重症度）に従って行われ、並びに皮膚温度の継続的な測定により客観的に行われた。
【００３０】
さらに、処置計画の許容性は、所望ではないイベントの監視により、及び規格化された室内試験により決定された。
【００３１】
さらに、子宮内膜の厚さの測定が、経膣超音波試験により行われた。
【００３２】
１７α−エストラジオールの投与により、実薬群における顔面潮紅の数及び強度の速やかな減少がもたらされたが、プラセボ群においては中等度の影響のみ観測された。処置開始前、２４時間当たりの顔面潮紅の回数は、実薬群において１１．９±２．１回であり、プラセボ群で１２．３±１．９回であった。４週間の処置後、実薬群における値は３．１±１．８回となり、プラセボ群における値は７．７±４．１回となった。患者の日記を基にして決定されたこれらの値は、客観的に測定された皮膚温度変化と良好な相関を示した。重症と評価された患者における顔面潮紅の平均増加は、平均で２．３±１．４℃であった。経膣超音波試験により測定された子宮内膜の厚さは、２つの群において有意に変化しなかった。副作用プロファイルは、両試験群について同程度であった。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性における顔面潮紅の治療のための、１７α−エストラジオールの口腔内投与のための適用系に関する。１７α−エストラジオールは、５０〜４００μｇ、好ましくは２００〜４００μｇ、特に好ましくは３００μｇの低用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用される。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
適当な欠乏症状（閉経、外科誘導閉経、ＧｎＲＨ処置）におけるエストロゲンの置換は、非常に優れて治療的成功を収めている周知の手順である。多数の薬理学的調製物がこのために使用され、そしてそれは主に１７β−エストラジオール及びその誘導体を、エストロゲン性主成分として含む。いわゆる妊馬尿エストロゲンをエストロゲン成分として使用する調製物が現在広く普及している。後者は、異なるエストロゲン活性を有する複数の物質の混合物であり、そしてそれは全体として、エストロゲン欠乏症状に対して天然の１７β−エストラジオールと同程度の効果を有する。未損傷の子宮を有する患者において、子宮内膜の肥大又は変性を防止するために、２８日間の処置サイクルの内、少なくとも１２日間、ゲスターゲン成分を添加する必要がある。
【０００３】
「古典的」ホルモン補充療法（hormone replacement therapy）（HRT）は、厳しい批判にさらされている（Rossouw JE et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288:321-33）。米国において、１６，０００人超の閉経後患者に対して、大規模ランダム化プラセボ対照試験が行われた（Women's Health Initiative - WHI）。この試験前に行われた多くの研究において示された陽性効果とは対照的に、特に心臓血管系において、相反する地検がＷＨＩ試験で得られた。さらに、ホルモンで処置された群において乳癌リスクが増大したため、それにより当該試験は早期に中断された。当該試験は、最初の発表後に注意深く再分析され、そして幾つかの場合において、それらの解釈が修正された（Davey DA. Hormonal replacement therapy: time to move on? J Brit Menopause Soc 2006; 12:75-80）。それにも関わらず、ＷＨＩ試験は、ＨＲＴ調製物の処方において著しい変化をもたらし、また、使用者にかなりの不安感を与えた。したがって、新規治療方法によって、「古典的」ホルモン補充療法を置き換える試みがなされている。
【０００４】
１７α−エストラジオールは、１７β−エストラジオールの天然で生じるエピマーであり、そしてそれらは１７位炭素原子における立体化学のみが異なる。それは非常に少量の濃度でしか検出されず、そしてその生理学的役割は不明確である。動物界において、特に妊馬の尿において著しく高い濃度で見られる（Husmann F. Die Wirkungen von 17α-Ostrogenen. 1. Teil: Grundlagen. [The actions of 17α-estrogens. 1st part: Fundamentals] horme 2003; 16:1-8）。１７α−エストラジオールは、雌馬の尿の約３．７％までのエストロゲン成分であり（Washburn SA et al. Effects of 17α-dihydroequilenin sulfate on atherosclerotic male and female rhesus monkeys. Am J Obstet Gynaecol 1996; 175:341-51）、そしてそれは、ヒトにおける閉経期症状の治療のために約５０年間この形態で（しかし、エストロゲン性作用を有する複数の他の物質との混合物として）使用されてきた。それは、１７β−エストラジオールよりも、エストロゲン受容体に対して約５倍弱い結合親和性を示し、トランス活性化アッセイにおいて少なくとも２００倍弱い作用を示し、したがって、弱いエストロゲンとして特徴付けされている。同時に、その化学構造に基づいて、１７β−エストラジオールと同様に、それは多くの非ゲノム的作用を有し、そしてそれは医薬開発において考慮されてきた。
【０００５】
驚くべきことに、１７α−エストラジオールは、閉経後の女性、及びより若い、両方の卵巣を除去した後の患者の双方における顔面潮紅の治療のための、単体の物質として好適であることが示された。この結果は、現時点における科学知識にしたがって明らかなものではなかった。先に説明した通り、１７α−エストラジオールは弱いエストロゲンであり、エストロゲン受容体に対して低い結合能しか有さないからである。
【０００６】
欧州特許第１０３２３９８Ｂ１号は、低用量の、例えば０．５ｍｇ未満のエストロゲンを使用する、閉経後の女性の治療を目的としている。顔面潮紅の治療についてはこれに言及されている。
【０００７】
固体の経口投与形態は、国際公開第２００６／０４８２６１号に開示されており、そしてそれは、０．０１〜０．５ｍｇのエストラジオール半水和物と治療的に同等である量を含む。
【０００８】
国際公開第２００７／１１９１５１号は、０．２５〜０．４２ｍｇの１日用量のエストラジオールを使用して、女性患者における閉経後症状、例えば顔面潮紅を減少させることについて開示している。
【発明の概要】
【０００９】
発明の説明
本発明の目的は、自然に誘導される、又は外科的に誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅を治療する可能性を見出すことである。
【００１０】
好適な適用計画において含まれるステロイドホルモンは、低用量であって、高いバイオアベイラビリティーを有して放出されるべきであり、及び、最大血液レベル（＝最大濃度）が最大１時間以内に達成されるべきである。
【００１１】
本発明の目的は、自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅を治療するための、１７α−エストラジオールの口腔内投与のための適用系の提供により達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、経時的な１７α−エストラジオールの血漿レベルを示す。すなわち、０．３ｍｇ及び０．４ｍｇの１７α−エストラジオール口腔錠を女性患者（ｎ＝６）に投与した後の時間の関数としての、エストラジオール濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において、１７α−エストラジオールは、５０〜４００μｇ、好ましくは２００〜４００μｇ、特に好ましくは３００μｇの低用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用される。
【００１４】
低用量、すなわち５００μｇ未満、特に４００μｇ未満での１７α−エストラジオールの、血管運動症状（顔面潮紅、発汗症状発現）（のみの）治療のための使用が特許請求される。顔面潮紅に対して好ましい影響を与える機構は、古典的なゲノム性作用によって媒介されるものではなく、抗酸化機構によって媒介されるものでもなく、カテコールエストロゲン（エストラジオールの代謝物）によって媒介され、そしてそれは、（カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ［ＣＯＭＴ］によって）ＣＮＳにおけるカテコールアミンの分解を安定化し、したがって身体の中核体温調節の影響を弱める。
【００１５】
１７α−エストラジオールが、肝臓中で非常に高い初回通過代謝を有することがまた、知られており、このことから、主に経口投与においては比較的高用量で（少なくとも２ｍｇで）投与する必要があると仮定される。
【００１６】
本発明は驚くべきことに、生体接着性錠剤（bioadhesive tablet）に基づく口腔内適用形態を特許請求する。この生体接着性錠剤は、口腔内であっても活性化合物の吸収を可能とし、それによりバイオアベイラビリティーを増大させ、肝臓における初回通過効果を回避し、すなわち本特許出願において、これは、低用量での１７α−エストラジオールによる顔面潮紅の治療につながる。
【００１７】
ゲスターゲンの添加が省略可能であり、その結果として所望ではない効果が胸部において恐らく生じない。
【実施例】
【００１８】
例示的実施形態
実施例１
以下の組成を有する、０．３ｍｇの１７α−エストラジオール錠剤を製造した：
【００１９】
【表１】
【００２０】
全ての物質を混合し、好適な方法で粒状にし、当該粒状化工程の後に錠剤化を行った。
【００２１】
実施例２
さらに、以下の組成を有する、０．４ｍｇの１７α−エストラジオール錠剤を製造した：
【００２２】
【表２】
【００２３】
全ての物質を混合し、好適な方法で粒状にし、当該粒状化工程の後に錠剤化を行った。
【００２４】
活性試験
図面の説明−薬物動態
本発明は、添付の図面及び表１を参照することで、より詳細に説明される。
【００２５】
【表３】
【００２６】
表１は、放出期間（時間＝ｈ）におけるエストラジオール濃度（ｐｇ／ｍｌ）のデータを示す。
【００２７】
図１は、経時的な１７α−エストラジオールの血漿レベルを示す。すなわち、０．３ｍｇ及び０．４ｍｇの１７α−エストラジオール口腔錠を女性患者（ｎ＝６）に投与した後の時間の関数としての、エストラジオール濃度を示す。
【００２８】
口腔内適用系は、１８０分未満で、特に好ましくは１２０分未満で口腔内において溶解する。当該適用系から血流へと直接入る１７α−エストラジオールにより、血中の１７α−エストラジオール濃度が急速に増大する。血中における１７α−エストラジオールの最大濃度は、適用後６０分未満で、特に好ましくは３０〜６０分間で達成される。１７α−エストラジオールの高いバイオアベイラビリティー、及び口腔内における活性物質の吸収は本発明の適用系の特徴であり、その結果、初回通過効果が回避され、且つ高い血漿レベルが達成される。少なくとも８０％のバイオアベイラビリティーが、当該口腔内適用系を使用することで達成され得る。特に好ましい実施形態において、１７α−エストラジオールは７０〜９０％のバイオアベイラビリティーで放出される。
【００２９】
臨床試験
クロスオーバー計画での二重盲検ランダム化臨床試験において、２０人の、閉経後の女性又は卵巣摘出した女性を、０．４ｍｇの口腔錠形態の１７α−エストラジオール、又はプラセボのいずれかで処置した。処置開始前における顔面潮紅、及び処置４週目の最後の３日間における顔面潮紅を記録した。これは、患者の日記を使用して主観的基準（イベントの数及び重症度）に従って行われ、並びに皮膚温度の継続的な測定により客観的に行われた。
【００３０】
さらに、処置計画の許容性は、所望ではないイベントの監視により、及び規格化された室内試験により決定された。
【００３１】
さらに、子宮内膜の厚さの測定が、経膣超音波試験により行われた。
【００３２】
１７α−エストラジオールの投与により、実薬群における顔面潮紅の数及び強度の速やかな減少がもたらされたが、プラセボ群においては中等度の影響のみ観測された。処置開始前、２４時間当たりの顔面潮紅の回数は、実薬群において１１．９±２．１回であり、プラセボ群で１２．３±１．９回であった。４週間の処置後、実薬群における値は３．１±１．８回となり、プラセボ群における値は７．７±４．１回となった。患者の日記を基にして決定されたこれらの値は、客観的に測定された皮膚温度変化と良好な相関を示した。重症と評価された患者における顔面潮紅の平均増加は、平均で２．３±１．４℃であった。経膣超音波試験により測定された子宮内膜の厚さは、２つの群において有意に変化しなかった。副作用プロファイルは、両試験群について同程度であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅の治療における使用のための１７α−エストラジオールを含む、口腔内投与による適用系であって、５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、前記適用系。
【請求項２】
２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、請求項１に記載の適用系。
【請求項３】
３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の適用系。
【請求項４】
生体接着性錠剤として製剤化されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の適用系。
【請求項５】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導されるエストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の、生体接着性錠剤の投与による治療における使用のための１７α−エストラジオールであって、口腔適用系として錠剤形態で製剤化され、前記錠剤が５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、前記１７α−エストラジオール。
【請求項６】
前記錠剤が、２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項５に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項７】
前記錠剤が、３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項５又は６に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項８】
１日１回投与のための適用系として製剤化されることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項９】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導されるエストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の、生体接着性錠剤の投与による治療のための、口腔適用系の製造のための１７α−エストラジオールの使用であって、前記口腔適用系が、５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含む錠剤形態で製剤化されることを特徴とする、前記使用。
【請求項１０】
前記錠剤が、２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記錠剤が、３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記１７α−エストラジオールが、１日１回投与のための適用系として製剤化されることを特徴とする、請求項９〜１１に記載の使用。
【請求項１３】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の治療のための口腔適用系の製造方法であって、１７α−エストラジオールが、５０〜４００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルを共に含む錠剤形態で使用されることを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
前記１７α−エストラジオールが、２００〜４００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記１７α−エストラジオールが、３００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１７α−エストラジオールが、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に、１日１回投与のために使用されることを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏症状を有する女性の顔面潮紅の治療における使用のための１７α−エストラジオールを含む、口腔内投与による適用系であって、５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、前記適用系。
【請求項２】
２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、請求項１に記載の適用系。
【請求項３】
３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の適用系。
【請求項４】
生体接着性錠剤として製剤化されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の適用系。
【請求項５】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導されるエストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の、生体接着性錠剤の投与による治療における使用のための１７α−エストラジオールであって、口腔適用系として錠剤形態で製剤化され、前記錠剤が５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、前記１７α−エストラジオール。
【請求項６】
前記錠剤が、２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項５に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項７】
前記錠剤が、３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項５又は６に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項８】
１日１回投与のための適用系として製剤化されることを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載の１７α−エストラジオール。
【請求項９】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導されるエストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の、生体接着性錠剤の投与による治療のための、口腔適用系の製造のための１７α−エストラジオールの使用であって、前記口腔適用系が、５０〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含む錠剤形態で製剤化されることを特徴とする、前記使用。
【請求項１０】
前記錠剤が、２００〜４００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記錠剤が、３００μｇの用量の１７α−エストラジオールを含むことを特徴とする、請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記１７α−エストラジオールが、１日１回投与のための適用系として製剤化されることを特徴とする、請求項９〜１１に記載の使用。
【請求項１３】
自然に（閉経により）誘導される、又は外科的に（卵巣摘出により）誘導される、エストロゲン欠乏に起因する、女性の顔面潮紅の治療のための口腔適用系の製造方法であって、１７α−エストラジオールが、５０〜４００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルを共に含む錠剤形態で使用されることを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
前記１７α−エストラジオールが、２００〜４００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用されることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記１７α−エストラジオールが、３００μｇの用量で、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に使用されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１７α−エストラジオールが、１又は２以上の医薬として許容される賦形剤／ビヒクルと共に、１日１回投与のために使用されることを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５１６８５９（Ｐ２０１２−５１６８５９Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８５８７（Ｐ２０１１−５４８５８７）
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００６１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９０７８
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００６１９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９０７８
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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