２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ２は、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２が４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成してもよい）のピリミジンを作製する方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、脱離基である）の化合物を式（ＩＩ）［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成するステップを含む方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性な化合物の調製のための中間体として使用することができる、２，４−可変５−トリフルオロメチルピリミジン構成単位および４−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の選択的調製のための新規な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン化学において、２，４−官能化ピリミジンおよびアミンが関与する求核置換反応の大部分では、最初のアミン付加が、より反応性の高いピリミジン４位において優先的に（または排他的に）生じることが知られている。
式Ｉ’（特に、ＸおよびＸ’は同じで、それぞれ脱離基であり；最も一般的にはハロゲン、具体的には塩素である）のピリミジンと式ＩＩのアミンとの反応により、通常、式ＩＩＩ’（２−アミノピリミジン誘導体）およびＩＶ’（４−アミノピリミジン誘導体）の位置異性体の混合物が得られる（以下のスキーム１を参照）。そのような非選択的反応の例は、当技術分野において、特に電子欠損性の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンについて見出すことができる。
スキーム１
【０００３】
【化１】
したがって、２，４−ジクロロピリミジン誘導体とアミンとの反応により、通常、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジンおよび異性体２−アミノ−４−クロロピリミジンの非選択的混合物が得られるが、これらの反応は、その選択性の欠如（およびその全体的収率への影響）のためだけでなく、得られる異性体の分離が一般に極めて困難であり、プロセス手順において望ましくないことが多い分取クロマトグラフィーを必要とし得ることから、実用性が制限されている。
対照的に、アミンを選択的に２，４−ジクロロピリミジンに付加して２−アミノ−４−クロロピリミジンを優先的に得る例は、ごく僅かである。この種の反応の最も注目すべき例は、国際出願ＷＯ２００５／０２３７８０に見出すことができ、この文献は、ルイス酸（すなわち金属イオンの塩）および非求核性塩基の存在下で、アミン官能基をＣＦ3置換ピリミジン環のＣ−２位に選択的に付加するための方法を記載している。しかしながら、ルイス酸（例えばＺｎＣｌ2）の使用は必ずしも好都合であるわけではなく、または、いくつかの場合ではさらに、所望の反応において実現不可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本技術分野において、式ＩＩＩ’の化合物を効率的に提供する方法が、依然として必要とされている。さらに、本技術分野において、例えばアミンのより反応性の低いＣ−２位への選択的付加を達成するために、ＣＦ3によりＣ−５位で置換されたピリミジンのＣ−２およびＣ−４位の位置可変が、依然として必要とされている。
本発明の別の目的は、上記および下記の所見から、当業者に明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、驚くべきことに、
式Ｉ’のピリミジン上のＸ’として、フェノレート脱離基（有利には、前記フェノレートは、電子欠損性のフェノレートであり、例えばフェノレートは、フェニル環上に１個または複数の電子求引性官能基を含有する）、具体的には４−ニトロフェニルオキシ脱離基等を使用することにより、
および、
式Ｉ’のピリミジン上のＸとして、ハロゲン化物脱離基（有利には塩素）を使用することにより、
Ｘ’よりもＸを選択的に置き換え、ひいては、いかなるルイス酸金属イオンの存在も必要とすることなく、求核芳香族置換反応を介して、アミン官能基をピリミジン環のＣ−２位に付加することができることが見出された。
【０００６】
さらに、式Ｉ’（式中、Ｘ’は、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシからなる群から選択される脱離基（具体的には４−ニトロフェニルオキシ）であり、Ｘは、ハロゲン化物から選択される脱離基（具体的には塩素）である）のピリミジン化合物を、
式ＩＩのアミン（遊離形態もしくはプロトン化形態で使用されてもよい）と、適切な反応溶媒（例えば、ＮＭＰ等の非プロトン性溶媒もしくは２−プロパノール等の非求核性アルコール）中、または反応溶媒の混合物（例えばＮＭＰ／２−プロパノール等）中、適切な反応温度で、任意選択で好適な無機または有機補助酸または塩基の存在下で反応させることにより、式ＩＩＩ’の対応する化合物を選択的に得ることができる。
【０００７】
さらに、２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）を、式Ｘ’−Ｈ（式中、Ｘ’は、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシから選択される基（具体的には４−ニトロフェニルオキシ）である）の適切なヒドロキシ化合物と、
好適な補助塩基（無機または有機、例えば強い無機塩基または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物であってもよい）の存在下で、
あるいは、好ましくは、脱プロトン化された（アニオン性）形態のヒドロキシ化合物（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕで生成され得る、アニオンの対応する塩形態、例えば金属フェノレート、具体的にはカリウム４−ニトロフェノレート等）と、
適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコールまたは水）あるいは反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることにより、求核芳香族置換反応を介してヒドロキシル官能基Ｘ’−Ｈをピリミジン環のＣ−４位に選択的に導入し、ひいては式Ｉ’（式中、上記で定義されたように、Ｘは、前記ハロゲン化物（具体的には塩素）脱離基であり、Ｘ’は、前記フェノレート脱離基である）の対応する化合物を選択的に得ることができる。
【０００８】
さらに、対照的に、２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）を、式Ｘ−Ｈ（式中、Ｘは、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシから選択される基（具体的には４−ニトロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ）である）の適切なヒドロキシ化合物と、
好適な補助塩基（例えば、無機または好ましくは有機塩基、例えばＮ−メチル−モルホリン等の第３級メチルアミン）の存在下、適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコール）または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることにより、求核芳香族置換反応を介してヒドロキシル官能基Ｘ−Ｈをピリミジン環のＣ−２位に選択的に導入し、ひいては式Ｉ’（式中、上記で定義されたように、Ｘ’は、前記ハロゲン化物（具体的には塩素）脱離基であり、Ｘは、前記フェノレート脱離基である）の対応する化合物を選択的に得ることができる。
したがって、本発明は、式ＩＩＩ
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成する）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ
【００１０】
【化３】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を、式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含むプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明によるこの方法の一実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシは、フェニル環上で１〜５個の電子求引性置換基、例えばハロ（具体的にはフルオロまたはクロロ）、ニトロ、シアノ等により独立して置換されたフェニルオキシを示し得る。
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシの実例には、２−または４−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシおよびペンタフルオロフェニルオキシが含まれるが、これらに限定されず、特に４−ニトロフェニルオキシが挙げられる。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシは、単環式または縮合二環式Ｎ−オキシイミド誘導体を示し得る。
【００１２】
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシの実例には、Ｎ−スクシンイミドオキシおよびＮ−フタルイミドオキシが含まれるが、これらに限定されない。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシは、単環式もしくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アゾール誘導体または単環式もしくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アジノン誘導体を示し得る。
【００１３】
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよい例示的ヘテロアリールＮ−オキシには、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシおよび１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシが含まれるが、これらに限定されない。
Ｘ２として使用するためのＮ−オキシド脱離基（例えば、ヘテロシクリルＮ−オキシドまたはヘテロアリールＮ−オキシド脱離基）は、例えば、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環上での１個もしくは複数の電子求引性官能基での置換により、および／または１個、２個、３個、４個もしくはそれ以上の環窒素原子を含有することにより、有利には電子欠損性であってもよい。
【００１４】
本発明の具体的実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、異なる脱離基である。本発明のより具体的な実施形態において、Ｘ１は、ハロゲン化物脱離基、具体的には塩化物である。
例えば、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、
フェニル環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ（例えば、２−もしくは４−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ等）、
ヘテロシクリル環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ（例えば、Ｎ−スクシンイミドオキシまたはＮ−フタルイミドオキシ等）、および
ヘテロアリール環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシ（例えば、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシもしくは１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシ等）
からなる群から選択される。
本発明の具体的な好ましい実施形態において、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、４−ニトロフェニルオキシである。
本発明の意味での４−ニトロフェニルオキシ基は、以下の式の基であることを理解されたい。
【００１５】
【化４】
本発明の具体的態様は、前記反応が求核芳香族置換反応として行われることを特徴とする上述の方法である。
【００１６】
本発明の別の具体的態様は、前記反応が、ルイス酸金属イオンの非存在下で行われることを特徴とする上述の方法である。
別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物を説明するために上記および下記において使用されるいくつかの用語は、以下のようにより厳密に定義され得る。
本明細書で使用される場合、「芳香族」および具体的に「芳香族基」という用語は、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール基を示す。
【００１７】
さらに、「芳香族アミン」または「芳香族アミン基」は、アリールまたはヘテロアリール基の一部である少なくとも１個のｓｐ2炭素原子に結合した任意のアミンまたはアミン基を示す。アミンまたはアミン基は、アミン窒素が１個のｓｐ2炭素原子に加えて水素またはｓｐ3炭素原子に結合している場合であっても、芳香族アミンまたは基と呼ばれる。したがって、例えば、−ＨＮ（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（（Ｃ6−Ｃ10）アリール）は、それぞれ、各アミン窒素が非芳香族置換基に結合しているにもかかわらず、本明細書において定義されるような芳香族アミン基を示す。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族基を示す。別段に指定されない限り、「アリール」基は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。「アリール」はまた、非芳香族ヘテロ環に縮合したフェニル基を示す。そのような基の例には、１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、２−オキソ−インドリニル、クロマニル、インドリニルおよび２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、通常、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環内に有する芳香族ヘテロ環式基を示し、別段に指定されない限り、芳香族ヘテロ環式基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。前記１個のヘテロ原子に加えて、芳香族ヘテロ環式基は、４個までのＮ原子を環内に有していてもよい。ヘテロアリール基の例には、１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、上述のヘテロアリール基の任意の環炭素、−ＣＨ−は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＳＯ2から選択される基で置き換えられていてもよい。
【００１９】
「ヘテロアリール」はまた、非芳香族ヘテロ環に縮合した上述のヘテロアリール基のうちの１つを示す。そのような基の例には、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。
「脂肪族」および具体的に「脂肪族基」とは、本明細書において定義されるようなアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を示す。脂肪族基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「脂肪族アミン」または「脂肪族アミノ基」は、アミンまたは基の窒素原子が、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基の一部であるｓｐ3炭素に結合している任意のアミンまたはアミン基を示す。脂肪族アミン基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
「アルキル」という用語は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、具体的にはＣ1−Ｃ4アルキルを示す。
【００２１】
「シクロアルキル」または「シクリル」という用語は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、Ｃ3−Ｃ12単環式、二環式または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナン）等）を示す。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。したがって、本明細書において定義されるような「シクロアルキル」または「シクリル」基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルおよびスピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式基を示し、別段に指定されない限り、環式基は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。そのような基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルおよび３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物を含む。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」または「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニル等の語句で使用される場合）は、＞Ｃ＝Ｏ部分の、アルキルまたはアミノ基等の第２の部分への結合（すなわちアミド基）を示す。
【００２４】
窒素原子に結合した２個の置換基［例えば−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６の場合］が一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて環式アミンを形成する場合、前記アミンは、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子（２個の置換基が結合している窒素原子を除く）を有する、単環式、二環式または三環式環であってもよい。
【００２５】
環式アミンは、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。そのような環式アミンの例には、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、チオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「好適な置換基」とは、その意図される機能に好適な官能基を意味する。したがって、前記「好適な置換基」は、化学的に、また所望により薬学的に許容される官能基であってもよい。上述のアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基に対するそのような好適な置換基は、当業者により通例的に説明されているものであってもよい。前記好適な置換基の実例には、水素、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルホネート基、アリールスルホネート基、ペルフルオロアルキルスルホネート基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、スルホンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アミド基、Ｎ−アシル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等、ならびに、意図される機能に依存して、ニトロ、シアノ等が含まれるが、これらに限定されない。また、メチレン基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と置き換わってもよい。多くの置換基は追加的な置換基を含有し得ることが、当業者に理解される。
【００２７】
一般に、残基、置換基または基が、１つの化合物内で複数存在する場合、それらは同じまたは異なる意味を有し得る。
本発明の方法により調製される化合物および塩は、いくつかの異性体型で存在し得る。本発明の方法により調製される化合物およびその塩の全ての異性体型（例えば、キラル異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体等の全ての立体異性体型、アトロプ異性体、互変異性体および全ての幾何異性体型）は、特定の異性体型が具体的に示されない限り、本発明の範囲内であることが意図される。
したがって、例えば、本発明の方法により調製される化合物および塩は、ケト型とエノール型およびイミン型とエナミン型を含むいくつかの互変異性体型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合で存在し得る。全てのそのような互変異性体型の調製が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が支配的となる。一方の互変異性体の調製が説明され得るとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体の調製を包含する。
本発明はまた、化合物のアトロプ異性体の調製を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を示す。
【００２８】
本発明の方法により調製される化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、化合物は、シス型およびトランス型立体配置またはＥ−およびＺ−異性体として、ならびにこれらの混合物として存在するが、本発明は、記載される化合物のこれらの異性体の全ての調製を企図する。
【００２９】
本明細書に開示されるように、式ＩＩＩの化合物は、好適な有機溶媒または溶媒の混合物中での、式Ｉのピリミジンと、式ＩＩの第１級または第２級アミン求核試薬（遊離形態または酸付加塩形態であってもよい）との反応により調製され得る。式Ｉのピリミジン上のＸ１およびＸ２の意味は、上述のような意味を含む。優先的には、Ｘ１およびＸ２は異なる。この反応に特に好適な式Ｉのピリミジン上の脱離基Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１については塩化物およびＸ２については４−ニトロフェニルオキシを含み、したがって、反応物質として、好ましくは２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンが使用される。
一実施形態において、式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとのこの反応は、好適な無機または有機補助酸、例えばメタンスルホン酸またはＨＣｌ等（アルコールの存在下、好適なクロロシランから、例えばトリメチルシリルクロリド／２−プロパノールから、または例えばジオキサン中のＨＣｌからｉｎ ｓｉｔｕで生成することができる）の存在下で行われる。
【００３０】
別の代替の実施形態において、式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとのこの反応は、好適な無機または有機補助塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム）、またはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で行われる。
これらの実施形態のうち、特に式ＩＩのアミン化合物内に１種または複数種のさらなる塩基性官能基が存在する場合、酸媒介変形例が好ましい。
【００３１】
本発明による上述の反応において有用である式ＩＩの第１級または第２級アミン求核試薬は、上述のものを含む。式Ｉのピリミジン化合物とのこの反応に特に好適な式ＩＩのアミン求核試薬は、本明細書に記載のような第１級芳香族アミン（例えばアニリン誘導体等）である。これらの式ＩＩのアミン求核試薬は、遊離形態またはその酸付加塩の形態で（例えば、塩酸、メシレートまたはトシレート塩として）使用され得るが、これらはこの反応においてｉｎ ｓｉｔｕで調製され得るか、または単離形態で適用され得る。
この反応のための適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランもしくはジオキサン等の非プロトン性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホンまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはＮ−エチル−２−ピロリジノン（ＮＥＰ）等の極性溶媒、および／あるいは第２級アルコール（例えば２−プロパノール等）または第３級アルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール等）等の非求核性アルコール、あるいはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、求核芳香族置換反応に好適な有機溶媒である。
【００３２】
この反応のための反応温度は、約室温から、使用される溶媒（複数種可）の約沸点までの範囲となり得る。具体的には、反応は、高温で行われる。一実施形態において、ＮＭＰ、２−プロパノールまたはこれらの混合物が反応溶媒として使用され、反応温度は、約３０℃から約８０℃、より優先的には約６０℃から約７０℃の範囲となり得る。
式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとの上述の反応において、その沸点を考慮した反応溶媒（複数種可）の適切な選択により、使用される溶媒（複数種可）の沸点における達成可能な最高反応温度は、反応に必要とされる通りに調節することができる。
好ましくは、いくつかの実施形態において、上述の反応は、実質的に水を含まない条件下（水を含まない反応物質および溶媒の使用を含む）で行われる。
【００３３】
任意選択で、トリメチルシリルクロリド等の追加の補助剤を、この反応における水捕捉剤として使用することができる。
好ましくは、本発明のこの反応において、式ＩＩのアニリンが、第１級、第２級または第３級アミノ基等の１種または複数種のさらなる塩基性官能基を含有する場合、これらのさらなるアミノ基（複数種可）は、例えばプロトン化により、例えば約１当量の強酸（例えば水を含まない溶媒中の塩化水素（例えばジオキサン中のＨＣｌ）、トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）を使用して、上記反応における使用に特に好適なそれぞれの酸付加塩を生成することにより、ブロックされるべきである。
本発明はまた、本明細書に開示されるプロセスに関連し、前記プロセスは、本明細書に記載のような式Ｉ、ＩＩＩおよび／またはＩＩＩ’の化合物を作製および／または反応させる方法を含み得る。本発明はまた、その塩、異性体およびこれらの異性体の塩を含む中間体（本明細書に開示されるような式Ｉ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物を含む）に関する。
【００３４】
本明細書に記載のプロセスは、単一のステップまたはいくつかの逐次的ステップで行うことができる。中間体は、単離され得るか、または精製ありもしくはなしで、ｉｎ ｓｉｔｕで合成され得る。
単離および精製方法は当技術分野において知られており、例えば、溶媒（複数種可）の除去、沈殿（例えば共溶媒を用いて）、結晶化、好適な支持材料でのクロマトグラフィー（例えば順相または逆相）、抽出、磨砕等を含む。
さらに、得られる化合物は、遊離形態もしくはその塩の形態であってもよく、またはそれらに変換されてもよい。また、使用される反応物質は、遊離形態もしくはその塩の形態（ｉｎ ｓｉｔｕで調製され得るか、または単離形態で適用され得る）であってもよい。対応するプロセスは、当業者に知られている。
【００３５】
無機または有機酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下または形成下で（最終）反応ステップの１つまたは精製が行われる場合、生成物は、その個々の化学的性質および使用もしくは形成される酸の個々の性質に依存して、遊離化合物として得られてもよく、または化学量論的もしくは非化学量論的な量で前記酸を含有してもよい（例えば酸付加塩として）。含有される酸は、当技術分野において知られた手順に従い、例えば滴定またはＮＭＲにより分析することができ、任意選択で、当業者が精通した手順に従い除去することができる。
【００３６】
任意選択で、本明細書に記載のような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の遊離化合物は、例えば精製のために、その酸付加塩に変換されてもよく、例えば酸性化等による対応するプロセスが当業者に知られている。同様に、任意選択で、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物の酸付加塩は、遊離化合物に変換されてもよく、例えば中和等による対応するプロセスが当業者に知られている。
酸付加塩を形成するための好適な酸は、例えば、塩酸、メタンスルホン酸等を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
塩は、遊離化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、例えば遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する、または所望の酸もしくは塩基が次いで添加される好適な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルム等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等の低分子量脂肪族アルコール、または酢酸エチル等のエステル）に溶解することにより得ることができる。塩は、濾過する、再沈殿させる、付加塩の貧溶媒を用いて沈殿させることにより、または溶媒を蒸発させることにより得ることができる。得られた塩は、例えば適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、または好適なイオン交換体の使用により、他の塩に変換することができる。同様に、得られた塩は、遊離化合物に変換することができ、一方この遊離化合物は、アルカリ化により、または酸性化により塩に変換することができる。このようにして、許容されない塩を許容される塩に変換することができる。
それぞれの場合における最も適切な手順の選択は、当業者により、その専門知識に基づいて決定され得る。
【００３８】
本発明による反応において使用され得る式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］の例示的アミンは、トルイジン（例えば２−もしくは４−メチルアニリン）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、クロロアニリン（例えば３−もしくは４−クロロアニリン）、メトキシアニリン（例えば４−メトキシアニリンもしくは２−メトキシアニリン）、（置換されていてもよいアミノ）−アニリン（例えばＮ−（４−アミノフェニル）−アミン）、（置換されていてもよいアミノカルボニル）−アニリンまたは（置換されていてもよいアミノカルボニル）−メトキシアニリン（例えばＮ−｛４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−フェニル｝−アミンもしくはＮ−｛２−メトキシ−４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−フェニル｝−アミンもしくはそのフッ素置換誘導体（例えばＮ−｛２−メトキシ−４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−５−フルオロ−フェニル｝−アミン）、各式中Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義される通りである）、ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−アミン、カルボキシアニリン（例えば４−カルボキシアニリン）、カルボキシアニシジン（例えば２−メトキシ−４−カルボキシ−アニリン）、カルボキシ（フルオロ）アニシジン（例えば２−メトキシ−４−カルボキシ−５−フルオロ−アニリン）、ピペリジン、Ｎ−メチル−トルイジン（例えばＮ−メチル−ｐ−トルイジン）等を含み得るが、これらに限定されない。
【００３９】
さらに、出発化合物または中間化合物上に複数の反応中心がある場合、所望の反応中心において特異的に反応を進行させるために、保護基により一時的に１つまたは複数の反応中心をブロックすることが必要となり得ることが、当業者に知られている。多数の実証された保護基の使用に関する詳細な説明は、例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ２００７、第４版）またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）」ｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００４）に見出される。
【００４０】
本明細書に記載の反応において、カルボキシ−、カルボニル−、ヒドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−またはイミノ−基等の存在する任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂する従来の保護基により保護され得る。
【００４１】
例えば、カルボキシ基に対する保護基は、メチル−、エチル−、ｔｅｒｔ．−ブチル−またはベンジル−基、具体的にはｔｅｒｔ−ブチル−またはベンジル−基であってもよい。
例えば、カルボニル基に対する保護基は、１，３−ジオキソラン−または１，３−ジオキサン−基等のアセタールまたはケタールであってもよい。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル−、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−またはテトラヒドロピラニル−基であってもよい。
【００４２】
アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であってもよく、アミノ基に対しては、さらにフタリル基であってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたカルボキシアニリンまたはカルボキシアニシジンは、例えば、４−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルもしくは４−アミノ−安息香酸ベンジルエステル、または、それぞれ、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンジルであってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたアミノアニリンは、例えば、（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェニル）−アミンであってもよい。
【００４３】
酸性または塩基性条件下で行われる反応では、通常、選択された条件下で実質的に安定なそのような保護基の使用が好ましい。
カルボキシメチル−またはカルボキシエチル−基の開裂は、例えば、水性溶媒中、例えば水、メタノール／水、２−プロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解的に、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ塩基であるが、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で行うことができる。
【００４４】
アセタールまたはケタールは、水との混合物中、または例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはアセトン等の有機溶媒中で、−２０℃〜１５０℃の間の温度であるが、好ましくは０℃〜１２０℃の間の温度で、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｕｍｉｕｍ）で開裂させることができる。
ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、有利には、水素化分解的に、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃〜１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃〜６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００４５】
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択でジクロロメタン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸等の酸で処理することにより、またはヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
【００４６】
トリメチルシリル−またはｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル−基は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム等のフッ化物試薬により、または例えばトリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸により、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはトルエン等の溶媒中で、−５０℃〜１２０℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃〜８０℃の間の温度で開裂される。
【００４７】
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン、またはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンもしくはｎ−ブチルアミン等の第１級アミンの存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール、トルエン／水またはジオキサン等の溶媒中で、２０〜５０℃の間の温度で開裂される。
式ＩＩまたはＶのアミンは、本明細書に開示されるように提供することができ、あるいはそれらのアミンは既知であり、または知られている手順と類似して、もしくはそれと同様に得ることができる。例えば、式Ｖのアミン、例えばシスペンタシン−イソプロピルアミド等は、ＷＯ２００７／１３５０３６に記載のように得ることができる。具体的実施形態において、式ＩＩおよびＶのアミンは、共に第１級アミンである。
本発明は、さらに、式Ｉ
【００４８】
【化５】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基、
具体的には４−ニトロ−フェニルオキシであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ’
【００４９】
【化６】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり（優先的には同じである）、
Ｘは、Ｘ１であり、
Ｘ’は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンである）
の化合物を、
式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物（具体的には４−ニトロフェノール）と、
好適な補助塩基（例えば強い無機塩基または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物）の存在下で、
あるいは、好ましくは、
式Ｘ２−Ｍ（式中、Ｍは、金属である）の脱プロトン化化合物と、
適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコールまたは水）あるいは反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることを含むプロセスに関する。
本発明はまた、さらに、式Ｉａ
【００５０】
【化７】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ（具体的には４−ニトロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ）、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ’
【００５１】
【化８】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり（優先的には同じである）、
Ｘ’は、Ｘ１であり、
Ｘは、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンである）
の化合物を、
式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物（具体的には４−ニトロフェノールまたは４−クロロフェノール）と、
好適な補助塩基（例えば無機または好ましくは有機塩基、例えばＮ−メチル−モルホリン等の第３級メチルアミン）の存在下、適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコール）または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることを含むプロセスに関する。
【００５２】
本発明において、好ましくは、当業者に知られている酸性ヒドロキシ化合物が、これらの式Ｉ（式中、Ｘ１およびＸ２は、本発明による同じまたは異なる（優先的には異なる）脱離基である）の化合物の調製に使用される。これらのヒドロキシ化合物のヒドロキシル基は、特に、窒素原子またはフェニル環に結合し得る。知られている酸性ヒドロキシ化合物は、フェノール（例えば４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）またはペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）または４−クロロフェノール）、Ｎ−ヒドロキシ−イミド（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）またはＮ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈ））、Ｎ−ヒドロキシ−アゾール（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、Ｎ−ヒドロキシ−アジノン（環式Ｎ−ヒドロキシ−アミド）（例えば３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ））等、および２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステルを含み得るが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の意味での式Ｘ２−Ｈの適切な具体的ヒドロキシ化合物は、４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）である。
本発明の意味での式Ｘ２−Ｈの適切な別のヒドロキシ化合物は、４−クロロフェノール（ＨＯＰｃｐ）である。
【００５４】
これらの式Ｉ（式中、Ｘ１およびＸ２は、本発明による同じまたは異なる（優先的には異なる）脱離基である）の化合物の調製に使用され得るピリミジン化合物は、式Ｉ’（式中、ＸおよびＸ’は、ハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネートおよびアルキルスルフィネート、例えば２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンからなる群から選択され得る、同じまたは異なる（優先的には同じ）脱離基である）の化合物である。
【００５５】
より具体的な例において、式Ｉ（式中、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、４−ニトロフェニルオキシである）の化合物は、以下の例に記載のものと類似して、またはそれと同様に、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（典型的には約１．０当量の量）およびＨＯＰｎｐ（例えば約１．０当量の量）、好ましくはその脱プロトン化形態から、例えば、ＨＯＰｎｐを、好適な強い無機補助塩基（例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等）、または特に、好適な強い有機非求核性補助塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等；典型的には約１．０当量の量）の存在下、好適な極性反応溶媒またはその混合物中、例えば低級脂肪族アルコール、具体的にはエタノールもしくは２−プロパノール中、または水中で脱プロトン化し、次いで、ｉｎ ｓｉｔｕで形成された４−ニトロフェノレート（具体的にはカリウム４−ニトロフェノレートの反応溶媒中の溶液／懸濁液として）を、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンと、好ましくは約−２０℃から使用される反応溶媒（複数種可）の還流温度までの範囲である好適な反応温度、例えば約７０℃で反応させることにより、得ることができる。有益である場合には、反応をより低温で開始させ、所望のより高い温度まで温度を上昇させる。
【００５６】
式Ｉ’（式中、ＸおよびＸ’は、ハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネートおよびアルキルスルフィネートからなる群から独立して選択される、同じまたは異なる脱離基である）の化合物は、既知であるか、または知られている手順（例えば、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製が、ＷＯ２００５／０１２３７８０に記載されている）と類似して、または同様に得ることができる。
【００５７】
任意選択で、さらなる反応の前に、上記反応により得ることができる式ＩＩＩの化合物が、好適な保護基により（例えばベンジルオキシカルボニルとしてのベンジル保護基、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルとしてのｔｅｒｔ−ブチル保護基により）一時的に保護されていてもよい官能基（例えば−ＣＯＯＨ）を含有する場合、保護基は、存在する場合は、その後除去されてもよく、遊離官能基が別の官能基に転換されてもよく、例えば、カルボキシル基を、例えばアミド結合形成用の好適なカップリング試薬の補助により、または各カルボン酸塩化物を介して、単離ありまたはなしで、式ＶＩ［ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６］の第１級または第２級アミンと反応させて、アミド基−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ６を得てもよい。別の実施形態において、官能基のそのような変換は、後に、例えば本明細書の以下に記載の反応後に、例えば後述の式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４または−ＯＲ７である）の化合物に対して行われてもよい。同様に（例えばアミドカップリングにより）、式ＩＩの各アミド化合物は、対応する安息香酸（またはその誘導体）と式ＶＩのアミンとの反応により調製することができる。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物は、酸素、硫黄または窒素求核試薬（例えば、式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である）の２，４−ジアミノ生成物を生成する式Ｖ［ＨＮ（Ｒ３）Ｒ４］の第１級もしくは第２級アミン、または式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−ＯＲ７である）の２−アミノ−４−オキソ生成物を生成する式ＶＩＩ［ＨＯ−Ｒ７］のアルコール等）と反応した場合、例えば哺乳動物における癌等の異常細胞成長の治療に有用となり得るタンパク質キナーゼ阻害剤等の薬理活性化合物の調製における、有用な中間体である。そのような化合物は、例えば、ＷＯ０３／０３０９０９、ＷＯ０３／０３２９９７、ＷＯ０３／０７８４０４、ＷＯ２００４／０４６１１８、ＷＯ２００４／０４８３４３、ＷＯ２００４／０５６８０７、ＷＯ２００４／０５６７８６、ＷＯ２００５／０２６１３０、ＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１１１０２３、ＷＯ２００５／１１３５１５、ＷＯ２００６／０２１５４４、ＵＳ２００６／０２５４３３、ＷＯ２００６／０７４０５７、ＷＯ２００６／０９１７３７、ＷＯ２００６／０９９９７４、ＷＯ２００６／１１７５６０、ＷＯ２００７／００３５９６、ＷＯ２００７／０４９０４１、ＷＯ２００７／０６３３８４、ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００７／０９６３５１、ＷＯ２００７／１１５９９９、ＵＳ２００７／２０３１６１、ＷＯ２００７／１３２０１０、ＷＯ２００７／１４０９５７、ＷＯ２００８／００３７６６、ＷＯ２００８／１２９３８０、ＷＯ２００８／０２５５５６、ＷＯ２００８／０４５９７８、ＷＯ２００８／０５１５４７、ＷＯ２００８／０７４５１５、ＷＯ２００８／０７９９０７、ＷＯ２００８／０７７８８５、ＷＯ２００８／０９２０４９、ＷＯ２００８／１１８８２２、ＷＯ２００８／１２９３８０、ＷＯ２００９／０１２４２１、ＷＯ２００９／０１７８３８、ＷＯ２００９／０３２６６８、ＷＯ２００９／０６３２４０、ＷＯ２００９／０７１５３５、ＷＯ２００９／１５８４３１、ＷＯ２００９／１５８５７１、ＷＯ２０１０／００２６５５、ＷＯ２０１０／０４６０３４、ＷＯ２０１０／０４６０３５、ＷＯ２０１０／０５８０３０、ＷＯ２０１０／０５８０３２、およびＷＯ２０１０／０５５１１７に記載されている。
【００５９】
式ＶまたはＶＩのアミンは、第１級または第２級アミンであり、式中、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６はそれぞれ、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であり、または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６はそれぞれ、一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成する。式ＶまたはＶＩのアミンは、環式アミンまたは第１級もしくは第２級脂肪族アミン、例えば、本明細書に記載されるもの（例えば、Ｒ３およびＲ４またはＲ５およびＲ６のうちの一方が、それぞれ水素またはアルキルであり、他方が、本明細書に記載のような置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるもの）、例えば、各アルキル、ベンジル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが本明細書に定義されるように置換されていてもよい、Ｎ−アルキル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−アミン、Ｎ−ヘテロシクロアルキル−アミン、Ｎ−ベンジル−アミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−メチル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−メチル−アミンまたはＮ−ヘテロシクロアルキル−Ｎ−メチル−アミン等を含むが、これらに限定されない。式Ｖのアミンの例には、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（２−アミノメチル−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸またはそのアミドもしくはイソプロピルアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステルまたは−カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。式ＶＩのアミンの例には、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン、ホモピペリジン、Ｎ−メチル−ホモピペラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン等が含まれるが、これらに限定されない。ＢｏｃまたはＣｂｚ保護基を反応後に除去して、遊離アミンを得ることができる。
【００６０】
式ＶＩＩのアルコールは、第１級、第２級または第３級アルコールであり、式中、Ｒ７は、例えば第１級または第２級脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール（例えばフェノール誘導体等のＨＯ−アリール）等の脂肪族基または芳香族基である。
【００６１】
本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のある特定の化合物は、例えば以下に記載の方法ａ）〜ｈ）のうちの１つまたは複数を含む、当業者にとって慣例的な合成戦略および反応を介して、それぞれ式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の他の化合物に変換され得ることを理解されたい。
【００６２】
したがって、任意選択で、例えば、
ａ）カルボキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、エステル化反応により対応するエステル化合物を得ることができ、および／またはアミド化反応により対応するアミド化合物を得ることができ、
ｂ）エステル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、脱エステル化反応（例えば鹸化）により対応する遊離酸化合物を得ることができ、
ｃ）第１級または第２級アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、アシル化反応により対応するアミドを得ることができ、および／またはスルホニル化反応により対応するスルホンアミドを得ることができ、
ｄ）ヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、アシル化反応により対応するエステルを得ることができ、
ｅ）アシル化ヒドロキシル基および／またはアシル化アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、脱アシル化反応により対応する遊離アルコールおよび／または遊離アミンを得ることができ、
ｆ）第１級もしくは第２級アミノ基および／またはヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、それぞれＮ−アルキル化および／またはＯ−アルキル化反応により、それぞれ対応するＮ−アルキル化および／またはＯ−アルキル化化合物を得ることができ、
ｇ）置き換え可能な脱離基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬での求核置換反応により、対応する置換化合物を生成する置き換えを得ることができ、ならびに／あるいは、
ｈ）酸化性窒素または硫黄原子を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物（例えば、アミノ型またはイミノ型環窒素または硫黄原子を含有する芳香族または脂肪族ヘテロ環）から、それぞれＮ−酸化および／またはＳ−酸化反応により、それぞれ対応するＮ−酸化物および／またはＳ−酸化物（一酸化物および二酸化物を含む）を得ることができる。
【００６３】
ａ）からｈ）に示した方法は、当業者に知られた方法、または本明細書において例示されるような方法と類似して、好都合に行うことができる。
【００６４】
最後に、任意選択で、Ｘ’が本明細書において定義されるような−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である式ＩＩＩ’の２，４−ジアミノピリミジン誘導体、またはＸ’が本明細書において定義されるような−ＯＲ７である式ＩＩＩ’の２−アミノ−４−オキソピリミジン誘導体のトリフルオロメチル基は、加水分解して対応する酸を形成することができ、また任意選択で、このようにして得られた酸は、その後脱カルボキシル化されて対応するデス−トリフルオロメチル誘導体を形成することができる。対応する方法は、当業者に知られている。
【００６５】
得られた化合物または中間体は、単離することなく、もしくはｉｎ ｓｉｔｕでさらに反応させることができ、あるいは、それ自体知られた様式で、例えば、本明細書に記載のように、例えば減圧下で溶媒を蒸発もしくは留去することにより、または、１種、２種もしくはそれ以上の好適な有機溶媒もしくは水性溶媒（例えば、本明細書に記載の溶媒から選択される）から得られた残渣を沈殿させる（例えば溶液を濃縮する、冷却する、および／もしくは貧溶媒を添加することにより）、回収する、ならびに任意選択で再結晶化させることにより、または、例えば好適な支持材料でのカラムクロマトグラフィー等の慣例的な精製方法のうちの１つに供することにより、単離および精製することができる。
本発明の範囲は、本明細書に記載の特定の実施形態により限定されるものではない。本明細書に記載のものに加え、本開示から、本発明の様々な修正が当業者には明らかとなり得る。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書において引用されるすべての特許出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
以下の例から、本発明のさらなる実施形態、特徴および利点が明らかとなり得る。以下の例は、本発明の原理を制限することなく例示的に示す役割を果たす。
【実施例】
【００６７】
２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
ａ．）カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート１２．９ｇを、４−ニトロフェノール１６．８ｇの２−プロパノール２００ｍＬ中の溶液に添加した（発熱反応）。懸濁液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて−１５℃〜−１０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２５．０ｇを、−１５℃〜−１０℃で徐々に添加した。反応混合物を−１５℃〜−１０℃で３０分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した（位置選択性［ＨＰＬＣ］１：２〜８７：１３）。反応混合物を還流加熱し、蒸留水５０ｍＬを添加した。得られた溶液を周囲温度に徐々に冷却し、２日間撹拌した。沈殿物を濾過し、精製水／２−プロパノール（１：１）で洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、位置異性体的に純粋な無色の表題生成物２７．７ｇ（理論値の７５％）が得られた（この化合物は、任意選択でエタノール／水から再結晶化させることができた）。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝６．４分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチックＡ／Ｂ（４５：５５）；１０分後に停止；流量：１，５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］
【００６８】
別の方法として、４−ニトロフェノール３３．７ｇを、２−プロパノール２５０ｍＬに溶解した。精製水４２ｍＬで希釈した水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１８．３ｇを添加した。精製水５０ｍＬをさらに添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで−１５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン５０ｇを、−１５℃で、激しく撹拌しながら添加した。追加量５０ｍＬの冷却（−１５℃）２−プロパノールを添加した。懸濁液を−１５℃で２時間撹拌し、次いで２時間２０℃まで温めた。エタノール１００ｍＬを添加した。反応物を還流加熱した。表題生成物を約６０℃で分注しながら、溶液を２０℃に冷却した。懸濁液を２０℃で３０分間撹拌後、沈殿物を濾過し、２−プロパノール１５０ｍＬおよび精製水７５ｍＬの混合物、次いで精製水１５０ｍＬで洗浄した。生成物を真空乾燥炉内にて５０℃で乾燥させた。位置異性体的に純粋な無色の表題生成物５４．３ｇ（理論値の７４％）が得られた。
【００６９】
また、別の方法として、４−ニトロフェノール０．６７ｇを、エタノール５ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．６ｍＬを添加した。混合物を−１５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇのエタノール２ｍＬ中の溶液を、−１５℃で数回に分けて添加した。懸濁液を−１５℃〜−１０℃で１．５時間撹拌し、次いで３時間２０℃まで温めた。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールおよび精製水の１：１混合物で洗浄した。生成物を真空乾燥炉内で乾燥させた。位置異性体純度８８：１２（２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン：２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）の表題生成物１．３ｇ（理論値の８８％）が得られた。
【００７０】
位置異性体純度９４：６（（２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン：２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）の粗表題生成物２．０ｇを、アセトン４ｍＬに溶解した。エタノール１０ｍＬを添加した。溶液に精製水２ｍＬを徐々に添加した。沈殿が開始した。３０分後、精製水８ｍＬをさらに添加した。懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール／精製水の混合物、次いで精製水で洗浄した。真空乾燥炉内で４０℃で乾燥後、位置異性体的に純粋な表題生成物１．７ｇが得られた。
【００７１】
２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン内の塩素原子の求核試薬による置換
ｂ−１．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン５０．０ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２００ｍＬに溶解した。４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドのモノ−４−トルエンスルホン酸塩６５．６ｇ、トリメチルシリルクロリド（水捕捉剤として）９．４４ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．５０ｇを添加した。懸濁液を６０℃で３９時間撹拌した。塩化メチレン５００ｍＬおよび精製水１００ｍＬを添加した。有機相を分離し、続いて精製水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、対応する粗２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわちＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドが、油状物として得られた。油状物をエタノール５００ｍＬに溶解した。ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）５００ｍＬおよびメタンスルホン酸１５ｇを添加した。結晶化が開始し、懸濁液を周囲温度で５時間撹拌する。沈殿物を濾過し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）およびｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥炉内で４０℃で乾燥させた。生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド６１ｇ（理論値の６２％）が、モノメタンスルホン酸塩として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１０．８分
［カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８、３μｍ；寸法：４．６×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．１％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ１．７（ＨＣｌＯ4で調節）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ／Ｂ（９５：５）で５分間保持、１０分でＡ／Ｂ（９５：５）からＡ／Ｂ（２０：８０）、停止時間：１５分；流量：１ｍＬ／分；検出ＵＶ ２００ｎｍ］
【００７２】
別の方法として、２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）５ｍＬに溶解した。４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドのモノ−４−トルエンスルホン酸塩１．４４ｇ、トリメチルシリルクロリド（水捕捉剤として）７６μＬ、およびメタンスルホン酸６０ｍｇを添加した。懸濁液を５５℃で１８時間撹拌した。塩化メチレン１５ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを添加した。有機相を分離し、濃縮溶液５ｇが残留するように溶媒を減らした。この溶液に、２−プロパノール２０ｍＬおよびメタンスルホン酸０．３２ｇを添加した。結晶化が生じた。懸濁液を濾過し、洗浄して乾燥させると、生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド１．５ｇ（理論値の７７％）がメタンスルホン酸塩として得られた。
【００７３】
ｂ−２．）４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド２１．４ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）３５ｍＬに７５℃で懸濁させた。トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）１１．８ｍＬおよび２−プロパノール５．９ｇを添加した（発熱反応）。溶液を７０℃で１時間撹拌すると、懸濁液が生成した。次いで、２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン２６ｇを添加した。反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。この温度でアセトン３００ｍＬを添加した。懸濁液を周囲温度に徐々に冷却し、５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド４７ｇ（理論値の９９％）が、一塩酸塩として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝７．５分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：３０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１２分でＡ／Ｂ（９０：１０）からＡ／Ｂ（２０：８０）、Ａ／Ｂ（２０：８０）で３分間保持；流量：１．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２２０ｎｍ］
【００７４】
ｂ−３．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇおよび４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンジルエステル０．７７ｇを、２−プロパノール１５ｍＬに懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）０．０８ｍＬを添加した。懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を周囲温度に冷却し、３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸ベンジルエステル１．３８ｇ（理論値の８５％）が得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝５．９分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、３μｍ；寸法：２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；移動相：Ａ：水／０．１％酢酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％酢酸；勾配：６分間でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０：９０）、Ａ／Ｂ（１０：９０）で１．５分間保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２５４ｎｍ］
【００７５】
ｂ−４．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン３．５０ｇおよび４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸２．０３ｇを、２−プロパノール９０ｍＬに懸濁させた。濃塩酸０．１８ｍＬを添加した。反応混合物を３．５時間還流加熱した。懸濁液を２０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノール１８ｍＬおよびメタノール１０ｍＬで洗浄した。真空乾燥炉内で５０℃で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸４．６９ｇ（理論値の８８％）が、塩酸塩として得られた。３−
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１４．１分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：１５０×４．０ｍｍ；温度：３０℃；移動相：Ａ：水／０．３％ ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ＝３、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ／Ｂ（８５：１５）１分、５分でＡ／Ｂ（８５：１５）からＡ／Ｂ（６０：４０）、５分でＡ／Ｂ（６０：４０）からＡ／Ｂ（４０：６０）、３分でＡ／Ｂ（４０：６０）からＡ／Ｂ（３０：７０）、Ａ／Ｂ（３０：７０）で３分間保持；流量：２．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２１０ｎｍ］
【００７６】
ｂ−５．）４−アミノ−５−メトキシ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（例えばＷＯ２００８／０４０９５１を参照）５．０ｇの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２０ｍＬ中の懸濁液に、塩化水素のジオキサン中の４Ｍ溶液５．３３ｍＬを添加した。懸濁液を４５℃で１時間撹拌した。２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン５．６８ｇを添加した。反応混合物を７３℃で１７時間撹拌した。この温度で、アセトン４０ｍＬを添加し、混合物を還流加熱した。懸濁液を周囲温度に徐々に冷却した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。真空加熱炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち５−メトキシ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド７．９３ｇ（理論値の７４％）が、一塩酸塩として得られた。あるいは、４−アミノ−３−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドの塩酸塩を使用することができる。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝９．３分
［カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；寸法：３．０×５０ｍｍ；温度：１０℃；移動相：Ａ：水／０．１％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ１．７（ＨＣＬＯ4）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：７分でＡ／Ｂ（８５：１５）からＡ／Ｂ（５０：５０）、Ａ／Ｂ（５０：５０）で３分間保持、２分でＡ／Ｂ（５０：５０）からＡ／Ｂ（３０：７０）、５分間保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］。
【００７７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体内の４−ニトロフェニルオキシ基の求核試薬による置換
ｃ−１．）上記ステップｂ−１．）のメタンスルホン酸塩（例えば１．０当量）、適切な式Ｖのアミンまたはその適切な塩（例えば１．１当量）、および好適な無機または有機補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、例えば５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば７０〜８５℃で、１６〜２４時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。反応混合物を周囲温度に冷却した。ブラインまたは水および有機抽出剤（例えば２−プロピルアセテートまたはメチルテトラヒドロフラン）を添加した。有機相を希釈ブラインおよび／または水で数回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２，４−ジアミノピリミジン誘導体が生成物として得られた。任意選択で、例えば好適な溶離液（例えば塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア）によるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー等により、粗生成物を精製した。
【００７８】
ｃ−２．）上記ステップｂ−２．）で得られた２−アミノピリミジン誘導体（例えば１．０当量）、適切な式Ｖのアミンまたはその適切な塩（例えば１．１当量）、および好適な無機または有機補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、例えば５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば８０℃で、２１時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。反応混合物を周囲温度に冷却し、希釈ブラインに注ぎ込んだ。適切な有機抽出剤、例えば２−プロピルアセテートを添加し、有機相を分離した。有機相を希釈ブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２，４−ジアミノピリミジン誘導体が生成物として得られた。任意選択で、例えば、好適な溶媒または溶媒の混合物（例えばエタノール／水）から再結晶化させる等して、粗生成物を精製した。
【００７９】
ｃ−３．）上記ステップｂ−２．）またはｂ−５で得られた２−アミノピリミジン誘導体（例えば１．０当量）、第１級もしくは第２級アルコールまたは芳香族アルコール（例えばフェノール誘導体）、および好適な無機または有機補助塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、例えば３〜５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］またはアセトニトリル）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば６０℃〜８０℃で、１０〜３０時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。若干高温で反応混合物に水を添加することができ、生成物を結晶化させることができた。あるいは、反応混合物を希釈ブラインに注ぎ込んだ。適切な有機抽出剤、例えば２−プロピルアセテートまたは２−メチル−テトラヒドロフランを添加し、有機相を分離した。有機相を希釈ブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２−アミノ−４−オキソ−ピリミジン誘導体が生成物として得られた。あるいは、粗生成物をクロマトグラフィーで精製することができた。任意選択で、例えば、好適な溶媒または溶媒の混合物（例えばエタノール／水もしくはアセトン／水）から結晶化させる等して、粗生成物を精製した。
【００８０】
２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
Ｎ−メチルモルホリン１１．６ｇを、４−ニトロフェノール１６．３ｇの２−プロパノール２００ｍＬ中の溶液に添加した。溶液を−５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２５ｇを、温度が０℃未満に維持されるように徐々に添加した。反応混合物を周囲温度まで温めながら４時間撹拌した（位置選択性［ＨＰＬＣ］１：２〜７：９３）。精製水４００ｍＬを添加し、懸濁液を１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、精製水／２−プロパノール（２：１）で洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、粗表題生成物３５ｇ（理論値の９６％）が、無色固体として得られた（位置異性体純度［ＨＰＬＣ］１：２〜３：９７）。純度を上げるために、粗生成物３６ｇを、２−プロパノール３００ｍＬ／精製水２００ｍＬから再結晶化させた。表題生成物３１．６ｇ（理論値の９０％）が得られた（位置異性体純度［ＨＰＬＣ］１：２＜１：９９）。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝６．４分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチックＡ／Ｂ（４５：５５）；１０分後に停止；流量：１．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］
【００８１】
２−（４−クロロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
Ｎ−メチルモルホリン０．２５ｍＬを、４−クロロフェノール０．２３ｍＬの２−プロパノール５ｍＬ中の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン０．５ｇを、温度が０℃未満に維持されるように添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで温めながらさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。油状物０．６８ｇが得られ、これを静置すると結晶化した。シクロヘキサン／酢酸エチル（４０：１）を溶離液として使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーで、粗生成物を精製した。２−（４−クロロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン０．５２ｇ（理論値の７３％）が、無色固体として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝４．７分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、３μｍ；寸法：２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；移動相：Ａ：水／０．１％酢酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％酢酸；勾配：６分間でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０：９０）、Ａ／Ｂ（１０：９０）で１．５分間保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２５４ｎｍ］
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性な化合物の調製のための中間体として使用することができる、２，４−可変５−トリフルオロメチルピリミジン構成単位および４−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の選択的調製のための新規な方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン化学において、２，４−官能化ピリミジンおよびアミンが関与する求核置換反応の大部分では、最初のアミン付加が、より反応性の高いピリミジン４位において優先的に（または排他的に）生じることが知られている。
式Ｉ’（特に、ＸおよびＸ’は同じで、それぞれ脱離基であり；最も一般的にはハロゲン、具体的には塩素である）のピリミジンと式ＩＩのアミンとの反応により、通常、式ＩＩＩ’（２−アミノピリミジン誘導体）およびＩＶ’（４−アミノピリミジン誘導体）の位置異性体の混合物が得られる（以下のスキーム１を参照）。そのような非選択的反応の例は、当技術分野において、特に電子欠損性の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンについて見出すことができる。
スキーム１
【０００３】
【化１】
したがって、２，４−ジクロロピリミジン誘導体とアミンとの反応により、通常、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジンおよび異性体２−アミノ−４−クロロピリミジンの非選択的混合物が得られるが、これらの反応は、その選択性の欠如（およびその全体的収率への影響）のためだけでなく、得られる異性体の分離が一般に極めて困難であり、プロセス手順において望ましくないことが多い分取クロマトグラフィーを必要とし得ることから、実用性が制限されている。
対照的に、アミンを選択的に２，４−ジクロロピリミジンに付加して２−アミノ−４−クロロピリミジンを優先的に得る例は、ごく僅かである。この種の反応の最も注目すべき例は、国際出願ＷＯ２００５／０２３７８０に見出すことができ、この文献は、ルイス酸（すなわち金属イオンの塩）および非求核性塩基の存在下で、アミン官能基をＣＦ3置換ピリミジン環のＣ−２位に選択的に付加するための方法を記載している。しかしながら、ルイス酸（例えばＺｎＣｌ2）の使用は必ずしも好都合であるわけではなく、または、いくつかの場合ではさらに、所望の反応において実現不可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本技術分野において、式ＩＩＩ’の化合物を効率的に提供する方法が、依然として必要とされている。さらに、本技術分野において、例えばアミンのより反応性の低いＣ−２位への選択的付加を達成するために、ＣＦ3によりＣ−５位で置換されたピリミジンのＣ−２およびＣ−４位の位置可変が、依然として必要とされている。
本発明の別の目的は、上記および下記の所見から、当業者に明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、驚くべきことに、
式Ｉ’のピリミジン上のＸ’として、フェノレート脱離基（有利には、前記フェノレートは、電子欠損性のフェノレートであり、例えばフェノレートは、フェニル環上に１個または複数の電子求引性官能基を含有する）、具体的には４−ニトロフェニルオキシ脱離基等を使用することにより、
および、
式Ｉ’のピリミジン上のＸとして、ハロゲン化物脱離基（有利には塩素）を使用することにより、
Ｘ’よりもＸを選択的に置き換え、ひいては、いかなるルイス酸金属イオンの存在も必要とすることなく、求核芳香族置換反応を介して、アミン官能基をピリミジン環のＣ−２位に付加することができることが見出された。
【０００６】
さらに、式Ｉ’（式中、Ｘ’は、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシからなる群から選択される脱離基（具体的には４−ニトロフェニルオキシ）であり、Ｘは、ハロゲン化物から選択される脱離基（具体的には塩素）である）のピリミジン化合物を、
式ＩＩのアミン（遊離形態もしくはプロトン化形態で使用されてもよい）と、適切な反応溶媒（例えば、ＮＭＰ等の非プロトン性溶媒もしくは２−プロパノール等の非求核性アルコール）中、または反応溶媒の混合物（例えばＮＭＰ／２−プロパノール等）中、適切な反応温度で、任意選択で好適な無機または有機補助酸または塩基の存在下で反応させることにより、式ＩＩＩ’の対応する化合物を選択的に得ることができる。
【０００７】
さらに、２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）を、式Ｘ’−Ｈ（式中、Ｘ’は、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシから選択される基（具体的には４−ニトロフェニルオキシ）である）の適切なヒドロキシ化合物と、
好適な補助塩基（無機または有機、例えば強い無機塩基または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物であってもよい）の存在下で、
あるいは、好ましくは、脱プロトン化された（アニオン性）形態のヒドロキシ化合物（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕで生成され得る、アニオンの対応する塩形態、例えば金属フェノレート、具体的にはカリウム４−ニトロフェノレート等）と、
適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコールまたは水）あるいは反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることにより、求核芳香族置換反応を介してヒドロキシル官能基Ｘ’−Ｈをピリミジン環のＣ−４位に選択的に導入し、ひいては式Ｉ’（式中、上記で定義されたように、Ｘは、前記ハロゲン化物（具体的には塩素）脱離基であり、Ｘ’は、前記フェノレート脱離基である）の対応する化合物を選択的に得ることができる。
【０００８】
さらに、対照的に、２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）を、式Ｘ−Ｈ（式中、Ｘは、１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシから選択される基（具体的には４−ニトロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ）である）の適切なヒドロキシ化合物と、
好適な補助塩基（例えば、無機または好ましくは有機塩基、例えばＮ−メチル−モルホリン等の第３級メチルアミン）の存在下、適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコール）または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることにより、求核芳香族置換反応を介してヒドロキシル官能基Ｘ−Ｈをピリミジン環のＣ−２位に選択的に導入し、ひいては式Ｉ’（式中、上記で定義されたように、Ｘ’は、前記ハロゲン化物（具体的には塩素）脱離基であり、Ｘは、前記フェノレート脱離基である）の対応する化合物を選択的に得ることができる。
したがって、本発明は、式ＩＩＩ
【０００９】
【化２】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成する）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ
【００１０】
【化３】
（式中、Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を、式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含むプロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明によるこの方法の一実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシは、フェニル環上で１〜５個の電子求引性置換基、例えばハロ（具体的にはフルオロまたはクロロ）、ニトロ、シアノ等により独立して置換されたフェニルオキシを示し得る。
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシの実例には、２−または４−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシおよびペンタフルオロフェニルオキシが含まれるが、これらに限定されず、特に４−ニトロフェニルオキシが挙げられる。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシは、単環式または縮合二環式Ｎ−オキシイミド誘導体を示し得る。
【００１２】
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシの実例には、Ｎ−スクシンイミドオキシおよびＮ−フタルイミドオキシが含まれるが、これらに限定されない。
本発明によるこの方法の別の実施形態において、本発明の意味での脱離基として使用するための１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシは、単環式もしくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アゾール誘導体または単環式もしくは縮合二環式Ｎ−オキシ−アジノン誘導体を示し得る。
【００１３】
この実施形態に関連して、本発明の意味での脱離基として使用され得る１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよい例示的ヘテロアリールＮ−オキシには、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシおよび１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシが含まれるが、これらに限定されない。
Ｘ２として使用するためのＮ−オキシド脱離基（例えば、ヘテロシクリルＮ−オキシドまたはヘテロアリールＮ−オキシド脱離基）は、例えば、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環上での１個もしくは複数の電子求引性官能基での置換により、および／または１個、２個、３個、４個もしくはそれ以上の環窒素原子を含有することにより、有利には電子欠損性であってもよい。
【００１４】
本発明の具体的実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、異なる脱離基である。本発明のより具体的な実施形態において、Ｘ１は、ハロゲン化物脱離基、具体的には塩化物である。
例えば、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、
フェニル環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ（例えば、２−もしくは４−ニトロフェニルオキシ等のニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ等）、
ヘテロシクリル環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ（例えば、Ｎ−スクシンイミドオキシまたはＮ−フタルイミドオキシ等）、および
ヘテロアリール環上で１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシ（例えば、ベンゾトリアゾール−１−オキシ、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−オキシもしくは１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−オキシ等）
からなる群から選択される。
本発明の具体的な好ましい実施形態において、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、４−ニトロフェニルオキシである。
本発明の意味での４−ニトロフェニルオキシ基は、以下の式の基であることを理解されたい。
【００１５】
【化４】
本発明の具体的態様は、前記反応が求核芳香族置換反応として行われることを特徴とする上述の方法である。
【００１６】
本発明の別の具体的態様は、前記反応が、ルイス酸金属イオンの非存在下で行われることを特徴とする上述の方法である。
別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物を説明するために上記および下記において使用されるいくつかの用語は、以下のようにより厳密に定義され得る。
本明細書で使用される場合、「芳香族」および具体的に「芳香族基」という用語は、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール基を示す。
【００１７】
さらに、「芳香族アミン」または「芳香族アミン基」は、アリールまたはヘテロアリール基の一部である少なくとも１個のｓｐ2炭素原子に結合した任意のアミンまたはアミン基を示す。アミンまたはアミン基は、アミン窒素が１個のｓｐ2炭素原子に加えて水素またはｓｐ3炭素原子に結合している場合であっても、芳香族アミンまたは基と呼ばれる。したがって、例えば、−ＨＮ（Ｃ6−Ｃ10）アリールおよび−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）（（Ｃ6−Ｃ10）アリール）は、それぞれ、各アミン窒素が非芳香族置換基に結合しているにもかかわらず、本明細書において定義されるような芳香族アミン基を示す。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族基を示す。別段に指定されない限り、「アリール」基は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。「アリール」はまた、非芳香族ヘテロ環に縮合したフェニル基を示す。そのような基の例には、１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、２−オキソ−インドリニル、クロマニル、インドリニルおよび２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、通常、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環内に有する芳香族ヘテロ環式基を示し、別段に指定されない限り、芳香族ヘテロ環式基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。前記１個のヘテロ原子に加えて、芳香族ヘテロ環式基は、４個までのＮ原子を環内に有していてもよい。ヘテロアリール基の例には、１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、上述のヘテロアリール基の任意の環炭素、−ＣＨ−は、−Ｃ＝Ｏまたは−ＳＯ2から選択される基で置き換えられていてもよい。
【００１９】
「ヘテロアリール」はまた、非芳香族ヘテロ環に縮合した上述のヘテロアリール基のうちの１つを示す。そのような基の例には、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。
「脂肪族」および具体的に「脂肪族基」とは、本明細書において定義されるようなアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を示す。脂肪族基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「脂肪族アミン」または「脂肪族アミノ基」は、アミンまたは基の窒素原子が、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基の一部であるｓｐ3炭素に結合している任意のアミンまたはアミン基を示す。脂肪族アミン基は、本明細書において定義されるような３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。
「アルキル」という用語は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分岐鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、具体的にはＣ1−Ｃ4アルキルを示す。
【００２１】
「シクロアルキル」または「シクリル」という用語は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい、Ｃ3−Ｃ12単環式、二環式または三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナン）等）を示す。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。したがって、本明細書において定義されるような「シクロアルキル」または「シクリル」基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルおよびスピロ［２．４］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」という用語は、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式基を示し、別段に指定されない限り、環式基は、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。そのような基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチルおよび３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物を含む。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」または「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニル等の語句で使用される場合）は、＞Ｃ＝Ｏ部分の、アルキルまたはアミノ基等の第２の部分への結合（すなわちアミド基）を示す。
【００２４】
窒素原子に結合した２個の置換基［例えば−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２または−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６の場合］が一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて環式アミンを形成する場合、前記アミンは、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子（２個の置換基が結合している窒素原子を除く）を有する、単環式、二環式または三環式環であってもよい。
【００２５】
環式アミンは、本明細書において定義されるような１〜３個の好適な置換基で置換されていてもよい。二環式または三環式の種は、縮合、架橋またはスピロ環式であってもよい。そのような環式アミンの例には、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、チオモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「好適な置換基」とは、その意図される機能に好適な官能基を意味する。したがって、前記「好適な置換基」は、化学的に、また所望により薬学的に許容される官能基であってもよい。上述のアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基に対するそのような好適な置換基は、当業者により通例的に説明されているものであってもよい。前記好適な置換基の実例には、水素、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルホネート基、アリールスルホネート基、ペルフルオロアルキルスルホネート基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、スルホンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アミド基、Ｎ−アシル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等、ならびに、意図される機能に依存して、ニトロ、シアノ等が含まれるが、これらに限定されない。また、メチレン基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と置き換わってもよい。多くの置換基は追加的な置換基を含有し得ることが、当業者に理解される。
【００２７】
一般に、残基、置換基または基が、１つの化合物内で複数存在する場合、それらは同じまたは異なる意味を有し得る。
本発明の方法により調製される化合物および塩は、いくつかの異性体型で存在し得る。本発明の方法により調製される化合物およびその塩の全ての異性体型（例えば、キラル異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体等の全ての立体異性体型、アトロプ異性体、互変異性体および全ての幾何異性体型）は、特定の異性体型が具体的に示されない限り、本発明の範囲内であることが意図される。
したがって、例えば、本発明の方法により調製される化合物および塩は、ケト型とエノール型およびイミン型とエナミン型を含むいくつかの互変異性体型、ならびに幾何異性体、ならびにそれらの混合で存在し得る。全てのそのような互変異性体型の調製が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が支配的となる。一方の互変異性体の調製が説明され得るとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体の調製を包含する。
本発明はまた、化合物のアトロプ異性体の調製を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を示す。
【００２８】
本発明の方法により調製される化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、化合物は、シス型およびトランス型立体配置またはＥ−およびＺ−異性体として、ならびにこれらの混合物として存在するが、本発明は、記載される化合物のこれらの異性体の全ての調製を企図する。
【００２９】
本明細書に開示されるように、式ＩＩＩの化合物は、好適な有機溶媒または溶媒の混合物中での、式Ｉのピリミジンと、式ＩＩの第１級または第２級アミン求核試薬（遊離形態または酸付加塩形態であってもよい）との反応により調製され得る。式Ｉのピリミジン上のＸ１およびＸ２の意味は、上述のような意味を含む。優先的には、Ｘ１およびＸ２は異なる。この反応に特に好適な式Ｉのピリミジン上の脱離基Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１については塩化物およびＸ２については４−ニトロフェニルオキシを含み、したがって、反応物質として、好ましくは２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンが使用される。
一実施形態において、式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとのこの反応は、好適な無機または有機補助酸、例えばメタンスルホン酸またはＨＣｌ等（アルコールの存在下、好適なクロロシランから、例えばトリメチルシリルクロリド／２−プロパノールから、または例えばジオキサン中のＨＣｌからｉｎ ｓｉｔｕで生成することができる）の存在下で行われる。
【００３０】
別の代替の実施形態において、式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとのこの反応は、好適な無機または有機補助塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム）、またはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で行われる。
これらの実施形態のうち、特に式ＩＩのアミン化合物内に１種または複数種のさらなる塩基性官能基が存在する場合、酸媒介変形例が好ましい。
【００３１】
本発明による上述の反応において有用である式ＩＩの第１級または第２級アミン求核試薬は、上述のものを含む。式Ｉのピリミジン化合物とのこの反応に特に好適な式ＩＩのアミン求核試薬は、本明細書に記載のような第１級芳香族アミン（例えばアニリン誘導体等）である。これらの式ＩＩのアミン求核試薬は、遊離形態またはその酸付加塩の形態で（例えば、塩酸、メシレートまたはトシレート塩として）使用され得るが、これらはこの反応においてｉｎ ｓｉｔｕで調製され得るか、または単離形態で適用され得る。
この反応のための適切な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランもしくはジオキサン等の非プロトン性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホンまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはＮ−エチル−２−ピロリジノン（ＮＥＰ）等の極性溶媒、および／あるいは第２級アルコール（例えば２−プロパノール等）または第３級アルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール等）等の非求核性アルコール、あるいはこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、求核芳香族置換反応に好適な有機溶媒である。
【００３２】
この反応のための反応温度は、約室温から、使用される溶媒（複数種可）の約沸点までの範囲となり得る。具体的には、反応は、高温で行われる。一実施形態において、ＮＭＰ、２−プロパノールまたはこれらの混合物が反応溶媒として使用され、反応温度は、約３０℃から約８０℃、より優先的には約６０℃から約７０℃の範囲となり得る。
式Ｉのピリミジン化合物と式ＩＩのアミンとの上述の反応において、その沸点を考慮した反応溶媒（複数種可）の適切な選択により、使用される溶媒（複数種可）の沸点における達成可能な最高反応温度は、反応に必要とされる通りに調節することができる。
好ましくは、いくつかの実施形態において、上述の反応は、実質的に水を含まない条件下（水を含まない反応物質および溶媒の使用を含む）で行われる。
【００３３】
任意選択で、トリメチルシリルクロリド等の追加の補助剤を、この反応における水捕捉剤として使用することができる。
好ましくは、本発明のこの反応において、式ＩＩのアニリンが、第１級、第２級または第３級アミノ基等の１種または複数種のさらなる塩基性官能基を含有する場合、これらのさらなるアミノ基（複数種可）は、例えばプロトン化により、例えば約１当量の強酸（例えば水を含まない溶媒中の塩化水素（例えばジオキサン中のＨＣｌ）、トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）を使用して、上記反応における使用に特に好適なそれぞれの酸付加塩を生成することにより、ブロックされるべきである。
本発明はまた、本明細書に開示されるプロセスに関連し、前記プロセスは、本明細書に記載のような式Ｉ、ＩＩＩおよび／またはＩＩＩ’の化合物を作製および／または反応させる方法を含み得る。本発明はまた、その塩、異性体およびこれらの異性体の塩を含む中間体（本明細書に開示されるような式Ｉ、ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物を含む）に関する。
【００３４】
本明細書に記載のプロセスは、単一のステップまたはいくつかの逐次的ステップで行うことができる。中間体は、単離され得るか、または精製ありもしくはなしで、ｉｎ ｓｉｔｕで合成され得る。
単離および精製方法は当技術分野において知られており、例えば、溶媒（複数種可）の除去、沈殿（例えば共溶媒を用いて）、結晶化、好適な支持材料でのクロマトグラフィー（例えば順相または逆相）、抽出、磨砕等を含む。
さらに、得られる化合物は、遊離形態もしくはその塩の形態であってもよく、またはそれらに変換されてもよい。また、使用される反応物質は、遊離形態もしくはその塩の形態（ｉｎ ｓｉｔｕで調製され得るか、または単離形態で適用され得る）であってもよい。対応するプロセスは、当業者に知られている。
【００３５】
無機または有機酸（例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下または形成下で（最終）反応ステップの１つまたは精製が行われる場合、生成物は、その個々の化学的性質および使用もしくは形成される酸の個々の性質に依存して、遊離化合物として得られてもよく、または化学量論的もしくは非化学量論的な量で前記酸を含有してもよい（例えば酸付加塩として）。含有される酸は、当技術分野において知られた手順に従い、例えば滴定またはＮＭＲにより分析することができ、任意選択で、当業者が精通した手順に従い除去することができる。
【００３６】
任意選択で、本明細書に記載のような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の遊離化合物は、例えば精製のために、その酸付加塩に変換されてもよく、例えば酸性化等による対応するプロセスが当業者に知られている。同様に、任意選択で、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物の酸付加塩は、遊離化合物に変換されてもよく、例えば中和等による対応するプロセスが当業者に知られている。
酸付加塩を形成するための好適な酸は、例えば、塩酸、メタンスルホン酸等を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
塩は、遊離化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、例えば遊離化合物を、所望の酸もしくは塩基を含有する、または所望の酸もしくは塩基が次いで添加される好適な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルム等の塩素化炭化水素、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等の低分子量脂肪族アルコール、または酢酸エチル等のエステル）に溶解することにより得ることができる。塩は、濾過する、再沈殿させる、付加塩の貧溶媒を用いて沈殿させることにより、または溶媒を蒸発させることにより得ることができる。得られた塩は、例えば適切な酸もしくは塩基と反応させることにより、または好適なイオン交換体の使用により、他の塩に変換することができる。同様に、得られた塩は、遊離化合物に変換することができ、一方この遊離化合物は、アルカリ化により、または酸性化により塩に変換することができる。このようにして、許容されない塩を許容される塩に変換することができる。
それぞれの場合における最も適切な手順の選択は、当業者により、その専門知識に基づいて決定され得る。
【００３８】
本発明による反応において使用され得る式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］の例示的アミンは、トルイジン（例えば２−もしくは４−メチルアニリン）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、クロロアニリン（例えば３−もしくは４−クロロアニリン）、メトキシアニリン（例えば４−メトキシアニリンもしくは２−メトキシアニリン）、（置換されていてもよいアミノ）−アニリン（例えばＮ−（４−アミノフェニル）−アミン）、（置換されていてもよいアミノカルボニル）−アニリンまたは（置換されていてもよいアミノカルボニル）−メトキシアニリン（例えばＮ−｛４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−フェニル｝−アミンもしくはＮ−｛２−メトキシ−４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−フェニル｝−アミンもしくはそのフッ素置換誘導体（例えばＮ−｛２−メトキシ−４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−５−フルオロ−フェニル｝−アミン）、各式中Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義される通りである）、ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−アミン、カルボキシアニリン（例えば４−カルボキシアニリン）、カルボキシアニシジン（例えば２−メトキシ−４−カルボキシ−アニリン）、カルボキシ（フルオロ）アニシジン（例えば２−メトキシ−４−カルボキシ−５−フルオロ−アニリン）、ピペリジン、Ｎ−メチル−トルイジン（例えばＮ−メチル−ｐ−トルイジン）等を含み得るが、これらに限定されない。
【００３９】
さらに、出発化合物または中間化合物上に複数の反応中心がある場合、所望の反応中心において特異的に反応を進行させるために、保護基により一時的に１つまたは複数の反応中心をブロックすることが必要となり得ることが、当業者に知られている。多数の実証された保護基の使用に関する詳細な説明は、例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ２００７、第４版）またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）」ｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００４）に見出される。
【００４０】
本明細書に記載の反応において、カルボキシ−、カルボニル−、ヒドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−またはイミノ−基等の存在する任意の反応基は、反応の間、反応後に再び開裂する従来の保護基により保護され得る。
【００４１】
例えば、カルボキシ基に対する保護基は、メチル−、エチル−、ｔｅｒｔ．−ブチル−またはベンジル−基、具体的にはｔｅｒｔ−ブチル−またはベンジル−基であってもよい。
例えば、カルボニル基に対する保護基は、１，３−ジオキソラン−または１，３−ジオキサン−基等のアセタールまたはケタールであってもよい。
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル−、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−またはテトラヒドロピラニル−基であってもよい。
【００４２】
アミノ、アルキルアミノまたはイミノ基に対する保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル基であってもよく、アミノ基に対しては、さらにフタリル基であってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたカルボキシアニリンまたはカルボキシアニシジンは、例えば、４−アミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルもしくは４−アミノ−安息香酸ベンジルエステル、または、それぞれ、４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンジルであってもよい。
したがって、例えば、本発明の意味での好適に保護されたアミノアニリンは、例えば、（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェニル）−アミンであってもよい。
【００４３】
酸性または塩基性条件下で行われる反応では、通常、選択された条件下で実質的に安定なそのような保護基の使用が好ましい。
カルボキシメチル−またはカルボキシエチル−基の開裂は、例えば、水性溶媒中、例えば水、メタノール／水、２−プロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で加水分解的に、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸の存在下、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ塩基であるが、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下、または非プロトン性で、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは１０℃から１００℃の間の温度で行うことができる。
【００４４】
アセタールまたはケタールは、水との混合物中、または例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはアセトン等の有機溶媒中で、−２０℃〜１５０℃の間の温度であるが、好ましくは０℃〜１２０℃の間の温度で、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｕｍｉｕｍ）で開裂させることができる。
ベンジル、メトキシベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基は、有利には、水素化分解的に、例えばパラジウム／木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは氷酢酸等の好適な溶媒中、任意選択で塩酸等の酸を添加して、０℃〜１００℃の間の温度であるが、好ましくは２０℃〜６０℃の間の周囲温度で、また１〜７バールであるが、好ましくは３〜５バールの水素圧下で、水素により開裂される。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
【００４５】
ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意選択でジクロロメタン、ジオキサン、メタノールまたはジエチルエーテル等の溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸等の酸で処理することにより、またはヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
【００４６】
トリメチルシリル−またはｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル−基は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドもしくはフッ化セシウム等のフッ化物試薬により、または例えばトリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸等の酸により、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたはトルエン等の溶媒中で、−５０℃〜１２０℃の間の温度であるが、好ましくは−２０℃〜８０℃の間の温度で開裂される。
【００４７】
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン、またはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンもしくはｎ−ブチルアミン等の第１級アミンの存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール、トルエン／水またはジオキサン等の溶媒中で、２０〜５０℃の間の温度で開裂される。
式ＩＩまたはＶのアミンは、本明細書に開示されるように提供することができ、あるいはそれらのアミンは既知であり、または知られている手順と類似して、もしくはそれと同様に得ることができる。例えば、式Ｖのアミン、例えばシスペンタシン−イソプロピルアミド等は、ＷＯ２００７／１３５０３６に記載のように得ることができる。具体的実施形態において、式ＩＩおよびＶのアミンは、共に第１級アミンである。
本発明は、さらに、式Ｉ
【００４８】
【化５】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基、
具体的には４−ニトロ−フェニルオキシであり、
Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ’
【００４９】
【化６】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり（優先的には同じである）、
Ｘは、Ｘ１であり、
Ｘ’は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンである）
の化合物を、
式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物（具体的には４−ニトロフェノール）と、
好適な補助塩基（例えば強い無機塩基または有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物）の存在下で、
あるいは、好ましくは、
式Ｘ２−Ｍ（式中、Ｍは、金属である）の脱プロトン化化合物と、
適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコールまたは水）あるいは反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることを含むプロセスに関する。
本発明はまた、さらに、式Ｉａ
【００５０】
【化７】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ（具体的には４−ニトロフェニルオキシまたは４−クロロフェニルオキシ）、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｘ１は、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）である）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ’
【００５１】
【化８】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり（優先的には同じである）、
Ｘ’は、Ｘ１であり、
Ｘは、ハロゲン化物等の脱離基（具体的には塩素）、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンである）
の化合物を、
式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物（具体的には４−ニトロフェノールまたは４−クロロフェノール）と、
好適な補助塩基（例えば無機または好ましくは有機塩基、例えばＮ−メチル−モルホリン等の第３級メチルアミン）の存在下、適切な反応溶媒（例えば、エタノールもしくは２−プロパノール等の低級脂肪族アルコール）または反応溶媒の混合物中で、適切な反応温度で反応させることを含むプロセスに関する。
【００５２】
本発明において、好ましくは、当業者に知られている酸性ヒドロキシ化合物が、これらの式Ｉ（式中、Ｘ１およびＸ２は、本発明による同じまたは異なる（優先的には異なる）脱離基である）の化合物の調製に使用される。これらのヒドロキシ化合物のヒドロキシル基は、特に、窒素原子またはフェニル環に結合し得る。知られている酸性ヒドロキシ化合物は、フェノール（例えば４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）またはペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）または４−クロロフェノール）、Ｎ−ヒドロキシ−イミド（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）またはＮ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈ））、Ｎ−ヒドロキシ−アゾール（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、Ｎ−ヒドロキシ−アジノン（環式Ｎ−ヒドロキシ−アミド）（例えば３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ））等、および２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステルを含み得るが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の意味での式Ｘ２−Ｈの適切な具体的ヒドロキシ化合物は、４−ニトロフェノール（ＨＯＰｎｐ）である。
本発明の意味での式Ｘ２−Ｈの適切な別のヒドロキシ化合物は、４−クロロフェノール（ＨＯＰｃｐ）である。
【００５４】
これらの式Ｉ（式中、Ｘ１およびＸ２は、本発明による同じまたは異なる（優先的には異なる）脱離基である）の化合物の調製に使用され得るピリミジン化合物は、式Ｉ’（式中、ＸおよびＸ’は、ハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネートおよびアルキルスルフィネート、例えば２，４−ジハロ−５−トリフルオロメチルピリミジン、具体的には２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンからなる群から選択され得る、同じまたは異なる（優先的には同じ）脱離基である）の化合物である。
【００５５】
より具体的な例において、式Ｉ（式中、Ｘ１は、塩素であり、Ｘ２は、４−ニトロフェニルオキシである）の化合物は、以下の例に記載のものと類似して、またはそれと同様に、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（典型的には約１．０当量の量）およびＨＯＰｎｐ（例えば約１．０当量の量）、好ましくはその脱プロトン化形態から、例えば、ＨＯＰｎｐを、好適な強い無機補助塩基（例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等）、または特に、好適な強い有機非求核性補助塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等；典型的には約１．０当量の量）の存在下、好適な極性反応溶媒またはその混合物中、例えば低級脂肪族アルコール、具体的にはエタノールもしくは２−プロパノール中、または水中で脱プロトン化し、次いで、ｉｎ ｓｉｔｕで形成された４−ニトロフェノレート（具体的にはカリウム４−ニトロフェノレートの反応溶媒中の溶液／懸濁液として）を、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンと、好ましくは約−２０℃から使用される反応溶媒（複数種可）の還流温度までの範囲である好適な反応温度、例えば約７０℃で反応させることにより、得ることができる。有益である場合には、反応をより低温で開始させ、所望のより高い温度まで温度を上昇させる。
【００５６】
式Ｉ’（式中、ＸおよびＸ’は、ハロゲン化物、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ペルフルオロアルキルスルホネート、アリールスルフィネートおよびアルキルスルフィネートからなる群から独立して選択される、同じまたは異なる脱離基である）の化合物は、既知であるか、または知られている手順（例えば、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製が、ＷＯ２００５／０１２３７８０に記載されている）と類似して、または同様に得ることができる。
【００５７】
任意選択で、さらなる反応の前に、上記反応により得ることができる式ＩＩＩの化合物が、好適な保護基により（例えばベンジルオキシカルボニルとしてのベンジル保護基、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルとしてのｔｅｒｔ−ブチル保護基により）一時的に保護されていてもよい官能基（例えば−ＣＯＯＨ）を含有する場合、保護基は、存在する場合は、その後除去されてもよく、遊離官能基が別の官能基に転換されてもよく、例えば、カルボキシル基を、例えばアミド結合形成用の好適なカップリング試薬の補助により、または各カルボン酸塩化物を介して、単離ありまたはなしで、式ＶＩ［ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６］の第１級または第２級アミンと反応させて、アミド基−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ６を得てもよい。別の実施形態において、官能基のそのような変換は、後に、例えば本明細書の以下に記載の反応後に、例えば後述の式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４または−ＯＲ７である）の化合物に対して行われてもよい。同様に（例えばアミドカップリングにより）、式ＩＩの各アミド化合物は、対応する安息香酸（またはその誘導体）と式ＶＩのアミンとの反応により調製することができる。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物は、酸素、硫黄または窒素求核試薬（例えば、式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である）の２，４−ジアミノ生成物を生成する式Ｖ［ＨＮ（Ｒ３）Ｒ４］の第１級もしくは第２級アミン、または式ＩＩＩ’（式中、Ｘ’は、−ＯＲ７である）の２−アミノ−４−オキソ生成物を生成する式ＶＩＩ［ＨＯ−Ｒ７］のアルコール等）と反応した場合、例えば哺乳動物における癌等の異常細胞成長の治療に有用となり得るタンパク質キナーゼ阻害剤等の薬理活性化合物の調製における、有用な中間体である。そのような化合物は、例えば、ＷＯ０３／０３０９０９、ＷＯ０３／０３２９９７、ＷＯ０３／０７８４０４、ＷＯ２００４／０４６１１８、ＷＯ２００４／０４８３４３、ＷＯ２００４／０５６８０７、ＷＯ２００４／０５６７８６、ＷＯ２００５／０２６１３０、ＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１１１０２３、ＷＯ２００５／１１３５１５、ＷＯ２００６／０２１５４４、ＵＳ２００６／０２５４３３、ＷＯ２００６／０７４０５７、ＷＯ２００６／０９１７３７、ＷＯ２００６／０９９９７４、ＷＯ２００６／１１７５６０、ＷＯ２００７／００３５９６、ＷＯ２００７／０４９０４１、ＷＯ２００７／０６３３８４、ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００７／０９６３５１、ＷＯ２００７／１１５９９９、ＵＳ２００７／２０３１６１、ＷＯ２００７／１３２０１０、ＷＯ２００７／１４０９５７、ＷＯ２００８／００３７６６、ＷＯ２００８／１２９３８０、ＷＯ２００８／０２５５５６、ＷＯ２００８／０４５９７８、ＷＯ２００８／０５１５４７、ＷＯ２００８／０７４５１５、ＷＯ２００８／０７９９０７、ＷＯ２００８／０７７８８５、ＷＯ２００８／０９２０４９、ＷＯ２００８／１１８８２２、ＷＯ２００８／１２９３８０、ＷＯ２００９／０１２４２１、ＷＯ２００９／０１７８３８、ＷＯ２００９／０３２６６８、ＷＯ２００９／０６３２４０、ＷＯ２００９／０７１５３５、ＷＯ２００９／１５８４３１、ＷＯ２００９／１５８５７１、ＷＯ２０１０／００２６５５、ＷＯ２０１０／０４６０３４、ＷＯ２０１０／０４６０３５、ＷＯ２０１０／０５８０３０、ＷＯ２０１０／０５８０３２、およびＷＯ２０１０／０５５１１７に記載されている。
【００５９】
式ＶまたはＶＩのアミンは、第１級または第２級アミンであり、式中、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６はそれぞれ、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であり、または、Ｒ３およびＲ４、もしくはＲ５およびＲ６はそれぞれ、一緒になって、それらが結合している窒素原子を含めて、４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成する。式ＶまたはＶＩのアミンは、環式アミンまたは第１級もしくは第２級脂肪族アミン、例えば、本明細書に記載されるもの（例えば、Ｒ３およびＲ４またはＲ５およびＲ６のうちの一方が、それぞれ水素またはアルキルであり、他方が、本明細書に記載のような置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるもの）、例えば、各アルキル、ベンジル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが本明細書に定義されるように置換されていてもよい、Ｎ−アルキル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−アミン、Ｎ−ヘテロシクロアルキル−アミン、Ｎ−ベンジル−アミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−メチル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−メチル−アミンまたはＮ−ヘテロシクロアルキル−Ｎ−メチル−アミン等を含むが、これらに限定されない。式Ｖのアミンの例には、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（２−アミノメチル−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸またはそのアミドもしくはイソプロピルアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステルまたは−カルバミン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。式ＶＩのアミンの例には、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン、ホモピペリジン、Ｎ−メチル−ホモピペラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジン等が含まれるが、これらに限定されない。ＢｏｃまたはＣｂｚ保護基を反応後に除去して、遊離アミンを得ることができる。
【００６０】
式ＶＩＩのアルコールは、第１級、第２級または第３級アルコールであり、式中、Ｒ７は、例えば第１級または第２級脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール（例えばフェノール誘導体等のＨＯ−アリール）等の脂肪族基または芳香族基である。
【００６１】
本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’のある特定の化合物は、例えば以下に記載の方法ａ）〜ｈ）のうちの１つまたは複数を含む、当業者にとって慣例的な合成戦略および反応を介して、それぞれ式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の他の化合物に変換され得ることを理解されたい。
【００６２】
したがって、任意選択で、例えば、
ａ）カルボキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、エステル化反応により対応するエステル化合物を得ることができ、および／またはアミド化反応により対応するアミド化合物を得ることができ、
ｂ）エステル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、脱エステル化反応（例えば鹸化）により対応する遊離酸化合物を得ることができ、
ｃ）第１級または第２級アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、アシル化反応により対応するアミドを得ることができ、および／またはスルホニル化反応により対応するスルホンアミドを得ることができ、
ｄ）ヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、アシル化反応により対応するエステルを得ることができ、
ｅ）アシル化ヒドロキシル基および／またはアシル化アミノ基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、脱アシル化反応により対応する遊離アルコールおよび／または遊離アミンを得ることができ、
ｆ）第１級もしくは第２級アミノ基および／またはヒドロキシル基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、それぞれＮ−アルキル化および／またはＯ−アルキル化反応により、それぞれ対応するＮ−アルキル化および／またはＯ−アルキル化化合物を得ることができ、
ｇ）置き換え可能な脱離基を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物から、Ｎ、ＯまたはＳ求核試薬での求核置換反応により、対応する置換化合物を生成する置き換えを得ることができ、ならびに／あるいは、
ｈ）酸化性窒素または硫黄原子を含有する本明細書において定義されるような式ＩＩＩまたはＩＩＩ’の化合物（例えば、アミノ型またはイミノ型環窒素または硫黄原子を含有する芳香族または脂肪族ヘテロ環）から、それぞれＮ−酸化および／またはＳ−酸化反応により、それぞれ対応するＮ−酸化物および／またはＳ−酸化物（一酸化物および二酸化物を含む）を得ることができる。
【００６３】
ａ）からｈ）に示した方法は、当業者に知られた方法、または本明細書において例示されるような方法と類似して、好都合に行うことができる。
【００６４】
最後に、任意選択で、Ｘ’が本明細書において定義されるような−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である式ＩＩＩ’の２，４−ジアミノピリミジン誘導体、またはＸ’が本明細書において定義されるような−ＯＲ７である式ＩＩＩ’の２−アミノ−４−オキソピリミジン誘導体のトリフルオロメチル基は、加水分解して対応する酸を形成することができ、また任意選択で、このようにして得られた酸は、その後脱カルボキシル化されて対応するデス−トリフルオロメチル誘導体を形成することができる。対応する方法は、当業者に知られている。
【００６５】
得られた化合物または中間体は、単離することなく、もしくはｉｎ ｓｉｔｕでさらに反応させることができ、あるいは、それ自体知られた様式で、例えば、本明細書に記載のように、例えば減圧下で溶媒を蒸発もしくは留去することにより、または、１種、２種もしくはそれ以上の好適な有機溶媒もしくは水性溶媒（例えば、本明細書に記載の溶媒から選択される）から得られた残渣を沈殿させる（例えば溶液を濃縮する、冷却する、および／もしくは貧溶媒を添加することにより）、回収する、ならびに任意選択で再結晶化させることにより、または、例えば好適な支持材料でのカラムクロマトグラフィー等の慣例的な精製方法のうちの１つに供することにより、単離および精製することができる。
本発明の範囲は、本明細書に記載の特定の実施形態により限定されるものではない。本明細書に記載のものに加え、本開示から、本発明の様々な修正が当業者には明らかとなり得る。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書において引用されるすべての特許出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
以下の例から、本発明のさらなる実施形態、特徴および利点が明らかとなり得る。以下の例は、本発明の原理を制限することなく例示的に示す役割を果たす。
【実施例】
【００６７】
２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
ａ．）カリウムｔｅｒｔ．−ブチレート１２．９ｇを、４−ニトロフェノール１６．８ｇの２−プロパノール２００ｍＬ中の溶液に添加した（発熱反応）。懸濁液を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて−１５℃〜−１０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２５．０ｇを、−１５℃〜−１０℃で徐々に添加した。反応混合物を−１５℃〜−１０℃で３０分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した（位置選択性［ＨＰＬＣ］１：２〜８７：１３）。反応混合物を還流加熱し、蒸留水５０ｍＬを添加した。得られた溶液を周囲温度に徐々に冷却し、２日間撹拌した。沈殿物を濾過し、精製水／２−プロパノール（１：１）で洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、位置異性体的に純粋な無色の表題生成物２７．７ｇ（理論値の７５％）が得られた（この化合物は、任意選択でエタノール／水から再結晶化させることができた）。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝６．４分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチックＡ／Ｂ（４５：５５）；１０分後に停止；流量：１，５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］
【００６８】
別の方法として、４−ニトロフェノール３３．７ｇを、２−プロパノール２５０ｍＬに溶解した。精製水４２ｍＬで希釈した水酸化ナトリウム水溶液（５０％）１８．３ｇを添加した。精製水５０ｍＬをさらに添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで−１５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン５０ｇを、−１５℃で、激しく撹拌しながら添加した。追加量５０ｍＬの冷却（−１５℃）２−プロパノールを添加した。懸濁液を−１５℃で２時間撹拌し、次いで２時間２０℃まで温めた。エタノール１００ｍＬを添加した。反応物を還流加熱した。表題生成物を約６０℃で分注しながら、溶液を２０℃に冷却した。懸濁液を２０℃で３０分間撹拌後、沈殿物を濾過し、２−プロパノール１５０ｍＬおよび精製水７５ｍＬの混合物、次いで精製水１５０ｍＬで洗浄した。生成物を真空乾燥炉内にて５０℃で乾燥させた。位置異性体的に純粋な無色の表題生成物５４．３ｇ（理論値の７４％）が得られた。
【００６９】
また、別の方法として、４−ニトロフェノール０．６７ｇを、エタノール５ｍＬに溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．６ｍＬを添加した。混合物を−１５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇのエタノール２ｍＬ中の溶液を、−１５℃で数回に分けて添加した。懸濁液を−１５℃〜−１０℃で１．５時間撹拌し、次いで３時間２０℃まで温めた。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールおよび精製水の１：１混合物で洗浄した。生成物を真空乾燥炉内で乾燥させた。位置異性体純度８８：１２（２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン：２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）の表題生成物１．３ｇ（理論値の８８％）が得られた。
【００７０】
位置異性体純度９４：６（（２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン：２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン）の粗表題生成物２．０ｇを、アセトン４ｍＬに溶解した。エタノール１０ｍＬを添加した。溶液に精製水２ｍＬを徐々に添加した。沈殿が開始した。３０分後、精製水８ｍＬをさらに添加した。懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール／精製水の混合物、次いで精製水で洗浄した。真空乾燥炉内で４０℃で乾燥後、位置異性体的に純粋な表題生成物１．７ｇが得られた。
【００７１】
２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン内の塩素原子の求核試薬による置換
ｂ−１．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン５０．０ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２００ｍＬに溶解した。４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドのモノ−４−トルエンスルホン酸塩６５．６ｇ、トリメチルシリルクロリド（水捕捉剤として）９．４４ｍＬ、およびメタンスルホン酸１．５０ｇを添加した。懸濁液を６０℃で３９時間撹拌した。塩化メチレン５００ｍＬおよび精製水１００ｍＬを添加した。有機相を分離し、続いて精製水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、対応する粗２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわちＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドが、油状物として得られた。油状物をエタノール５００ｍＬに溶解した。ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）５００ｍＬおよびメタンスルホン酸１５ｇを添加した。結晶化が開始し、懸濁液を周囲温度で５時間撹拌する。沈殿物を濾過し、エタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１：１）およびｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥炉内で４０℃で乾燥させた。生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド６１ｇ（理論値の６２％）が、モノメタンスルホン酸塩として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１０．８分
［カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８、３μｍ；寸法：４．６×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．１％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ１．７（ＨＣｌＯ4で調節）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ／Ｂ（９５：５）で５分間保持、１０分でＡ／Ｂ（９５：５）からＡ／Ｂ（２０：８０）、停止時間：１５分；流量：１ｍＬ／分；検出ＵＶ ２００ｎｍ］
【００７２】
別の方法として、２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）５ｍＬに溶解した。４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドのモノ−４−トルエンスルホン酸塩１．４４ｇ、トリメチルシリルクロリド（水捕捉剤として）７６μＬ、およびメタンスルホン酸６０ｍｇを添加した。懸濁液を５５℃で１８時間撹拌した。塩化メチレン１５ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを添加した。有機相を分離し、濃縮溶液５ｇが残留するように溶媒を減らした。この溶液に、２−プロパノール２０ｍＬおよびメタンスルホン酸０．３２ｇを添加した。結晶化が生じた。懸濁液を濾過し、洗浄して乾燥させると、生成物Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド１．５ｇ（理論値の７７％）がメタンスルホン酸塩として得られた。
【００７３】
ｂ−２．）４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド２１．４ｇを、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）３５ｍＬに７５℃で懸濁させた。トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）１１．８ｍＬおよび２−プロパノール５．９ｇを添加した（発熱反応）。溶液を７０℃で１時間撹拌すると、懸濁液が生成した。次いで、２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン２６ｇを添加した。反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。この温度でアセトン３００ｍＬを添加した。懸濁液を周囲温度に徐々に冷却し、５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド４７ｇ（理論値の９９％）が、一塩酸塩として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝７．５分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：３０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；勾配：１２分でＡ／Ｂ（９０：１０）からＡ／Ｂ（２０：８０）、Ａ／Ｂ（２０：８０）で３分間保持；流量：１．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２２０ｎｍ］
【００７４】
ｂ−３．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン１．０ｇおよび４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸ベンジルエステル０．７７ｇを、２−プロパノール１５ｍＬに懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）０．０８ｍＬを添加した。懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を周囲温度に冷却し、３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸ベンジルエステル１．３８ｇ（理論値の８５％）が得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝５．９分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、３μｍ；寸法：２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；移動相：Ａ：水／０．１％酢酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％酢酸；勾配：６分間でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０：９０）、Ａ／Ｂ（１０：９０）で１．５分間保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２５４ｎｍ］
【００７５】
ｂ−４．）２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン３．５０ｇおよび４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸２．０３ｇを、２−プロパノール９０ｍＬに懸濁させた。濃塩酸０．１８ｍＬを添加した。反応混合物を３．５時間還流加熱した。懸濁液を２０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノール１８ｍＬおよびメタノール１０ｍＬで洗浄した。真空乾燥炉内で５０℃で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち３−メトキシ−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸４．６９ｇ（理論値の８８％）が、塩酸塩として得られた。３−
ＨＰＬＣ：Ｒt＝１４．１分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：１５０×４．０ｍｍ；温度：３０℃；移動相：Ａ：水／０．３％ ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ＝３、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ／Ｂ（８５：１５）１分、５分でＡ／Ｂ（８５：１５）からＡ／Ｂ（６０：４０）、５分でＡ／Ｂ（６０：４０）からＡ／Ｂ（４０：６０）、３分でＡ／Ｂ（４０：６０）からＡ／Ｂ（３０：７０）、Ａ／Ｂ（３０：７０）で３分間保持；流量：２．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２１０ｎｍ］
【００７６】
ｂ−５．）４−アミノ−５−メトキシ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（例えばＷＯ２００８／０４０９５１を参照）５．０ｇの１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２０ｍＬ中の懸濁液に、塩化水素のジオキサン中の４Ｍ溶液５．３３ｍＬを添加した。懸濁液を４５℃で１時間撹拌した。２−クロロ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン５．６８ｇを添加した。反応混合物を７３℃で１７時間撹拌した。この温度で、アセトン４０ｍＬを添加し、混合物を還流加熱した。懸濁液を周囲温度に徐々に冷却した。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。真空加熱炉内で乾燥後、対応する２−アミノピリミジン誘導体生成物、すなわち５−メトキシ−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド７．９３ｇ（理論値の７４％）が、一塩酸塩として得られた。あるいは、４−アミノ−３−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドの塩酸塩を使用することができる。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝９．３分
［カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８；１．８μｍ；寸法：３．０×５０ｍｍ；温度：１０℃；移動相：Ａ：水／０．１％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ１．７（ＨＣＬＯ4）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：７分でＡ／Ｂ（８５：１５）からＡ／Ｂ（５０：５０）、Ａ／Ｂ（５０：５０）で３分間保持、２分でＡ／Ｂ（５０：５０）からＡ／Ｂ（３０：７０）、５分間保持；流量：０．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］。
【００７７】
２−アミノ−４−（４−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体内の４−ニトロフェニルオキシ基の求核試薬による置換
ｃ−１．）上記ステップｂ−１．）のメタンスルホン酸塩（例えば１．０当量）、適切な式Ｖのアミンまたはその適切な塩（例えば１．１当量）、および好適な無機または有機補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、例えば５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば７０〜８５℃で、１６〜２４時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。反応混合物を周囲温度に冷却した。ブラインまたは水および有機抽出剤（例えば２−プロピルアセテートまたはメチルテトラヒドロフラン）を添加した。有機相を希釈ブラインおよび／または水で数回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２，４−ジアミノピリミジン誘導体が生成物として得られた。任意選択で、例えば好適な溶離液（例えば塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア）によるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー等により、粗生成物を精製した。
【００７８】
ｃ−２．）上記ステップｂ−２．）で得られた２−アミノピリミジン誘導体（例えば１．０当量）、適切な式Ｖのアミンまたはその適切な塩（例えば１．１当量）、および好適な無機または有機補助塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、例えば５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば８０℃で、２１時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。反応混合物を周囲温度に冷却し、希釈ブラインに注ぎ込んだ。適切な有機抽出剤、例えば２−プロピルアセテートを添加し、有機相を分離した。有機相を希釈ブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２，４−ジアミノピリミジン誘導体が生成物として得られた。任意選択で、例えば、好適な溶媒または溶媒の混合物（例えばエタノール／水）から再結晶化させる等して、粗生成物を精製した。
【００７９】
ｃ−３．）上記ステップｂ−２．）またはｂ−５で得られた２−アミノピリミジン誘導体（例えば１．０当量）、第１級もしくは第２級アルコールまたは芳香族アルコール（例えばフェノール誘導体）、および好適な無機または有機補助塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、例えば３〜５当量）を、好適な溶媒中、例えば本明細書において求核芳香族置換反応に好適であるとして記載されている溶媒（例えば１−メチル−２−ピロリジノン［ＮＭＰ］またはアセトニトリル）中に懸濁または溶解し、任意選択で高温で、例えば６０℃〜８０℃で、１０〜３０時間撹拌した。生成物は、当業者が精通した手順に従い単離することができた。若干高温で反応混合物に水を添加することができ、生成物を結晶化させることができた。あるいは、反応混合物を希釈ブラインに注ぎ込んだ。適切な有機抽出剤、例えば２−プロピルアセテートまたは２−メチル−テトラヒドロフランを添加し、有機相を分離した。有機相を希釈ブラインで数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を蒸発させると、対応する粗２−アミノ−４−オキソ−ピリミジン誘導体が生成物として得られた。あるいは、粗生成物をクロマトグラフィーで精製することができた。任意選択で、例えば、好適な溶媒または溶媒の混合物（例えばエタノール／水もしくはアセトン／水）から結晶化させる等して、粗生成物を精製した。
【００８０】
２−（４−ニトロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
Ｎ−メチルモルホリン１１．６ｇを、４−ニトロフェノール１６．３ｇの２−プロパノール２００ｍＬ中の溶液に添加した。溶液を−５℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン２５ｇを、温度が０℃未満に維持されるように徐々に添加した。反応混合物を周囲温度まで温めながら４時間撹拌した（位置選択性［ＨＰＬＣ］１：２〜７：９３）。精製水４００ｍＬを添加し、懸濁液を１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、精製水／２−プロパノール（２：１）で洗浄した。真空乾燥炉内で乾燥後、粗表題生成物３５ｇ（理論値の９６％）が、無色固体として得られた（位置異性体純度［ＨＰＬＣ］１：２〜３：９７）。純度を上げるために、粗生成物３６ｇを、２−プロパノール３００ｍＬ／精製水２００ｍＬから再結晶化させた。表題生成物３１．６ｇ（理論値の９０％）が得られた（位置異性体純度［ＨＰＬＣ］１：２＜１：９９）。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝６．４分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、５μｍ；寸法：４．０×１５０ｍｍ；温度：２０℃；移動相：Ａ：水／０．２％ＫＨ2ＰＯ4 ｐＨ３．０、Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチックＡ／Ｂ（４５：５５）；１０分後に停止；流量：１．５ｍＬ／分；検出ＵＶ ２０５ｎｍ］
【００８１】
２−（４−クロロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製
Ｎ−メチルモルホリン０．２５ｍＬを、４−クロロフェノール０．２３ｍＬの２−プロパノール５ｍＬ中の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン０．５ｇを、温度が０℃未満に維持されるように添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度まで温めながらさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。油状物０．６８ｇが得られ、これを静置すると結晶化した。シクロヘキサン／酢酸エチル（４０：１）を溶離液として使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーで、粗生成物を精製した。２−（４−クロロフェニルオキシ）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン０．５２ｇ（理論値の７３％）が、無色固体として得られた。
ＨＰＬＣ：Ｒt＝４．７分
［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、３μｍ；寸法：２．１×５０ｍｍ；温度：４０℃；移動相：Ａ：水／０．１％酢酸、Ｂ：アセトニトリル／０．１％酢酸；勾配：６分間でＡ／Ｂ（８０：２０）からＡ／Ｂ（１０：９０）、Ａ／Ｂ（１０：９０）で１．５分間保持；流量：１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ ２５４ｎｍ］
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２が４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成してもよい）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ
【化２】
（式中、Ｘ１は、脱離基である）
の化合物を式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、異なる脱離基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｘ１が、塩素である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素であり、他方が、芳香族基である、請求項１から３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｘ１が、塩素であり、Ｘ２が、４−ニトロフェニルオキシである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応が、無機または有機補助酸、例えばメタンスルホン酸または塩化水素等の存在下で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が、無機または有機補助塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム）またはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記反応が、非プロトン性溶媒中または非求核性アルコール中またはその両方の混合物中で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリジノン（ＮＥＰ）およびイソプロパノールから選択される１種または複数を含む反応溶媒中で行われる、請求項１から８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応が、およそ室温から使用される溶媒（複数種可）のおよそ沸点までの反応温度で行われる、請求項１から９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応が、いかなるルイス酸金属カチオンもなしに行われることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式Ｉ’
【化３】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり、
Ｘは、Ｘ１であり、
Ｘ’は、脱離基である）
の化合物を、好ましくは好適な無機または有機補助塩基の存在下で、式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物、またはその脱プロトン化された形態と反応させて、前記式Ｉの化合物を形成することを含む、前記式Ｉの化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＸおよびＸ’が、同じであって塩素であり、および／または、前記補助塩基として、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレートまたは水酸化ナトリウムが存在する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物の調製反応が、低級脂肪族アルコールもしくは水等の極性反応溶媒、またはこれらの混合物中で行われる、請求項１２または１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩの化合物を、酸素、硫黄または窒素求核試薬と反応させるステップをさらに含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
２−クロロ−４−（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである式Ｉの化合物。
【請求項１】
式ＩＩＩ
【化１】
（式中、
Ｘ２は、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ、
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルＮ−オキシ、および
１〜５個の好適な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシからなる群から選択される脱離基であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、芳香族基および脂肪族基からなる群から独立して選択される置換基であるか、または一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２が４〜１１員芳香環もしくは脂肪族環を形成してもよい）
の化合物を作製する方法を含むプロセスであって、
前記方法は、式Ｉ
【化２】
（式中、Ｘ１は、脱離基である）
の化合物を式ＩＩ［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が、異なる脱離基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｘ１が、塩素である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、水素であり、他方が、芳香族基である、請求項１から３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｘ１が、塩素であり、Ｘ２が、４−ニトロフェニルオキシである、請求項１から４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記反応が、無機または有機補助酸、例えばメタンスルホン酸または塩化水素等の存在下で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記反応が、無機または有機補助塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム）またはジイソプロピルエチルアミン等の存在下で行われる、請求項１から５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記反応が、非プロトン性溶媒中または非求核性アルコール中またはその両方の混合物中で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリジノン（ＮＥＰ）およびイソプロパノールから選択される１種または複数を含む反応溶媒中で行われる、請求項１から８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記反応が、およそ室温から使用される溶媒（複数種可）のおよそ沸点までの反応温度で行われる、請求項１から９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記反応が、いかなるルイス酸金属カチオンもなしに行われることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式Ｉ’
【化３】
（式中、
ＸおよびＸ’は、同じまたは異なり、
Ｘは、Ｘ１であり、
Ｘ’は、脱離基である）
の化合物を、好ましくは好適な無機または有機補助塩基の存在下で、式Ｘ２−Ｈのヒドロキシ化合物、またはその脱プロトン化された形態と反応させて、前記式Ｉの化合物を形成することを含む、前記式Ｉの化合物を調製するステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＸおよびＸ’が、同じであって塩素であり、および／または、前記補助塩基として、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ．−ブチレートまたは水酸化ナトリウムが存在する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物の調製反応が、低級脂肪族アルコールもしくは水等の極性反応溶媒、またはこれらの混合物中で行われる、請求項１２または１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式ＩＩＩの化合物を、酸素、硫黄または窒素求核試薬と反応させるステップをさらに含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
２−クロロ−４−（ｐ−ニトロフェニルオキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジンである式Ｉの化合物。
【公表番号】特表２０１３−５０１７５９（Ｐ２０１３−５０１７５９Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４２４２（Ｐ２０１２−５２４２４２）
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８５１８
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１８４０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８５１８
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]