２Ｈ−インダゾール誘導体
【目的】アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療薬として有用であり、しかも経口投与で有効である非ペプチド性の化合物を得る。
【構成】一般式（１）で示される新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩。
［例えば２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル］
【構成】一般式（１）で示される新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩。
［例えば２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有用な新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。アンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプチド性であるために経口投与では有効でないことが知られている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口投与で有効であることが確認されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペプチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式（１）で表される新規な２Ｈ−インダゾール誘導体およびその塩が有効であることを見いだした。本発明はこの新規な２Ｈ−インダゾール誘導体およびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。
Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。
【０００７】Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、アリール基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｒ5 ：アルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基。
【０００８】Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル基。
Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子。
【０００９】ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。
Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。
Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。
Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。
【００１０】ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整数。］
【００１１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の塩としては、この２Ｈ−インダゾール誘導体と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。このような塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがある。
【００１２】また、一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の塩としては、この２Ｈ−インダゾール誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩としては、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形成される塩がある。
【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフルオロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１４】また、「アルケニル基」としては、低級アルケニル基が好ましく、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられる。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基が好ましく、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
【００１５】「アルコキシ低級アルキル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるものが好ましく、その適当な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがあげられる。なお、「アルケニル基」、「アルコキシル基」、および「アルキルチオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
【００１６】「アルキニル基」としては、低級アルキニル基が好ましく、その適当な例としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基などがあげられる。「アリール置換アルキニル基」としては、フェニルエチニル基、２−ピリジルエチニル基、３−ピリジルエチニル基、４−ピリジルエチニル基などがあげられる。「アルコキシアリール置換アルキニル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるものが好ましく、その適当な例として、２−メトキシフェニルエチニル基、３−メトキシフェニルエチニル基、４−メトキシフェニルエチニル基などがあげられる。
【００１７】「カルボキシアリール置換アルキニル基」としては、２−カルボキシフェニルエチニル基、３−カルボキシフェニルエチニル基、４−カルボキシフェニルエチニル基などがあげられる。「ハロアリール置換アルキニル基」としては、２−フルオロフェニルエチニル基、３−フルオロフェニルエチニル基、４−フルオロフェニルエチニル基、２−クロロフェニルエチニル基、３−クロロフェニルエチニル基、４−クロロフェニルエチニル基などがあげられる。「アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基」としては、ｏ−トルイルエチニル基、ｍ−トルイルエチニル基、ｐ−トルイルエチニル基などがあげられる。
【００１８】「パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基」としては、２−トリフルオロメチルフェニルエチニル基、３−トリフルオロメチルフェニルエチニル基、４−トリフルオロメチルフェニルエチニル基などがあげられる。「アルケニル置換アルキニル基」としては、３−ブテン−１−イン−１−イル基などがあげられる。「トリアルキルシリル置換アルキニル基」としては、トリメチルシリルエチニル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニル基などがあげられる。
【００１９】さらに、本明細書の以上の説明および以下の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基、アルコキシフェニル基、ジアルキルアミノフェニル基などがあげられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
【００２０】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、トリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
【００２１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の中でさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
【００２２】抗高血圧活性剤として最も好ましいのは次の２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩である。
【００２３】２−｛３−ビニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２４】２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２５】２−｛３−（４−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２６】２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２７】２−｛３−（２−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸。
【００２８】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製造することができる。
【００２９】第１の方法は、一般式（１）で表される化合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、置換基等が異なる一般式（１）で表される化合物と類似の化合物を一般式（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であり、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。
【００３０】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方法がある。一般式（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨのものは、Ｒ6 が−ＣＯＯＲ11であるものを加水分解することにより得られる。一般式（１）においてＲ5 がアルケニル基であるものは、Ｒ5 がアルキニル基であるものに水素添加することにより得られる。一般式（１）においてＲ5 がアルキニル基であるものは、Ｒ5 がトリアルキルシリル置換アルキニル基であるものを加水分解するか、フッ化カリウムのテトラヒドロフラン溶液などで処理することによって得られる。
【００３１】一般式（１）においてＲ5 がアリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、およびパーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基であるものは、Ｒ5 がエチニル基であるものと、一般式（２）で表されるヨードアリール化合物またはブロモアリール化合物とを、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下に、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基性溶媒を溶媒として室温〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００３２】
【化３】
【００３３】［一般式（２）において、Ｒ12は水素原子、アルコキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、またはパーフルオロアルキル基を表す。］
【００３４】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのものをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する。
【００３５】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基のものを得る別の方法は、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ6 が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
【００３６】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般式（１）で表される化合物の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ5 に対応する位置に臭素原子を有する類似化合物から、臭素原子をＲ5 に変換して一般式（１）で表される化合物を合成することができる。Ｒ6 に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ6 に変換して一般式（１）で表される化合物を合成することができる。このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
【００３７】一般式（１）において、Ｒ5 がカルボキシアリール置換アルキニル基であるものは、Ｒ5 がアルコキシカルボニルアリール置換アルキニル基であるものを加水分解することによって得られる。
【００３８】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基であるものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物に脱保護操作を施すことによって得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリフェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護操作は、たとえばT.W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons.Inc.,1981)に記載されているような汎用操作であってよい。
【００３９】一般式（１）において、Ｒ5 がトリアルキルシリル置換アルキニル基であるものは、Ｒ5 が臭素原子であるものとトリアルキルシリルアセチレンとを、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下に、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基性溶媒を溶媒として室温〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００４０】一般式（１）においてＲ6 が−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物から、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて得ることができる。
【００４１】Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位を行うことによりカーバメートを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解を施すことにより合成することができる。
【００４２】一般式（１）においてＲ6 が−ＳＯ3 Ｈである化合物は、Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物から、そのメルカプト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、メタクロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどによって酸化することにより製造される。Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物は、たとえば下記方法（Ｃ）で合成することができる。
【００４３】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそれに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させる方法である。
【００４４】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の骨格は、下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類とを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることにより形成される。
【００４５】
【化４】
【００４６】［一般式（３）中Ｌは脱離基を表し、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ8 に変換しうる基である。］
【００４７】たとえば、Ｒ26としては、Ｒ6 は勿論、官能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基などのＲ6 に変換しうる基がある。他のＲ6 に変換しうるＲ26としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護されたアミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基などがある。
【００４８】
【化５】
【００４９】［一般式（４）中Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基である。］
【００５０】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体を合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物までかならずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に例示するような変換を行って最終生成物に導くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ26以外のＲ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ8 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。
【００５１】Ｒ6 がＣ結合テトラゾリル基である一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体は、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（３）で表される化合物を一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類と塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００５２】あるいは、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336 」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得られる。
【００５３】一般式（３）で表される中間化合物は、たとえば下記一般式（５）で表される化合物の５位メチル基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製造することができる。なお、一般式（５）における置換基は一般式（３）の置換基と同一（即ち、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は両者共通）としたが、変換できる置換基であればこれに限定されるものではない。また、後述の一般式（６）〜（８）においても同様に置換基は一般式（３）の置換基と同一と仮定して説明する。
【００５４】
【化６】
【００５５】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素である場合、一般式（５）で表される化合物をアゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることによって一般式（３）で表される化合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用いる代わりに光照射によっても同様の反応を行うことができる。
【００５６】一般式（３）で表される化合物においてＲ25が塩素、臭素、あるいはヨウ素である場合、ＬとＲ25は同一であってよく、一般式（５）でＲ25が水素原子である化合物からＬとＲ25を上記反応条件下で同時に塩素、臭素、あるいはヨウ素とすることが可能である。
【００５７】一般式（５）で表される化合物は、また下記一般式（６）で表される化合物を亜リン酸トリエチルなどの脱酸素剤と反応させることによって製造することができる。
【００５８】
【化７】
【００５９】また、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（５）で表される化合物は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（５）で表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成することができる。
【００６０】たとえば、Ｒ26が−ＣＮである一般式（５）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）あるいはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けることによって得られる。
【００６１】Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（５）で表される化合物を得るさらに別の方法としては、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨである一般式（５）で表される化合物より合成する方法がある。即ち、Ｒ26の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
【００６２】一般式（６）で表される化合物は、下記一般式（７）で表される化合物と下記一般式（８）で表される化合物とを、適当な溶媒、たとえばベンゼンまたはトルエン中、モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下に反応させるか共沸脱水で水を取り除きつつ反応させることによって得られる。
【００６３】
【化８】
【化９】
【００６４】一般式（７）で表される化合物は、たとえば T.G.Miller らの方法［J.Org.Chem.,45,1334(1980) ］にしたがって合成することができる。
【００６５】一般式（８）で表される化合物のうち、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合物は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（８）で表される化合物のアミノ基を適当な保護基で保護した後、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させ（アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、生じたテトラゾールに適当な保護基を付け、ついでアミノ基の脱保護を行うことによって得られる。
【００６６】一般式（８）で表される化合物のうち、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合物を得る別の方法としては、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨである一般式（８）で表される化合物のアミノ基を適当な保護基で保護した後、−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換し、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させた後、アミノ基の脱保護を行う方法がある。
【００６７】なお、一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類は、たとえば特開平３−９５１８１号公報に記載されている方法またはそれに準じた方法で合成することができる。
【００６８】本発明の目的の化合物（１）は、常法により、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により、単離、精製できる。また、こうして得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの塩に転換できる。
【００６９】本発明の目的化合物［（１）およびその塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。加えて、この化合物はＲ5 に特別な置換基を有することにより、光、熱等に安定であるという性質も有する。それゆえ、アンジテオンシンII介在性の諸疾患、たとえば高血圧症（たとえば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジオテンシンII拮抗剤として有用である。
【００７０】また、本発明の目的化合物は、心臓障害（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステロン血症、脳循環疾患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば緑内障等）等に対する治療剤または予防剤として、またレニン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用であると期待される。
【００７１】治療または予防のための投与には、本発明の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あるいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ油、エチレングルコール等を配合してもよい。
【００７２】本発明の目的化合物の用量は、患者の年齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置に当って、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いればよい。
【００７３】以下、実施例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７４】
【実施例】
［参考例１］
５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
【００７５】ジクロロメタン65mlに撹拌下ピリジニウムクロロクロメート25.0g(116mmol)を加え、ついで５−メチル−２−ニトロベンジルアルコール12.9g(77.3mmol) を加える。室温で15時間撹拌した後、ジエチルエーテル155ml を加えた。傾斜法でエーテル層を取り、さらに残渣にジエチルエーテル30mlを加えて傾斜法でエーテル層を取る操作を３回行った。エーテル層を合わせ、15.5g のシリカゲルを通した。得られた液を濃縮し、８：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド10.6g を得た。
【００７６】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 10.44(s,1H); 8.04(d,J=8.4Hz,1H); 7.73(s,1H);7.55(d,J=8.4Hz,1H); 2.52(s,3H)
【００７７】［参考例２］
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチルの合成
【００７８】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド168.3g(1.019mol)にトルエン204ml を加えて撹拌し、これにアントラニル酸メチル154.0g(1.019mol)を加えた。ディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら14時間加熱還流したあと放冷し、析出した固体を濾取し、濾滓をヘキサン／トルエン（１：１）200ml で２回洗浄した。さらにヘキサン200ml で２回洗浄し、真空乾燥してＮ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチル113gを得た。濾液からさらに200gを得た。
【００７９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.78(s,1H); 7.04-8.11(m,7H); 3.90(s,3H);2.54(s,3H)
【００８０】［参考例３］
２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチルの合成
【００８１】参考例２で得たＮ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチル313g(1.05mol) に亜リン酸トリエチル672ml(3.92mol)を加え、４時間加熱還流させた後、亜リン酸トリエチルを減圧下に留去した。残渣を５：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル75.5g を得た。
【００８２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.09(s,1H); 7.14-7.90(m,7H); 3.61(s,3H); 2.43(s,3H)
【００８３】［参考例４］
２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００８４】参考例３で得た２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル6.00g(22.5mmol) に四塩化炭素500ml を加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド4.41g(24.8mmol) を加えて7 時間加熱還流した。放冷した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド4.00g(22.5mmol) およびアゾビスイソブチロニトリル185mg(1.125mmol)を加えて4.5 時間加熱還流した。水125ml にあけジクロロメタン125mlを加えて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、濾液を濃縮して得た２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル11.0g を精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【００８５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．４−８．２（ｍ，７Ｈ）； ４．６（ｓ，２Ｈ）； ３．６（ｓ，３Ｈ）
【００８６】［参考例５］
２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００８７】７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.57g(8.96mmol) をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）45mlに溶かし、水素化ナトリウム(60%)0.39g(9.86mmol)を加えて30分間撹拌した。
【００８８】参考例４で得た２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル5.43g をＤＭＦ3ml に溶かして加えた。室温で12時間撹拌した後濃縮し、酢酸エチル180ml 、水100ml を加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.03g を得た。
【００８９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.04-8.25(m,9H); 5.58(s,2H); 3.56(S,3H); 2.85(t,J=7.8Hz,2H); 2.71(s,3H); 1.81(m,2H); 1.01(t,J=7.8Hz,3H)
【００９０】［参考例６］
２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００９１】７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.57g を用いて参考例５と同様に反応を行い、２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル3.09g を得た。
【００９２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.2(m,7H); 6.9(s,1H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.8(q,J=7.6Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.3(t,J=7.8Hz,3H)
【００９３】［実施例１］
２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００９４】参考例５で得た２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.778g(1.50mmol)、トリメチルシリルアセチレン0.25ml(1.8mmol) 、ヨウ化銅18mg(0.094mmol) 、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム33mg(0.047mmol) をトリエチルアミン4ml 中で還流下３時間撹拌した。放冷後、濾過し、濾液を濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.67g を得た。
【００９５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.2(m,9H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.7(s,3H); 1.8(m,2H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H); 0.2(s,9H)
【００９６】［実施例２］
２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【００９７】実施例１で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.150g(0.280mmol) にメタノール2.2ml を加えて撹拌し、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.11mlを加えた。
【００９８】18時間撹拌した後濃縮し、イオン交換水20ml、ジクロロメタン10mlを加えて分液した。水相に２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４に調整した。析出した固体を濾取し、イオン交換水10mlで２回洗浄した。真空乾燥して得た２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に１当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、濃縮乾固し真空乾燥することにより、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.118gを得た。
【００９９】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.9-8.1(m,9H); 5.4(s,2H); 5.0(s,1H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.6(s,3H); 1.7(m,2H); 0.9(t,J=7.8Hz,3H)
【０１００】［実施例３］
２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１０１】実施例１で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.52g(0.97mmol) にＴＨＦ（テトラヒドロフラン）10mlを加えて撹拌し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液1.5ml を加えた。室温で５分間撹拌した後濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.42g を得た。
【０１０２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.2(m,9H); 5.6(s,2H); 3.60(s,1H); 3.58(s,3H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.7(s,3H); 1.8(m,2H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H)
【０１０３】［実施例４］
２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１０４】参考例６で得た２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル3.00g に実施例１と同様の操作を施すことにより、２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.75g を得た。
【０１０５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.2(m,7H); 6.92(s,1H); 5.58(s,2H); 3.58(s,3H); 2.86(q,J=7.8Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.34(t,J=7.3Hz,3H); 0.14(s,9H)
【０１０６】［実施例５］
２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１０７】実施例４で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.125gに実施例２と同様の操作を施すことにより、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.097gを得た。
【０１０８】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.2-7.9(m,7H); 6.7(s,1H); 5.4(s,2H); 5.0(s,1H);2.9(q,J=7.6Hz,2H); 2.42(s,3H); 2.38(s,3H); 1.3(t,J=7.8Hz,3H)
【０１０９】［実施例６］
２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１１０】実施例４で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.63g に実施例３と同様の操作を施すことにより、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル1.94g を得た。
【０１１１】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.57(s,2H); 3.61(s,1H); 3.58(s,3H); 2.85(q,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.33(t,J=7.6Hz,3H)
【０１１２】［実施例７］
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１１３】実施例６で得た２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.200g(0.431mmol) 、４−フルオロヨードベンゼン0.075ml(0.65mmol) 、ヨウ化銅8.2mg(0.043mmol)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム15mg(0.022mmol) をトリエチルアミン2.2ml 中、室温で30分間撹拌した。濃縮した後、１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.176gを得た。
【０１１４】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.1(m,11H); 6.92(s,1H); 5.58(s,2H); 3.57(s,3H); 2.86(q,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11[CFCl3、以下同様]) -109.6ppm(m)
【０１１５】実施例７に記載した方法によって、出発化合物を変えることにより、実施例８〜１５の化合物を合成した。
【０１１６】［実施例８］
２−｛３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１１７】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．０−８．１（ｍ，１１Ｈ）； ６．９２（ｓ，１Ｈ）； ５．５９（ｓ，２Ｈ）； ３．５７（ｓ，３Ｈ）； ２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）； ２．６５（ｓ，３Ｈ）； ２．６３（ｓ，３Ｈ）； １．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５３．５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｓｔａｎｄａｒｄ：Ｒ−１１） −１０９．３ｐｐｍ（ｍ）
【０１１８】［実施例９］
２−｛３−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１１９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,11H); 6.93(s,1H); 5.60(s,2H); 3.56(s,3H); 2.90(q,J=7.6Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.36(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11) -62.8ppm(s)
【０１２０】［実施例１０］
２−｛３−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２１】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,11H); 6.9(s,1H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.9(q,J=7.6Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11) -65.8ppm(s)
【０１２２】［実施例１１］
２−｛３−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２３】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.59(s,2H); 3.76(s,3H); 3.55(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.35(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２４】［実施例１２］
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.58(s,2H); 3.81(s,3H); 3.57(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２６】［実施例１３］
２−｛３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２７】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.58(s,2H); 3.82(s,3H); 3.57(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.34(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２８】［実施例１４］
２−｛３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,11H); 6.93(s,1H); 5.59(s,2H); 4.39(q,J=7.0Hz,2H); 3.56(s,3H); 2.87(q,J=7.3Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.40(t,J=7.0Hz,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)
【０１３０】［実施例１５］
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１３１】実施例７で得た２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.176gにメタノール2ml を加えて撹拌し、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.095ml を加えた。15.5時間撹拌した後減圧濃縮し、イオン交換水20mlを加えた。２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、析出した固体を濾取した。
【０１３２】イオン交換水5ml で洗浄し、真空乾燥して得た２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に１当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、凍結乾燥することにより、２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.166gを得た。
【０１３３】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.1-8.1(m,12H); 5.77(s,2H); 3.02(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.70(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -112.5ppm(m)
【０１３４】実施例１５に記載した方法によって、出発化合物を変えて、実施例１６〜２１の化合物を合成した。
【０１３５】［実施例１６］
２−｛３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１３６】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.1-8.1(m,12H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.3Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.70(s,3H); 1.42(t,J=7.8Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -111.9ppm(m)
【０１３７】［実施例１７］
２−｛３−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１３８】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.6-7.8(m,11H); 6.2(s,1H); 5.3(s,2H); 2.6(q,J=7.3Hz,2H); 2.1(s,3H); 2.0(s,3H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,D2O,standard:R-11) -62.8ppm(s)
【０１３９】［実施例１８］
２−｛３−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４０】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.1(m,11H); 7.14(s,1H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.70(s,3H); 1.41(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -64.9ppm(s)
【０１４１】［実施例１９］
２−｛３−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４２】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 6.9-8.0(m,12H); 5.78(s,2H); 3.83(s,3H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.70(s,3H); 1.43(t,J=7.6Hz,3H)
【０１４３】［実施例２０］
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４４】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.0-8.0(m,12H); 5.77(s,2H); 3.89(s,3H); 3.03(q,J=7.4Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.71(s,3H); 1.43(t,J=7.4Hz,3H)
【０１４５】［実施例２１］
２−｛３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４６】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 6.9-8.0(m,12H); 5.77(s,2H); 3.91(s,3H); 3.02(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.71(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)
【０１４７】［実施例２２］
２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナトリウムの合成
【０１４８】実施例１４で得た２−｛３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.245g(0.400mmol) のエタノール2ml 溶液に、10Ｎ水酸化ナトリウム0.5ml を加えて２日間室温で撹拌した。水20mlを加えた後濃縮して得た残渣に、水80mlを加えて加熱して溶解させた。わずかに残った不溶物を濾過して除去し、次に濾液を３Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、析出した固体を濾取し、４０℃で一晩真空乾燥した。
【０１４９】得られた２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に２当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナトリウム0.214gを得た。
【０１５０】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.0(m,11H); 7.15(s,1H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.72(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)
【０１５１】［実施例２３］
２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１５２】トリメチルシリルアセチレンのかわりにフェニルアセチレン0.26mlを用いて実施例３と同様の操作を行うことにより、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.413gを得た。
【０１５３】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,12H); 6.93(s,1H); 5.59(s,2H); 3.57(s,3H); 2.87(t,J=7.8Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.6Hz,3H)
【０１５４】実施例２３に記載した操作によって、出発化合物を変えて、実施例２４〜２５の化合物を合成した。
【０１５５】［実施例２４］
２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１５６】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.56(s,2H); 3.56(s,3H); 2.85(t,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 2.35(t,J=7.0Hz,2H); 1.49(m,2H); 0.85(t,J=7.3Hz,3H)
【０１５７】［実施例２５］
２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１５８】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.55(s,2H); 3.57(s,3H); 2.87(t,J=7.8Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.34(t,J=7.6Hz,3H); 1.18(s,9H)
【０１５９】［実施例２６］
２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１６０】実施例２３で得た２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.200gに実施例１６と同様の操作を施すことにより、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.196gを得た。
【０１６１】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.9-7.9(m,12H); 6.3(s,1H); 5.4(s,2H); 2.7(t,J=7.6Hz,2H); 2.2(s,3H); 2.1(s,3H); 1.2(t,J=7.6Hz,3H)
【０１６２】実施例２６に記載した操作によって、出発化合物を変えることにより、実施例２７〜２８の化合物を合成することができた。
【０１６３】［実施例２７］
２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１６４】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.0-7.8(m,7H); 6.48(s,1H); 5.41(s,2H); 2.80(t,J=7.6Hz,2H); 2.33(s,3H); 2.23(s,3H); 2.10(t,J=6.5Hz,2H); 1.23(t,J=7.3Hz,3H); 0.60(t,J=7.3Hz,3H)
【０１６５】［実施例２８］
２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１６６】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.0-7.8(m,7H); 6.6(s,1H); 5.4(s,2H); 2.8(t,J=7.6Hz,2H); 2.4(s,3H); 2.3(s,3H); 1.2(t,J=7.3Hz,3H); 1.0(s,9H)
【０１６７】［参考例７］
２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリルの合成
【０１６８】参考例１の方法で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド27.5g(167mmol)にトルエン167ml 、２−アミノベンゾニトリル19.7g(167mmol)を加えて撹拌し、１４時間還流させたあと放冷した。析出した結晶を濾取し、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒150ml 、およびヘキサン150ml で２回洗浄して、２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル27.5g を得た。一方、濾液から析出した固体を濾取し、ヘキサン100ml 、ついでヘキサン50mlで洗浄して、さらに上記化合物10.0g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ9.0(s,1H); 8.2(s,1H); 7.2-8.1(m,6H); 2.5(s,3H)
【０１６９】［参考例８］
２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【０１７０】参考例７で得た２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル37.5g(141mmol) に亜リン酸トリエチル82.8ml(483mmol) を加えた。３時間還流させた後放冷した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル80mlで２回、メタノール80mlで２回洗浄して真空乾燥することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル10.2g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(s,1H); 7.2-8.0(m,7H); 2.4(s,3H)
【０１７１】［参考例９］
５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１７２】参考例８で得た２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル3.53g(15.1mmol) にトルエン11.3mlを加えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム0.982g(15.1mmol)、塩化トリブチルすず4.46ml(16.4mmol)を加え、45時間加熱還流した。放冷しトルエン４mlで希釈したのち、撹拌下10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.8ml 、トリチルクロリド4.36g(15.6mmol) を加えた。水10mlを加えて室温で1.5 時間撹拌した後、ヘキサン20mlを加えた。固体を濾取し、水15mlで２回、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒15ml、ヘキサン15mlで順に洗浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.0gを得た。
【０１７３】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1(m,1H); 7.8(s,1H); 6.8-7.6(m,21H); 2.4(s,3H)
【０１７４】［参考例１０］
５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１７５】参考例９の方法で得た５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール14.5g(30.0mmol) に参考例４と同様の操作を施すことにより、５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール3.67g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(d,J=8Hz,1H); 6.8-7.7(m,21H); 4.6(s,2H)
【０１７６】［参考例１１］
３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１７７】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン58mg(0.333mmol) のＤＭＦ２ml溶液に水素化ナトリウム15mg(0.366mmol) を加えて30分間撹拌して得られた溶液に参考例１０で得た５−［２−（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール0.250g(0.370mmol) を加えた。
【０１７８】室温で16時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチル10mlと水５mlに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノール混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.134gを得た。
【０１７９】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.43(d,J=7.3Hz,1H); 6.74-7.70(m,22H); 5.46(s,2H);2.72(q,J=7.8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.29(t,J=7.6Hz,3H)
【０１８０】［参考例１２］
３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【０１８１】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド10.9g(66.0mmol) にトルエン66mlを加えて撹拌し、２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル10.1g(66.0mmol) を加えた。撹拌下１日還流した後、モレキュラーシーブス５Ａ66g を加えて一晩放置した。濾過した後、濾滓をクロロホルム70mlで６回洗浄した。洗浄液を濃縮し、ヘキサン70mlに懸濁した。析出した固体を濾取し、ヘキサン70ml、次いで35mlで洗浄したあと、真空乾燥した。残渣に亜リン酸トリエチル36.5ml(212.7mmol) を加えて１時間還流させた後放冷した。析出した固体を濾取し、メタノール30mlで４回洗浄した後真空乾燥させて、３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル4.87g を得た。更に洗浄液より２次晶0.19g を得た。
【０１８２】NMR(270MHz,CDCl3) δ８．５（ｓ，１Ｈ）； ７．２−７．９（ｍ，６Ｈ）； ２．４（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】［参考例１３］
５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１８４】２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに参考例１２で得た３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル5.06g を用いて参考例９と同様の操作を行うことにより、５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.71g を得た。NMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.9(m,22H); 2.4(s,3H)
【０１８５】［参考例１４］
３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１８６】参考例１３で得た５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール4.0g(7.23mmol)に四塩化炭素40mlを加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド1.42g(7.96mmol) を加えて１時間加熱還流した。つぎにＮ−ブロモコハク酸イミド1.22g(6.89mmol) 、アゾビスイソブチロニトリル57mg(0.345mmol) を加えて2.5 時間加熱還流した。放冷した後ジクロロメタン40mlで希釈し、水40mlにあけた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残渣を真空乾燥した。別の反応容器で ２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.03g(5.88mmol) のＤＭＦ39ml 溶液に水素化ナトリウム0.257g(5.88mmol)を加えて30分間撹拌して得られた溶液に、上で得た残渣を加えた。
【０１８７】室温で15時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチル100ml と水100ml に分配した。酢酸エチル100ml で抽出し、さらにジクロロメタン100ml で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.992gを得た。
【０１８８】NMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１８９】［実施例２９］
参考例１１で合成した化合物を用いて、実施例１と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９０】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−（トリメチルシリルエチニル）−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.7-7.7(m,23H); 5.5(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H); 0.15(s,9H)
【０１９１】［実施例３０］
参考例１４で合成した化合物を用いて、実施例１と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９２】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−（トリメチルシリルエチニル）−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.7-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H); 0.15(s,9H)
【０１９３】［実施例３１］
実施例２９で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９４】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,23H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.66(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１９５】［実施例３２］
実施例３０で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９６】３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.66(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１９７】［実施例３３］
２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１９８】実施例３１で得た２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.133gにメタノール５mlを加えて撹拌し、２Ｎ塩酸0.5ml を滴下した。１時間室温で撹拌したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム２mlを加えた。エバポレーターで濃縮し、イオン交換水10mlを加えた。トルエン10mlで抽出したのち、水層に撹拌下２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４にした。析出した固体を濾取し、イオン交換水２mlで３回洗浄した後減圧下に乾燥して、２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン74mgを得た。
【０１９９】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(m,7H); 6.9(s,1H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.6(s,3H); 2.5(s,3H); 1.1(t,J=8Hz,3H)
【０２００】［実施例３４］
３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０２０１】実施例３２で得た３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに実施例３３と同様の操作を施すことにより、３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０２０２】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(m,6H); 6.9(s,1H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.6(s,3H); 2.5(s,3H); 1.1(t,J=8Hz,3H)
【０２０３】［活性試験例１］
ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実験
【０２０４】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合物および 125Ｉ-Tyr4 - アンジオテンシンII（0.25μＣi, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡIIと略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。未結合 125Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した後、結合 125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体への結合阻害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は以下の通りであった。
【０２０５】
実施例２の化合物 ＩＣ50：2.76×10-9Ｍ実施例５の化合物 ＩＣ50：2.43×10-9Ｍ実施例２７の化合物 ＩＣ50：6.5 ×10-8Ｍ実施例２８の化合物 ＩＣ50：8.5 ×10-8Ｍ実施例３３の化合物のＩＣ50：2.9 ×10-9Ｍ実施例３４の化合物のＩＣ50：2.6 ×10-9Ｍ
【０２０６】
製剤例１：錠剤 １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
【０２０７】１）、３）、および４）はいずれも予め１００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、および２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍＲ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。
【０２０８】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしてもよい。
【０２０９】製剤例２：カプセル剤１）本発明の目的化合物 ５０ｇ２）乳糖 ９３５ｇ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
【０２１０】製剤例３：注射剤１）本発明の目的化合物 ５ｍｇ２）庶糖 １００ｍｇ３）生理食塩水 １０ｍｌ上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とした。
【０２１１】
【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の２Ｈ−インダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有用な新規な２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与するものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシンI を生成する。アンジオテンシンI はさらにアンジオテンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するので、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症の治療薬として使用できる。
【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプチド性であるために経口投与では有効でないことが知られている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口投与で有効であることが確認されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、経口投与で有効である非ペプチド性化合物を鋭意探索した。その結果、下記一般式（１）で表される新規な２Ｈ−インダゾール誘導体およびその塩が有効であることを見いだした。本発明はこの新規な２Ｈ−インダゾール誘導体およびその塩である。
【０００５】
【化２】
【０００６】［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。
Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。
【０００７】Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、アリール基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｒ5 ：アルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基。
【０００８】Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル基。
Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子。
【０００９】ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。
Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。
Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。
Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。
【００１０】ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整数。］
【００１１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の塩としては、この２Ｈ−インダゾール誘導体と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩がある。このような塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、種々のアミノ酸の塩などがある。
【００１２】また、一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の塩としては、この２Ｈ−インダゾール誘導体と塩基とから形成される塩がある。このような塩としては、たとえば、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえばジメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）などから形成される塩がある。
【００１３】本明細書の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられる。「ハロ低級アルキル基」の適当な例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、３−トリフルオロメチルプロピル基などがあげられる。「低級シクロアルキル基」とは、環を構成する炭素原子の数が３〜６のシクロアルキル基をいい、その適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１４】また、「アルケニル基」としては、低級アルケニル基が好ましく、その適当な例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などがあげられる。「アルコキシル基」としては、低級アルコキシル基が好ましく、その適当な例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
【００１５】「アルコキシ低級アルキル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるものが好ましく、その適当な例としては、メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エトキシエチル基などがあげられる。「アルキルチオ基」としては、低級アルキルチオ基が好ましく、その適当な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などがあげられる。なお、「アルケニル基」、「アルコキシル基」、および「アルキルチオ基」のより好ましい炭素数は１〜４である。
【００１６】「アルキニル基」としては、低級アルキニル基が好ましく、その適当な例としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基などがあげられる。「アリール置換アルキニル基」としては、フェニルエチニル基、２−ピリジルエチニル基、３−ピリジルエチニル基、４−ピリジルエチニル基などがあげられる。「アルコキシアリール置換アルキニル基」としては、そのアルコキシル基部分が低級アルコキシル基であるものが好ましく、その適当な例として、２−メトキシフェニルエチニル基、３−メトキシフェニルエチニル基、４−メトキシフェニルエチニル基などがあげられる。
【００１７】「カルボキシアリール置換アルキニル基」としては、２−カルボキシフェニルエチニル基、３−カルボキシフェニルエチニル基、４−カルボキシフェニルエチニル基などがあげられる。「ハロアリール置換アルキニル基」としては、２−フルオロフェニルエチニル基、３−フルオロフェニルエチニル基、４−フルオロフェニルエチニル基、２−クロロフェニルエチニル基、３−クロロフェニルエチニル基、４−クロロフェニルエチニル基などがあげられる。「アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基」としては、ｏ−トルイルエチニル基、ｍ−トルイルエチニル基、ｐ−トルイルエチニル基などがあげられる。
【００１８】「パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基」としては、２−トリフルオロメチルフェニルエチニル基、３−トリフルオロメチルフェニルエチニル基、４−トリフルオロメチルフェニルエチニル基などがあげられる。「アルケニル置換アルキニル基」としては、３−ブテン−１−イン−１−イル基などがあげられる。「トリアルキルシリル置換アルキニル基」としては、トリメチルシリルエチニル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニル基などがあげられる。
【００１９】さらに、本明細書の以上の説明および以下の説明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な例としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基、アルコキシフェニル基、ジアルキルアミノフェニル基などがあげられる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は４以下が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などがあげられる。
【００２０】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の中でも好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、トリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
【００２１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の中でさらに好ましいのは、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである化合物である。
【００２２】抗高血圧活性剤として最も好ましいのは次の２Ｈ−インダゾール誘導体、およびその塩である。
【００２３】２−｛３−ビニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２４】２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２５】２−｛３−（４−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２６】２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、
【００２７】２−｛３−（２−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸。
【００２８】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体は、たとえば以下に示すような方法で製造することができる。
【００２９】第１の方法は、一般式（１）で表される化合物相互を変換する方法（Ａ）である。第２の方法は、置換基等が異なる一般式（１）で表される化合物と類似の化合物を一般式（１）で表される化合物に変換する方法（Ｂ）である。この類似の化合物とは、骨格が一般式（１）で表される化合物と同一の化合物をいう。第３の方法は、２以上の中間化合物の反応により一般式（１）で表される化合物あるいはそれと類似の化合物を合成する方法（Ｃ）であり、後者の類似化合物は次いで方法（Ｂ）で一般式（１）で表される化合物に変換する。この方法（Ｃ）は、骨格を形成する反応にかかわる方法をいう。
【００３０】方法（Ａ）の例としては、たとえば次の方法がある。一般式（１）においてＲ6 が−ＣＯＯＨのものは、Ｒ6 が−ＣＯＯＲ11であるものを加水分解することにより得られる。一般式（１）においてＲ5 がアルケニル基であるものは、Ｒ5 がアルキニル基であるものに水素添加することにより得られる。一般式（１）においてＲ5 がアルキニル基であるものは、Ｒ5 がトリアルキルシリル置換アルキニル基であるものを加水分解するか、フッ化カリウムのテトラヒドロフラン溶液などで処理することによって得られる。
【００３１】一般式（１）においてＲ5 がアリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、およびパーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基であるものは、Ｒ5 がエチニル基であるものと、一般式（２）で表されるヨードアリール化合物またはブロモアリール化合物とを、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下に、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基性溶媒を溶媒として室温〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００３２】
【化３】
【００３３】［一般式（２）において、Ｒ12は水素原子、アルコキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、またはパーフルオロアルキル基を表す。］
【００３４】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基のものを得る一つの方法は、Ｒ6 が−ＣＮのものをアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させる方法である。アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する。
【００３５】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基のものを得る別の方法は、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ6 が−ＣＯＯＨである化合物の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
【００３６】方法（Ｂ）の代表例としては、官能基や置換基を変換する方法がある。たとえば一般式（１）で表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般式（１）で表される化合物の範疇にない類似の化合物より官能基や置換基を変換して一般式（１）で表される化合物を合成する方法がある。官能基変換の代表例の一つとしては、保護基で保護された官能基を脱保護する例がある。また、Ｒ5 に対応する位置に臭素原子を有する類似化合物から、臭素原子をＲ5 に変換して一般式（１）で表される化合物を合成することができる。Ｒ6 に対応する位置にアミノ基やメルカプト基を有する類似化合物からアミノ基やメルカプト基をＲ6 に変換して一般式（１）で表される化合物を合成することができる。このような方法（Ｂ）の例としては、たとえば次の方法がある。
【００３７】一般式（１）において、Ｒ5 がカルボキシアリール置換アルキニル基であるものは、Ｒ5 がアルコキシカルボニルアリール置換アルキニル基であるものを加水分解することによって得られる。
【００３８】一般式（１）においてＲ6 がＣ結合テトラゾリル基であるものは、Ｒ6 に対応する位置に適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物に脱保護操作を施すことによって得られる。この場合の保護基としては、たとえばトリフェニルメチル基やシアノエチル基などがある。脱保護操作は、たとえばT.W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons.Inc.,1981)に記載されているような汎用操作であってよい。
【００３９】一般式（１）において、Ｒ5 がトリアルキルシリル置換アルキニル基であるものは、Ｒ5 が臭素原子であるものとトリアルキルシリルアセチレンとを、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下に、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基性溶媒を溶媒として室温〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００４０】一般式（１）においてＲ6 が−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 であるものは、Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物から、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、適当な塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて得ることができる。
【００４１】Ｒ6 に対応する位置にアミノ基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物は、一般式（１）でＲ6 が−ＣＯＯＨである化合物に、必要であれば他の官能基を適当な保護基で保護した後、たとえばｔ−ブチルアルコールのようなアルコールを溶媒として、トリエチルアミンのような塩基存在下に、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位を行うことによりカーバメートを得、その後エタノールなどの溶媒中で塩酸を作用させて酸加水分解を施すことにより合成することができる。
【００４２】一般式（１）においてＲ6 が−ＳＯ3 Ｈである化合物は、Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物から、そのメルカプト基を、適当な酸化剤、たとえば、過酸化水素、メタクロロペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウムなどによって酸化することにより製造される。Ｒ6 に対応する位置にメルカプト基を有する一般式（１）で表される化合物に類似する化合物は、たとえば下記方法（Ｃ）で合成することができる。
【００４３】方法（Ｃ）は、骨格形成の反応を伴う方法であり、これにより一般式（１）で表される化合物やそれに類似の化合物が得られる。代表的な骨格形成反応は一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させる方法である。
【００４４】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体の骨格は、下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類とを、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることにより形成される。
【００４５】
【化４】
【００４６】［一般式（３）中Ｌは脱離基を表し、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 と同義であるか、または対応するＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7、Ｒ8 に変換しうる基である。］
【００４７】たとえば、Ｒ26としては、Ｒ6 は勿論、官能基が保護基で保護された点のみＲ6 と異なる基などのＲ6 に変換しうる基がある。他のＲ6 に変換しうるＲ26としては、たとえば前記のようなアミノ基、保護されたアミノ基、メルカプト基、保護されたメルカプト基などがある。
【００４８】
【化５】
【００４９】［一般式（４）中Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ、一般式（１）の対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 と同義であるか、または対応するＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 に変換しうる基である。］
【００５０】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体を合成するにあたって、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 が出発物質から最終生成物までかならずしも同じままであるとは限らない。しばしば、以下に例示するような変換を行って最終生成物に導くことが必要となる。以下の方法（Ｃ）の例として、Ｒ26以外のＲ21〜Ｒ28は一般式（１）の対応するＲ1 〜Ｒ8 と同一の中間化合物を用いた例をあげてこの方法を説明する。
【００５１】Ｒ6 がＣ結合テトラゾリル基である一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体は、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（３）で表される化合物を一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類と塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
【００５２】あるいは、Ｒ26が保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類を、テトラアルキルアンモニウム塩などの相間移動触媒、たとえば、「Aliquat 336 」などの存在下、塩基性水溶液、たとえば、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液と適当な有機溶媒、たとえばジクロロメタンの混合溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても得られる。
【００５３】一般式（３）で表される中間化合物は、たとえば下記一般式（５）で表される化合物の５位メチル基を−ＣＨ2 Ｌ（Ｌは脱離基）に変換することにより製造することができる。なお、一般式（５）における置換基は一般式（３）の置換基と同一（即ち、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は両者共通）としたが、変換できる置換基であればこれに限定されるものではない。また、後述の一般式（６）〜（８）においても同様に置換基は一般式（３）の置換基と同一と仮定して説明する。
【００５４】
【化６】
【００５５】たとえば、Ｌが塩素、臭素またはヨウ素である場合、一般式（５）で表される化合物をアゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下でＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、あるいはＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることによって一般式（３）で表される化合物に変換することができる。上記ラジカル開始剤を用いる代わりに光照射によっても同様の反応を行うことができる。
【００５６】一般式（３）で表される化合物においてＲ25が塩素、臭素、あるいはヨウ素である場合、ＬとＲ25は同一であってよく、一般式（５）でＲ25が水素原子である化合物からＬとＲ25を上記反応条件下で同時に塩素、臭素、あるいはヨウ素とすることが可能である。
【００５７】一般式（５）で表される化合物は、また下記一般式（６）で表される化合物を亜リン酸トリエチルなどの脱酸素剤と反応させることによって製造することができる。
【００５８】
【化７】
【００５９】また、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（５）で表される化合物は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（５）で表される化合物よりその置換基を変換する方法で合成することができる。
【００６０】たとえば、Ｒ26が−ＣＮである一般式（５）で表される化合物を、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）あるいはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させた後（アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、保護基を付けることによって得られる。
【００６１】Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である一般式（５）で表される化合物を得るさらに別の方法としては、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨである一般式（５）で表される化合物より合成する方法がある。即ち、Ｒ26の−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換した後、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させる方法である。
【００６２】一般式（６）で表される化合物は、下記一般式（７）で表される化合物と下記一般式（８）で表される化合物とを、適当な溶媒、たとえばベンゼンまたはトルエン中、モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下に反応させるか共沸脱水で水を取り除きつつ反応させることによって得られる。
【００６３】
【化８】
【化９】
【００６４】一般式（７）で表される化合物は、たとえば T.G.Miller らの方法［J.Org.Chem.,45,1334(1980) ］にしたがって合成することができる。
【００６５】一般式（８）で表される化合物のうち、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合物は、Ｒ26が−ＣＮである一般式（８）で表される化合物のアミノ基を適当な保護基で保護した後、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（好ましくは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムからその場で調製する）またはアジ化トリブチルすず（好ましくはアジ化ナトリウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する）のような適当なアジド化合物と、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させ（アジ化トリブチルすずを用いる場合は、反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する）、生じたテトラゾールに適当な保護基を付け、ついでアミノ基の脱保護を行うことによって得られる。
【００６６】一般式（８）で表される化合物のうち、Ｒ26がトリフェニルメチル基やシアノエチル基などの適当な保護基で保護されたＣ結合テトラゾリル基である化合物を得る別の方法としては、J.V.Dunciaらの方法［J.Org.Chem.,56,2395(1991)]にしたがって、Ｒ26が−ＣＯＯＨである一般式（８）で表される化合物のアミノ基を適当な保護基で保護した後、−ＣＯＯＨを酸クロリドまたは活性エステルに変換し、２−アミノプロピオニトリルを反応させ、さらにトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリメチルシリルアジドと反応させた後、アミノ基の脱保護を行う方法がある。
【００６７】なお、一般式（４）で表されるイミダゾピリジン類は、たとえば特開平３−９５１８１号公報に記載されている方法またはそれに準じた方法で合成することができる。
【００６８】本発明の目的の化合物（１）は、常法により、たとえば抽出、晶出、分別結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により、単離、精製できる。また、こうして得られた目的の化合物（１）は常法によってそれの塩に転換できる。
【００６９】本発明の目的化合物［（１）およびその塩］は新規であり、アンジオテンシンII拮抗作用等の優れた薬理作用を示し、かつ低毒性である。加えて、この化合物はＲ5 に特別な置換基を有することにより、光、熱等に安定であるという性質も有する。それゆえ、アンジテオンシンII介在性の諸疾患、たとえば高血圧症（たとえば本態性高血圧症、腎性高血圧症等）、心不全等の循環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジオテンシンII拮抗剤として有用である。
【００７０】また、本発明の目的化合物は、心臓障害（たとえば狭心症、不整脈、心筋梗塞等）、アルドステロン血症、脳循環疾患、老人性痴呆、眼疾患（たとえば緑内障等）等に対する治療剤または予防剤として、またレニン−アンジオテンシン系試験用の診断薬として有用であると期待される。
【００７１】治療または予防のための投与には、本発明の目的化合物を活性成分とし、経口投与、非経口投与あるいは外用に適した有機あるいは無機固体または液体賦形剤等の医薬として許容しうる担体との混合物として該化合物を含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル等の固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤の液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、庶糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ油、エチレングルコール等を配合してもよい。
【００７２】本発明の目的化合物の用量は、患者の年齢、病状、疾患または病状の種類、適用せんとする本発明の目的化合物種類等によっても変動するが、一般には１日当り０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多量を患者に投与すればよい。諸疾患の処置に当って、本発明の目的化合物の平均１回量を０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、等として用いればよい。
【００７３】以下、実施例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７４】
【実施例】
［参考例１］
５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
【００７５】ジクロロメタン65mlに撹拌下ピリジニウムクロロクロメート25.0g(116mmol)を加え、ついで５−メチル−２−ニトロベンジルアルコール12.9g(77.3mmol) を加える。室温で15時間撹拌した後、ジエチルエーテル155ml を加えた。傾斜法でエーテル層を取り、さらに残渣にジエチルエーテル30mlを加えて傾斜法でエーテル層を取る操作を３回行った。エーテル層を合わせ、15.5g のシリカゲルを通した。得られた液を濃縮し、８：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド10.6g を得た。
【００７６】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 10.44(s,1H); 8.04(d,J=8.4Hz,1H); 7.73(s,1H);7.55(d,J=8.4Hz,1H); 2.52(s,3H)
【００７７】［参考例２］
Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチルの合成
【００７８】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド168.3g(1.019mol)にトルエン204ml を加えて撹拌し、これにアントラニル酸メチル154.0g(1.019mol)を加えた。ディーン・スターク装置を用いて水を除去しながら14時間加熱還流したあと放冷し、析出した固体を濾取し、濾滓をヘキサン／トルエン（１：１）200ml で２回洗浄した。さらにヘキサン200ml で２回洗浄し、真空乾燥してＮ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチル113gを得た。濾液からさらに200gを得た。
【００７９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.78(s,1H); 7.04-8.11(m,7H); 3.90(s,3H);2.54(s,3H)
【００８０】［参考例３］
２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチルの合成
【００８１】参考例２で得たＮ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アントラニル酸メチル313g(1.05mol) に亜リン酸トリエチル672ml(3.92mol)を加え、４時間加熱還流させた後、亜リン酸トリエチルを減圧下に留去した。残渣を５：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル75.5g を得た。
【００８２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 8.09(s,1H); 7.14-7.90(m,7H); 3.61(s,3H); 2.43(s,3H)
【００８３】［参考例４］
２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００８４】参考例３で得た２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル6.00g(22.5mmol) に四塩化炭素500ml を加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド4.41g(24.8mmol) を加えて7 時間加熱還流した。放冷した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド4.00g(22.5mmol) およびアゾビスイソブチロニトリル185mg(1.125mmol)を加えて4.5 時間加熱還流した。水125ml にあけジクロロメタン125mlを加えて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち濾過し、濾液を濃縮して得た２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）安息香酸メチル11.0g を精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【００８５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．４−８．２（ｍ，７Ｈ）； ４．６（ｓ，２Ｈ）； ３．６（ｓ，３Ｈ）
【００８６】［参考例５］
２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００８７】７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.57g(8.96mmol) をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）45mlに溶かし、水素化ナトリウム(60%)0.39g(9.86mmol)を加えて30分間撹拌した。
【００８８】参考例４で得た２−｛３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル5.43g をＤＭＦ3ml に溶かして加えた。室温で12時間撹拌した後濃縮し、酢酸エチル180ml 、水100ml を加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.03g を得た。
【００８９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.04-8.25(m,9H); 5.58(s,2H); 3.56(S,3H); 2.85(t,J=7.8Hz,2H); 2.71(s,3H); 1.81(m,2H); 1.01(t,J=7.8Hz,3H)
【００９０】［参考例６］
２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００９１】７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.57g を用いて参考例５と同様に反応を行い、２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル3.09g を得た。
【００９２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.2(m,7H); 6.9(s,1H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.8(q,J=7.6Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.3(t,J=7.8Hz,3H)
【００９３】［実施例１］
２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【００９４】参考例５で得た２−｛３−ブロモ−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸エチル0.778g(1.50mmol)、トリメチルシリルアセチレン0.25ml(1.8mmol) 、ヨウ化銅18mg(0.094mmol) 、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム33mg(0.047mmol) をトリエチルアミン4ml 中で還流下３時間撹拌した。放冷後、濾過し、濾液を濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.67g を得た。
【００９５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.2(m,9H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.7(s,3H); 1.8(m,2H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H); 0.2(s,9H)
【００９６】［実施例２］
２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【００９７】実施例１で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.150g(0.280mmol) にメタノール2.2ml を加えて撹拌し、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.11mlを加えた。
【００９８】18時間撹拌した後濃縮し、イオン交換水20ml、ジクロロメタン10mlを加えて分液した。水相に２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４に調整した。析出した固体を濾取し、イオン交換水10mlで２回洗浄した。真空乾燥して得た２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に１当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、濃縮乾固し真空乾燥することにより、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.118gを得た。
【００９９】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.9-8.1(m,9H); 5.4(s,2H); 5.0(s,1H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.6(s,3H); 1.7(m,2H); 0.9(t,J=7.8Hz,3H)
【０１００】［実施例３］
２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１０１】実施例１で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.52g(0.97mmol) にＴＨＦ（テトラヒドロフラン）10mlを加えて撹拌し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液1.5ml を加えた。室温で５分間撹拌した後濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.42g を得た。
【０１０２】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.2(m,9H); 5.6(s,2H); 3.60(s,1H); 3.58(s,3H); 2.9(t,J=7.6Hz,2H); 2.7(s,3H); 1.8(m,2H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H)
【０１０３】［実施例４］
２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１０４】参考例６で得た２−｛３−ブロモ−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル3.00g に実施例１と同様の操作を施すことにより、２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.75g を得た。
【０１０５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.2(m,7H); 6.92(s,1H); 5.58(s,2H); 3.58(s,3H); 2.86(q,J=7.8Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.34(t,J=7.3Hz,3H); 0.14(s,9H)
【０１０６】［実施例５］
２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１０７】実施例４で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.125gに実施例２と同様の操作を施すことにより、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.097gを得た。
【０１０８】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.2-7.9(m,7H); 6.7(s,1H); 5.4(s,2H); 5.0(s,1H);2.9(q,J=7.6Hz,2H); 2.42(s,3H); 2.38(s,3H); 1.3(t,J=7.8Hz,3H)
【０１０９】［実施例６］
２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１１０】実施例４で得た２−｛３−（トリメチルシリルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル2.63g に実施例３と同様の操作を施すことにより、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル1.94g を得た。
【０１１１】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.57(s,2H); 3.61(s,1H); 3.58(s,3H); 2.85(q,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.33(t,J=7.6Hz,3H)
【０１１２】［実施例７］
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１１３】実施例６で得た２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.200g(0.431mmol) 、４−フルオロヨードベンゼン0.075ml(0.65mmol) 、ヨウ化銅8.2mg(0.043mmol)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム15mg(0.022mmol) をトリエチルアミン2.2ml 中、室温で30分間撹拌した。濃縮した後、１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.176gを得た。
【０１１４】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.0-8.1(m,11H); 6.92(s,1H); 5.58(s,2H); 3.57(s,3H); 2.86(q,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11[CFCl3、以下同様]) -109.6ppm(m)
【０１１５】実施例７に記載した方法によって、出発化合物を変えることにより、実施例８〜１５の化合物を合成した。
【０１１６】［実施例８］
２−｛３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１１７】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ ７．０−８．１（ｍ，１１Ｈ）； ６．９２（ｓ，１Ｈ）； ５．５９（ｓ，２Ｈ）； ３．５７（ｓ，３Ｈ）； ２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）； ２．６５（ｓ，３Ｈ）； ２．６３（ｓ，３Ｈ）； １．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５３．５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｓｔａｎｄａｒｄ：Ｒ−１１） −１０９．３ｐｐｍ（ｍ）
【０１１８】［実施例９］
２−｛３−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１１９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,11H); 6.93(s,1H); 5.60(s,2H); 3.56(s,3H); 2.90(q,J=7.6Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.36(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11) -62.8ppm(s)
【０１２０】［実施例１０］
２−｛３−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２１】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.2-8.1(m,11H); 6.9(s,1H); 5.6(s,2H); 3.6(s,3H); 2.9(q,J=7.6Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CDCl3,standard:R-11) -65.8ppm(s)
【０１２２】［実施例１１］
２−｛３−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２３】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.59(s,2H); 3.76(s,3H); 3.55(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 1.35(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２４】［実施例１２］
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２５】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.58(s,2H); 3.81(s,3H); 3.57(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２６】［実施例１３］
２−｛３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２７】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 6.9-8.1(m,12H); 5.58(s,2H); 3.82(s,3H); 3.57(s,3H); 2.87(q,J=7.7Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.34(t,J=7.7Hz,3H)
【０１２８】［実施例１４］
２−｛３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１２９】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,11H); 6.93(s,1H); 5.59(s,2H); 4.39(q,J=7.0Hz,2H); 3.56(s,3H); 2.87(q,J=7.3Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.40(t,J=7.0Hz,3H); 1.35(t,J=7.3Hz,3H)
【０１３０】［実施例１５］
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１３１】実施例７で得た２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.176gにメタノール2ml を加えて撹拌し、10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.095ml を加えた。15.5時間撹拌した後減圧濃縮し、イオン交換水20mlを加えた。２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４に調整し、析出した固体を濾取した。
【０１３２】イオン交換水5ml で洗浄し、真空乾燥して得た２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に１当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、凍結乾燥することにより、２−｛３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.166gを得た。
【０１３３】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.1-8.1(m,12H); 5.77(s,2H); 3.02(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.70(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -112.5ppm(m)
【０１３４】実施例１５に記載した方法によって、出発化合物を変えて、実施例１６〜２１の化合物を合成した。
【０１３５】［実施例１６］
２−｛３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１３６】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.1-8.1(m,12H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.3Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.70(s,3H); 1.42(t,J=7.8Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -111.9ppm(m)
【０１３７】［実施例１７］
２−｛３−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１３８】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.6-7.8(m,11H); 6.2(s,1H); 5.3(s,2H); 2.6(q,J=7.3Hz,2H); 2.1(s,3H); 2.0(s,3H); 1.0(t,J=7.8Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,D2O,standard:R-11) -62.8ppm(s)
【０１３９】［実施例１８］
２−｛３−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４０】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.1(m,11H); 7.14(s,1H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.70(s,3H); 1.41(t,J=7.3Hz,3H)19F-NMR(253.5MHz,CD3OD,standard:R-11) -64.9ppm(s)
【０１４１】［実施例１９］
２−｛３−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４２】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 6.9-8.0(m,12H); 5.78(s,2H); 3.83(s,3H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.70(s,3H); 1.43(t,J=7.6Hz,3H)
【０１４３】［実施例２０］
２−｛３−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４４】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.0-8.0(m,12H); 5.77(s,2H); 3.89(s,3H); 3.03(q,J=7.4Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.71(s,3H); 1.43(t,J=7.4Hz,3H)
【０１４５】［実施例２１］
２−｛３−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１４６】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 6.9-8.0(m,12H); 5.77(s,2H); 3.91(s,3H); 3.02(q,J=7.6Hz,2H); 2.72(s,3H); 2.71(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)
【０１４７】［実施例２２］
２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナトリウムの合成
【０１４８】実施例１４で得た２−｛３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.245g(0.400mmol) のエタノール2ml 溶液に、10Ｎ水酸化ナトリウム0.5ml を加えて２日間室温で撹拌した。水20mlを加えた後濃縮して得た残渣に、水80mlを加えて加熱して溶解させた。わずかに残った不溶物を濾過して除去し、次に濾液を３Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、析出した固体を濾取し、４０℃で一晩真空乾燥した。
【０１４９】得られた２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸に２当量になるようにＮ／10水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して２−｛３−［（４−カルボキシフェニル）エチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸二ナトリウム0.214gを得た。
【０１５０】1H-NMR(270MHz,CD3OD) δ 7.3-8.0(m,11H); 7.15(s,1H); 5.78(s,2H); 3.03(q,J=7.6Hz,2H); 2.73(s,3H); 2.72(s,3H); 1.41(t,J=7.6Hz,3H)
【０１５１】［実施例２３］
２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチルの合成
【０１５２】トリメチルシリルアセチレンのかわりにフェニルアセチレン0.26mlを用いて実施例３と同様の操作を行うことにより、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.413gを得た。
【０１５３】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,12H); 6.93(s,1H); 5.59(s,2H); 3.57(s,3H); 2.87(t,J=7.8Hz,2H); 2.66(s,3H); 2.63(s,3H); 1.35(t,J=7.6Hz,3H)
【０１５４】実施例２３に記載した操作によって、出発化合物を変えて、実施例２４〜２５の化合物を合成した。
【０１５５】［実施例２４］
２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１５６】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.56(s,2H); 3.56(s,3H); 2.85(t,J=7.3Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.62(s,3H); 2.35(t,J=7.0Hz,2H); 1.49(m,2H); 0.85(t,J=7.3Hz,3H)
【０１５７】［実施例２５］
２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル
【０１５８】1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ 7.1-8.1(m,7H); 6.92(s,1H); 5.55(s,2H); 3.57(s,3H); 2.87(t,J=7.8Hz,2H); 2.65(s,3H); 2.63(s,3H); 1.34(t,J=7.6Hz,3H); 1.18(s,9H)
【０１５９】［実施例２６］
２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウムの合成
【０１６０】実施例２３で得た２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸メチル0.200gに実施例１６と同様の操作を施すことにより、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム0.196gを得た。
【０１６１】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 6.9-7.9(m,12H); 6.3(s,1H); 5.4(s,2H); 2.7(t,J=7.6Hz,2H); 2.2(s,3H); 2.1(s,3H); 1.2(t,J=7.6Hz,3H)
【０１６２】実施例２６に記載した操作によって、出発化合物を変えることにより、実施例２７〜２８の化合物を合成することができた。
【０１６３】［実施例２７］
２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１６４】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.0-7.8(m,7H); 6.48(s,1H); 5.41(s,2H); 2.80(t,J=7.6Hz,2H); 2.33(s,3H); 2.23(s,3H); 2.10(t,J=6.5Hz,2H); 1.23(t,J=7.3Hz,3H); 0.60(t,J=7.3Hz,3H)
【０１６５】［実施例２８］
２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸ナトリウム
【０１６６】1H-NMR(270MHz,D2O) δ 7.0-7.8(m,7H); 6.6(s,1H); 5.4(s,2H); 2.8(t,J=7.6Hz,2H); 2.4(s,3H); 2.3(s,3H); 1.2(t,J=7.3Hz,3H); 1.0(s,9H)
【０１６７】［参考例７］
２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリルの合成
【０１６８】参考例１の方法で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド27.5g(167mmol)にトルエン167ml 、２−アミノベンゾニトリル19.7g(167mmol)を加えて撹拌し、１４時間還流させたあと放冷した。析出した結晶を濾取し、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒150ml 、およびヘキサン150ml で２回洗浄して、２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル27.5g を得た。一方、濾液から析出した固体を濾取し、ヘキサン100ml 、ついでヘキサン50mlで洗浄して、さらに上記化合物10.0g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ9.0(s,1H); 8.2(s,1H); 7.2-8.1(m,6H); 2.5(s,3H)
【０１６９】［参考例８］
２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【０１７０】参考例７で得た２−［Ｎ−（５−メチル−２−ニトロベンジリデン）アミノ］ベンゾニトリル37.5g(141mmol) に亜リン酸トリエチル82.8ml(483mmol) を加えた。３時間還流させた後放冷した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル80mlで２回、メタノール80mlで２回洗浄して真空乾燥することにより、２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル10.2g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(s,1H); 7.2-8.0(m,7H); 2.4(s,3H)
【０１７１】［参考例９］
５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１７２】参考例８で得た２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル3.53g(15.1mmol) にトルエン11.3mlを加えて撹拌し、さらにアジ化ナトリウム0.982g(15.1mmol)、塩化トリブチルすず4.46ml(16.4mmol)を加え、45時間加熱還流した。放冷しトルエン４mlで希釈したのち、撹拌下10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液1.8ml 、トリチルクロリド4.36g(15.6mmol) を加えた。水10mlを加えて室温で1.5 時間撹拌した後、ヘキサン20mlを加えた。固体を濾取し、水15mlで２回、２：１のヘキサン／トルエン混合溶媒15ml、ヘキサン15mlで順に洗浄した。濾滓を真空乾燥して、５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.0gを得た。
【０１７３】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.1(m,1H); 7.8(s,1H); 6.8-7.6(m,21H); 2.4(s,3H)
【０１７４】［参考例１０］
５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１７５】参考例９の方法で得た５−［２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール14.5g(30.0mmol) に参考例４と同様の操作を施すことにより、５−｛２−［３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］フェニル｝−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール3.67g を得た。
NMR(270MHz,CDCl3) δ8.5(d,J=8Hz,1H); 6.8-7.7(m,21H); 4.6(s,2H)
【０１７６】［参考例１１］
３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１７７】２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン58mg(0.333mmol) のＤＭＦ２ml溶液に水素化ナトリウム15mg(0.366mmol) を加えて30分間撹拌して得られた溶液に参考例１０で得た５−［２−（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール0.250g(0.370mmol) を加えた。
【０１７８】室温で16時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチル10mlと水５mlに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノール混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.134gを得た。
【０１７９】NMR(270MHz,CDCl3) δ8.43(d,J=7.3Hz,1H); 6.74-7.70(m,22H); 5.46(s,2H);2.72(q,J=7.8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.29(t,J=7.6Hz,3H)
【０１８０】［参考例１２］
３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【０１８１】参考例１で得た５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド10.9g(66.0mmol) にトルエン66mlを加えて撹拌し、２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル10.1g(66.0mmol) を加えた。撹拌下１日還流した後、モレキュラーシーブス５Ａ66g を加えて一晩放置した。濾過した後、濾滓をクロロホルム70mlで６回洗浄した。洗浄液を濃縮し、ヘキサン70mlに懸濁した。析出した固体を濾取し、ヘキサン70ml、次いで35mlで洗浄したあと、真空乾燥した。残渣に亜リン酸トリエチル36.5ml(212.7mmol) を加えて１時間還流させた後放冷した。析出した固体を濾取し、メタノール30mlで４回洗浄した後真空乾燥させて、３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル4.87g を得た。更に洗浄液より２次晶0.19g を得た。
【０１８２】NMR(270MHz,CDCl3) δ８．５（ｓ，１Ｈ）； ７．２−７．９（ｍ，６Ｈ）； ２．４（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】［参考例１３］
５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾールの合成
【０１８４】２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに参考例１２で得た３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゾニトリル5.06g を用いて参考例９と同様の操作を行うことにより、５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール8.71g を得た。NMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.9(m,22H); 2.4(s,3H)
【０１８５】［参考例１４］
３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１８６】参考例１３で得た５−［３−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−イソインダゾール−２−イル）フェニル］−２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール4.0g(7.23mmol)に四塩化炭素40mlを加えて撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド1.42g(7.96mmol) を加えて１時間加熱還流した。つぎにＮ−ブロモコハク酸イミド1.22g(6.89mmol) 、アゾビスイソブチロニトリル57mg(0.345mmol) を加えて2.5 時間加熱還流した。放冷した後ジクロロメタン40mlで希釈し、水40mlにあけた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残渣を真空乾燥した。別の反応容器で ２−エチル−５，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.03g(5.88mmol) のＤＭＦ39ml 溶液に水素化ナトリウム0.257g(5.88mmol)を加えて30分間撹拌して得られた溶液に、上で得た残渣を加えた。
【０１８７】室温で15時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチル100ml と水100ml に分配した。酢酸エチル100ml で抽出し、さらにジクロロメタン100ml で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、２：３のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、３−｛［３−ブロモ−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.992gを得た。
【０１８８】NMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１８９】［実施例２９］
参考例１１で合成した化合物を用いて、実施例１と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９０】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−（トリメチルシリルエチニル）−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.7-7.7(m,23H); 5.5(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H); 0.15(s,9H)
【０１９１】［実施例３０］
参考例１４で合成した化合物を用いて、実施例１と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９２】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−（トリメチルシリルエチニル）−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.7-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.67(s,3H); 2.60(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H); 0.15(s,9H)
【０１９３】［実施例３１］
実施例２９で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９４】２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,23H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.66(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１９５】［実施例３２］
実施例３０で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作で下記化合物を合成した。
【０１９６】３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンNMR(270MHz,CDCl3) δ6.8-7.7(m,22H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.8(q,J=8Hz,3H); 2.66(s,3H); 2.59(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)
【０１９７】［実施例３３］
２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１９８】実施例３１で得た２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン0.133gにメタノール５mlを加えて撹拌し、２Ｎ塩酸0.5ml を滴下した。１時間室温で撹拌したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム２mlを加えた。エバポレーターで濃縮し、イオン交換水10mlを加えた。トルエン10mlで抽出したのち、水層に撹拌下２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを４にした。析出した固体を濾取し、イオン交換水２mlで３回洗浄した後減圧下に乾燥して、２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛［３−エチニル−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン74mgを得た。
【０１９９】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(m,7H); 6.9(s,1H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.6(s,3H); 2.5(s,3H); 1.1(t,J=8Hz,3H)
【０２００】［実施例３４］
３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０２０１】実施例３２で得た３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに実施例３３と同様の操作を施すことにより、３−｛［３−エチニル−２−［３−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル］メチル｝−２−エチル−５、７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０２０２】NMR(270MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(m,6H); 6.9(s,1H); 5.5(s,2H); 3.6(s,1H); 2.7(q,J=8Hz,3H); 2.6(s,3H); 2.5(s,3H); 1.1(t,J=8Hz,3H)
【０２０３】［活性試験例１］
ラット平滑筋細胞へのアンジオテンシンIIの結合阻害実験
【０２０４】ラット大動脈由来平滑筋細胞に本発明化合物および 125Ｉ-Tyr4 - アンジオテンシンII（0.25μＣi, 150μｌ:"NEX-105", ＮＥＸ社製、以下 125Ｉ−ＡIIと略す）を加えて室温にて１時間インキュベートした。未結合 125Ｉ−ＡIIをＰＢＳ（リン酸緩衝液）にて洗浄した後、結合 125Ｉ−ＡIIの放射活性を測定し、各実施例で合成した本発明化合物のアンジオテンシンIIの受容体への結合阻害活性値（ＩＣ50）を求めた。その結果は以下の通りであった。
【０２０５】
実施例２の化合物 ＩＣ50：2.76×10-9Ｍ実施例５の化合物 ＩＣ50：2.43×10-9Ｍ実施例２７の化合物 ＩＣ50：6.5 ×10-8Ｍ実施例２８の化合物 ＩＣ50：8.5 ×10-8Ｍ実施例３３の化合物のＩＣ50：2.9 ×10-9Ｍ実施例３４の化合物のＩＣ50：2.6 ×10-9Ｍ
【０２０６】
製剤例１：錠剤 １）本発明の目的化合物 １０．０ｍｇ ２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸ナトリウム ２０ｗｔ％ トウモロコシ澱粉 ３０ｗｔ％ 乳糖 ５０ｗｔ％ ３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ ４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
【０２０７】１）、３）、および４）はいずれも予め１００メッシュの篩いに通す。この１）、３）、４）、および２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末に５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ，６．０ｍｍＲ）して、１錠８．５ｍｇの錠剤とした。
【０２０８】この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（たとえばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしてもよい。
【０２０９】製剤例２：カプセル剤１）本発明の目的化合物 ５０ｇ２）乳糖 ９３５ｇ３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
【０２１０】製剤例３：注射剤１）本発明の目的化合物 ５ｍｇ２）庶糖 １００ｍｇ３）生理食塩水 １０ｍｌ上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再度除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とした。
【０２１１】
【発明の効果】活性試験例で示されるとおり、本発明の２Ｈ−インダゾール誘導体は高いアンジオテンシンII拮抗作用を有し、その血圧降下作用により高血圧症などの循環器系疾患治療剤として有用であると考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体またはその塩。
【化１】
［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。
Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。
Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、アリール基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｒ5 ：アルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基。
Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル基。
Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子。
ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。
Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。
Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。
Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。
ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整数。］
【請求項２】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）nＲ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１の化合物。
【請求項３】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項７】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１の化合物。
【請求項８】２−｛３−ビニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、または、それらの塩。
【請求項１】一般式（１）で表される２Ｈ−インダゾール誘導体またはその塩。
【化１】
［一般式（１）中、Ｒ1 〜Ｒ8 は下記のものを示す。
Ｒ1 ：低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、アルコキシ低級アルキル基、またはアルキルチオ基。
Ｒ2 、Ｒ3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃm Ｆ2m+1−、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10。
Ｒ4 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、アリール基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｒ5 ：アルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基。
Ｒ6 ：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＮ、−ＳＯ3 Ｈ、−ＳＯ2 ＮＨ2 、−ＮＨＳＯ2 ＣＦ3 、またはＣ結合テトラゾリル基。
Ｒ7 、Ｒ8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシル基、またはＣm Ｆ2m+1−。
Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ＣＨまたは窒素原子。
ただし、上記のＲ9 〜Ｒ11、およびｍ、ｎ、ｐは下記のものを示す。
Ｒ9 ：ヒドロキシル基またはアルコキシル基。
Ｒ10：水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。
Ｒ11：低級アルキル基、アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、またはアルアルキル基。
ｍは１〜６の整数。ｎは１〜４の整数。ｐは０〜４の整数。］
【請求項２】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ1 が低級アルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）nＲ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基またはアルコキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１〜４の整数、ｐは０〜４の整数である）である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１の化合物。
【請求項３】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１または２の化合物。
【請求項４】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル基である２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項の化合物。
【請求項７】２Ｈ−インダゾール誘導体が、一般式（１）において、Ｒ1 が低級アルキル基、Ｒ2 とＲ3 が両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、−（ＣＨ2 ）n Ｒ9 、または−（ＣＨ2 ）p ＣＯＲ10（ここにおいて、Ｒ9 はヒドロキシル基、Ｒ10は水素原子、ヒドロキシル基、またはアルコキシル基、ｎは１、ｐは０あるいは１である）、Ｒ4 が水素原子、Ｒ5 がアルケニル基、アルキニル基、アリール置換アルキニル基、アルコキシアリール置換アルキニル基、カルボキシアリール置換アルキニル基、ハロアリール置換アルキニル基、アルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、パーフルオロアルキル基を有するアリール基で置換されたアルキニル基、またはトリアルキルシリル置換アルキニル基、Ｒ6 が−ＣＯＯＨまたはＣ結合テトラゾリル基、Ｒ7 とＲ8 は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、または低級アルキル基、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨである２Ｈ−インダゾール誘導体である、請求項１の化合物。
【請求項８】２−｛３−ビニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−エチニル−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（１−ペンチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（フェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−フルオロフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニルエチニル］−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（３−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（２−メトキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、２−｛３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝安息香酸、または、それらの塩。
【公開番号】特開平７−１９６６５５
【公開日】平成７年（１９９５）８月１日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平６−２１４０７３
【出願日】平成６年（１９９４）９月７日
【出願人】（０００００００４４）旭硝子株式会社 (2,665)
【出願人】（０００１３７７６４）株式会社ミドリ十字 (2)
【公開日】平成７年（１９９５）８月１日
【国際特許分類】
【出願日】平成６年（１９９４）９月７日
【出願人】（０００００００４４）旭硝子株式会社 (2,665)
【出願人】（０００１３７７６４）株式会社ミドリ十字 (2)
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