３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体を使用するＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成
【課題】Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）を効率的で廉価にかつ高純度で合成する方法を提供する。
【解決手段】Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の加水分解または開裂によってその場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの水素化によって製造する。この製造方法は慣用のＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル合成に比べて効率的で低コストである。
【解決手段】Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の加水分解または開裂によってその場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの水素化によって製造する。この製造方法は慣用のＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル合成に比べて効率的で低コストである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体を使用するＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）の合成に関する。この方法によるネオテーム製造は、慣用のネオテーム製造よりも簡単で経済的である。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）は、式：
【０００３】
【化１】
を有している極めて高力価（ショ糖のほぼ８０００倍の甘味）のジペプチド甘味料である。
【０００４】
ネオテームの化学合成は米国特許第５，４８０，６６８号、米国特許第５，５１０，５０８号、米国特許第５，７２８，８６２号及び国際特許ＷＯ００／１５６５６に開示されている。各々の特許の開示は参照によって本発明に含まれるものとする。
【０００５】
米国特許第５，５１０，５０８号及び第５，７２８，８６２号は、アスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの混合物を炭素に付けたＰｄのような触媒で加水分解するネオテームの合成方法を記載している。この合成は次式によって表される：
【０００６】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５４８０６６８号
【特許文献２】米国特許第５５１０５０８号
【特許文献３】米国特許第５７２８８６２号
【特許文献４】国際公開第００／１５６５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この合成に使用される３，３−ジメチルブチルアルデヒドは典型的には、米国特許第５，９０５，１７５に記載されているように３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトから、これを塩基で処理し、次いで蒸留することによって製造される。該特許の開示は参照によって本発明に含まれるものとする。上記のネオテームの製造方法では、ネオテームを製造するために純粋な単離アスパルテームと純粋な単離アルデヒドとを反応させる必要がある。しかしながら、純粋なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを経済的かつ効率的に製造するためには、３，３−ジメチルブチルアルデヒドを先ず単離する必要なしに、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体を直接にネオテームの合成に使用できれば経済的に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）を効率的で廉価にかつ高純度で合成する方法に関する。本発明の１つの実施態様によれば、溶媒または溶媒混合物中、水素化条件下で触媒を用いてアスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることによってネオテームを合成する。
【００１０】
本発明の第二の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で最初に３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを塩基で加水分解し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１１】
本発明の第三の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で酸性加水分解または酸化性開裂によって３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１２】
本発明の第四の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１３】
本発明は、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の加水分解または開裂によってその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（アスパルテーム）との接触水素化によるＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）の合成に関する。より詳細には、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの前駆体を加水分解または開裂してアルデヒドを生成し、次いでこのアルデビトはネオテームの製造のためその場で使用される。したがって、３，３−ジメチルブチルアルデヒドをアスパルテームと合わせる前に単離する必要が削除される。本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの前駆体は、３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタール、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクト、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を包含する。
【００１４】
本発明の第一の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中、水素化条件下、即ち水素の存在下で、アスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタール（ＲＲ’＝（ＯＣＨ３）２）とを触媒によって次式：
【００１５】
【化３】
に従って反応させることによってＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを合成する。
【００１６】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ”、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐｔｅｒ ４，１９９１に概説された手順によって得ることができる。３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００１７】
アスパルテームの添加前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールを加水分解する必要は全く無い。しかしながら、所望の場合には、本発明の第一の実施態様の方法を別々の加水分解段階及び水素化段階として行ってもよい。本発明によれば、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりにこれをアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールの濃度、即ち、実際には加水分解混合物中にその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００１８】
本発明の第二の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを塩基で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いで水素化条件下でアルデヒドとアスパルテームとを触媒によって次式：
【００１９】
【化４】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００２０】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクト（ＲＲ’＝ＯＨ（ＳＯ３Ｎａ））は、米国特許第５，９０５，１７５号に開示された手順によって得ることができる。本発明方法に使用する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトは、ウェットケーキ、ドライケーキまたは水溶液でよい。３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００２１】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトをアスパルテームの添加前に加水分解しなければならないことである。しかしながらこのときにも本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトの加水分解生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に亜硫酸水素アダクトの使用濃度、即ち、実際にはその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００２２】
本発明に使用するための適切な塩基の非限定例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化亜鉛、炭酸亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、アンモニア、第三級アミン、第二級アミン、ピリジン誘導体またはそれらの混合物である。一般的に、塩基の使用量は亜硫酸水素アダクトの量を基準として、好ましくは約１−約１０重量％の範囲、より好ましくは約１−約２重量％である。
【００２３】
本発明の第三の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中の酸性加水分解または酸化性開裂によって３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生することによって３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いで水素化条件下でアルデヒドとアスパルテームとを触媒によって次式：
【００２４】
【化５】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００２５】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン（ＲＲ’＝ＮＯＨ）、セミカルバゾン（ＲＲ’＝ＮＮＨＣＯＮＨ２）またはオキシム（ＲＲ’＝ＮＮＨＰｈ）は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ”、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐｔｅｒ ４，１９９１に概説された手順を介して得ることができる。本発明方法に使用される３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムは、ウェットケーキまたはドライケーキでよい。３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００２６】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを、アスパルテームの添加前に加水分解または開裂しなければならないことである。しかしながらこのときにもまた本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの加水分解生成物または開裂生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。
【００２７】
一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの使用濃度、即ち、実際にはその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００２８】
本発明のこの実施態様の酸加水分解に使用するための適切な酸の非限定例は、酢酸、クエン酸、亜硝酸及びそれらの併用である。一般に溶媒中の酸の濃度は好ましくは３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの量の約１−約５重量％の範囲、より好ましくは約１−２重量％である。
【００２９】
本発明の酸化性開裂に使用するための適切な酸化剤の非限定例は、ｍ−クロロ過安息香酸、オゾン、並びに、過ヨウ素酸ナトリウム、ジアセトキシヨードベンゼン及びヨードソベンゼンのような超原子価ヨウ素剤並びにそれらの組合せを包含する。一般に溶媒中の酸化剤の濃度は、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムとの当量モル比基準で好ましくは約０．５−約３、より好ましくは０．９０−約１．１の範囲である。
【００３０】
本発明の第四の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いでアルデヒドとアスパルテームとを水素化条件下で触媒によって次式：
【００３１】
【化６】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００３２】
本発明に使用するための適当な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体は後出の実施例３に記載の手順または公知の何らかの合成経路によって得られる。この三量体はその前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００３３】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を、アスパルテームの添加前に加水分解しなければならないことである。しかしながらこのときにもまた本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体の加水分解生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体の使用濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で約０．３−約１．１、より好ましくは約０．３３−約０．３５の範囲である。
【００３４】
本発明のこの実施態様に使用するための適切な酸の非限定例は、塩酸、酢酸、硫酸及びそれらの併用である。一般に溶媒中の酸の濃度は三量体の量の約１−約２０重量％、より好ましくは約１−約１０重量％の範囲である。
【００３５】
本発明の第二、第三及び第四の実施態様の各々のアルデヒド前駆体の加水分解または開裂は、公知の任意の手段によって行うことができることに注目するのが肝要である。更に、これらの実施態様の各々では、加水分解または開裂の段階に酸または塩基を使用する場合には中和段階が必要であろう。特に、水素化のためにアスパルテームを添加する前のアルデヒド含有溶媒のｐＨは好ましくは約３−約７の範囲である。アルデヒド含有溶媒のｐＨがこの範囲でない場合には、中和段階が必要である。中和は公知の適切な手段のいずれかによって行うとよい。
【００３６】
ネオテームの合成パラメーターに関する以下の記載は本発明の上記の実施態様のいずれにも通用する。
【００３７】
本発明に使用するための適切なアスパルテームは市販のものでもよく、または、公知の方法によって合成してもよい。また、２００１年５月１８日出願の係属中の米国特許出願Ｎｏ．０９／８５９，４３８は、ネオテーム合成にアスパルテーム前駆体を使用しており、このようなアスパルテーム前駆体も本発明に適宜使用できる。
【００３８】
本発明に使用するための適切な溶媒の非限定例は、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水及びそれらの混合物である。溶媒は、反応体、即ち、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体またはアスパルテームのドライケーキに添加できる。あるいは、溶媒を３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の形成にその場で使用してもよくまたは反応混合物に添加してもよい。
【００３９】
本発明に使用するための適切な触媒はパラジウムまたは白金を基材とする触媒から選択され、その非限定例は、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒またはパラジウムブラックである。その他の触媒の非限定例は、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム、アルミナに付けたロジウム、及び、２００２年３月２８日出願の係属中の米国特許出願Ｎｏ．１０／０１０，３８１に記載されたような混合触媒である。バラジウムまたは白金を基材とする触媒が好ましい。
【００４０】
触媒は、ネオテームを適格な速度及び収率で製造するために有効な量で存在する。一般に、触媒（乾燥基準）とアスパルテームとの重量比は約０．０１：１−約０．２５：１、好ましくは約０．１０：１である。望ましくないジアルキル化アスパルテームの生成量を最小にするためには約１０％の触媒添加量が必要であることに留意するのが肝要である。
【００４１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドとアスパルテームとを典型的には実質的に当量のモル比、即ち、約１：０．９５−１：１で合せる。アスパルテームが過剰モル量になることは浪費でありコスト面で好ましくない。アルデヒド前駆体、従って実際にはアルデヒドのモル量が多くなるほどアルデヒドが不純物を生じ易くなる。
【００４２】
その場生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとアスパルテームとをネオテームの製造に十分な時間及び温度で反応させる。一般にアルデヒドのその場の生成に十分な時間は約０．５−約４８時間の範囲である。一般にネオテームの製造に十分な時間は好ましくは約１−約２４時間、より好ましくは約６−約２４時間の範囲である。一般に本発明のネオテームの製造に十分な温度は好ましくは約２０−約６０℃、より好ましくは約２２−約４０℃の範囲である。
【００４３】
本発明の反応は水素の存在下で行われる。一般に、水素の圧力は、約５ｐｓｉ−約１００ｐｓｉ、好ましくは約３０ｐｓｉ−約５０ｐｓｉの範囲である。
【００４４】
本発明はまた、追加の段階を含み得る。このような追加段階の非限定例は、触媒除去、溶媒濃度調節、保持、播種、冷却（結晶化）、及び、ネオテーム単離である。
【００４５】
触媒は多様な固液分離技術によって分離し得る。非限定例は、スパークラー、クロスフロー、吸引漏斗、バスケット、ベルト、ディスク、ドラム、カートリッジ、キャンドル、リーフ及びバッグフィルターの使用である。更に、重力、圧力、真空及び／または遠心力の使用によって触媒分離性能を増進し得る。更に、触媒の分離速度及び除去効率は、任意の数の様々な濾過媒体を使用することによって増進し得る。濾過媒体の非限定例は、繊維織布、金属織布、多孔金属基板及び合成または天然産の膜である。分離デバイス及び媒体は、常設型、交換型または使い捨て型のいずれでもよい。触媒固体を単独に分離してもよく、または、多孔質セルロース繊維もしくはケイソウ土シリカ型濾過助剤の使用によって分離を支援してもよい。これらは媒体プレコートとして使用されるか及び／または触媒スラリーと共に直接使用される。分離デバイスは固体媒体洗浄、固体排出及び／または固体と媒体とのバックフラッシを行うように全自動モードまたは手動モードで作動できる。触媒は、気体、液体または機械的手段を使用して洗浄され濾過媒体から排出され得る。触媒単独または触媒と濾過助剤との一部または全部を以後の水素化反応に使用すべくリサイクルできる。
【００４６】
水が存在するときは反応混合物は、ジアルキル化イミダゾリジノンがα−ネオテーム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドに加水分解するために十分な温度で十分な時間維持され得る。一般に、反応混合物を約２０−５０℃で約０．５−２４時間維持する。本発明の好ましい実施態様では、反応混合物を約２−４時間維持する。
【００４７】
典型的にはネオテームの結晶化は混合物を約０−２５℃、好ましくは約５−１０℃で約０．５−２時間、好ましくは約１−２時間の期間にわたって冷却することによって得られる。
【００４８】
結晶化前または結晶化中の播種は本発明の調節速度の結晶成長を開始させ得る。従って、場合によっては反応混合物に溶液中で０．０００１−１０重量％、好ましくは０．１−１重量％、最も好ましくは０．１−０．５重量％の量のＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを播種してもよい。播種は典型的には２５−３５℃、好ましくは２８−３０℃で行う。
【００４９】
反応混合物またはネオテーム含有溶液は、本発明の実施態様次第で撹拌してもよく撹拌しなくてもよい。
【００５０】
結晶化ネオテームは遠心力を利用する様々な固液分離技術によって溶媒溶液から分離し得る。分離技術の非限定例は、縦型及び横型の多孔バスケット遠心機、固体ボウル遠心機、デカンタ遠心機、ピーラー型遠心機、プッシャー型遠心機、Ｈｅｉｎｋｅｌ型遠心機、ディスクスタック遠心機、及び、サイクロン分離である。更に、圧力、真空及び重力濾過法のいずれかによって分離を増進し得る。これらは非限定的に、ベルト、ドラム、吸引漏斗型、リーフ、プレート、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ型、スパークラー型、及び、バッグフィルター及びフィルタープレスの使用を含む。ネオテーム固液分離デバイスの動作は、連続、半連続またはバッチモードのいずれでもよい。また、ネオテーム固体を分離デバイスにおいて種々の液体溶媒を使用して洗浄してもよい。溶媒の非限定例は、水、メタノール及びそれらの混合物である。また、残留液体溶媒を蒸発させるためにネオテーム固体を分離デバイスにおいて任意の数の気体を使用して部分的または全面的に乾燥してもよい。気体の非限定例は、窒素及び空気である。ネオテーム固体は固体を溶解するかまたは固体形態を維持する液体、気体または機械的手段を使用して分離デバイスから全自動的または手動的に取り出される。
【００５１】
本発明に従って合成されたネオテームは、以下の方法を非限定例とする公知の任意の方法によって精製し得る。米国特許第５，７２８，８６２号は、ネオテームを水性／有機性溶媒溶液から沈殿させる精製方法を概説している。この方法では、水性／有機性溶媒溶液中の有機溶媒の量が約１７−約３０重量％である。米国特許第６，４２３，８６４号は、種々の有機溶媒／水性有機溶媒混合物中の結晶化によるネオテームの精製方法に関する。これらの方法の各々は有機溶媒と水との混合物及び溶媒蒸留の使用を含む。１９９９年１１月２４日出願の同時係属出願である米国特許出願Ｎｏ．０９／４４９，３１４は、クロマトグラフィーを使用するネオテーム精製方法に関する。
【００５２】
本発明に従って合成されたネオテームは一水和物であり、無水物形態にするためには乾燥すればよい。
【００５３】
結晶化し単離したネオテーム固体を種々の乾燥方法によって更に精製してもよい。このような方法は当業者に公知であり、その非限定例は、回転真空乾燥機、流体床乾燥機、回転トンネル乾燥機、プレート乾燥機、トレー乾燥機、Ｎａｕｔａ型乾燥機、噴霧乾燥機、フラッシュ乾燥機、ミクロン乾燥機、パン乾燥機、高速及び低速のパドル乾燥機、及び、マイクロ波乾燥機である。
【００５４】
上述の本発明の方法は、従来のネオテーム合成経路に比較して多くの利点を実現し得る。特に、３，３−ジメチルブチルアルデヒドをアスパルテームと合せる前に単離するための複雑な処理段階が削除される。製造規模の面では、この結果として、処理時間が節減でき、また、コストも有意に節減できる。
【００５５】
以下の実施例は本発明のいくつかの好ましい実施態様の代表例を示したものであり、本発明がこれらの実施例に限定されることを意味しない。
【実施例１】
【００５６】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素ナトリウムアダクト（４．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ）及び水（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。混合物を沸騰するまで加熱し、蒸留すると、３，３−ジメチルブチルアルデヒドと水との共沸混合物が得られた（ｂ．ｐ．８２−８５℃）。この共沸混合物にＬ−アスパルテーム（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５％、０．１６ｇ）を充填した。混合物を３０ｐｓｉ／室温で１２−１６時間水素化した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発機で減圧下、室温でメタノールを半量（２５ｍＬ）に減縮し、これに水（３０ｍＬ）を添加した。残りのメタノールを１５−３０％のレベルまで蒸留した。混合物を室温で撹拌しながら２−１２時間維持した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃／真空室（ｈｏｕｓｅ ｖａｃ）／１６時間乾燥すると２．８ｇ（５６％）の白色固体（ＨＰＬＣで＞９７％の純度）が得られた。
【実施例２】
【００５７】
Ｌ−アスパルテーム（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３，３ジメチルブチルアルデヒドのジメチルアセタール（１．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５％、０．１６ｇ）のスラリーを３０ｐｓｉ／室温で１２−１６時間水素化した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発機で減圧下、室温でメタノールを半量（２５ｍＬ）に減縮し、これに水（３０ｍＬ）を添加した。残りのメタノールを１５−３０％のレベルまで蒸留した。混合物を室温で撹拌しながら２−１２時間維持した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃／真空室／１６時間乾燥すると３．９ｇ（７３％）の白色固体（ＨＰＬＣで＞９７％の純度）が得られた。
【実施例３】
【００５８】
３，３−ジメチルブタノール（１０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃に冷却し、濃硫酸（０．１ｇ）を添加した。次に、反応混合物を−３０℃に冷却し（反応混合物はこの温度で凝固した）同じ温度で２時間維持した。混合物を０℃に加温しジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）及び水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（１５ｍｍ Ｈｇ、４０℃水浴）で蒸発させると無色固体（８．８ｇ）が得られた。ＮＭＲ分析は純度９５％の所望の２、４、６−トリネオペンチル−１、３、５トリオキサンを示した。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し濾過した。次にこの溶液に水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し−２０℃に冷却して１時間維持した。無色固体を分離し、水洗し、真空下で乾燥すると、純粋な生成物（７．５ｇ）が得られた。
【００５９】
２，４，６−トリネオペンチル−１，３，５−トリオキサン（３．３ｇ、約１０．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの２０％塩酸水溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した（６８−６９℃）。ＮＭＲ分析は３，３−ジメチルブチルアルデヒド及びベンゼンに対応するシグナルだけを示した。混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７に中和し、有機相を窒素下、メタノール（１５０ｍＬ）中のアスパルテーム（９．４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）の撹拌懸濁液に移した。水素によって窒素を除去し、反応混合物を軽度の水素圧力下で（＜１ｐｓｉ）１４時間激しく攪拌した。次に混合物をセライトで濾過した。セライト層をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で半量（約８０−９０ｍＬ）まで蒸発させ、濾過し、残渣に水（約１００ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で穏やかに（約０−５℃の低温を維持するために加熱しないで）蒸発させてメタノールを除去し、次いで室温で２４時間維持した。沈殿物を濾別し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１４時間乾燥するとネオテームが得られた（６．８８ｇ、５７％）。
【００６０】
好ましい実施態様及び特定実施例に基づいて本発明を説明した。本発明の要旨及び範囲を逸脱しない種々の変更及び修正が可能であることは常套的な実験作業によって当業者に明らかにされるであろう。本発明は上述の詳細な記載に限定されることなく特許請求の範囲及びその等価範囲によって定義されていることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体を使用するＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）の合成に関する。この方法によるネオテーム製造は、慣用のネオテーム製造よりも簡単で経済的である。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）は、式：
【０００３】
【化１】
を有している極めて高力価（ショ糖のほぼ８０００倍の甘味）のジペプチド甘味料である。
【０００４】
ネオテームの化学合成は米国特許第５，４８０，６６８号、米国特許第５，５１０，５０８号、米国特許第５，７２８，８６２号及び国際特許ＷＯ００／１５６５６に開示されている。各々の特許の開示は参照によって本発明に含まれるものとする。
【０００５】
米国特許第５，５１０，５０８号及び第５，７２８，８６２号は、アスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドとの混合物を炭素に付けたＰｄのような触媒で加水分解するネオテームの合成方法を記載している。この合成は次式によって表される：
【０００６】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５４８０６６８号
【特許文献２】米国特許第５５１０５０８号
【特許文献３】米国特許第５７２８８６２号
【特許文献４】国際公開第００／１５６５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この合成に使用される３，３−ジメチルブチルアルデヒドは典型的には、米国特許第５，９０５，１７５に記載されているように３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトから、これを塩基で処理し、次いで蒸留することによって製造される。該特許の開示は参照によって本発明に含まれるものとする。上記のネオテームの製造方法では、ネオテームを製造するために純粋な単離アスパルテームと純粋な単離アルデヒドとを反応させる必要がある。しかしながら、純粋なＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを経済的かつ効率的に製造するためには、３，３−ジメチルブチルアルデヒドを先ず単離する必要なしに、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体を直接にネオテームの合成に使用できれば経済的に有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）を効率的で廉価にかつ高純度で合成する方法に関する。本発明の１つの実施態様によれば、溶媒または溶媒混合物中、水素化条件下で触媒を用いてアスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることによってネオテームを合成する。
【００１０】
本発明の第二の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で最初に３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを塩基で加水分解し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１１】
本発明の第三の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で酸性加水分解または酸化性開裂によって３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１２】
本発明の第四の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解し、次いで水素化条件下でアスパルテームを触媒と共に添加することによってネオテームを合成する。
【００１３】
本発明は、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の加水分解または開裂によってその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（アスパルテーム）との接触水素化によるＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル（ネオテーム）の合成に関する。より詳細には、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの前駆体を加水分解または開裂してアルデヒドを生成し、次いでこのアルデビトはネオテームの製造のためその場で使用される。したがって、３，３−ジメチルブチルアルデヒドをアスパルテームと合わせる前に単離する必要が削除される。本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの前駆体は、３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタール、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクト、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を包含する。
【００１４】
本発明の第一の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中、水素化条件下、即ち水素の存在下で、アスパルテームと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタール（ＲＲ’＝（ＯＣＨ３）２）とを触媒によって次式：
【００１５】
【化３】
に従って反応させることによってＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを合成する。
【００１６】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ”、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐｔｅｒ ４，１９９１に概説された手順によって得ることができる。３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００１７】
アスパルテームの添加前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールを加水分解する必要は全く無い。しかしながら、所望の場合には、本発明の第一の実施態様の方法を別々の加水分解段階及び水素化段階として行ってもよい。本発明によれば、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりにこれをアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールの濃度、即ち、実際には加水分解混合物中にその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００１８】
本発明の第二の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを塩基で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いで水素化条件下でアルデヒドとアスパルテームとを触媒によって次式：
【００１９】
【化４】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００２０】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクト（ＲＲ’＝ＯＨ（ＳＯ３Ｎａ））は、米国特許第５，９０５，１７５号に開示された手順によって得ることができる。本発明方法に使用する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトは、ウェットケーキ、ドライケーキまたは水溶液でよい。３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００２１】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトをアスパルテームの添加前に加水分解しなければならないことである。しかしながらこのときにも本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトの加水分解生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に亜硫酸水素アダクトの使用濃度、即ち、実際にはその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００２２】
本発明に使用するための適切な塩基の非限定例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化亜鉛、炭酸亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、アンモニア、第三級アミン、第二級アミン、ピリジン誘導体またはそれらの混合物である。一般的に、塩基の使用量は亜硫酸水素アダクトの量を基準として、好ましくは約１−約１０重量％の範囲、より好ましくは約１−約２重量％である。
【００２３】
本発明の第三の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中の酸性加水分解または酸化性開裂によって３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生することによって３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いで水素化条件下でアルデヒドとアスパルテームとを触媒によって次式：
【００２４】
【化５】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００２５】
本発明に使用するための適切な３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン（ＲＲ’＝ＮＯＨ）、セミカルバゾン（ＲＲ’＝ＮＮＨＣＯＮＨ２）またはオキシム（ＲＲ’＝ＮＮＨＰｈ）は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ”、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐｔｅｒ ４，１９９１に概説された手順を介して得ることができる。本発明方法に使用される３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムは、ウェットケーキまたはドライケーキでよい。３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムは、その前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００２６】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを、アスパルテームの添加前に加水分解または開裂しなければならないことである。しかしながらこのときにもまた本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの加水分解生成物または開裂生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。
【００２７】
一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの使用濃度、即ち、実際にはその場で生成する３，３−ジメチルブチルアルデヒドの濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で好ましくは約０．９０−約１．１、より好ましくは約０．９８−約１．０の範囲である。
【００２８】
本発明のこの実施態様の酸加水分解に使用するための適切な酸の非限定例は、酢酸、クエン酸、亜硝酸及びそれらの併用である。一般に溶媒中の酸の濃度は好ましくは３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの量の約１−約５重量％の範囲、より好ましくは約１−２重量％である。
【００２９】
本発明の酸化性開裂に使用するための適切な酸化剤の非限定例は、ｍ−クロロ過安息香酸、オゾン、並びに、過ヨウ素酸ナトリウム、ジアセトキシヨードベンゼン及びヨードソベンゼンのような超原子価ヨウ素剤並びにそれらの組合せを包含する。一般に溶媒中の酸化剤の濃度は、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムとの当量モル比基準で好ましくは約０．５−約３、より好ましくは０．９０−約１．１の範囲である。
【００３０】
本発明の第四の実施態様では、溶媒または溶媒混合物中で３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で生成し、次いでアルデヒドとアスパルテームとを水素化条件下で触媒によって次式：
【００３１】
【化６】
に従って反応させることによってネオテームを合成する。
【００３２】
本発明に使用するための適当な３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体は後出の実施例３に記載の手順または公知の何らかの合成経路によって得られる。この三量体はその前駆体からその場で公知の合成経路のいずれかにおいて使用できる（上記参照）。
【００３３】
重要なことは、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を、アスパルテームの添加前に加水分解しなければならないことである。しかしながらこのときにもまた本発明では、アスパルテーム添加の前に３，３−ジメチルブチルアルデヒドを単離しない。その代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体の加水分解生成物をアスパルテームとその場で反応させてネオテームを製造する。一般に３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体の使用濃度は、アスパルテームとの当量モル比基準で約０．３−約１．１、より好ましくは約０．３３−約０．３５の範囲である。
【００３４】
本発明のこの実施態様に使用するための適切な酸の非限定例は、塩酸、酢酸、硫酸及びそれらの併用である。一般に溶媒中の酸の濃度は三量体の量の約１−約２０重量％、より好ましくは約１−約１０重量％の範囲である。
【００３５】
本発明の第二、第三及び第四の実施態様の各々のアルデヒド前駆体の加水分解または開裂は、公知の任意の手段によって行うことができることに注目するのが肝要である。更に、これらの実施態様の各々では、加水分解または開裂の段階に酸または塩基を使用する場合には中和段階が必要であろう。特に、水素化のためにアスパルテームを添加する前のアルデヒド含有溶媒のｐＨは好ましくは約３−約７の範囲である。アルデヒド含有溶媒のｐＨがこの範囲でない場合には、中和段階が必要である。中和は公知の適切な手段のいずれかによって行うとよい。
【００３６】
ネオテームの合成パラメーターに関する以下の記載は本発明の上記の実施態様のいずれにも通用する。
【００３７】
本発明に使用するための適切なアスパルテームは市販のものでもよく、または、公知の方法によって合成してもよい。また、２００１年５月１８日出願の係属中の米国特許出願Ｎｏ．０９／８５９，４３８は、ネオテーム合成にアスパルテーム前駆体を使用しており、このようなアスパルテーム前駆体も本発明に適宜使用できる。
【００３８】
本発明に使用するための適切な溶媒の非限定例は、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水及びそれらの混合物である。溶媒は、反応体、即ち、３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体またはアスパルテームのドライケーキに添加できる。あるいは、溶媒を３，３−ジメチルブチルアルデヒド前駆体の形成にその場で使用してもよくまたは反応混合物に添加してもよい。
【００３９】
本発明に使用するための適切な触媒はパラジウムまたは白金を基材とする触媒から選択され、その非限定例は、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒またはパラジウムブラックである。その他の触媒の非限定例は、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム、アルミナに付けたロジウム、及び、２００２年３月２８日出願の係属中の米国特許出願Ｎｏ．１０／０１０，３８１に記載されたような混合触媒である。バラジウムまたは白金を基材とする触媒が好ましい。
【００４０】
触媒は、ネオテームを適格な速度及び収率で製造するために有効な量で存在する。一般に、触媒（乾燥基準）とアスパルテームとの重量比は約０．０１：１−約０．２５：１、好ましくは約０．１０：１である。望ましくないジアルキル化アスパルテームの生成量を最小にするためには約１０％の触媒添加量が必要であることに留意するのが肝要である。
【００４１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドとアスパルテームとを典型的には実質的に当量のモル比、即ち、約１：０．９５−１：１で合せる。アスパルテームが過剰モル量になることは浪費でありコスト面で好ましくない。アルデヒド前駆体、従って実際にはアルデヒドのモル量が多くなるほどアルデヒドが不純物を生じ易くなる。
【００４２】
その場生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドとアスパルテームとをネオテームの製造に十分な時間及び温度で反応させる。一般にアルデヒドのその場の生成に十分な時間は約０．５−約４８時間の範囲である。一般にネオテームの製造に十分な時間は好ましくは約１−約２４時間、より好ましくは約６−約２４時間の範囲である。一般に本発明のネオテームの製造に十分な温度は好ましくは約２０−約６０℃、より好ましくは約２２−約４０℃の範囲である。
【００４３】
本発明の反応は水素の存在下で行われる。一般に、水素の圧力は、約５ｐｓｉ−約１００ｐｓｉ、好ましくは約３０ｐｓｉ−約５０ｐｓｉの範囲である。
【００４４】
本発明はまた、追加の段階を含み得る。このような追加段階の非限定例は、触媒除去、溶媒濃度調節、保持、播種、冷却（結晶化）、及び、ネオテーム単離である。
【００４５】
触媒は多様な固液分離技術によって分離し得る。非限定例は、スパークラー、クロスフロー、吸引漏斗、バスケット、ベルト、ディスク、ドラム、カートリッジ、キャンドル、リーフ及びバッグフィルターの使用である。更に、重力、圧力、真空及び／または遠心力の使用によって触媒分離性能を増進し得る。更に、触媒の分離速度及び除去効率は、任意の数の様々な濾過媒体を使用することによって増進し得る。濾過媒体の非限定例は、繊維織布、金属織布、多孔金属基板及び合成または天然産の膜である。分離デバイス及び媒体は、常設型、交換型または使い捨て型のいずれでもよい。触媒固体を単独に分離してもよく、または、多孔質セルロース繊維もしくはケイソウ土シリカ型濾過助剤の使用によって分離を支援してもよい。これらは媒体プレコートとして使用されるか及び／または触媒スラリーと共に直接使用される。分離デバイスは固体媒体洗浄、固体排出及び／または固体と媒体とのバックフラッシを行うように全自動モードまたは手動モードで作動できる。触媒は、気体、液体または機械的手段を使用して洗浄され濾過媒体から排出され得る。触媒単独または触媒と濾過助剤との一部または全部を以後の水素化反応に使用すべくリサイクルできる。
【００４６】
水が存在するときは反応混合物は、ジアルキル化イミダゾリジノンがα−ネオテーム及び３，３−ジメチルブチルアルデヒドに加水分解するために十分な温度で十分な時間維持され得る。一般に、反応混合物を約２０−５０℃で約０．５−２４時間維持する。本発明の好ましい実施態様では、反応混合物を約２−４時間維持する。
【００４７】
典型的にはネオテームの結晶化は混合物を約０−２５℃、好ましくは約５−１０℃で約０．５−２時間、好ましくは約１−２時間の期間にわたって冷却することによって得られる。
【００４８】
結晶化前または結晶化中の播種は本発明の調節速度の結晶成長を開始させ得る。従って、場合によっては反応混合物に溶液中で０．０００１−１０重量％、好ましくは０．１−１重量％、最も好ましくは０．１−０．５重量％の量のＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルを播種してもよい。播種は典型的には２５−３５℃、好ましくは２８−３０℃で行う。
【００４９】
反応混合物またはネオテーム含有溶液は、本発明の実施態様次第で撹拌してもよく撹拌しなくてもよい。
【００５０】
結晶化ネオテームは遠心力を利用する様々な固液分離技術によって溶媒溶液から分離し得る。分離技術の非限定例は、縦型及び横型の多孔バスケット遠心機、固体ボウル遠心機、デカンタ遠心機、ピーラー型遠心機、プッシャー型遠心機、Ｈｅｉｎｋｅｌ型遠心機、ディスクスタック遠心機、及び、サイクロン分離である。更に、圧力、真空及び重力濾過法のいずれかによって分離を増進し得る。これらは非限定的に、ベルト、ドラム、吸引漏斗型、リーフ、プレート、Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ型、スパークラー型、及び、バッグフィルター及びフィルタープレスの使用を含む。ネオテーム固液分離デバイスの動作は、連続、半連続またはバッチモードのいずれでもよい。また、ネオテーム固体を分離デバイスにおいて種々の液体溶媒を使用して洗浄してもよい。溶媒の非限定例は、水、メタノール及びそれらの混合物である。また、残留液体溶媒を蒸発させるためにネオテーム固体を分離デバイスにおいて任意の数の気体を使用して部分的または全面的に乾燥してもよい。気体の非限定例は、窒素及び空気である。ネオテーム固体は固体を溶解するかまたは固体形態を維持する液体、気体または機械的手段を使用して分離デバイスから全自動的または手動的に取り出される。
【００５１】
本発明に従って合成されたネオテームは、以下の方法を非限定例とする公知の任意の方法によって精製し得る。米国特許第５，７２８，８６２号は、ネオテームを水性／有機性溶媒溶液から沈殿させる精製方法を概説している。この方法では、水性／有機性溶媒溶液中の有機溶媒の量が約１７−約３０重量％である。米国特許第６，４２３，８６４号は、種々の有機溶媒／水性有機溶媒混合物中の結晶化によるネオテームの精製方法に関する。これらの方法の各々は有機溶媒と水との混合物及び溶媒蒸留の使用を含む。１９９９年１１月２４日出願の同時係属出願である米国特許出願Ｎｏ．０９／４４９，３１４は、クロマトグラフィーを使用するネオテーム精製方法に関する。
【００５２】
本発明に従って合成されたネオテームは一水和物であり、無水物形態にするためには乾燥すればよい。
【００５３】
結晶化し単離したネオテーム固体を種々の乾燥方法によって更に精製してもよい。このような方法は当業者に公知であり、その非限定例は、回転真空乾燥機、流体床乾燥機、回転トンネル乾燥機、プレート乾燥機、トレー乾燥機、Ｎａｕｔａ型乾燥機、噴霧乾燥機、フラッシュ乾燥機、ミクロン乾燥機、パン乾燥機、高速及び低速のパドル乾燥機、及び、マイクロ波乾燥機である。
【００５４】
上述の本発明の方法は、従来のネオテーム合成経路に比較して多くの利点を実現し得る。特に、３，３−ジメチルブチルアルデヒドをアスパルテームと合せる前に単離するための複雑な処理段階が削除される。製造規模の面では、この結果として、処理時間が節減でき、また、コストも有意に節減できる。
【００５５】
以下の実施例は本発明のいくつかの好ましい実施態様の代表例を示したものであり、本発明がこれらの実施例に限定されることを意味しない。
【実施例１】
【００５６】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素ナトリウムアダクト（４．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ）及び水（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。混合物を沸騰するまで加熱し、蒸留すると、３，３−ジメチルブチルアルデヒドと水との共沸混合物が得られた（ｂ．ｐ．８２−８５℃）。この共沸混合物にＬ−アスパルテーム（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５％、０．１６ｇ）を充填した。混合物を３０ｐｓｉ／室温で１２−１６時間水素化した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発機で減圧下、室温でメタノールを半量（２５ｍＬ）に減縮し、これに水（３０ｍＬ）を添加した。残りのメタノールを１５−３０％のレベルまで蒸留した。混合物を室温で撹拌しながら２−１２時間維持した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃／真空室（ｈｏｕｓｅ ｖａｃ）／１６時間乾燥すると２．８ｇ（５６％）の白色固体（ＨＰＬＣで＞９７％の純度）が得られた。
【実施例２】
【００５７】
Ｌ−アスパルテーム（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、３，３ジメチルブチルアルデヒドのジメチルアセタール（１．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５％、０．１６ｇ）のスラリーを３０ｐｓｉ／室温で１２−１６時間水素化した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発機で減圧下、室温でメタノールを半量（２５ｍＬ）に減縮し、これに水（３０ｍＬ）を添加した。残りのメタノールを１５−３０％のレベルまで蒸留した。混合物を室温で撹拌しながら２−１２時間維持した。沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃／真空室／１６時間乾燥すると３．９ｇ（７３％）の白色固体（ＨＰＬＣで＞９７％の純度）が得られた。
【実施例３】
【００５８】
３，３−ジメチルブタノール（１０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃に冷却し、濃硫酸（０．１ｇ）を添加した。次に、反応混合物を−３０℃に冷却し（反応混合物はこの温度で凝固した）同じ温度で２時間維持した。混合物を０℃に加温しジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）及び水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（１５ｍｍ Ｈｇ、４０℃水浴）で蒸発させると無色固体（８．８ｇ）が得られた。ＮＭＲ分析は純度９５％の所望の２、４、６−トリネオペンチル−１、３、５トリオキサンを示した。粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し濾過した。次にこの溶液に水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し−２０℃に冷却して１時間維持した。無色固体を分離し、水洗し、真空下で乾燥すると、純粋な生成物（７．５ｇ）が得られた。
【００５９】
２，４，６−トリネオペンチル−１，３，５−トリオキサン（３．３ｇ、約１０．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの２０％塩酸水溶液を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１時間還流した（６８−６９℃）。ＮＭＲ分析は３，３−ジメチルブチルアルデヒド及びベンゼンに対応するシグナルだけを示した。混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝７に中和し、有機相を窒素下、メタノール（１５０ｍＬ）中のアスパルテーム（９．４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）の撹拌懸濁液に移した。水素によって窒素を除去し、反応混合物を軽度の水素圧力下で（＜１ｐｓｉ）１４時間激しく攪拌した。次に混合物をセライトで濾過した。セライト層をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で半量（約８０−９０ｍＬ）まで蒸発させ、濾過し、残渣に水（約１００ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で穏やかに（約０−５℃の低温を維持するために加熱しないで）蒸発させてメタノールを除去し、次いで室温で２４時間維持した。沈殿物を濾別し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１４時間乾燥するとネオテームが得られた（６．８８ｇ、５７％）。
【００６０】
好ましい実施態様及び特定実施例に基づいて本発明を説明した。本発明の要旨及び範囲を逸脱しない種々の変更及び修正が可能であることは常套的な実験作業によって当業者に明らかにされるであろう。本発明は上述の詳細な記載に限定されることなく特許請求の範囲及びその等価範囲によって定義されていることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中のＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールとの混合物を、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させる段階を含む、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項２】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０−約１．１の範囲で混合物中に存在する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８−約１．０の範囲で混合物中に存在する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを溶媒中の塩基で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項１１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０−約１．１の量で使用される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８−約１．０の量で使用される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化亜鉛、炭酸亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、アンモニア、第三級アミン、第二級アミン、ピリジン誘導体及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、亜硫酸水素アダクトの約１−約１０重量％の量で存在する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
溶媒中、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項２３】
再生段階が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを酸で加水分解する処理を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
酸が、酢酸、クエン酸、亜硝酸及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
酸が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの約１から約１０重量％の量で存在する請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
再生段階が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを酸化的に開裂する処理を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸、オゾン、過ヨウ素酸ナトリウム、ジアセトキシヨードベンゼン、ヨードソベンゼン及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
酸化剤が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムとの当量モル比基準で約０．５から約３．０の量で存在する請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０から約１．１の量で使用される請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８から約１．０の量で使用される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒中、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項３９】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体が、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．３から約１．１の量で使用される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体が、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．３３から約０．３５の量で使用される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
酸が、塩酸、酢酸、硫酸及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
酸が、三量体の約１から約２０重量％の量で存在する請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項３８に記載の方法。
【請求項１】
溶媒中のＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールとの混合物を、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させる段階を含む、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項２】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０−約１．１の範囲で混合物中に存在する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドジメチルアセタールが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８−約１．０の範囲で混合物中に存在する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−ａ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトを溶媒中の塩基で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項１１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０−約１．１の量で使用される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの亜硫酸水素アダクトが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８−約１．０の量で使用される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化亜鉛、炭酸亜鉛、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、アンモニア、第三級アミン、第二級アミン、ピリジン誘導体及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、亜硫酸水素アダクトの約１−約１０重量％の量で存在する請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
溶媒中、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムから３，３−ジメチルブチルアルデヒドを再生して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項２３】
再生段階が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを酸で加水分解する処理を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
酸が、酢酸、クエン酸、亜硝酸及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
酸が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムの約１から約１０重量％の量で存在する請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
再生段階が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムを酸化的に開裂する処理を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸、オゾン、過ヨウ素酸ナトリウム、ジアセトキシヨードベンゼン、ヨードソベンゼン及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
酸化剤が、３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムとの当量モル比基準で約０．５から約３．０の量で存在する請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９０から約１．１の量で使用される請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドのヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムが、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．９８から約１．０の量で使用される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
溶媒中、３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体を酸で加水分解して３，３−ジメチルブチルアルデヒドをその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させる段階と、および
その場で生成した３，３−ジメチルブチルアルデヒドをＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルと、触媒及び水素の存在下、Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間及び温度で反応させると段階と、
を含むＮ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルの合成方法。
【請求項３９】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体が、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．３から約１．１の量で使用される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
３，３−ジメチルブチルアルデヒドの三量体が、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルとの当量モル比基準で約０．３３から約０．３５の量で使用される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
酸が、塩酸、酢酸、硫酸及びそれらの組合せから成るグループから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
酸が、三量体の約１から約２０重量％の量で存在する請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
触媒が、活性炭に付けた白金、活性炭に付けたパラジウム、白金黒、パラジウムブラック、シリカに付けたニッケル、アルミナに付けたニッケル、ラネーニッケル、ルテニウムブラック、炭素に付けたルテニウム、炭素に付けた水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、ロジウムブラック、炭素に付けたロジウム及びアルミナに付けたロジウムから成るグループから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンｌ−メチルエステルに対する乾燥基準の触媒の重量比が、約０．０１：１から約０．２５：１の範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
溶媒が、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール、イソブチルメチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水及びそれらの混合物から成るグルーブから選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な温度が、約２０℃から約６０℃である請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステルが生成するために十分な時間が、約１時間から約２４時間である請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
水素の圧力が、約５ｐｓｉから約１００ｐｓｉである請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
その場で生成された３，３−ジメチルブチルアルデヒドを含有している溶媒を約３から約７の範囲のｐＨとなるように中和する段階を更に含む請求項３８に記載の方法。
【公開番号】特開２０１１−２６３２３（Ｐ２０１１−２６３２３Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１８１２８９（Ｐ２０１０−１８１２８９）
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５３２５３９（Ｐ２００６−５３２５３９）の分割
【原出願日】平成１６年４月３０日（２００４．４．３０）
【出願人】（５０５４１０５６４）ニユートラスウイート・カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１８１２８９（Ｐ２０１０−１８１２８９）
【出願日】平成２２年８月１３日（２０１０．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５３２５３９（Ｐ２００６−５３２５３９）の分割
【原出願日】平成１６年４月３０日（２００４．４．３０）
【出願人】（５０５４１０５６４）ニユートラスウイート・カンパニー (2)
【Ｆターム（参考）】
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