５ＨＴ▲下４▼−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、その製造法およびその医薬としての使用に関する。
EP−Ａ−429984（ニッシン・フラウアー・ミリング・カンパニー・リミテッド（Nissin Flour Milling Co.,Ltd.））には、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が記載されている。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）第146巻（1988年）,187〜188頁、およびナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol.）（1989年）第340巻:403〜410頁には、現在は５−HT4受容体と命名されている古典的でない５−ヒドロキシトリプタミン受容体が記載されており、５−HT3受容体アンタゴニストでもあるICS205−930がこの受容体においてアンタゴニストとして作用することが記載されている。
WO91/16045（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited）には、心房不整脈および卒中の治療における心臓の５−HT4受容体アンタゴニストの使用が記載されている。
EP−Ａ−501322（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited）には、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が記載されている。
新規で、構造的に独特な１つのクラスの化合物がついに発見された。該化合物は、アザ環式、縮合アザ二環式あるいはアミノアルキル基を伴った、アルケンオキシにより1,2−二置換されたインドール誘導体である。これらの化合物は５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する。
したがって、本発明は、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
［式中、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2、CH2、CHまたはNRであり、ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキル；
Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖；
R1およびR2は水素またはＣ１〜６アルキル；
R3は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜６アルコキシ；
R4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ；
ＹはＯまたはNH; Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
（式中、n1は１、２、３または4;n2は０、１、２、３または4;n3は２、３、４または5; ｑは０、１、２、または3;pは０、１、または2;mは０、１または2; R5は水素、Ｃ１〜12アルキル、アラルキルであるか、またはR5はｚが２または３である(CH2)z−R10であって、R10はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、COC6H5、−CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択され（ここにR11およびR12は水素またはＣ１〜６アルキル）；
R6、R7およびR8は独立して水素またはＣ１〜６アルキル；
R9は水素またはＣ１〜10アルキルを意味する）
で表される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
アルキル基またはアルキル含有基の例としては、適当なC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11またはC12分枝鎖、直鎖あるいは環式アルキルが挙げられる。Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルが挙げられる。環式アルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
アリールとしては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたフェニルおよびナフチルが挙げられる。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
ＸはしばしばＯである。
Ａとしては、ｒが０、１または２である−CH2-(CH2)r-CH2−；−CH2-CH=CH−；−C(CH3)=CHが挙げられ、また、ＸがCHあるいはＮである場合にはＡは−(CH2)2−CH＝または−CH＝CH−CH＝であってもよい。他のＡの例は後記実施例に記載してある。
R1およびR2はしばしば水素であるかまたはR1およびR2はgem−ジメチルである。
ｒはしばしば１である。
好ましくはR3は水素である。
好ましくはR4は水素またはフッ素のごときハロゲンである。
好ましくはＹはＯまたはNHである。
Ｚが式（ｂ）である場合、好ましくは、n2は、エステルまたはアミド結合の間の炭素原子数が２ないし４個となるような数である。
ｐおよびｍに関する適当な数としては、ｐ＝ｍ＝1;p＝0,m＝１、ｐ＝1,m＝２、ｐ＝2,m＝１が挙げられる。
Ｚが下式（ｃ）で示される場合、n3は、好ましくは２、３または４である。
好ましくは、R9およびR10は両方ともアルキル、特にR9およびR10の一方はC4またはそれより大きいアルキルである。
特に興味深いＺは以下のものである：
また本発明は、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（iv）または（vii）を有する式（Ｉ）に含まれる新規化合物を提供する。さらなる態様において、式（ｉ）、（ii）または（iii）におけるピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニルに置き換えてもよく、そして／または（ｉ）あるいは（ii）におけるＮ−置換基をC3またはそれより大きなアルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンジルに置き換えてもよい。
別の態様において、式（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基を、式（Ｉ）で定義されておりかつEP−Ａ−501322の特定の実施例に関連している(CH2)nR4に置き換えてもよい。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき慣用的な酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸ならびにグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸を伴った酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩の例としては、RxがＣ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜７シクロアルキルであって、Ｔが酸のアニオンに対応した基である化合物Rx−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の４級誘導体が挙げられる。Rxの適当な例としては、メチル、エチルおよびｎ−ならびにiso−プロピル；そしてベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの適当な例としては、クロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのごときハライドが挙げられる。
医薬上許容される許容される塩の例として、Ｎ−オキシドのごとき分子内塩も挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）が、水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成していてもよく、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書において記載されている場合にはいつでもそれらが含まれている。
また、Ｚが式（ｂ）である化合物（Ｉ）中の(CH2)n2基が、α型またはβ型あるいは縮合アザ二環式残基を伴ったコンフィギュレーションをとっていてもよいことが理解されるであろう。
インドール基をＺと慣用的にカップリングさせることにより式（Ｉ）の化合物を形成することができる。適当な方法はGB2125398A（サンドス・リミティッド（Sandoz Limited））、GB1593146AおよびEP−Ａ−36269（ビーチャム・グループ・ピーエルシー（Beecham Group p.l.c.））、EP−Ａ−429984（ニッシン、フラウアー・ミリング・カンパニー（Nisshin Flour Milling Co.））およびEP−Ａ−328200（メルク・シャープ ＆ ドーメ・リミティッド（Merck Sharp ＆ Dohme Limited））に記載されている。(CH2)r−Ｏを含んでいる環またはR3／R4の導入／修飾を、カップリングの前または後に行ってもよいことが理解されよう。
アザ（二）環式側鎖中間体は既知化合物であるかまたはPCT−GB92/01519および/01602（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー（SmithKline Beecham p.l.c））に記載された方法にしたがって合成することができる。
本発明化合物は５−HT4受容体アンタゴニストであり、したがって、胃腸疾患、心臓血管系疾患およびCNS疾患の治療または予防に一般的に使用しうると考えられる。
それらは刺激反応性腸症候群（IBS）、特にIBSの下痢症状の治療に好都合である。これらの化合物は腸の神経の活性化を通して腸の運動を刺激する５−HTの能力をブロックする。これらの化合物はまた、しばしばIBSに関連している尿失禁の治療にも用いられる。
これらの化合物はまた、腸上部の運動に関連した疾患のごとき他の胃腸疾患において有用であり、制吐薬としても有用である。特に、吐き気および胃−食道の逆流および消化不良といった胃の症候群に有用である。制吐活性は、細胞毒薬剤／放射線により誘導される嘔吐に関する既知の動物モデルにおいて測定される。
心房細動および５−HTに関連した他の心房性不整脈を防止する特異的な心臓５−HT4受容体アンタゴニストが、卒中の発生を減少させることも期待される（適当な動物試験法についてはエイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaufmann）（1990年），ナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmideberg's Arch.Pharmacol.））第342巻,619〜622頁参照）。
血小板により誘導される５−HTが、心房細動および心房性疾患を助長する心房性不整脈を誘発し、心房性疾患は症候性の大脳塞栓症および全身性塞栓症に関連していると信じられている。大脳の塞栓症は虚血性卒中の最もありふれた原因で、心臓はもっともありふれた塞栓物質の源である。特に関連しているのは、心房細動にかかわる塞栓症の頻度である。
不安緩解活性は海馬を通して発揮されるようである（ドゥムイス（Dumuis）ら（1988年）モレキュラー・ファーマコロジー（Mol Pharmacol.）第34巻,880〜887頁）。標準的動物モデル（ソシアル・インターラクション・テスト（social interaction test）およびＸ−メイズ・テスト（Ｘ−maze test））において活性が示される。
偏頭痛に苦しむ者は、しばしば、頭痛に先行する不安および感情の緊張といった状況に陥る（ザックス（Sachs）,1985年，ミグレイン，パン・ブックス，ロンドン（Migrain,Pan Books,London））。偏頭痛に襲われてから48時間の間および48時間以内に、脳脊髄液中のサイクリックAMPレベルがかなり上昇することが観察されている（ウェルチ（Welch）ら,1976年，ヘッドエイク（Headache）第16巻,160〜167頁）。前兆を含めた偏頭痛および関連して上昇するサイクリックAMPレベルは５−HT4受容体の刺激に関係しており、それゆえ、５−HT4アンタゴニストの投与は偏頭痛の発作を緩和することにおいて潜在的に有利であると考えられる。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる、胃腸疾患、心臓血管系疾患たはCNS疾患の治療または予防に用いる医薬組成物 かかる化合物を混合により製造することができ、通常は、経口、鼻腔内または直腸からのように腸からの吸収に適応し、また、非経口的投与にも適応する。かかる組成物は、錠剤カプセル、経口用調製物、粉末、顆粒、トローチ、復元可能な粉末、鼻腔用スプレー、坐剤、注射および輸液可能な溶液または懸濁液の形態であってよい。一般用により便利であるという理由で、経口的に投与可能な組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位服用物として与えられ、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有している。当該分野でよく知られた方法、例えば腸溶コーティングにより錠剤をコーティングしてもよい。
使用する適当な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよびソジウムスターチグリコレートのごとき澱粉誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
医薬上許容される適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体調製物が、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップあるいはエリキシルの形態であってよく、使用前に水または他の適用な担体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用油のごとき懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのごとき乳化剤、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、エチルアルコールのごとき非水担体（食用油を含む）、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸あるいはソルビン酸のごとき保存料、そして所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、懸濁剤、乳化剤、非水担体（食用油を含む）、保存料、および香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用組成物を、混合、充填または打錠といった慣用的方法により製造することができる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を使用して活性薬剤を組成物中に完全に分散させることができる。勿論、かかる操作は当該分野において慣用的である。
非経口投与用には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体単位服用形態を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常、非経口用溶液を、担体に化合物を溶解し、濾過滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに入れ、ついで、密封することにより製造する。有利には、局部麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤も担体に溶解する。安定性を高めるために、バイアルに入れた後、組成物を凍結し、真空下で水を除去してもよい。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で、非経口用組成物を製造する。界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて本発明化合物の均一な分散を容易ならしめるのが有利である。
さらに本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における刺激反応性の腸症候群、胃−食道の逆流、消化不良、心房性不整脈および卒中、不安、および／または偏頭痛の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療法を提供する。特に、該方法は、IBSまたは心房性不整脈および卒中の治療からなる。
上記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の組対的効力、治療すべき疾患の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、70kgの成人に対する単位用量は、通常、本発明化合物0.05ないし1000mg、例えば0.5ないし500mgである。単位用量を１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または４回投与することができ、より普通には１日１ないし３回であり、それは、約0.0001ないし50mg/kg/日、より普通には0.0002ないし25mg/kg/日の範囲である。
上記用量範囲においては不利な毒素学的効果は示されなかった。
また本発明は、上記疾患の治療において、特に５−HT4受容体アンタゴニストとして用いられる活性のある治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いることからなる、５−HT4受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造方法を提供する。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の合成を説明するものであり、以下の記載例は中間体の製造を説明するものである。
Δ−AR1R2は−(CH2)2-CH＝ Bz−ベンジルΓ−AR1R2は−CH＝CH−CH＝ ppm−４−ピペリジルメチルπ−AR1R2は−C(CH3)＝CH− aEt−アミノエチルυ−AR1R2は−CH＝CH−Λ−AR1R2は−C(CH3)＝CH−C(CH3)＝実施例１（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E1）
ａ） ジクロロメタン（50ml）中のインドール−３−カルボン酸（500mg,0.003mole）の懸濁液を、塩化オキサリル（0.635g,0.005mole）および２滴のジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で１時間半撹拌し、ついで、溶媒を減圧除去して酸塩化物を得た。
窒素雰囲気下の乾THF（10ml）中の１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（D6）（513mg,0.003mole）の溶液を、氷浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液を1.88ml,0.003mole）を滴下し、得られた溶液を０℃で15分撹拌した。
該酸塩化物を乾THF（20ml）に溶解し、その溶液を、０℃において、該リチウムアルコキシドの溶液に滴下した。
反応混合物を室温まで暖め、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムおよび水間に分配した。クロロホルム層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、濃縮して（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−1H−インドール−３−カルボキシレートをうす茶色ゴム状物質として得た。
1NMR（250MHz）CDCl3；
δ:9.90（br s,1H）,8.10〜8.18（m,1H）,7.78（d,1H）,7.37〜7.46（m,1H）,7.16〜7.28（m,2H）,4.19（d,2H）,3.05〜3.15（br d,2H）,2.40〜2.49（m,2H）,0.90（t.3H）,1.20〜2.18（m,11H）。
ｂ） クロロホルム（2ml）中のＮ−クロロサクシンイミド（57mg,0.48mmole）の懸濁液を、クロロホルム（2ml）中のインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（100mg,0.32mmole）の溶解で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。うす黄色の溶液を３−ブロモ−１−プロパノール（0.03ml,0.32mmole）で処理し、室温で16時間処理した。ついで、10％Na2CO3溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをアセトン（6ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（130mg,0.94mmole）で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物を10％Na2CO3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して褐色油状物質を得、これを、最初はシリカゲル上（クロロホルム／メタノール（97:3）で溶離）、ついで、塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに供し（酢酸エチルで溶離）、無色油状物質を得た。これをエーテル／ペンタンから結晶化して標記化合物（E1）を白色固体（11mg）として得た。融点117〜119℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.97（d,1H）,7.10〜7.30（m,3H）,4.55（t,2H）,4.20（d,2H）,4.11（t.2H）,2.90〜3.03（m,2H）,2.25〜2.40（m,4H）,1.75〜2.00（m,5H）,1.22〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）．
MS（EI） M+370。
実施例２eq−キノリジジン−２−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E2）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エヌ・ジェイ・レオナルド（N.J.Leonard）ら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1957年、第22巻,1445頁）を、インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチルを得た。融点154〜157℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.40（br s,1H）,8.10〜8.20（m,1H）,7.87（d,1H）,7.35〜7.45（m,1H）,7.20〜7.30（m,2H）,4.20（d,2H）,2.80〜2.97（m,2H）,1.43〜2.20（m,11H）,1.10〜1.40（m,3H）．
ｂ） 1H−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチルを、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（２当量）で16時間処理し、そして、実施例1b記載の方法を用いてアセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物を無色油状物質として得た（51％）。これをその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。融点164〜167℃。
1HNMR（HCl塩）（ｄ6DMSO）
δ:10.35（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.32（d,1H）,7.07〜7.20（m,2H）,4.54（t,2H）,4.13（t,2H）,4.05（d,2H）,3.25〜3.43（m,2H）,2.74〜3.15（m,3H）,2.20〜2.33（m,2H）,2.00〜2.15（m,1H）,1.35〜1.95（m.10H）
実施例３Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E3）
方法1: クロロホルム（3ml）中のＮ−クロロサクシンイミド（57mg,0.48mmole）の撹拌されている溶液を、クロロホルム（8ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1,100mg,0.32mmole）の溶液で処理し、室温に２時間保ち、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（0.03m,l0.32mmole）で処理した。16時間撹拌後、さらに３−ブロモ−１−プロパノール（0.03ml,0.32mmole）を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、ついで、過剰の10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これをアセトン（10ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（130mg,0.96mmole）で処理し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（10ml）で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、最初はシリカゲル上のクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離）、ついで、塩酸性アルミナ上のクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）に供した。得られた無色油状物質エーテルから結晶化して標記化合物（E3）を白色固体として得た（20mg,17％）。融点110〜113℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.34（d,1H）,7.05〜7.30（m,3H）,6.55（t,1H）,4.53（t,2H）,4.10（t.2H）,3.33（t,2H）,2.90〜3.05（m,2H）,2.25〜2.45（m,4H）,1.90〜2.25（m,2H）,1.20〜1.85（m,9H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+370。
方法2: 窒素雰囲気下、室温におけるクロロホルム（2L）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1,120g,0.38mole）の撹拌されている溶液を、新たに蒸留した３−ブロモ−１−プロパノール（69ml,0.77mole）で処理し、ついで、乾Ｎ−クロロスクシンイミド（55g,0.42mole）を５分間にわたり滴下することにより処理した。得られた黄色溶液を2.5時間撹拌し、ついで、エーテル中の1M HCl（15ml,0.015mole）で処理した。穏やかな発熱があり、反応物の色がオレンジに変化した。さらに２時間後、該反応物を10％Na2CO3溶液（700ml）で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してとろみのある赤色油状物質を得た。これをアセトン（1.5L）、ついで、無水炭酸カリウム（130g,0.95mole）で処理し、そして室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（1L）で処理し、酢酸エチル（1L）で処理した。放置するとすぐに、酢酸エチル抽出物から結晶化が始まった。２時間後、８℃においてこれを濾過し、ついで、乾燥して51.7gの標記化合物（E3）をベージュ色の固体として得た。母液を1M HCl（800ml）で抽出し、ついで、酸抽出物をK2CO3で塩基性にし、クロロホルム（2x700ml）で抽出した。合一したクロロホルム抽出物を乾燥Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（クロロホルム／メタノール（96:4）で溶離）。黄色油状物質をエーテルに分散させて、さらに21.3gの標記化合物（E3）を白色固体として得た。塩酸塩への変換およびエタノール/60〜80ペトロールからの再結晶により白色固体を得た。融点254〜256℃（分解）。
HCl塩−1HNMR（D2O）
δ:7.90（d,1H）,6.88〜7.20（m,3H）,4.35（br t,2H）,3.70（br t,2H）,3.40（br d,2H）,3.20（br d,2H）,2.9（br t,2H）,2.65（br t,2H）,2.12（br t,2H）,1.20〜1.90（m,9H）,0.87（t,3H）。
元素分析の結果は以下のとおり： 理論値 実測値炭素 65.09 64.76, 64.75水素 7.95 7.73, 7.77窒素 10.35 10.35, 10.36実施例４3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル（E4）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて１−ピペリジンエタノールを1H−インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて1H−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチルを得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.6（br s,1H）,8.03〜8.12（m,1H）,7.73（d,1H）,7.30〜7,40（m,1H）,7.13〜7.25（m,2H）,4.48（t.2H）,2.82（t,2H）,2.50〜2.65（m,4H）,1.35〜1.70（m,6H）。
ｂ） 1H−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチルを、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（３当量）で21時間処理し、そして、実施例1b記載の方法を用いて、アセトン中の無水炭酸カリウムにより処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物（E4）をうす黄色油状物質として得た（15％）。これをオキサル酸塩に変換し、ついで、アセトンから結晶化した。融点174〜177℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.02（d,1H）,7.07〜7.30（m,3H）,4.40〜4.55（m,4H）,4.08（t,2H）,2.78（t,2H）,2.45〜2.65（m,4H）,2.25〜2.38（m,2H）,1.54〜1.66（m,4H）,1.35〜1.50（m,2H）。
MS（CI） MH+329実施例５Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E5）
実施例３記載の方法によりＮ−［２−（１−ピペリジル）エチル］1H−インドール−３−カルボキサミド（D2）を、最初はＮ−クロロサクシンイミドで、ついで、３−ブロモ−１−プロパノールで処理し、そして、アセトン中の炭酸カリウムで処理した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離）に供してうす黄色油状物質を得、これをエーテルから結晶化して標記化合物（E5）を白色固体として得た（29％）。融点124〜127℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.33（d,1H）,7.06〜7.28（m,3H）,7.02（br t,MH）,4.51（t,2H）,4.08（t,2H）,33.50〜3.60（m,2H）,2.54（t,2H）,2.30〜2.60（m,6H）,1.40〜1.65（m,6H）。
MS（CI） MH+328。
実施例６（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート（E6）
1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a）を、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で４時間、ついで、２−ブロモエタノール（２当量）で18時間処理し、そして実施例1b記載の方法を用いてアセトン中の無水炭酸カリウムで18時間処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を生成して無色油状物質を得（26％）、これをエーテルから結晶化して標記化合物（E6）を白色固体として得た。融点128〜130℃1HNMR（CDCl3）
δ:7.95〜8.02（m,1H）,7.07〜7.27（m,3H）,5.18〜5.27（m,2H）,4.24〜4.33（m,2H）,4.19（d,2H）,2.92〜3.04（m,2H）,2.27〜2.38（m,2H）,1.75〜2.05（m,5H）,1.25〜1.66（m,6H）,0.90（t,3H）。
MS（EI） M+356実施例７（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E7）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間処理し、ついで、３−ブロモ−2,2−ジメチル−１−プロパノール（２当量）で20時間処理し、そして、アセトン中の無水炭酸カリウムで２日半処理した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E7）を白色固体として得た（10％）。融点134〜135℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（d,1H）,7.08〜7.30（m,3H）,4.21（d,2H）,4.15（s,2H）,3.77（s,2H）,2.95〜3.07（m,2H）,2.32〜2.42（m,2H）,1.80〜2.10（m,5H）,1.25〜1.60（m,6H）,1.20（s,6H）,0.93（t,3H）。
MS（CI） MH+399。
実施例８（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E8）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a,314mg,0.0010mole）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（180mg,0.0015mole）で２時間処理し、ついで、３−クロロ−１−プロパンチオ−ル（0.20ml,0.0020mole）で５日間処理した。得られた溶液を10％Na2CO3溶液で塩基性にし、クロロホルムを抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して暗色油状物質を得、これを、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（３−クロロプロピルメルカプト）−1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを灰色の油状物質として得た（220mg）。これをアセトン（50ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（220mg,0.0015mole）およびヨウ化ナトリウム（390mg,0.0026mole）で処理し、還流下で８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、ついで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離する塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をエーテルから結晶化して標記化合物（E8）を白色固体（80mg,21％）として得た。融点99〜100℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.97〜8.04（m,1H）,7.14〜7.30（m,3H）,4.22（d,2H）,4.15（t,2H）,3.05〜3.15（m,2H）,2.29〜3.02（m,2H）,2.38〜2.50（m,2H）,2.27〜2.37（m,2H）,1.75〜2.02（m,3H）,1.20〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+386実施例９（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキシレート（E9）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間処理し、ついで、４−クロロ−１−ブタノール（２当量）で18時間処理し、生成物を実施例８記載のごとく単離して２−（４−クロロブトキシ）−1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを黄色油状物質として得た。アセトン中の溶液を無水炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムで処理し、還流下で30時間加熱し、ついで、実施例８のごとく精製して標記化合物（E9）をうす黄色油状物質として得た（31％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから結晶化して白色固体を得た。
融点161〜164℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:7.85〜7.95（m,1H）,7.45〜7.55（m,1H）,7.10〜7.25（m,2H）,4.15〜4.30（m,4H）,4.10（d,2H）,3.35〜3.45（m,2H）,2.80〜3.05（m,4H）,1.80〜2.10（m,7H）,1.50〜1.75（m,4H）,1.20〜1.40（m,2H）,0.89（t,3H）。
MS（EI） M+384。
実施例106,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E10）
ジクロロメタン（20ml）中の6,7,8,9−テトラヒドロ［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D3,400mg,0.00186mole）を、塩化オキサリル（0.20ml,0.0023mole）および２滴のDMFで処理し、室温で２時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物をオレンジ色固体として得た。
窒素雰囲気下、５℃における乾THF（25ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6,0.32g,0.00186mole）の溶液を、エーテル中1.5Mメチルリチウム（1.25ml,0.00186mole）で処理し、15分間撹拌し、ついで、乾THF（15ml）中の上記酸塩化物の溶液で処理した。室温で16時間後、混合物を飽和K2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x75ml）中に抽出し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E10）を黄色油状物質として得た。これを、その塩酸塩に変換して白色固体を得た。融点230〜232℃。
HCl塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:10.3（br s,1H）,7.92〜8.03（m,1H）,7.43〜7.53（m,1H）,7.16〜7.26（m,2H）,4.18（d,2H）,4.11（t,2H）,3.43〜3.56（m,2H）,3.23（t,2H）,2.82〜3.05（m,4H）,1.85〜2.12（m,7H）,1.60〜1.80（m,4H）,1.25〜1.40（m,2H）,0.90（t,3H）。
MS（EI） M+368。
実施例11（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート（E11）
実施例10の方法を用いて、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D4）から、標記化合物（E11）を合成し、うすオレンジ色固体として単離した（24％）。融点100〜102℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.03〜8.12（m,1H）,7.13〜7.28（m,3H）,4.17（d,2H）,4.11（t,2H）,3.29（t,2H）,2.95〜3.08（m,2H）,2.57〜2.72（m,2H）,2.30〜2.41（m,2H）,1.92〜2.07（m,2H）,1.73〜1.90（m,3H）,1.40〜1.60（m,4H）,1.22〜1.39（m,2H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+354。
実施例127,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E12）
実施例10の方法を用いて、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（D5）から標記化合物（E12）を合成した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（98:2）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得、これを、その塩酸塩に変換してベージュ色固体を得た（20％）。融点196〜198℃。
1HNMR（d6DMSO）−HCl塩δ:10.52（br s,1H）,7.93〜8.00（m,1H）,7.55〜7.62（m,1H）,7.17〜7.25（m,2H）,4.25〜4.40（m,2H）,4.17（d,2H）,3.35〜3.55（m,4H）,2.80〜3.10（m,4H）,1.55〜2.15（m,13H）,1.24〜1.40（m,2H）,0.88（t,3H）。
MS（CI） MH+383。
実施例13Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E13）
ジクロロメタン（20ml）中の2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D4,180mg,0.89mmole）の溶液を、塩化オキサリル（0.096ml,1.1mmole）および２滴のDMFで処理し、室温で１時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物を黄色固体として得た。
窒素雰囲気下のジクロロメタン（20ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D8,150mg,0.89mmole）およびトリエチルアミン（0.15ml,1.1mmole）からなる溶液を、ジクロロメタン（5ml）中の上記酸塩化物で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を10％Na2CO3溶液で処理し、有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、標記化合物（E13）を白色固体（180mg,55％）として得た。融点152〜154℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.75〜7.84（m,1H）,7.13〜7.33（m,3H）,5.93（br t,NH）,4.10（t,2H）,3.38（t,2H）,3.31（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.65（クインテット,2H）,2.28〜2.36（m,2H）,1.60〜2.10（m,6H）,1.22〜1.55（m,5H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+354。
実施例14Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E14）
実施例1b記載の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、２−ブロモエタノール（２当量）で16時間処理し、そして、アセトン中の炭酸カリウム（３当量）で処理した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（E14）を白色固体として得、ついで、クロロホルム／エーテルから再結晶した（14％）。融点156〜158℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.19（d,1H）,7.00〜7.30（m,3H）,6.00（t,NH）,5.15t,2H）,4.20（t,2H）,3.32（t,2H）,2.90〜3.15（m,2H）,2.25〜2.42（m,2H）,1.20〜2.05（m,11H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+356。
実施例15（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E15）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ついで、１−ベンジル−４−ピペリジンメタノール（D7）と反応させた。得られたオレンジ色油状物質を、クロロホルム／エタノール（9:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してインドール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルを黄色油状物質として得た（88％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.24（s,1H）,8.12〜8.20（m,1H）,7.81（d,1H）,7.20〜7.45（m,8H）,4.20（d,2H）,3.53（s,2H）,2.90〜3.04（m,2H）,1.73〜2.10（m,5H）,1.36〜1.58（m,2H）。
ｂ） 実施例１記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−スクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（２当量）で16時間処理し、そして、アセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。粗生成物を、クロロホルム／エタノール（19:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（E15）をベージュ色固体として得、ついで、クロロホルム／エーテルから再結晶した（47％）。融点158〜160℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.94〜8.00（m,1H）,7.10〜7.38（m,8H）,4.48〜4.56（m,2H）,4.19（d,2H）,4.05〜4.12（m,2H）,3.50（s,2H）,2.88〜2.98（m,2H）,2.28〜2.39（m,2H）,1.75〜2.08（m,5H）,1.35〜1.55（m,2H）。
MS（CI） MH+405。
実施例16（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−１−オキソ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E16）
アセトン（5ml）および水（5ml）中の3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E8,80mg,0.21mmole）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（100mg,0.46mmole）で処理し、室温で24時間撹拌した。ついで、溶液をK2CO3飽和溶液（10ml）で処理し、酢酸エチル（2x25ml）を用いて抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をエーテルから再結晶して標記化合物（E16）を白色固体として得た（27mg,32％）。融点130〜135℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.24（d,1H）,7.30〜7.50（m,3H）,4.54（dd,1H）,4.22〜4.38（m,2H）,4.05（dt,1H）,3.40（dd,1H）,3.21（dq,1H）,2.86〜3.08（m,3H）,2.30〜2.45（m,3H）,1.80〜2.10（m,5H）,1.40〜1.65（m,4H）,1.20〜1.40（m,2H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+403。
実施例176,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E17）
実施例10の方法を用いて、6,7−ジヒドロピロリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D8）から標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色固体を得た（18％）。融点62〜62℃（ｎ−ペンタン）
1HNMR（CDCl3）
δ:8.10〜8.17（m,1H）,7.42（dt,1H）,7.18〜7.33（m,3H）,6.25〜6.35（m,1H）,4.22（d,2H）,4.15（t,2H）,2.90〜3.05（m,2H）,2.63〜2.75（m,2H）,2.29〜2.38（m,2H）,1.75〜2.04（m,5H）,1.25〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+366。
実施例18ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E18）
実施例10の方法を用いて、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D9）から標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色固体を得た（10％）。融点57〜59℃（ｎ−ペンタン）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.35〜8.50（m,3H）,7.88（d,1H）,7.48〜7.56（m,1H）,7.28〜7.40（m,2H）,6.78〜6.86（m,1H）,4.30（d,2H）,2.95〜3.05（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.85〜2.05（m,5H）,1.43〜1.60（m,4H）,1.25〜1.40（m,2H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+364。
実施例19Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E19）
実施例８の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1b）から標記化合物を白色固体として合成した（７％）。融点121〜142℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.70（d,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,6.07（t,1H）,4.16（t,2H）,3.38（t,2H）,3.08（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.38〜2.50（m,2H）,2.25〜2.36（m,2H）,1.60〜2.00（m,5H）,1.23〜1.56（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+385。
実施例20Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E20）
ａ） 記載例1bの方法のごとく、インドール−３−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ついで、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミン（D10）と反応させてＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（60％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.90（s,1H）,7.85〜7.95（m,1H）,7.64（d,1H）,7.15〜7.43（m,8H）,6.17（t,1H）,3.48（s,2H）,3.37（t,2H）,2.83〜2.98（m,2H）,1.87〜2.08（m,2H）,1.54〜1.82（m,3H）,1.23〜1.50（m,2H）。
ｂ）撹拌されているクロロホルム（250ml）中のＮ−［１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミド（17.5g,0.050mole）の懸濁液を、室温にて、３−ブロモ−１−プロパノール（10.1ml,0.11mole）およびＮ−クロロサクシンイミド（8.7g,0.065mole）で処理し、15分で透明な溶液を得た。
１時間後、反応混合物がうす黄色からオレンジ色に着色し、ついで、温度を38℃に上げた。さらに１時間後、反応混合物を10％NaHCO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。２−（３−ブロモプロポキシ）インドール中間体をアセトン（400ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（11g,0.80mole）で処理し、室温で20時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（200ml）で処理し、クロロホルム（2x250ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E20）をうす黄色油状物質（3.1g,15％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。融点169〜170℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.05〜7.38（m,8H）,6.53（t,1H）,4.50（t,2H）,4.08（t,2H）,3.48（s,2H）,3.31（t,2H）,2.83〜2.97（m,2H）,2.27〜2.41（m,2H）,1.54〜2.06（m,5H）,1.25〜1.45（m,2H）。
実施例21Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）
撹拌されているエタノール（100ml）および酢酸（4ml）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミドオキサル酸塩（E20,2.25g,0.0046mole）の懸濁液を、大気圧下、45℃において18時間、10％Pd−Ｃ（0.8g）上で水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成物の大部分は固体で、これを濾別した。この物質を濃炭酸カリウム溶液（50ml）とともに振盪し、クロロホルム（50ml）を添加した。混合物を濾過し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、ついで、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。（1.52g,100％）。これをクロロホルム/60〜80ペトロールから再結晶した。融点139〜141℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.03〜7.30（m,3H）,6.53（t,1H）,4.48（t,2H）,3.30（t,2H）,3.02〜3.15（m,2H）,2.52〜2.70（m,2H）,2.27〜2.40（m,2H）,1.65〜1.90（m,4H）,1.10〜1.30（m,2H）。
MS（EI） M+313。
実施例22Ｎ−［（１−nヘキシル−４−ピペリジル）メチル3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E22）
アセトン（12ml）中のＮ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21,250mg,0.70mmole）の溶液を、１−ブロモヘキサン（0.14ml,1.0mmole）および無水炭酸カリウム（280mg,2.0mmole）で処理し、室温で70時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色油状物質を得た。これを、塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E22）を無色油状物質（150mg,54％）として得た。これをその塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固体として再結晶した。融点170〜171℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.02〜7.30（m,3H）,4.48（t,2H）,4.04（t,2H）,3.32（t,2H）,2.90〜3.00（m,2H）,2.25〜2.38（m,4H）,1.83〜1.96（m,2H）,1.20〜1.81（m,13H）,0.88（t,3H）。
MS（EI） M+397。
実施例23Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E23）
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）を、実施例22の方法を用いて、室温で70時間、ついで、還流温度で８時間、臭化シクロヘキシルメチルでアルキル化した。標記化合物（E23）を白色固体として得（31％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固体として再結晶した。融点209〜210℃。
HCl塩：1HNMR（CD3OD）
δ:8.03〜8.09（m,1H）,7.20〜7.28（m,1H）,7.10〜7.17（m,2H）,4.60（t,2H）,4.15（t,2H）,3.53〜3.65（m,2H）,3.36（d,2H）,2.85〜3.05（m,4H）,2.30〜2.43（m,2H）,1.50〜2.07（m,1H）,1.18〜1.46（m,3H）,0.95〜1.13（m,2H）。
MS（EI） M+409。
実施例24Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E24）
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）を、実施例22の方法を用いてヨードエタンでアルキル化した。白色固体として標記化合物を得（27％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エタノール／エーテルから白色固体として結晶化した。融点243〜245℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.34（d,1H）,7.05〜7.28（m,3H）,6.55（t,1H）,4.52（t,2H）,4.07（t,2H）,3.33（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.30〜2.40（m,4H）,1.55〜1.98（m,5H）,1.25〜1.45（m,2H）,1.08（t,3H）。
MS（EI） M+341。
実施例25Ｎ−［（１−（２−メタンスルホンアミドエチル）−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E25）
アセトニトリル（8ml）中のＮ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21,220mg,0.70mmole）の撹拌されている溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（0.24ml,1.4mmole）およびＮ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（D14,160mg,0.77mmole）で処理し、混合物を還流下で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール/0.88アンモニア溶液（200:10:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をクロロホルム（30ml）に溶解し、水（2x20ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。、残渣を、塩基性アルミナの短いプラグに通し酢酸エチルで溶離して標記化合物を無色油状物質（34mg,11％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから結晶化して白色固体を得た。融点80〜85℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.05〜7.30（m,3H）,6.56（t,1H）,4.53（t,2H）,4.08（t,2H）,3.33（t,2H）,3.17（t,2H）,2.95（s,3H）,2.78〜2.92（m,2H）,2.50（t,2H）,2.28〜2.44（m,2H）,1.55〜2.10（m,6H）,1.20〜1.45（m,2H）。
実施例26Ｎ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E26）
ａ） 記載例1bの方法を用いてeq−キノリジジン−２−イルアミン（D12）をインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させてＮ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（55％）。
1HNMR（CD3OD）
δ:8.06〜8.15（n,1H）,7.89（s,1H）,7.39〜7.46（m,1H）,7.10〜7.22（m,2H）,3.27（d,2H）,2.80〜2.95（m,2H）,2.04〜2.23（n,2H）,1.53〜1.98（m,8H）,1.22〜1.48（m,3H）,0.96〜1.15（m,1H）
ｂ） クロロホルム（16ml）中のＮ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミド（300mg,0.94mmole）の撹拌されている懸濁液を、３−ブロモ−１−プロパノール（0.17ml,9.1mmole）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド（140mg,1.05mmole）で処理し、30分以内に透明溶液を得た。２時間後、得られた混合物を1M HCl/エーテル（３滴）で処理すると黄色く着色した。ついで、1.5時間後、該混合物を過剰の10％NaHCO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。これをアセトン（20ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（400mg,2.9mmole）で処理し、室温で24時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して黄色油状物質を得、これを、10％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた油状物質を塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E26）を無色油状物質（110mg,32％）として得た。これを塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルから白色固体として結晶化した。融点243〜247℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.30（d,1H）,6.98〜7.25（m,3H）,6.51（t,1H）,4.45（t,2H）,3.96（t,2H）,3.20〜3.37（m,2H）,2.78〜2.92（m,2H）,1.94〜2.14（m,2H）,0.98〜1.85（m,12H）。
MS（CI） MH+368。
実施例27８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E27）
ａ） 実施例1aの方法を用いて５−フルオロインドール−３−カルボン酸を（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6）と反応させて５−フルオロインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルをオレンジ色油状物質として得（30％）、ついで、10％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.95（br s,1H）,7.82（s,1H）,7.78（dd,1H）,7.00（dt,1H）,4.22（d,2H）,3.00〜3.15（m,2H）,2.33〜2.47（m,2H）,1.95〜2.10（m,2H）,1.75〜1.93（m,3H）,1.22〜1.65（m,6H）,0.92（t,3H）。
ｂ） 実施例26bの方法を用いて、５−フルオロインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルをＮ−クロロサクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応させ、ついで、アセトン中の炭酸カリウムでと反応させて薄く着色した油状物質を得、これを、10％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。これにより標記化合物をうす黄色油状物質として得（８％）、これを、そのオキサル酸塩に変換し、ベージュ色の固体として得た。融点118〜119℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.64（dd,1H）,7.04（dd,1H）,6.87（dt,1H）,4.55（t,2H）,4.20（d,2H）,4.10（t,2H）,2.96〜3.10（m,2H）,2.28〜2.47（m,4H）,1.77〜2.14（m,5H）,1.25〜1.65（m,6H）,0.92（t,3H）。MS（CI） MH+389。
実施例28Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E28）
ａ） 記載例1bの方法のごとく、５−フルオロインドール−３−カルボン酸塩化物を（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1a）と反応させてＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］５−フルオロインドール−３−カルボキサミド少し着色した白色固体として得た（64％）。
1HNMR（CD3OD）
δ:7.92（s,1H）,7.78（dd,1H）,7.38（dd,1H）,6.95（dd,1H）,3.28（d,2H）,2.93〜3.07（m,2H）,2.30〜2.42（m,2H）,1.60〜1.87（m,3H）,1.22〜1.60（m,6H）,0.94（t,3H）。
ｂ） 実施例26bの方法を用いて、Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］５−フルオロインドール−３−カルボキサミドを３−ブロモ−１−プロパノールおよびＮ−クロロサクシンイミドと反応させ、ついで、アセトン中の炭酸カリウムと反応させて黄色油状物質を得、これを、20％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供してうす黄色油状物質を得た（８％）。これを、その塩酸塩に変換し、ベージュ色固体として得た。融点90℃（分解）。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（dd,1H）,6.98（dd,1H）,6.83（dt,1H）,6.56（t,1H）,4.56（t,2H）,4.08（t,2H）,3.33（t,2H）,3.05〜3.20（m,2H）,2.30〜2.58（m,4H）,2.10〜2.26（m,2H）,1.25〜1.90（m,9H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+388。
実施例29１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E29）
アルゴン雰囲気下、10℃における乾THF（20ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6,1.7g,0.010mole）の溶液を、エーテル中1.5Mメチルリチウム（2.7ml,0.004mole）で処理し、15分間撹拌し、ついで、THF（5ml）中の１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（D11,0.5g,0.002mole）の溶液を添加し、反応混合物を還流下で24時間加熱した。該混合物を冷却し、ついで、10％Na2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x40ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、２％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E29）を無色油状物質（0.58g,74％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点186〜187℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.92（d,1H）,7.00〜7.20（m,3H）,4.17（d,2H）,3.95（t,2H）,3.37（t,2H）,3.28（s,3H）,2.92〜3.03（m,2H）,2.28〜2.38（m,2H）,2.12〜2.24（m,2H）,1.80〜2.03（m,5H）,1.23〜1.57（m,6H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+383。
実施例30３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E30）
実施例10の方法を用いて、３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D13）から標記化合物（E30）を合成した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ついで、塩基性アルミナの短いプラグに通し、エーテルで溶離してうす黄色油状物質を得た（35％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点224〜226℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.18（d,1H）,7.77（d,1H）,7・14〜7.42（m,2H）,6.40（s,1H）,4.25（d,2H）,2.92〜3.08（m,2H）,2.73（s,3H）,2.28〜2.40（m,2H）,1.75〜2.05（m,5H）,1.20〜1.62（m,6H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+385。
実施例31（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボンキシレート（E31）
実施例10の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D15）から標記化合物を合成した。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物を黄色油状物質として得（31％）、これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから少し着色した白色固体として結晶化させた。融点212〜215℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（d,1H）,7.09〜7.26（m,3H）,4・26（t,2H）,4.20（d,2H）,3.80（t,2H）,2.94〜3.06（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.73〜2.06（m,5H）,1.24〜1.60（m,5H）,1.24〜1.60（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例32チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E32）
実施例10の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D16）から標記化合物（E32）を合成した。粗生成物を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た（70％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールからうす青色固体として結晶化させた。融点217〜218℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.18（d,1H）,7.79（d,1H）,7.65（d,1H）,7.33〜7.43（m,1H）,7・20〜7.30（m,1H）,6.91（d,1H）,4.27（d,2H）,2.95〜3.07（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.79〜2.08（m,5H）,1.40〜1.62（m,4H）,1.33（セクステット,2H）,0.92（t,3H）。
実施例332,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E33）
実施例29の方法を用いて、2,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチルから標記化合物（E33）を得た。粗生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色油状物質をえた（21％）。これを、そのオキサル酸塩に変換してオレンジ色の固体を得た。融点195〜198℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:8.45（d,1H）,8.35（d,1H）,7.59（t,1H）,7.41（t,1H）,6.97（s,1H）,4.90（br s,2H）,4,274（d,2H）,3.38〜3.60（m,2H）,3.14（s,3H）,3.27〜3.04（m,4H）,2.61（s,3H）,2.01〜2.27（m,3H）,1.55〜（m,4H）,1.37（セクステット,2H）,0.97（t,3H）。
実施例34Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド 実施例13の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D15）から標記化合物（E34）を合成した。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た（63％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから再結晶してベージュ色固体を得た。融点203〜204℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:7.83〜7.92（m,1H）,7.33〜7.45（m,2H）,7.08〜7.18（m,2H）,4.35（t,2H）,3.84（t,2H）,3.35〜3.50（m,2H）,3,18〜3.30（m,2H）,2.75〜3.05（m,4H）,1.75〜1.95（m,3H）,1.40〜1.70（m,4H）,1.30（セクステット,2H）,0.88（t,3H）。
実施例35Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E35）
実施例13の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D16）からその酸塩化物を経由して標記化合物（E35）を合成した。粗精製物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してうす紫色固体を得た（73％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから再結晶してうす紫色固体を得た。融点205〜207℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:8.49（d,1H）,8.14（d,1H）,8.05（d,1H）,7.54（t,1H）,7.20〜7.40（m,3H）,3.38〜3.50（m,2H）,3,24〜3.35（m,2H）,2.75〜3.05（m,4H）,1.80〜2.00（m,3H）,1.40〜1.70（m,4H）,1.30（セクステット,2H）,0.88（t,3H）。
実施例361,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E36）
実施例29の方法を用い、140時間還流することにより、1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチルから標記化合物（E36）を合成した。粗生成物を、最初は酢酸エチルで、ついで10％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物をベージュ色固体として得た（23％）。これを、そのオキサル酸塩に変換してアセトンからベージュ色固体として結晶化した。融点190〜194℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.71（br d,1H）,6.98〜7.18（m,3H）,7.0（br s,1H）,4.17（d,2H）,3.98（t,2H）,3.46〜3.57（m,2H）,2,92〜3.06（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,2.22（クインテット,2H）,1.75〜2.08（m,5H）,1.23〜1.60（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例372,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E37）
クロロホルム（10ml）中の1H−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E2a,280mg,0.94mmole）の撹拌されている溶液を、２−ブロモエタノール（0.13ml）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド）135mg,1.0mmole）で処理し、室温に２時間置いた。ついで、混合物をエーテル中の1M HCl（0.05ml,0.05mmole）で処理し、２時間後、得られた黄色溶液を10％Na2CO3溶液（10ml）を添加することにより塩基性にし、クロロホルム（2x15ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得た。これをアセトン（20ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（410mg,3.0mmole）で処理し、室温で22時間撹拌し、ついで、減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3（20ml）で処理し、酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた黄色油状物質（154mg,44％）を、塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E37）を得、これを酢酸エチル／エーテルから白色固体として結晶化させた。融点153〜155℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.95（d,1H）,7.00〜7.25（m,3H）,5.14（t,2H）,4.18（t,2H）,4.15（d,2H）,2.78〜2.96（m,2H）,1.02〜2.18（m,14H）。
実施例38Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキサミド（E38）
ａ） クロロホルム（25ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1b,1.0g,0.0032mole）の撹拌されている懸濁液を、４−クロロブタノール（0.69ml,0.0064mole）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド（470mg,0.0035mole）で処理すると、黄色溶液が５分以内に得られた。さらに40分後、該溶液が濃いオレンジ色に着色するのが観察された。得られた混合物をさらに１時間室温放置し、ついで、10％Na2CO3溶液（30ml）で処理し、クロロホルム（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得、これを、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カルボキサミド（0.67g,50％）を黄色油状物質として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:10.7（br s,1H）,8.23（d,1H）,7.00〜7.32（m,3H）,6.88（t.1H）,4.43（t,2H）,3.48（t,2H）,3.34（t,2H）,2.86〜3.02（m,2H）,2.25〜2.40（m,2H）,1.18〜2.00（m,15H）,0.90（t,3H）。
ｂ） アセトン（25ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カルボキサミド（0.67g,0.016mole）の溶液を、無水炭酸カリウム（0.74g,0.0054mole）およびヨウ化ナトリウム（1.34g,0.0089mole）で処理し、還流下で24時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（25ml）で処理し、クロロホルム（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質を塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E38）を白色固体として得た（370mg,60％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化させた。融点210〜211℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.36〜8.44（m,1H）,7.17〜7.25（m,3H）,6.94（t,1H）,4.30（t.2H）,4.11〜4.20（m,2H）,3.35（m,2H）,2.90〜3.00（m,2H）,2.25〜2.35（m,2H）,2.18（クインテット,2H）1.55〜2.02（m,7H）,1.23〜1.55（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例39（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（E39）
実施例29の方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（D19）から標記化合物を合成した。粗生成物を、−78℃においてｎ−ペンタンで洗浄し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してオレンジ色油状物質を得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.68〜8.78（m,2H）,8.45（d,1H）,7.87（d,（1H）,7.59（t,1H）,7.45（t,1H）,6.77〜6.89（m,1H）,4.37（d.2H）,2.90〜3.12（m,2H）,2.25〜2.48（m,2H）,1.75〜2.13（m,5H）,1.19〜1.70（m,6H）,0.92（t,3H）。
以下の化合物も合成した。
2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E40）
実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させた。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.00（d,1H）,7.15〜7.30（m,3H）,4.34（t,2H）,4.10〜4.25（m,2H）,3.87（t,2H）,2.80〜3.00（m,2H）,1.05〜2.20（m,14H）。
eq−キノリジジン−２−イルメチル2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E41）
記載例1bに記載の方法と同様の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−キノリジジン−２−イルメチルアミン（D13）と反応させた。
チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E42）
実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させて標記化合物を白色固体として得た。融点129〜131℃（エーテル）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.16（d,1H）,7.75（d,1H）,7.61（d,1H）,7.33〜7.42（m,1H）,7.19〜7.30（m,1H）,6.87（d,1H）,4.15〜4.32（m,2H）,2.80〜3.00（m,2H）,1.40〜2.18（m,11H）,1.08〜1.40（m,3H）。
eq−キノリジジン−２−イルメチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキアミド（E43）
記載例1bに記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−キノリジジン−２−イルメチルアミンと反応させた。
3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E44）
記載例15に記載の方法と同様の方法を用いて、チオキシインドールから3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を合成した。実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、これをその酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させた。オキサル酸塩の融点130〜132℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.96〜8.04（m,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,4.05〜4.30（m,4H）,2.90〜3.20（m,4H）,2.35〜2.51（m,2H）,1.20〜2.32（m,14H）。
（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E45）
ａ） 記載例19に記載の方法と同様の方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸ベンジルを合成し、ついで、エタノール中10％Pd/C上で水素化してピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を得た。ｂ） 記載例1bの方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1）と反応させた。
（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E46）
ａ） 記載例1bの方法を用いて、２−クロロインドール−３−カルボン酸（エル・マルケッティ（L.Marchetti）およびエイ・アンドレアーニ（A.Andreani），アヌ・キミ（Ann.Chim.）（ローマ）,1973年，第63巻、681頁）を、その酸塩化物をＮ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1）と反応させてＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドール−３−カルボキサミドを合成した。
ｂ） 記載例18に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドール−３−カルボキサミドを３−クロロプロピルアミンと反応させた。
記載例記載例１（実施例３、13、14、19および28のための中間体）
ａ）Ｎ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン エタノール（700ml）中のイソニペコタミド（70g,0.55mole）および１−ブロモブタン（58.8ml,0.55mole）からなる溶液を無水炭酸カリウム（152g,1.10mole）で処理し、還流下で３時間加熱した。得られた混合物を冷却し、ついで、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残った油状物質をクロロホルム（400ml）に溶解し、水（1x300ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質（77.5g）を得た。この油状物質を五酸化リン（75g）と完全に混合し、窒素雰囲気下で混合物を2.5時間ゆるやかに撹拌しながら160〜180°に加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、水（500ml）で処理した。固形物が溶解した時点で固体K2CO3で溶液を塩基性にし、酢酸エチル（2x400ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して褐色油状物質（78g）を得た。これを乾エーテル（400ml）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃において、これを撹拌されているエーテル（200ml）中の水素化アルミニウムリチウム（25g,0.66mole）の懸濁液に30分かけて滴下した。添加が完了したら、混合物を室温まで暖め、18時間撹拌した。それを再度冷却し、水（25ml）、10％NaOH溶液（25ml）、ついでもう１度水（75ml）で注意深く処理した。得られた混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮して褐色油状物質を得、これを減圧蒸留して標記化合物を無色油状物質（66g,71％）として得た。3mmHgにおいて沸点96〜99℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:2.90〜3.02（m,2H）,2.58（d,2H）,2.25〜2.38（m,2H）,1.65〜2.00（m,4H）,1.08〜1.58（m,9H）,9.92（t,3H）。
ｂ） Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド 窒素雰囲気下、０℃におけるジクロロメタン（20ml）中のインドール−３−カルボン酸（1g）の撹拌されている溶液に、塩化オキサリル（0.81ml）およびジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。３時間後、溶媒を減圧除去した。残った酸塩化物の一部（420mg）をジクロロメタン（12ml）に溶解し、ジクロロメタン（12ml）中のＮ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（400mg）の溶液に滴下し、ついで、トリエチルアミン（0.36ml）を滴下した。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を乾燥（Na2SO4）した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物（D1）（467mg,64％）を得た。
1HNMR（CDCl3）250MHzδ:9.29（br s,1H）,8.05〜7.9（m,1H）,7.81（d,1H）,7.55〜7.4（m,1H）,7.39〜7.2（m,2H）,6.28（br s,1H）,3.39（t,2H）,3.0（br d,2H）,2.45〜2.55（m,2H）,2.1〜1.1（m,11H）,0.9（t,3H）。
記載例２（実施例５のための中間体）
Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］1H−インドール−３−カルボキサミド 記載例１の記載した方法を用いて、１−ピペリジンエチルアミンを1H−インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて標記化合物（D2）をベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.90（br s,1H）,7.97〜8.07（m,1H）,7.78（d,1H）,7.36〜7.50（m,1H）,7.15〜7.30（m,2H）,7.13（br t,NH）,3.55〜3.68（m,2H）,2.60（t,2H）,2.40〜2.55（m,4H）,1.40〜1.73（m,6H）。
記載例３（実施例10のための中間体）
ａ） ２−アミノフェニル酢酸エチル エタノール（150ml）中の２−ニトロフェニル酢酸エチル（13.6g,0.065mole）の溶液を、10％Pd/C触媒により室温で18時間水素化した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を透明油状物質として得た。これを放置すると固化した（10.8g,93％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.05〜7.15（m,2H）,6.68〜6.80（m,2H）,4.13（q,2H）,4.05（br s,2H）,3.55（s,2H）,1.25（t,3H）。
ｂ） ２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸エチル 乾THF（75ml）中の２−アミノフェニル酢酸エチル（5.60g,0.031mole）およびジイソプロピルエチルアミン（7.08ml,0.042mole）からなる溶液を、塩化５−クロロバレリル（4.00ml,0.031mole）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解し、1M HCl（100ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これをｎ−ペンタン／エーテル（1:1）で洗浄し、乾燥して標記化合物をうすベージュ色固体（8.1g,91％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.88（d,1H）,7.05〜7.37（m,3H）,4.17（q,2H）,3.60（s,2H）,3.45〜3.65（m,2H）,2.35〜2.55（m,2H）,1.68〜1.98（m,4H）,1.28（t,3H）。
ｃ） 6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸エチル 乾THF（50ml）中の２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸（8.10g,0.027mole）の溶液を、窒素雰囲気下，室温の乾THF（200ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（7.62g,0.068mole）の撹拌されている懸濁液に添加した。１時間後、得られたうす紫色の溶液を水（10ml）で処理し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（200ml）および塩化アンモウム飽和溶液（150ml）とともに振盪し、有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得た。これを、エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物を黄色固体として得た（1.25g,20％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.07〜8.17（m,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,4.38（q,2H）,4.00（t,2H）,3.30（t,2H）,1.82〜2.12（m,4H）,1.43（t,3H）。
ｄ） 6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 エタノール（50ml）中の6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸エチル（1.20g,0.0047mole）の溶液と10％NaOH溶液（50ml）とを、還流下で４時間加熱した。ついで、反応物を1M HCl（50ml）で酸性にし、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を分離し、10％Na2CO3溶液（120ml）で抽出し、ついで、5M HClで水溶液を再び酸性にし、酢酸エチル（2x75ml）で抽出した。有機層を合一し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D3）を白色固体（400mg,40％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.23（d,1H）,7.20〜7.35（m,3H）,4.10（t,2H）,3.40（t,2H）,2.00〜2.15（m,2H）,1.85〜2.00（m,2H）。
記載例４（実施例11および13のための中間体）
ａ） ２−（４−クロロブチルアミノ）フェニル酢酸エチル 記載例3bの方法を用いて、２−アミノフェニル酢酸エチルから標記化合物を合成し、ベージュ色固体として単離した（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.05〜7.35（m,3H）,4.15（q,2H）,3.68（t,2H）,3.60（s,2H）,2.60（t,2H）,2.10〜2.30（m,2H）,1.26（t,3H）。
ｂ） 2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸エチル 記載例3cの方法を用いて、２−（４−クロロブチリルアミノ）フェニル酢酸エチルから標記化合物を合成し、オレンジ色油状物質として単離した（15％）。これを放置すると固化した。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.05〜8.15（m,1H）,7.15〜7.30（m,3H）,4.35（q,2H）,4.06（t,2H）,3.28（t,2H）,2.55〜2.72（m,2H）,1.40（t,3H）。
ｃ） 2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例3dの方法を用いて、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸エチルから標記化合物（D4）を合成し、少し着色した白色固体として単離した（42％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:11.85（br s,1H）,7.90〜8.02（m,1H）,7.32〜7.47（m,1H）,7.10〜7.25（m,2H）,4.15（t,2H）,3.20（t,2H）,2.50〜2.70（m,2H）。
記載例５（実施例12のための中間体）
ａ） ２−（６−クロロヘキサノイルアミノ）フェニル酢酸エチル 記載例3dの方法を用いて、２−アミノフェニル酢酸エチルおよび塩化６−ブロモヘキサノイルから標記化合物を合成し、ベージュ色固体として単離した（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.90（d,1H）,7.05〜7.35（m,3H）,4.17（q,2H）,3.60（s,2H）,3.42（t,2H）,2.45（t,2H）,1.45〜2.00（m,6H）,1.28（t,3H）。
ｂ） 7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール11−カルボン酸エチル 記載例3cの方法を用いて、２−（６−クロロヘキサノイルアミノ）フェニル酢酸から標記化合物を合成し、60〜80ペトロール／エーテル（9:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（16％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.07〜8.19（m,1H）,7.15〜7.35（m,3H）,4.40（q,2H）,4.15〜4.25（m,2H）,3.45〜3.60（m,2H）,1.67〜2.00（m,6H）,1.45（t,3H）。
ｃ） 7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−a:］インドール11−カルボン酸 記載例3dの方法を用いて、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸エチルから標記化合物（D5）を合成した。還流下で加熱して４時間後、混合物を5M HClで酸性にし、生成した白色固体を濾別し、乾燥した（82％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:12.50（s,1H）,7.94〜8.04（m,1H）,7.48〜7.60（m,1H）,7.05〜7.20（m,2H）,4.24〜4.36（m,2H）,3.38〜3.53（m,2H）,1.54〜1.90（m,6H）。
記載例６（実施例１、10、27および29のための中間体）
（１−nブチル−４−ピペリジニル）メタノール エタノール（1.2L）中のイソニペコチン酸エチル（102g,0.65mole）および１−ブロモブタン（72ml,0.67mole）からなる混合物を、無水炭酸カリウム（180g,1.3mole）で処理し、還流下で２時間加熱した。該混合物を冷却し、ついで、ケイソウ土で濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物質を得、これをエーテル（300ml）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃において撹拌されているエーテル（500ml）中水素化アルミニウムリチウム（50g,1.3mole）の懸濁液に20分かけて滴下した。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、水（50ml）、10％NaOH溶液（50ml）、ついで、水（150ml）で処理した。混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮してうす黄色油状物質を得、これを蒸留して標記化合物を無色油状物質（88.5g,80％）として得た。0.1mmHgにおいて沸点102〜108℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:3.48（d,2H）,2.88〜3.03（m,2H）,2.25〜2.38（m,2H）,2.10（br s,1H）,1.66〜2.00（m,4H）,1.17〜1.60（m,7H）,0.90（t,3H）。
記載例７（実施例15のための中間体）
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタノール イソペコチン酸エチルを、最初に臭化ベンジルでアルキル化し、記載例６の方法を用いて生成物を水素化アルミニウムリチウムで還元して標記化合物（D7）を無色油状物質として得た（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.20〜7.35（m,5H）,3.52（s,2H）,3.48（d,2H）,2.86〜3.00（m,2H）,1.20〜2.05（m,8H）。
記載例８（実施例13および17のための中間体）
6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 メタノール（40ml）中の6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（ティー・テイテイ（T.Teitei）およびエル・ケイ・ダルトン（L.K.Dalton），オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Australian J.Chem.）,1969年，第22巻,997頁）（1.0g,0.0044mole）の撹拌されている溶液を、水（50ml）中の水酸化カリウム（3.0g,0.054mole）の溶液で処理し、還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、ついで、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（600mg,64％）
1HNMR（CDCl3）
δ:8.18〜8.22（m,1H）,7.50（d,1H）,7.20〜7.35（m,3H）,6.27〜6.38（m,1H）,4.15（t,2H）,2.62〜2.78（m,2H）。
記載例９（実施例18のための中間体）
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 記載例８の方法を用いて、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（ティー・テイテイ（T.Teitei）およびエル・ケイ・ダルトン（L.K.Dalton），オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Australian J.Chem.）,1969年，第22巻,997頁）から標記化合物を合成し、うす黄色固体として得た（76％）。
1HNMR（CDCl3＋DD3OD）
δ:8.56（d,1H）,8.34〜8.46（m,2H）,7.93（d,1H）,7.32〜7.57（m,3H）,6.87（t,1H）。
記載例10（実施例20のための中間体）
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミン（D10）
記載例1aの方法を用いて、イソペコチンアミドを最初に臭化ベンジルでアルキル化し、ついで、該アミドを五酸化リンで脱水素し、得られたニトリルを水素化アルミニウムリチウムで還元し、蒸留後、標記化合物を無色油状物質として得た（67％）。0.25mmHgにおいて沸点106℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.20〜7.37（m,5H）,3.48（s,2H）,2.85〜2.95（m,2H）,2.55（d,2H）,1.87〜2.00（m,2H）,1.60〜1.75（m,2H）,1.10〜1.40（m,5H）。
記載例11（実施例29のための中間体）
ａ） ２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル クロロホルム（200ml）中のインドール−３−カルボン酸メチル（6.0g,0.034mole）の撹拌されている懸濁液をＮ−クロロサクシンイミド（5.04g,0.038mole）で処理して15分以内に透明溶液を得た。２時間後、室温で、この溶液を1M HCl/エーテル（34ml,0.034mole）で処理し、さらに１時間撹拌し、ついで、過剰の10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残った黄色固体をクロロホルム/60〜80ペトロールから再結晶して標記化合物（D11a）をベージュ色固体（3.4g,48％）として得た。
1HNMR（CDCl3／d6DMSO）
δ:11.3（br s,1H）,8.02〜8.12（m,1H）,7.30〜7.40（m,1H）,7.18〜7.26（m,2H）,3.95（s,3H）。
MS（EI） M+209および211。
ｂ） １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジノ［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、５℃における乾THF（70ml）中の２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル（3.4g,0.016mole）の溶液を、水素化ナトリウム（480mg,油中80％懸濁液,0.016mole）を少しずつ添加して処理し、ついで、室温で30分撹拌した。得られた溶液をトルエン（30ml）中の塩化3,3−ジメチルアミノプロピル（0.020mole）の溶液で処理し、還流下で48時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x70ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、エーテル/60〜80ペトロール（1:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物（D11）をベージュ色固体として得た（1.95g,50％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.92（d,1H）,6.97〜7.19（m,3H）,3.92（t,2H）,3.88（s,3H）,3.36（t,2H）,3.27（s,3H）,2.10〜2.22（m,2H）。
記載例12（実施例26のための中間体）
eq−キノリジジン−２−イルメチルアミン 窒素雰囲気下、室温において撹拌されているTHF（20ml）中の水素化アルミニウムリチウム（400mg,0.010mole）の懸濁液を、THF（3ml）中のeq−２−シアノキノリジジン（イー・キノシタ（E.Kinoshita）ら，ヤクガク・ザッシ（Yakugaku Zasshi）,1980年，第100巻,88頁）の溶液で処理し、ついで、混合物を還流下で20分加熱した。該混合物を冷却し、ついで、水（0.4ml）、10％NaOH溶液（0.4ml）、ついで、水（1.2ml）で注意深く処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を球管装置中で蒸留して標記化合物（D13）を無色油状物質（700mg,97％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:2.80〜2.92（m,2H）,2.57（d,2H）,1.94〜2.12（m,2H）,1.20〜1.80（m,13H）,0.88〜1.05（m,1H）。
記載例13（実施例30のための中間体）
３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸ａ） DMF（3ml）中の３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（エイ・キプリアノフ（A.Kiprianov）およびブイ・キルヤ（V.Khilya）ゼットエイチ・オルガン・キミ（Zh.Organ.Chim.）,1966年，第２巻,1474頁）（270mg,0.0014mole）の溶液を、無水トリフルオロ酢酸（0.23mol,0.0017mole）で処理し、ついで、３時間かけて室温まで暖めた。得られた溶液を水（25ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、ついで、減圧濃縮して３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（370mg,90％）を褐色固体（370mg,90％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.10（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.39〜7.47（m,1H）,7.25〜7.35（m,1H）,6.69（s,1H）,2.83（s,3H）。
ｂ） ３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（370mg,0.0013mole）を20％NaOH溶液（15ml）およびエタノール（15ml）で処理し、還流下で６時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、残渣を2M HClで酸性にし、ついで、酢酸エチル（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D13）を褐色固体（300mg,100％）として得た。
1HNMR（d6DMSO）
δ:12.3（v br s,1H）,7.93〜8.08（m,2H）,7.16〜7.40（m,2H）,6.95（s,1H）,2.59（s,3H）。
記載例14（実施例25のための中間体）
Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド 氷浴温度のジクロロメタン（200ml）中の２−ブロモエチルアミン塩酸塩（5.10g,0.025mole）およびトリエチルアミン（6.96g,0.050mole）からなる撹拌されている溶液を、塩化メタンスルホニル（1.96ml,0.025mole）を滴下して処理した。得られた混合物を室温まで暖め、16時間撹拌し、ついで、水、そして5M HClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D14）を無色油状物質として得た。これを放置すると固化し、白色固体となった（3.5g,69％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:4.92（s,1H）,3.62〜3.48（m,4H）,3.05（s,3H）
記載例15（実施例31のための中間体）
ａ） 2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール 乾THF（0ml）中のチアキシインドール（400mg,0.027mole）および1,2−ジブロモエタン（0.24ml,0.0027mole）からなる溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌されている乾THF（40ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（760mg,0.0068mole）の溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、ついで、水（100ml）で処理し、酢酸エチル（2x70ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得、これを、10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物を白色固体として得た（135mg,29％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.42〜7.23（m,1H）,7.00〜7.25（m,3H）,6.20（s,1H）,4.23（t,2H）,3.79（t,2H）。
ｂ） 2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例13aの方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドールを無水トリフルオロ酢酸で処理して９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールを紫色固体として得た（85％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.93（br s,1H）,7.07〜7.30（3H）,4.30（t,2H）,3.85（t,2H）。
記載例13bの方法を用いて、９−トリフルオロアセチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドールから標記化合物（D15）を合成して、紫色固体として得た（95％）。これを精製せずに使用した。
記載例16ａ） チアゾロ［3,2−ａ］インドール アセトン（200ml）中のチオキシインドール（3.8g,0.025mole）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（3.9ml,0.026mole）からなる撹拌されている溶液を、無水炭酸カリウム（6.9g,0.050mole）で処理し、混合物を還流下で12時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（100ml）で処理し、酢酸エチル（2x×100ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（2,2−ジエトキシエチルメルカプト）インドール（3.0g44％）を黄色油状物質（3.0g,44％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.30（br s,1H）,7.52（d,1H）,7.28（d,1H）,7.04〜7.20（m,2H）,6.58（s,1H）,4.72（t,1H）,3.55〜3.85（m,4H）,3.05（d,2H）,1.31（t,6H）。
十分に撹拌したポリリン酸（30g）中の２−（2,2−ジエトキシエチルメルカプト）インドール（1.5g,0.0057mole）の混合物を130℃に20分間加熱し、ついで、室温まで冷却し、混合物を水（300ml）で希釈した。得られた水溶液を、固体炭酸カリウムを添加することにより塩基性にし、ついで、酢酸エチル（2x120ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物を得た（0.56g,57％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.60〜7.70（m,3H）,7.11〜7.28（m,2H）,6.60（d,1H）,6.53（s,1H）。
ｂ） チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例13aの方法を用いてチアゾロ［3,2−ａ］インドールをトリフルオロ酢酸で処理して９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールをベージュ色固体として得た（95％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.06（br s,1H）,7.94（d,1H）,7.69（d,1H）,7.39〜7.48（m,1H）,7.30〜7.37（m,1H）,7.18（d,1H）。
記載例13bの方法を用いて、９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールから標記化合物（D16b）を紫色固体として単離した（84％）。
1HNMR（CDCl3／d6DMSO）
δ:7.98〜8.08（m,2H）,7.73（d,1H）,7.10〜7.31（m,2H）,7.00（d,1H）。
記載例172,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル キシレン（5ml）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・フォーブス（I.Forbes）ら，ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I）,1992年,275頁）（0.25g,0.0013mole）の撹拌されている溶液を、2,4−ペンタンジオン（0.13g,0.0013mole）および４−トルエンスルホン酸の結晶数個で処理し、還流下で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（20ml）に溶解し、水（2x20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して標記化合物を褐色固体（0.25g,75％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.58（d,1H）,8.09（d,1H）,7.52（dt,1H）,7.34（dt,1H）,6.53（s,1H）,4.06（s,3H）,3.03（s,3H）,2.68（s,3H）。
記載例181,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下のTHF（30ml）中の２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル（D11a,1.5g,0.0071mole）の溶液を、水素化ナトリウム（油中80％分散物を215mg,0.0071mole）で20分処理した。得られた溶液をトルエン（15ml）中の３−ブロモプロピルアミン（0.0093mole）の溶液で処理すると白色ゼラチン様沈殿が生じた。この混合物をさらにTHF（30ml）で希釈し、還流下で18時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（40ml）および10％Na2CO3溶液（30ml）とともに十分に振盪した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これを、エーテル/60〜80ペトロール（1:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して反応しなかった出発物質（600mg）および標記化合物（D18）を白色固体として得た（110mg,6％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:7.58（d,1H）,7.26（br s,1H）,7.12（d,1H）,6.88〜7.05（m,2H）,3.98（t,2H）,3.73（s,3H）,3.38〜3.46（m,2H）,2.08（クインテット,2H）。
記載例19ピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル キシレン（10ml）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・フォーブス（I.Forbes）ら，ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I）,1992年,275頁）（0.5g,0.0026mole）の撹拌されている溶液を、1,1,3,3−テトラメトキシプロパン（0.43g,0.0026mole）および４−トルエンスルホン酸の結晶数個で処理し、還流下で2.5時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（25ml）に溶解し、水（2x10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して暗オレンジ色固体を得た。これを、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（D19）をオレンジ色固体（0.23g,35％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.68〜8.78（m,2H）,8.57（d,1H）,7.89（d,1H）,7.59（dt,1H）,7.45（dt,1H）,6.80〜6.90（m,1H）,4.08（s,3H）。
５−HT4受容体アンタゴニスト活性１）モルモット・結腸 体重250〜400gのオスのモルモットを用いる。長さ約3cmの長軸方向の腸筋叢標品を末端の結腸部位から得る。これらを0.5gの負荷の下、O2中５％CO2を吹き込んだクレブス（Krebs）溶液の入ったアイソレーティッド・ティッシュ・バス（isolated tissue bath）中に保持し、37℃に維持する。すべての実験において、５−HT1、５−HT2および５−HT3受容体の影響を遮断するために、クレブス溶液はメチオテピン10-7Ｍおよびグラニセトロン10-6Ｍを含むようにする。
30秒の接触時間および15分の投薬のサイクルを用いて、簡単な濃度−応答曲線を描いた後、最大約40〜70％の筋肉収縮が起こるように５−HT濃度を選択する（約10-9Ｍ）。そして、この濃度の５−HTを15分ごとに組織に与え、ついで、ほぼ同程度の効果を発揮する濃度のニコチン受容体刺激剤ジメチルフェニルピペラジニウム（DMPP）を与える。５−HTおよびDMPP両方に対して矛盾のない応答が得られた後、バス中の溶液に添加する５−HT4受容体アンタゴニストと推定される物質の濃度を増加させていく。ついで、この化合物の効果を、５−HTによりまたはDMPPにより引き起こされる収縮の減少パーセント値として決定する。このデータから、収縮を50％減少させるアンタゴニスト濃度のlog値であるpIC50値を決定する。５−HTに対する応答を減少させるが、DMPPに対する応答を減少させない化合物が５−HT4受容体アンタゴニストとして作用すると考えられる。
化合物は、通常pIC50＝７またはそれ以上のオーダーの濃度範囲において活性を示した。ＹがＯである場合、E1、E2、E4、E6、E8、E15およびE27は特に良好な活性を示した。ＹがNHである場合、E3、E20、E23およびE28は特に良好な活性を示した。
２）子ブタ・心房 子ブタの自発的拍動スクリーン（ナウニン・シュミードベルグス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedberg's Arch.Pharmacol）第342巻,619〜622頁）において化合物を試験する。実施例３の化合物のpKB値（−log10KB）は10.05であった。
３）ラット・食道 バクスター（Baxter）ら，ナウニン−シュミードベルグス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedberg's Arch.Pharmacol）第43巻,439〜446頁（1991年）の方法に従い、ラットの食道筋層粘膜を用意する。筋粘膜の内側の平滑筋管を単離し、酸素を含んだ37℃のタイロード溶液（95％O2/5％CO2）中での等長性張力の測定のためにマウントする。すべての実験を、パルギリンで前処理（100μＭで15分、ついで、洗浄）した標品を用い、コカイン（30μＭ）存在下で行う。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前以て収縮させておいた後、５−HTに対する弛緩応答を得る。
４）５−HTにより誘導されるイヌ・胃嚢の運動 ベルムデス（Bermudez）ら，ジャーナル・オブ・ガストロインテスティナル・モーティリティー（J.Gastrointestinal Motility）,1990年，第２巻（４）,281〜286頁，「スティミュレーション・オブ・カニン・モーティリティー・バイ・ビーアールエル24924・ア・ニュー・ガストリック・プロキネティック・エイジェント（Stimulation of canine motility by BRL24924,a new gastric prokinetic agent）」に記載されたインビボ法における阻害に関して化合物を試験する。
不安緩解に関するインビボ試験ラットにおける社会的相互作用試験 ラット（オス、スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）、チャールズ・リバー（Charles River）、250〜300g）を８群に分けてホールディング・ルーム（holding room）中で飼育する。ついで、実験に先立ち、これらのラットを実験室に隣接した部屋で１匹ずつ４日間飼育する。実験の日の午前10時から15分ごとに、ペアーのラット（ｎ＝８〜16）に担体、試験化合物またはベンゾジアゼピン系不安緩解剤クロルジアゼポキシドを経口投与する。30分後、ラットを初めて対面する体重の同じペアーの相手とともに個室になっている社会的相互作用箱に入れる。箱は54cmx37cmx26cmの白色有機ガラス製で、前面は透明有機ガラスでできており、フタはない。床面は24個の格子が切ってあり、箱を明るく照らす（115ルクス）。積極的な社会的相互作用行動（見繕いをする、鼻でにおいをかぐ、昇ったり降りたりする、後を追う、噛む、上に乗る、ボクシングのようなことをする）を、離れた位置にあるビデオでモニターすることにより評点をつけ、次の15分間のための盲検とする。それぞれのラットが格子を横切った回数も数え、合計する。それぞれの試験が終了した後、箱を注意深く拭く。
E3は、経口投与で0.01〜10mg/kgの投薬範囲にわたって、全体的な相互作用のスコアを増加させた。
本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、その製造法およびその医薬としての使用に関する。
EP−Ａ−429984（ニッシン・フラウアー・ミリング・カンパニー・リミテッド（Nissin Flour Milling Co.,Ltd.））には、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が記載されている。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）第146巻（1988年）,187〜188頁、およびナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol.）（1989年）第340巻:403〜410頁には、現在は５−HT4受容体と命名されている古典的でない５−ヒドロキシトリプタミン受容体が記載されており、５−HT3受容体アンタゴニストでもあるICS205−930がこの受容体においてアンタゴニストとして作用することが記載されている。
WO91/16045（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited）には、心房不整脈および卒中の治療における心臓の５−HT4受容体アンタゴニストの使用が記載されている。
EP−Ａ−501322（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited）には、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が記載されている。
新規で、構造的に独特な１つのクラスの化合物がついに発見された。該化合物は、アザ環式、縮合アザ二環式あるいはアミノアルキル基を伴った、アルケンオキシにより1,2−二置換されたインドール誘導体である。これらの化合物は５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する。
したがって、本発明は、５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
［式中、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2、CH2、CHまたはNRであり、ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキル；
Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖；
R1およびR2は水素またはＣ１〜６アルキル；
R3は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜６アルコキシ；
R4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ；
ＹはＯまたはNH; Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
（式中、n1は１、２、３または4;n2は０、１、２、３または4;n3は２、３、４または5; ｑは０、１、２、または3;pは０、１、または2;mは０、１または2; R5は水素、Ｃ１〜12アルキル、アラルキルであるか、またはR5はｚが２または３である(CH2)z−R10であって、R10はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、COC6H5、−CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択され（ここにR11およびR12は水素またはＣ１〜６アルキル）；
R6、R7およびR8は独立して水素またはＣ１〜６アルキル；
R9は水素またはＣ１〜10アルキルを意味する）
で表される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
アルキル基またはアルキル含有基の例としては、適当なC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11またはC12分枝鎖、直鎖あるいは環式アルキルが挙げられる。Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチルが挙げられる。環式アルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
アリールとしては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたフェニルおよびナフチルが挙げられる。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
ＸはしばしばＯである。
Ａとしては、ｒが０、１または２である−CH2-(CH2)r-CH2−；−CH2-CH=CH−；−C(CH3)=CHが挙げられ、また、ＸがCHあるいはＮである場合にはＡは−(CH2)2−CH＝または−CH＝CH−CH＝であってもよい。他のＡの例は後記実施例に記載してある。
R1およびR2はしばしば水素であるかまたはR1およびR2はgem−ジメチルである。
ｒはしばしば１である。
好ましくはR3は水素である。
好ましくはR4は水素またはフッ素のごときハロゲンである。
好ましくはＹはＯまたはNHである。
Ｚが式（ｂ）である場合、好ましくは、n2は、エステルまたはアミド結合の間の炭素原子数が２ないし４個となるような数である。
ｐおよびｍに関する適当な数としては、ｐ＝ｍ＝1;p＝0,m＝１、ｐ＝1,m＝２、ｐ＝2,m＝１が挙げられる。
Ｚが下式（ｃ）で示される場合、n3は、好ましくは２、３または４である。
好ましくは、R9およびR10は両方ともアルキル、特にR9およびR10の一方はC4またはそれより大きいアルキルである。
特に興味深いＺは以下のものである：
また本発明は、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（iv）または（vii）を有する式（Ｉ）に含まれる新規化合物を提供する。さらなる態様において、式（ｉ）、（ii）または（iii）におけるピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニルに置き換えてもよく、そして／または（ｉ）あるいは（ii）におけるＮ−置換基をC3またはそれより大きなアルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンジルに置き換えてもよい。
別の態様において、式（ｉ）または（ii）におけるＮ−置換基を、式（Ｉ）で定義されておりかつEP−Ａ−501322の特定の実施例に関連している(CH2)nR4に置き換えてもよい。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき慣用的な酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸ならびにグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸を伴った酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩の例としては、RxがＣ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜７シクロアルキルであって、Ｔが酸のアニオンに対応した基である化合物Rx−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の４級誘導体が挙げられる。Rxの適当な例としては、メチル、エチルおよびｎ−ならびにiso−プロピル；そしてベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの適当な例としては、クロライド、ブロマイドおよびヨーダイドのごときハライドが挙げられる。
医薬上許容される許容される塩の例として、Ｎ−オキシドのごとき分子内塩も挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）が、水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成していてもよく、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書において記載されている場合にはいつでもそれらが含まれている。
また、Ｚが式（ｂ）である化合物（Ｉ）中の(CH2)n2基が、α型またはβ型あるいは縮合アザ二環式残基を伴ったコンフィギュレーションをとっていてもよいことが理解されるであろう。
インドール基をＺと慣用的にカップリングさせることにより式（Ｉ）の化合物を形成することができる。適当な方法はGB2125398A（サンドス・リミティッド（Sandoz Limited））、GB1593146AおよびEP−Ａ−36269（ビーチャム・グループ・ピーエルシー（Beecham Group p.l.c.））、EP−Ａ−429984（ニッシン、フラウアー・ミリング・カンパニー（Nisshin Flour Milling Co.））およびEP−Ａ−328200（メルク・シャープ ＆ ドーメ・リミティッド（Merck Sharp ＆ Dohme Limited））に記載されている。(CH2)r−Ｏを含んでいる環またはR3／R4の導入／修飾を、カップリングの前または後に行ってもよいことが理解されよう。
アザ（二）環式側鎖中間体は既知化合物であるかまたはPCT−GB92/01519および/01602（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー（SmithKline Beecham p.l.c））に記載された方法にしたがって合成することができる。
本発明化合物は５−HT4受容体アンタゴニストであり、したがって、胃腸疾患、心臓血管系疾患およびCNS疾患の治療または予防に一般的に使用しうると考えられる。
それらは刺激反応性腸症候群（IBS）、特にIBSの下痢症状の治療に好都合である。これらの化合物は腸の神経の活性化を通して腸の運動を刺激する５−HTの能力をブロックする。これらの化合物はまた、しばしばIBSに関連している尿失禁の治療にも用いられる。
これらの化合物はまた、腸上部の運動に関連した疾患のごとき他の胃腸疾患において有用であり、制吐薬としても有用である。特に、吐き気および胃−食道の逆流および消化不良といった胃の症候群に有用である。制吐活性は、細胞毒薬剤／放射線により誘導される嘔吐に関する既知の動物モデルにおいて測定される。
心房細動および５−HTに関連した他の心房性不整脈を防止する特異的な心臓５−HT4受容体アンタゴニストが、卒中の発生を減少させることも期待される（適当な動物試験法についてはエイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaufmann）（1990年），ナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmideberg's Arch.Pharmacol.））第342巻,619〜622頁参照）。
血小板により誘導される５−HTが、心房細動および心房性疾患を助長する心房性不整脈を誘発し、心房性疾患は症候性の大脳塞栓症および全身性塞栓症に関連していると信じられている。大脳の塞栓症は虚血性卒中の最もありふれた原因で、心臓はもっともありふれた塞栓物質の源である。特に関連しているのは、心房細動にかかわる塞栓症の頻度である。
不安緩解活性は海馬を通して発揮されるようである（ドゥムイス（Dumuis）ら（1988年）モレキュラー・ファーマコロジー（Mol Pharmacol.）第34巻,880〜887頁）。標準的動物モデル（ソシアル・インターラクション・テスト（social interaction test）およびＸ−メイズ・テスト（Ｘ−maze test））において活性が示される。
偏頭痛に苦しむ者は、しばしば、頭痛に先行する不安および感情の緊張といった状況に陥る（ザックス（Sachs）,1985年，ミグレイン，パン・ブックス，ロンドン（Migrain,Pan Books,London））。偏頭痛に襲われてから48時間の間および48時間以内に、脳脊髄液中のサイクリックAMPレベルがかなり上昇することが観察されている（ウェルチ（Welch）ら,1976年，ヘッドエイク（Headache）第16巻,160〜167頁）。前兆を含めた偏頭痛および関連して上昇するサイクリックAMPレベルは５−HT4受容体の刺激に関係しており、それゆえ、５−HT4アンタゴニストの投与は偏頭痛の発作を緩和することにおいて潜在的に有利であると考えられる。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる、胃腸疾患、心臓血管系疾患たはCNS疾患の治療または予防に用いる医薬組成物 かかる化合物を混合により製造することができ、通常は、経口、鼻腔内または直腸からのように腸からの吸収に適応し、また、非経口的投与にも適応する。かかる組成物は、錠剤カプセル、経口用調製物、粉末、顆粒、トローチ、復元可能な粉末、鼻腔用スプレー、坐剤、注射および輸液可能な溶液または懸濁液の形態であってよい。一般用により便利であるという理由で、経口的に投与可能な組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位服用物として与えられ、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有している。当該分野でよく知られた方法、例えば腸溶コーティングにより錠剤をコーティングしてもよい。
使用する適当な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよびソジウムスターチグリコレートのごとき澱粉誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
医薬上許容される適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体調製物が、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップあるいはエリキシルの形態であってよく、使用前に水または他の適用な担体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用油のごとき懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのごとき乳化剤、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、エチルアルコールのごとき非水担体（食用油を含む）、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸あるいはソルビン酸のごとき保存料、そして所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、懸濁剤、乳化剤、非水担体（食用油を含む）、保存料、および香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用組成物を、混合、充填または打錠といった慣用的方法により製造することができる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を使用して活性薬剤を組成物中に完全に分散させることができる。勿論、かかる操作は当該分野において慣用的である。
非経口投与用には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体単位服用形態を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常、非経口用溶液を、担体に化合物を溶解し、濾過滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに入れ、ついで、密封することにより製造する。有利には、局部麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤も担体に溶解する。安定性を高めるために、バイアルに入れた後、組成物を凍結し、真空下で水を除去してもよい。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で、非経口用組成物を製造する。界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて本発明化合物の均一な分散を容易ならしめるのが有利である。
さらに本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における刺激反応性の腸症候群、胃−食道の逆流、消化不良、心房性不整脈および卒中、不安、および／または偏頭痛の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療法を提供する。特に、該方法は、IBSまたは心房性不整脈および卒中の治療からなる。
上記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の組対的効力、治療すべき疾患の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、70kgの成人に対する単位用量は、通常、本発明化合物0.05ないし1000mg、例えば0.5ないし500mgである。単位用量を１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３または４回投与することができ、より普通には１日１ないし３回であり、それは、約0.0001ないし50mg/kg/日、より普通には0.0002ないし25mg/kg/日の範囲である。
上記用量範囲においては不利な毒素学的効果は示されなかった。
また本発明は、上記疾患の治療において、特に５−HT4受容体アンタゴニストとして用いられる活性のある治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いることからなる、５−HT4受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造方法を提供する。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の合成を説明するものであり、以下の記載例は中間体の製造を説明するものである。
Δ−AR1R2は−(CH2)2-CH＝ Bz−ベンジルΓ−AR1R2は−CH＝CH−CH＝ ppm−４−ピペリジルメチルπ−AR1R2は−C(CH3)＝CH− aEt−アミノエチルυ−AR1R2は−CH＝CH−Λ−AR1R2は−C(CH3)＝CH−C(CH3)＝実施例１（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E1）
ａ） ジクロロメタン（50ml）中のインドール−３−カルボン酸（500mg,0.003mole）の懸濁液を、塩化オキサリル（0.635g,0.005mole）および２滴のジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で１時間半撹拌し、ついで、溶媒を減圧除去して酸塩化物を得た。
窒素雰囲気下の乾THF（10ml）中の１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（D6）（513mg,0.003mole）の溶液を、氷浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液を1.88ml,0.003mole）を滴下し、得られた溶液を０℃で15分撹拌した。
該酸塩化物を乾THF（20ml）に溶解し、その溶液を、０℃において、該リチウムアルコキシドの溶液に滴下した。
反応混合物を室温まで暖め、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムおよび水間に分配した。クロロホルム層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し、濃縮して（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−1H−インドール−３−カルボキシレートをうす茶色ゴム状物質として得た。
1NMR（250MHz）CDCl3；
δ:9.90（br s,1H）,8.10〜8.18（m,1H）,7.78（d,1H）,7.37〜7.46（m,1H）,7.16〜7.28（m,2H）,4.19（d,2H）,3.05〜3.15（br d,2H）,2.40〜2.49（m,2H）,0.90（t.3H）,1.20〜2.18（m,11H）。
ｂ） クロロホルム（2ml）中のＮ−クロロサクシンイミド（57mg,0.48mmole）の懸濁液を、クロロホルム（2ml）中のインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（100mg,0.32mmole）の溶解で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。うす黄色の溶液を３−ブロモ−１−プロパノール（0.03ml,0.32mmole）で処理し、室温で16時間処理した。ついで、10％Na2CO3溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをアセトン（6ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（130mg,0.94mmole）で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物を10％Na2CO3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して褐色油状物質を得、これを、最初はシリカゲル上（クロロホルム／メタノール（97:3）で溶離）、ついで、塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに供し（酢酸エチルで溶離）、無色油状物質を得た。これをエーテル／ペンタンから結晶化して標記化合物（E1）を白色固体（11mg）として得た。融点117〜119℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.97（d,1H）,7.10〜7.30（m,3H）,4.55（t,2H）,4.20（d,2H）,4.11（t.2H）,2.90〜3.03（m,2H）,2.25〜2.40（m,4H）,1.75〜2.00（m,5H）,1.22〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）．
MS（EI） M+370。
実施例２eq−キノリジジン−２−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E2）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エヌ・ジェイ・レオナルド（N.J.Leonard）ら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1957年、第22巻,1445頁）を、インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチルを得た。融点154〜157℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.40（br s,1H）,8.10〜8.20（m,1H）,7.87（d,1H）,7.35〜7.45（m,1H）,7.20〜7.30（m,2H）,4.20（d,2H）,2.80〜2.97（m,2H）,1.43〜2.20（m,11H）,1.10〜1.40（m,3H）．
ｂ） 1H−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチルを、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（２当量）で16時間処理し、そして、実施例1b記載の方法を用いてアセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物を無色油状物質として得た（51％）。これをその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。融点164〜167℃。
1HNMR（HCl塩）（ｄ6DMSO）
δ:10.35（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.32（d,1H）,7.07〜7.20（m,2H）,4.54（t,2H）,4.13（t,2H）,4.05（d,2H）,3.25〜3.43（m,2H）,2.74〜3.15（m,3H）,2.20〜2.33（m,2H）,2.00〜2.15（m,1H）,1.35〜1.95（m.10H）
実施例３Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E3）
方法1: クロロホルム（3ml）中のＮ−クロロサクシンイミド（57mg,0.48mmole）の撹拌されている溶液を、クロロホルム（8ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1,100mg,0.32mmole）の溶液で処理し、室温に２時間保ち、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（0.03m,l0.32mmole）で処理した。16時間撹拌後、さらに３−ブロモ−１−プロパノール（0.03ml,0.32mmole）を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、ついで、過剰の10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これをアセトン（10ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（130mg,0.96mmole）で処理し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（10ml）で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、最初はシリカゲル上のクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離）、ついで、塩酸性アルミナ上のクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）に供した。得られた無色油状物質エーテルから結晶化して標記化合物（E3）を白色固体として得た（20mg,17％）。融点110〜113℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.34（d,1H）,7.05〜7.30（m,3H）,6.55（t,1H）,4.53（t,2H）,4.10（t.2H）,3.33（t,2H）,2.90〜3.05（m,2H）,2.25〜2.45（m,4H）,1.90〜2.25（m,2H）,1.20〜1.85（m,9H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+370。
方法2: 窒素雰囲気下、室温におけるクロロホルム（2L）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1,120g,0.38mole）の撹拌されている溶液を、新たに蒸留した３−ブロモ−１−プロパノール（69ml,0.77mole）で処理し、ついで、乾Ｎ−クロロスクシンイミド（55g,0.42mole）を５分間にわたり滴下することにより処理した。得られた黄色溶液を2.5時間撹拌し、ついで、エーテル中の1M HCl（15ml,0.015mole）で処理した。穏やかな発熱があり、反応物の色がオレンジに変化した。さらに２時間後、該反応物を10％Na2CO3溶液（700ml）で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してとろみのある赤色油状物質を得た。これをアセトン（1.5L）、ついで、無水炭酸カリウム（130g,0.95mole）で処理し、そして室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（1L）で処理し、酢酸エチル（1L）で処理した。放置するとすぐに、酢酸エチル抽出物から結晶化が始まった。２時間後、８℃においてこれを濾過し、ついで、乾燥して51.7gの標記化合物（E3）をベージュ色の固体として得た。母液を1M HCl（800ml）で抽出し、ついで、酸抽出物をK2CO3で塩基性にし、クロロホルム（2x700ml）で抽出した。合一したクロロホルム抽出物を乾燥Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した（クロロホルム／メタノール（96:4）で溶離）。黄色油状物質をエーテルに分散させて、さらに21.3gの標記化合物（E3）を白色固体として得た。塩酸塩への変換およびエタノール/60〜80ペトロールからの再結晶により白色固体を得た。融点254〜256℃（分解）。
HCl塩−1HNMR（D2O）
δ:7.90（d,1H）,6.88〜7.20（m,3H）,4.35（br t,2H）,3.70（br t,2H）,3.40（br d,2H）,3.20（br d,2H）,2.9（br t,2H）,2.65（br t,2H）,2.12（br t,2H）,1.20〜1.90（m,9H）,0.87（t,3H）。
元素分析の結果は以下のとおり： 理論値 実測値炭素 65.09 64.76, 64.75水素 7.95 7.73, 7.77窒素 10.35 10.35, 10.36実施例４3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル（E4）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて１−ピペリジンエタノールを1H−インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて1H−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチルを得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.6（br s,1H）,8.03〜8.12（m,1H）,7.73（d,1H）,7.30〜7,40（m,1H）,7.13〜7.25（m,2H）,4.48（t.2H）,2.82（t,2H）,2.50〜2.65（m,4H）,1.35〜1.70（m,6H）。
ｂ） 1H−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチルを、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（３当量）で21時間処理し、そして、実施例1b記載の方法を用いて、アセトン中の無水炭酸カリウムにより処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物（E4）をうす黄色油状物質として得た（15％）。これをオキサル酸塩に変換し、ついで、アセトンから結晶化した。融点174〜177℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.02（d,1H）,7.07〜7.30（m,3H）,4.40〜4.55（m,4H）,4.08（t,2H）,2.78（t,2H）,2.45〜2.65（m,4H）,2.25〜2.38（m,2H）,1.54〜1.66（m,4H）,1.35〜1.50（m,2H）。
MS（CI） MH+329実施例５Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E5）
実施例３記載の方法によりＮ−［２−（１−ピペリジル）エチル］1H−インドール−３−カルボキサミド（D2）を、最初はＮ−クロロサクシンイミドで、ついで、３−ブロモ−１−プロパノールで処理し、そして、アセトン中の炭酸カリウムで処理した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離）に供してうす黄色油状物質を得、これをエーテルから結晶化して標記化合物（E5）を白色固体として得た（29％）。融点124〜127℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.33（d,1H）,7.06〜7.28（m,3H）,7.02（br t,MH）,4.51（t,2H）,4.08（t,2H）,33.50〜3.60（m,2H）,2.54（t,2H）,2.30〜2.60（m,6H）,1.40〜1.65（m,6H）。
MS（CI） MH+328。
実施例６（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート（E6）
1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a）を、最初はＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で４時間、ついで、２−ブロモエタノール（２当量）で18時間処理し、そして実施例1b記載の方法を用いてアセトン中の無水炭酸カリウムで18時間処理した。実施例1bと同じクロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を生成して無色油状物質を得（26％）、これをエーテルから結晶化して標記化合物（E6）を白色固体として得た。融点128〜130℃1HNMR（CDCl3）
δ:7.95〜8.02（m,1H）,7.07〜7.27（m,3H）,5.18〜5.27（m,2H）,4.24〜4.33（m,2H）,4.19（d,2H）,2.92〜3.04（m,2H）,2.27〜2.38（m,2H）,1.75〜2.05（m,5H）,1.25〜1.66（m,6H）,0.90（t,3H）。
MS（EI） M+356実施例７（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E7）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間処理し、ついで、３−ブロモ−2,2−ジメチル−１−プロパノール（２当量）で20時間処理し、そして、アセトン中の無水炭酸カリウムで２日半処理した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E7）を白色固体として得た（10％）。融点134〜135℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（d,1H）,7.08〜7.30（m,3H）,4.21（d,2H）,4.15（s,2H）,3.77（s,2H）,2.95〜3.07（m,2H）,2.32〜2.42（m,2H）,1.80〜2.10（m,5H）,1.25〜1.60（m,6H）,1.20（s,6H）,0.93（t,3H）。
MS（CI） MH+399。
実施例８（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E8）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a,314mg,0.0010mole）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（180mg,0.0015mole）で２時間処理し、ついで、３−クロロ−１−プロパンチオ−ル（0.20ml,0.0020mole）で５日間処理した。得られた溶液を10％Na2CO3溶液で塩基性にし、クロロホルムを抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して暗色油状物質を得、これを、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（３−クロロプロピルメルカプト）−1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを灰色の油状物質として得た（220mg）。これをアセトン（50ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（220mg,0.0015mole）およびヨウ化ナトリウム（390mg,0.0026mole）で処理し、還流下で８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、ついで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離する塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をエーテルから結晶化して標記化合物（E8）を白色固体（80mg,21％）として得た。融点99〜100℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.97〜8.04（m,1H）,7.14〜7.30（m,3H）,4.22（d,2H）,4.15（t,2H）,3.05〜3.15（m,2H）,2.29〜3.02（m,2H）,2.38〜2.50（m,2H）,2.27〜2.37（m,2H）,1.75〜2.02（m,3H）,1.20〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+386実施例９（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキシレート（E9）
実施例1b記載の方法を用いて、1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E1a）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間処理し、ついで、４−クロロ−１−ブタノール（２当量）で18時間処理し、生成物を実施例８記載のごとく単離して２−（４−クロロブトキシ）−1H−インドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルを黄色油状物質として得た。アセトン中の溶液を無水炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムで処理し、還流下で30時間加熱し、ついで、実施例８のごとく精製して標記化合物（E9）をうす黄色油状物質として得た（31％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから結晶化して白色固体を得た。
融点161〜164℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:7.85〜7.95（m,1H）,7.45〜7.55（m,1H）,7.10〜7.25（m,2H）,4.15〜4.30（m,4H）,4.10（d,2H）,3.35〜3.45（m,2H）,2.80〜3.05（m,4H）,1.80〜2.10（m,7H）,1.50〜1.75（m,4H）,1.20〜1.40（m,2H）,0.89（t,3H）。
MS（EI） M+384。
実施例106,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E10）
ジクロロメタン（20ml）中の6,7,8,9−テトラヒドロ［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D3,400mg,0.00186mole）を、塩化オキサリル（0.20ml,0.0023mole）および２滴のDMFで処理し、室温で２時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物をオレンジ色固体として得た。
窒素雰囲気下、５℃における乾THF（25ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6,0.32g,0.00186mole）の溶液を、エーテル中1.5Mメチルリチウム（1.25ml,0.00186mole）で処理し、15分間撹拌し、ついで、乾THF（15ml）中の上記酸塩化物の溶液で処理した。室温で16時間後、混合物を飽和K2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x75ml）中に抽出し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E10）を黄色油状物質として得た。これを、その塩酸塩に変換して白色固体を得た。融点230〜232℃。
HCl塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:10.3（br s,1H）,7.92〜8.03（m,1H）,7.43〜7.53（m,1H）,7.16〜7.26（m,2H）,4.18（d,2H）,4.11（t,2H）,3.43〜3.56（m,2H）,3.23（t,2H）,2.82〜3.05（m,4H）,1.85〜2.12（m,7H）,1.60〜1.80（m,4H）,1.25〜1.40（m,2H）,0.90（t,3H）。
MS（EI） M+368。
実施例11（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート（E11）
実施例10の方法を用いて、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D4）から、標記化合物（E11）を合成し、うすオレンジ色固体として単離した（24％）。融点100〜102℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.03〜8.12（m,1H）,7.13〜7.28（m,3H）,4.17（d,2H）,4.11（t,2H）,3.29（t,2H）,2.95〜3.08（m,2H）,2.57〜2.72（m,2H）,2.30〜2.41（m,2H）,1.92〜2.07（m,2H）,1.73〜1.90（m,3H）,1.40〜1.60（m,4H）,1.22〜1.39（m,2H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+354。
実施例127,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E12）
実施例10の方法を用いて、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（D5）から標記化合物（E12）を合成した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（98:2）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得、これを、その塩酸塩に変換してベージュ色固体を得た（20％）。融点196〜198℃。
1HNMR（d6DMSO）−HCl塩δ:10.52（br s,1H）,7.93〜8.00（m,1H）,7.55〜7.62（m,1H）,7.17〜7.25（m,2H）,4.25〜4.40（m,2H）,4.17（d,2H）,3.35〜3.55（m,4H）,2.80〜3.10（m,4H）,1.55〜2.15（m,13H）,1.24〜1.40（m,2H）,0.88（t,3H）。
MS（CI） MH+383。
実施例13Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E13）
ジクロロメタン（20ml）中の2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D4,180mg,0.89mmole）の溶液を、塩化オキサリル（0.096ml,1.1mmole）および２滴のDMFで処理し、室温で１時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物を黄色固体として得た。
窒素雰囲気下のジクロロメタン（20ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D8,150mg,0.89mmole）およびトリエチルアミン（0.15ml,1.1mmole）からなる溶液を、ジクロロメタン（5ml）中の上記酸塩化物で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を10％Na2CO3溶液で処理し、有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、標記化合物（E13）を白色固体（180mg,55％）として得た。融点152〜154℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.75〜7.84（m,1H）,7.13〜7.33（m,3H）,5.93（br t,NH）,4.10（t,2H）,3.38（t,2H）,3.31（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.65（クインテット,2H）,2.28〜2.36（m,2H）,1.60〜2.10（m,6H）,1.22〜1.55（m,5H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+354。
実施例14Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E14）
実施例1b記載の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、２−ブロモエタノール（２当量）で16時間処理し、そして、アセトン中の炭酸カリウム（３当量）で処理した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（19:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（E14）を白色固体として得、ついで、クロロホルム／エーテルから再結晶した（14％）。融点156〜158℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.19（d,1H）,7.00〜7.30（m,3H）,6.00（t,NH）,5.15t,2H）,4.20（t,2H）,3.32（t,2H）,2.90〜3.15（m,2H）,2.25〜2.42（m,2H）,1.20〜2.05（m,11H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+356。
実施例15（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E15）
ａ） 実施例1a記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ついで、１−ベンジル−４−ピペリジンメタノール（D7）と反応させた。得られたオレンジ色油状物質を、クロロホルム／エタノール（9:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してインドール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルを黄色油状物質として得た（88％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.24（s,1H）,8.12〜8.20（m,1H）,7.81（d,1H）,7.20〜7.45（m,8H）,4.20（d,2H）,3.53（s,2H）,2.90〜3.04（m,2H）,1.73〜2.10（m,5H）,1.36〜1.58（m,2H）。
ｂ） 実施例１記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−スクシンイミド（1.5当量）で２時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパノール（２当量）で16時間処理し、そして、アセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。粗生成物を、クロロホルム／エタノール（19:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（E15）をベージュ色固体として得、ついで、クロロホルム／エーテルから再結晶した（47％）。融点158〜160℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.94〜8.00（m,1H）,7.10〜7.38（m,8H）,4.48〜4.56（m,2H）,4.19（d,2H）,4.05〜4.12（m,2H）,3.50（s,2H）,2.88〜2.98（m,2H）,2.28〜2.39（m,2H）,1.75〜2.08（m,5H）,1.35〜1.55（m,2H）。
MS（CI） MH+405。
実施例16（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−１−オキソ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート（E16）
アセトン（5ml）および水（5ml）中の3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E8,80mg,0.21mmole）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（100mg,0.46mmole）で処理し、室温で24時間撹拌した。ついで、溶液をK2CO3飽和溶液（10ml）で処理し、酢酸エチル（2x25ml）を用いて抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をエーテルから再結晶して標記化合物（E16）を白色固体として得た（27mg,32％）。融点130〜135℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.24（d,1H）,7.30〜7.50（m,3H）,4.54（dd,1H）,4.22〜4.38（m,2H）,4.05（dt,1H）,3.40（dd,1H）,3.21（dq,1H）,2.86〜3.08（m,3H）,2.30〜2.45（m,3H）,1.80〜2.10（m,5H）,1.40〜1.65（m,4H）,1.20〜1.40（m,2H）,0.90（t,3H）。
MS（CI） MH+403。
実施例176,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E17）
実施例10の方法を用いて、6,7−ジヒドロピロリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D8）から標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色固体を得た（18％）。融点62〜62℃（ｎ−ペンタン）
1HNMR（CDCl3）
δ:8.10〜8.17（m,1H）,7.42（dt,1H）,7.18〜7.33（m,3H）,6.25〜6.35（m,1H）,4.22（d,2H）,4.15（t,2H）,2.90〜3.05（m,2H）,2.63〜2.75（m,2H）,2.29〜2.38（m,2H）,1.75〜2.04（m,5H）,1.25〜1.55（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+366。
実施例18ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E18）
実施例10の方法を用いて、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（D9）から標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色固体を得た（10％）。融点57〜59℃（ｎ−ペンタン）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.35〜8.50（m,3H）,7.88（d,1H）,7.48〜7.56（m,1H）,7.28〜7.40（m,2H）,6.78〜6.86（m,1H）,4.30（d,2H）,2.95〜3.05（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.85〜2.05（m,5H）,1.43〜1.60（m,4H）,1.25〜1.40（m,2H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+364。
実施例19Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E19）
実施例８の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1b）から標記化合物を白色固体として合成した（７％）。融点121〜142℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.70（d,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,6.07（t,1H）,4.16（t,2H）,3.38（t,2H）,3.08（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.38〜2.50（m,2H）,2.25〜2.36（m,2H）,1.60〜2.00（m,5H）,1.23〜1.56（m,6H）,0.91（t,3H）。
MS（EI） M+385。
実施例20Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E20）
ａ） 記載例1bの方法のごとく、インドール−３−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ついで、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミン（D10）と反応させてＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（60％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.90（s,1H）,7.85〜7.95（m,1H）,7.64（d,1H）,7.15〜7.43（m,8H）,6.17（t,1H）,3.48（s,2H）,3.37（t,2H）,2.83〜2.98（m,2H）,1.87〜2.08（m,2H）,1.54〜1.82（m,3H）,1.23〜1.50（m,2H）。
ｂ）撹拌されているクロロホルム（250ml）中のＮ−［１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミド（17.5g,0.050mole）の懸濁液を、室温にて、３−ブロモ−１−プロパノール（10.1ml,0.11mole）およびＮ−クロロサクシンイミド（8.7g,0.065mole）で処理し、15分で透明な溶液を得た。
１時間後、反応混合物がうす黄色からオレンジ色に着色し、ついで、温度を38℃に上げた。さらに１時間後、反応混合物を10％NaHCO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。２−（３−ブロモプロポキシ）インドール中間体をアセトン（400ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（11g,0.80mole）で処理し、室温で20時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（200ml）で処理し、クロロホルム（2x250ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E20）をうす黄色油状物質（3.1g,15％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。融点169〜170℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.05〜7.38（m,8H）,6.53（t,1H）,4.50（t,2H）,4.08（t,2H）,3.48（s,2H）,3.31（t,2H）,2.83〜2.97（m,2H）,2.27〜2.41（m,2H）,1.54〜2.06（m,5H）,1.25〜1.45（m,2H）。
実施例21Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）
撹拌されているエタノール（100ml）および酢酸（4ml）中のＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミドオキサル酸塩（E20,2.25g,0.0046mole）の懸濁液を、大気圧下、45℃において18時間、10％Pd−Ｃ（0.8g）上で水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成物の大部分は固体で、これを濾別した。この物質を濃炭酸カリウム溶液（50ml）とともに振盪し、クロロホルム（50ml）を添加した。混合物を濾過し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、ついで、減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。（1.52g,100％）。これをクロロホルム/60〜80ペトロールから再結晶した。融点139〜141℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.03〜7.30（m,3H）,6.53（t,1H）,4.48（t,2H）,3.30（t,2H）,3.02〜3.15（m,2H）,2.52〜2.70（m,2H）,2.27〜2.40（m,2H）,1.65〜1.90（m,4H）,1.10〜1.30（m,2H）。
MS（EI） M+313。
実施例22Ｎ−［（１−nヘキシル−４−ピペリジル）メチル3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E22）
アセトン（12ml）中のＮ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21,250mg,0.70mmole）の溶液を、１−ブロモヘキサン（0.14ml,1.0mmole）および無水炭酸カリウム（280mg,2.0mmole）で処理し、室温で70時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して黄色油状物質を得た。これを、塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E22）を無色油状物質（150mg,54％）として得た。これをその塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固体として再結晶した。融点170〜171℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.02〜7.30（m,3H）,4.48（t,2H）,4.04（t,2H）,3.32（t,2H）,2.90〜3.00（m,2H）,2.25〜2.38（m,4H）,1.83〜1.96（m,2H）,1.20〜1.81（m,13H）,0.88（t,3H）。
MS（EI） M+397。
実施例23Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E23）
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）を、実施例22の方法を用いて、室温で70時間、ついで、還流温度で８時間、臭化シクロヘキシルメチルでアルキル化した。標記化合物（E23）を白色固体として得（31％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固体として再結晶した。融点209〜210℃。
HCl塩：1HNMR（CD3OD）
δ:8.03〜8.09（m,1H）,7.20〜7.28（m,1H）,7.10〜7.17（m,2H）,4.60（t,2H）,4.15（t,2H）,3.53〜3.65（m,2H）,3.36（d,2H）,2.85〜3.05（m,4H）,2.30〜2.43（m,2H）,1.50〜2.07（m,1H）,1.18〜1.46（m,3H）,0.95〜1.13（m,2H）。
MS（EI） M+409。
実施例24Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E24）
Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21）を、実施例22の方法を用いてヨードエタンでアルキル化した。白色固体として標記化合物を得（27％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エタノール／エーテルから白色固体として結晶化した。融点243〜245℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.34（d,1H）,7.05〜7.28（m,3H）,6.55（t,1H）,4.52（t,2H）,4.07（t,2H）,3.33（t,2H）,2.90〜3.02（m,2H）,2.30〜2.40（m,4H）,1.55〜1.98（m,5H）,1.25〜1.45（m,2H）,1.08（t,3H）。
MS（EI） M+341。
実施例25Ｎ−［（１−（２−メタンスルホンアミドエチル）−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E25）
アセトニトリル（8ml）中のＮ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E21,220mg,0.70mmole）の撹拌されている溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（0.24ml,1.4mmole）およびＮ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（D14,160mg,0.77mmole）で処理し、混合物を還流下で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール/0.88アンモニア溶液（200:10:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質をクロロホルム（30ml）に溶解し、水（2x20ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。、残渣を、塩基性アルミナの短いプラグに通し酢酸エチルで溶離して標記化合物を無色油状物質（34mg,11％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから結晶化して白色固体を得た。融点80〜85℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.32（d,1H）,7.05〜7.30（m,3H）,6.56（t,1H）,4.53（t,2H）,4.08（t,2H）,3.33（t,2H）,3.17（t,2H）,2.95（s,3H）,2.78〜2.92（m,2H）,2.50（t,2H）,2.28〜2.44（m,2H）,1.55〜2.10（m,6H）,1.20〜1.45（m,2H）。
実施例26Ｎ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E26）
ａ） 記載例1bの方法を用いてeq−キノリジジン−２−イルアミン（D12）をインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させてＮ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（55％）。
1HNMR（CD3OD）
δ:8.06〜8.15（n,1H）,7.89（s,1H）,7.39〜7.46（m,1H）,7.10〜7.22（m,2H）,3.27（d,2H）,2.80〜2.95（m,2H）,2.04〜2.23（n,2H）,1.53〜1.98（m,8H）,1.22〜1.48（m,3H）,0.96〜1.15（m,1H）
ｂ） クロロホルム（16ml）中のＮ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミド（300mg,0.94mmole）の撹拌されている懸濁液を、３−ブロモ−１−プロパノール（0.17ml,9.1mmole）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド（140mg,1.05mmole）で処理し、30分以内に透明溶液を得た。２時間後、得られた混合物を1M HCl/エーテル（３滴）で処理すると黄色く着色した。ついで、1.5時間後、該混合物を過剰の10％NaHCO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。これをアセトン（20ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（400mg,2.9mmole）で処理し、室温で24時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残渣を10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濃縮して黄色油状物質を得、これを、10％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた油状物質を塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E26）を無色油状物質（110mg,32％）として得た。これを塩酸塩に変換し、メタノール／エーテルから白色固体として結晶化した。融点243〜247℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.30（d,1H）,6.98〜7.25（m,3H）,6.51（t,1H）,4.45（t,2H）,3.96（t,2H）,3.20〜3.37（m,2H）,2.78〜2.92（m,2H）,1.94〜2.14（m,2H）,0.98〜1.85（m,12H）。
MS（CI） MH+368。
実施例27８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E27）
ａ） 実施例1aの方法を用いて５−フルオロインドール−３−カルボン酸を（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6）と反応させて５−フルオロインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルをオレンジ色油状物質として得（30％）、ついで、10％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.95（br s,1H）,7.82（s,1H）,7.78（dd,1H）,7.00（dt,1H）,4.22（d,2H）,3.00〜3.15（m,2H）,2.33〜2.47（m,2H）,1.95〜2.10（m,2H）,1.75〜1.93（m,3H）,1.22〜1.65（m,6H）,0.92（t,3H）。
ｂ） 実施例26bの方法を用いて、５−フルオロインドール−３−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルをＮ−クロロサクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応させ、ついで、アセトン中の炭酸カリウムでと反応させて薄く着色した油状物質を得、これを、10％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。これにより標記化合物をうす黄色油状物質として得（８％）、これを、そのオキサル酸塩に変換し、ベージュ色の固体として得た。融点118〜119℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.64（dd,1H）,7.04（dd,1H）,6.87（dt,1H）,4.55（t,2H）,4.20（d,2H）,4.10（t,2H）,2.96〜3.10（m,2H）,2.28〜2.47（m,4H）,1.77〜2.14（m,5H）,1.25〜1.65（m,6H）,0.92（t,3H）。MS（CI） MH+389。
実施例28Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E28）
ａ） 記載例1bの方法のごとく、５−フルオロインドール−３−カルボン酸塩化物を（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1a）と反応させてＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］５−フルオロインドール−３−カルボキサミド少し着色した白色固体として得た（64％）。
1HNMR（CD3OD）
δ:7.92（s,1H）,7.78（dd,1H）,7.38（dd,1H）,6.95（dd,1H）,3.28（d,2H）,2.93〜3.07（m,2H）,2.30〜2.42（m,2H）,1.60〜1.87（m,3H）,1.22〜1.60（m,6H）,0.94（t,3H）。
ｂ） 実施例26bの方法を用いて、Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］５−フルオロインドール−３−カルボキサミドを３−ブロモ−１−プロパノールおよびＮ−クロロサクシンイミドと反応させ、ついで、アセトン中の炭酸カリウムと反応させて黄色油状物質を得、これを、20％エタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供してうす黄色油状物質を得た（８％）。これを、その塩酸塩に変換し、ベージュ色固体として得た。融点90℃（分解）。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（dd,1H）,6.98（dd,1H）,6.83（dt,1H）,6.56（t,1H）,4.56（t,2H）,4.08（t,2H）,3.33（t,2H）,3.05〜3.20（m,2H）,2.30〜2.58（m,4H）,2.10〜2.26（m,2H）,1.25〜1.90（m,9H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+388。
実施例29１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E29）
アルゴン雰囲気下、10℃における乾THF（20ml）中の（１−nブチル−４−ピペリジル）メタノール（D6,1.7g,0.010mole）の溶液を、エーテル中1.5Mメチルリチウム（2.7ml,0.004mole）で処理し、15分間撹拌し、ついで、THF（5ml）中の１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（D11,0.5g,0.002mole）の溶液を添加し、反応混合物を還流下で24時間加熱した。該混合物を冷却し、ついで、10％Na2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x40ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、２％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（E29）を無色油状物質（0.58g,74％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点186〜187℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.92（d,1H）,7.00〜7.20（m,3H）,4.17（d,2H）,3.95（t,2H）,3.37（t,2H）,3.28（s,3H）,2.92〜3.03（m,2H）,2.28〜2.38（m,2H）,2.12〜2.24（m,2H）,1.80〜2.03（m,5H）,1.23〜1.57（m,6H）,0.92（t,3H）。
MS（EI） M+383。
実施例30３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E30）
実施例10の方法を用いて、３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D13）から標記化合物（E30）を合成した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（95:5）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ついで、塩基性アルミナの短いプラグに通し、エーテルで溶離してうす黄色油状物質を得た（35％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点224〜226℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.18（d,1H）,7.77（d,1H）,7・14〜7.42（m,2H）,6.40（s,1H）,4.25（d,2H）,2.92〜3.08（m,2H）,2.73（s,3H）,2.28〜2.40（m,2H）,1.75〜2.05（m,5H）,1.20〜1.62（m,6H）,0.92（t,3H）。
MS（CI） MH+385。
実施例31（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボンキシレート（E31）
実施例10の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D15）から標記化合物を合成した。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物を黄色油状物質として得（31％）、これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから少し着色した白色固体として結晶化させた。融点212〜215℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.98（d,1H）,7.09〜7.26（m,3H）,4・26（t,2H）,4.20（d,2H）,3.80（t,2H）,2.94〜3.06（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.73〜2.06（m,5H）,1.24〜1.60（m,5H）,1.24〜1.60（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例32チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E32）
実施例10の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D16）から標記化合物（E32）を合成した。粗生成物を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た（70％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールからうす青色固体として結晶化させた。融点217〜218℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.18（d,1H）,7.79（d,1H）,7.65（d,1H）,7.33〜7.43（m,1H）,7・20〜7.30（m,1H）,6.91（d,1H）,4.27（d,2H）,2.95〜3.07（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,1.79〜2.08（m,5H）,1.40〜1.62（m,4H）,1.33（セクステット,2H）,0.92（t,3H）。
実施例332,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E33）
実施例29の方法を用いて、2,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチルから標記化合物（E33）を得た。粗生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色油状物質をえた（21％）。これを、そのオキサル酸塩に変換してオレンジ色の固体を得た。融点195〜198℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:8.45（d,1H）,8.35（d,1H）,7.59（t,1H）,7.41（t,1H）,6.97（s,1H）,4.90（br s,2H）,4,274（d,2H）,3.38〜3.60（m,2H）,3.14（s,3H）,3.27〜3.04（m,4H）,2.61（s,3H）,2.01〜2.27（m,3H）,1.55〜（m,4H）,1.37（セクステット,2H）,0.97（t,3H）。
実施例34Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド 実施例13の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D15）から標記化合物（E34）を合成した。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た（63％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから再結晶してベージュ色固体を得た。融点203〜204℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:7.83〜7.92（m,1H）,7.33〜7.45（m,2H）,7.08〜7.18（m,2H）,4.35（t,2H）,3.84（t,2H）,3.35〜3.50（m,2H）,3,18〜3.30（m,2H）,2.75〜3.05（m,4H）,1.75〜1.95（m,3H）,1.40〜1.70（m,4H）,1.30（セクステット,2H）,0.88（t,3H）。
実施例35Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E35）
実施例13の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（D16）からその酸塩化物を経由して標記化合物（E35）を合成した。粗精製物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してうす紫色固体を得た（73％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから再結晶してうす紫色固体を得た。融点205〜207℃。
オキサル酸塩：1HNMR（d6DMSO）
δ:8.49（d,1H）,8.14（d,1H）,8.05（d,1H）,7.54（t,1H）,7.20〜7.40（m,3H）,3.38〜3.50（m,2H）,3,24〜3.35（m,2H）,2.75〜3.05（m,4H）,1.80〜2.00（m,3H）,1.40〜1.70（m,4H）,1.30（セクステット,2H）,0.88（t,3H）。
実施例361,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル（E36）
実施例29の方法を用い、140時間還流することにより、1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチルから標記化合物（E36）を合成した。粗生成物を、最初は酢酸エチルで、ついで10％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物をベージュ色固体として得た（23％）。これを、そのオキサル酸塩に変換してアセトンからベージュ色固体として結晶化した。融点190〜194℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.71（br d,1H）,6.98〜7.18（m,3H）,7.0（br s,1H）,4.17（d,2H）,3.98（t,2H）,3.46〜3.57（m,2H）,2,92〜3.06（m,2H）,2.30〜2.40（m,2H）,2.22（クインテット,2H）,1.75〜2.08（m,5H）,1.23〜1.60（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例372,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E37）
クロロホルム（10ml）中の1H−インドール−３−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E2a,280mg,0.94mmole）の撹拌されている溶液を、２−ブロモエタノール（0.13ml）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド）135mg,1.0mmole）で処理し、室温に２時間置いた。ついで、混合物をエーテル中の1M HCl（0.05ml,0.05mmole）で処理し、２時間後、得られた黄色溶液を10％Na2CO3溶液（10ml）を添加することにより塩基性にし、クロロホルム（2x15ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得た。これをアセトン（20ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（410mg,3.0mmole）で処理し、室温で22時間撹拌し、ついで、減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3（20ml）で処理し、酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた黄色油状物質（154mg,44％）を、塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E37）を得、これを酢酸エチル／エーテルから白色固体として結晶化させた。融点153〜155℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.95（d,1H）,7.00〜7.25（m,3H）,5.14（t,2H）,4.18（t,2H）,4.15（d,2H）,2.78〜2.96（m,2H）,1.02〜2.18（m,14H）。
実施例38Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキサミド（E38）
ａ） クロロホルム（25ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド（D1b,1.0g,0.0032mole）の撹拌されている懸濁液を、４−クロロブタノール（0.69ml,0.0064mole）、ついで、Ｎ−クロロサクシンイミド（470mg,0.0035mole）で処理すると、黄色溶液が５分以内に得られた。さらに40分後、該溶液が濃いオレンジ色に着色するのが観察された。得られた混合物をさらに１時間室温放置し、ついで、10％Na2CO3溶液（30ml）で処理し、クロロホルム（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得、これを、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カルボキサミド（0.67g,50％）を黄色油状物質として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:10.7（br s,1H）,8.23（d,1H）,7.00〜7.32（m,3H）,6.88（t.1H）,4.43（t,2H）,3.48（t,2H）,3.34（t,2H）,2.86〜3.02（m,2H）,2.25〜2.40（m,2H）,1.18〜2.00（m,15H）,0.90（t,3H）。
ｂ） アセトン（25ml）中のＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カルボキサミド（0.67g,0.016mole）の溶液を、無水炭酸カリウム（0.74g,0.0054mole）およびヨウ化ナトリウム（1.34g,0.0089mole）で処理し、還流下で24時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（25ml）で処理し、クロロホルム（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた無色油状物質を塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（E38）を白色固体として得た（370mg,60％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化させた。融点210〜211℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.36〜8.44（m,1H）,7.17〜7.25（m,3H）,6.94（t,1H）,4.30（t.2H）,4.11〜4.20（m,2H）,3.35（m,2H）,2.90〜3.00（m,2H）,2.25〜2.35（m,2H）,2.18（クインテット,2H）1.55〜2.02（m,7H）,1.23〜1.55（m,6H）,0.92（t,3H）。
実施例39（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（E39）
実施例29の方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（D19）から標記化合物を合成した。粗生成物を、−78℃においてｎ−ペンタンで洗浄し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してオレンジ色油状物質を得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.68〜8.78（m,2H）,8.45（d,1H）,7.87（d,（1H）,7.59（t,1H）,7.45（t,1H）,6.77〜6.89（m,1H）,4.37（d.2H）,2.90〜3.12（m,2H）,2.25〜2.48（m,2H）,1.75〜2.13（m,5H）,1.19〜1.70（m,6H）,0.92（t,3H）。
以下の化合物も合成した。
2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E40）
実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させた。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:8.00（d,1H）,7.15〜7.30（m,3H）,4.34（t,2H）,4.10〜4.25（m,2H）,3.87（t,2H）,2.80〜3.00（m,2H）,1.05〜2.20（m,14H）。
eq−キノリジジン−２−イルメチル2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド（E41）
記載例1bに記載の方法と同様の方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−キノリジジン−２−イルメチルアミン（D13）と反応させた。
チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E42）
実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させて標記化合物を白色固体として得た。融点129〜131℃（エーテル）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.16（d,1H）,7.75（d,1H）,7.61（d,1H）,7.33〜7.42（m,1H）,7.19〜7.30（m,1H）,6.87（d,1H）,4.15〜4.32（m,2H）,2.80〜3.00（m,2H）,1.40〜2.18（m,11H）,1.08〜1.40（m,3H）。
eq−キノリジジン−２−イルメチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキアミド（E43）
記載例1bに記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、eq−キノリジジン−２−イルメチルアミンと反応させた。
3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル（E44）
記載例15に記載の方法と同様の方法を用いて、チオキシインドールから3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を合成した。実施例10記載の方法と同様の方法を用いて、これをその酸塩化物に変換し、eq−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させた。オキサル酸塩の融点130〜132℃。
遊離塩基：1HNMR（CDCl3）
δ:7.96〜8.04（m,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,4.05〜4.30（m,4H）,2.90〜3.20（m,4H）,2.35〜2.51（m,2H）,1.20〜2.32（m,14H）。
（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E45）
ａ） 記載例19に記載の方法と同様の方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸ベンジルを合成し、ついで、エタノール中10％Pd/C上で水素化してピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を得た。ｂ） 記載例1bの方法を用いてピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1）と反応させた。
（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド（E46）
ａ） 記載例1bの方法を用いて、２−クロロインドール−３−カルボン酸（エル・マルケッティ（L.Marchetti）およびエイ・アンドレアーニ（A.Andreani），アヌ・キミ（Ann.Chim.）（ローマ）,1973年，第63巻、681頁）を、その酸塩化物をＮ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（D1）と反応させてＮ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドール−３−カルボキサミドを合成した。
ｂ） 記載例18に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドール−３−カルボキサミドを３−クロロプロピルアミンと反応させた。
記載例記載例１（実施例３、13、14、19および28のための中間体）
ａ）Ｎ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン エタノール（700ml）中のイソニペコタミド（70g,0.55mole）および１−ブロモブタン（58.8ml,0.55mole）からなる溶液を無水炭酸カリウム（152g,1.10mole）で処理し、還流下で３時間加熱した。得られた混合物を冷却し、ついで、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残った油状物質をクロロホルム（400ml）に溶解し、水（1x300ml）で洗浄し、ついで、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質（77.5g）を得た。この油状物質を五酸化リン（75g）と完全に混合し、窒素雰囲気下で混合物を2.5時間ゆるやかに撹拌しながら160〜180°に加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、水（500ml）で処理した。固形物が溶解した時点で固体K2CO3で溶液を塩基性にし、酢酸エチル（2x400ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して褐色油状物質（78g）を得た。これを乾エーテル（400ml）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃において、これを撹拌されているエーテル（200ml）中の水素化アルミニウムリチウム（25g,0.66mole）の懸濁液に30分かけて滴下した。添加が完了したら、混合物を室温まで暖め、18時間撹拌した。それを再度冷却し、水（25ml）、10％NaOH溶液（25ml）、ついでもう１度水（75ml）で注意深く処理した。得られた混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮して褐色油状物質を得、これを減圧蒸留して標記化合物を無色油状物質（66g,71％）として得た。3mmHgにおいて沸点96〜99℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:2.90〜3.02（m,2H）,2.58（d,2H）,2.25〜2.38（m,2H）,1.65〜2.00（m,4H）,1.08〜1.58（m,9H）,9.92（t,3H）。
ｂ） Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミド 窒素雰囲気下、０℃におけるジクロロメタン（20ml）中のインドール−３−カルボン酸（1g）の撹拌されている溶液に、塩化オキサリル（0.81ml）およびジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。３時間後、溶媒を減圧除去した。残った酸塩化物の一部（420mg）をジクロロメタン（12ml）に溶解し、ジクロロメタン（12ml）中のＮ−（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（400mg）の溶液に滴下し、ついで、トリエチルアミン（0.36ml）を滴下した。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を乾燥（Na2SO4）した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して標記化合物（D1）（467mg,64％）を得た。
1HNMR（CDCl3）250MHzδ:9.29（br s,1H）,8.05〜7.9（m,1H）,7.81（d,1H）,7.55〜7.4（m,1H）,7.39〜7.2（m,2H）,6.28（br s,1H）,3.39（t,2H）,3.0（br d,2H）,2.45〜2.55（m,2H）,2.1〜1.1（m,11H）,0.9（t,3H）。
記載例２（実施例５のための中間体）
Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］1H−インドール−３−カルボキサミド 記載例１の記載した方法を用いて、１−ピペリジンエチルアミンを1H−インドール−３−カルボン酸塩化物と反応させて標記化合物（D2）をベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.90（br s,1H）,7.97〜8.07（m,1H）,7.78（d,1H）,7.36〜7.50（m,1H）,7.15〜7.30（m,2H）,7.13（br t,NH）,3.55〜3.68（m,2H）,2.60（t,2H）,2.40〜2.55（m,4H）,1.40〜1.73（m,6H）。
記載例３（実施例10のための中間体）
ａ） ２−アミノフェニル酢酸エチル エタノール（150ml）中の２−ニトロフェニル酢酸エチル（13.6g,0.065mole）の溶液を、10％Pd/C触媒により室温で18時間水素化した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を透明油状物質として得た。これを放置すると固化した（10.8g,93％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.05〜7.15（m,2H）,6.68〜6.80（m,2H）,4.13（q,2H）,4.05（br s,2H）,3.55（s,2H）,1.25（t,3H）。
ｂ） ２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸エチル 乾THF（75ml）中の２−アミノフェニル酢酸エチル（5.60g,0.031mole）およびジイソプロピルエチルアミン（7.08ml,0.042mole）からなる溶液を、塩化５−クロロバレリル（4.00ml,0.031mole）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解し、1M HCl（100ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これをｎ−ペンタン／エーテル（1:1）で洗浄し、乾燥して標記化合物をうすベージュ色固体（8.1g,91％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.88（d,1H）,7.05〜7.37（m,3H）,4.17（q,2H）,3.60（s,2H）,3.45〜3.65（m,2H）,2.35〜2.55（m,2H）,1.68〜1.98（m,4H）,1.28（t,3H）。
ｃ） 6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸エチル 乾THF（50ml）中の２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸（8.10g,0.027mole）の溶液を、窒素雰囲気下，室温の乾THF（200ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（7.62g,0.068mole）の撹拌されている懸濁液に添加した。１時間後、得られたうす紫色の溶液を水（10ml）で処理し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（200ml）および塩化アンモウム飽和溶液（150ml）とともに振盪し、有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得た。これを、エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物を黄色固体として得た（1.25g,20％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.07〜8.17（m,1H）,7.13〜7.30（m,3H）,4.38（q,2H）,4.00（t,2H）,3.30（t,2H）,1.82〜2.12（m,4H）,1.43（t,3H）。
ｄ） 6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 エタノール（50ml）中の6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸エチル（1.20g,0.0047mole）の溶液と10％NaOH溶液（50ml）とを、還流下で４時間加熱した。ついで、反応物を1M HCl（50ml）で酸性にし、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を分離し、10％Na2CO3溶液（120ml）で抽出し、ついで、5M HClで水溶液を再び酸性にし、酢酸エチル（2x75ml）で抽出した。有機層を合一し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D3）を白色固体（400mg,40％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.23（d,1H）,7.20〜7.35（m,3H）,4.10（t,2H）,3.40（t,2H）,2.00〜2.15（m,2H）,1.85〜2.00（m,2H）。
記載例４（実施例11および13のための中間体）
ａ） ２−（４−クロロブチルアミノ）フェニル酢酸エチル 記載例3bの方法を用いて、２−アミノフェニル酢酸エチルから標記化合物を合成し、ベージュ色固体として単離した（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.05〜7.35（m,3H）,4.15（q,2H）,3.68（t,2H）,3.60（s,2H）,2.60（t,2H）,2.10〜2.30（m,2H）,1.26（t,3H）。
ｂ） 2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸エチル 記載例3cの方法を用いて、２−（４−クロロブチリルアミノ）フェニル酢酸エチルから標記化合物を合成し、オレンジ色油状物質として単離した（15％）。これを放置すると固化した。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.05〜8.15（m,1H）,7.15〜7.30（m,3H）,4.35（q,2H）,4.06（t,2H）,3.28（t,2H）,2.55〜2.72（m,2H）,1.40（t,3H）。
ｃ） 2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例3dの方法を用いて、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸エチルから標記化合物（D4）を合成し、少し着色した白色固体として単離した（42％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:11.85（br s,1H）,7.90〜8.02（m,1H）,7.32〜7.47（m,1H）,7.10〜7.25（m,2H）,4.15（t,2H）,3.20（t,2H）,2.50〜2.70（m,2H）。
記載例５（実施例12のための中間体）
ａ） ２−（６−クロロヘキサノイルアミノ）フェニル酢酸エチル 記載例3dの方法を用いて、２−アミノフェニル酢酸エチルおよび塩化６−ブロモヘキサノイルから標記化合物を合成し、ベージュ色固体として単離した（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.90（br s,1H）,7.90（d,1H）,7.05〜7.35（m,3H）,4.17（q,2H）,3.60（s,2H）,3.42（t,2H）,2.45（t,2H）,1.45〜2.00（m,6H）,1.28（t,3H）。
ｂ） 7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール11−カルボン酸エチル 記載例3cの方法を用いて、２−（６−クロロヘキサノイルアミノ）フェニル酢酸から標記化合物を合成し、60〜80ペトロール／エーテル（9:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（16％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.07〜8.19（m,1H）,7.15〜7.35（m,3H）,4.40（q,2H）,4.15〜4.25（m,2H）,3.45〜3.60（m,2H）,1.67〜2.00（m,6H）,1.45（t,3H）。
ｃ） 7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−a:］インドール11−カルボン酸 記載例3dの方法を用いて、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸エチルから標記化合物（D5）を合成した。還流下で加熱して４時間後、混合物を5M HClで酸性にし、生成した白色固体を濾別し、乾燥した（82％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:12.50（s,1H）,7.94〜8.04（m,1H）,7.48〜7.60（m,1H）,7.05〜7.20（m,2H）,4.24〜4.36（m,2H）,3.38〜3.53（m,2H）,1.54〜1.90（m,6H）。
記載例６（実施例１、10、27および29のための中間体）
（１−nブチル−４−ピペリジニル）メタノール エタノール（1.2L）中のイソニペコチン酸エチル（102g,0.65mole）および１−ブロモブタン（72ml,0.67mole）からなる混合物を、無水炭酸カリウム（180g,1.3mole）で処理し、還流下で２時間加熱した。該混合物を冷却し、ついで、ケイソウ土で濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物質を得、これをエーテル（300ml）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃において撹拌されているエーテル（500ml）中水素化アルミニウムリチウム（50g,1.3mole）の懸濁液に20分かけて滴下した。混合物を室温で18時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、水（50ml）、10％NaOH溶液（50ml）、ついで、水（150ml）で処理した。混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮してうす黄色油状物質を得、これを蒸留して標記化合物を無色油状物質（88.5g,80％）として得た。0.1mmHgにおいて沸点102〜108℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:3.48（d,2H）,2.88〜3.03（m,2H）,2.25〜2.38（m,2H）,2.10（br s,1H）,1.66〜2.00（m,4H）,1.17〜1.60（m,7H）,0.90（t,3H）。
記載例７（実施例15のための中間体）
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタノール イソペコチン酸エチルを、最初に臭化ベンジルでアルキル化し、記載例６の方法を用いて生成物を水素化アルミニウムリチウムで還元して標記化合物（D7）を無色油状物質として得た（100％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.20〜7.35（m,5H）,3.52（s,2H）,3.48（d,2H）,2.86〜3.00（m,2H）,1.20〜2.05（m,8H）。
記載例８（実施例13および17のための中間体）
6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 メタノール（40ml）中の6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（ティー・テイテイ（T.Teitei）およびエル・ケイ・ダルトン（L.K.Dalton），オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Australian J.Chem.）,1969年，第22巻,997頁）（1.0g,0.0044mole）の撹拌されている溶液を、水（50ml）中の水酸化カリウム（3.0g,0.054mole）の溶液で処理し、還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、ついで、HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（600mg,64％）
1HNMR（CDCl3）
δ:8.18〜8.22（m,1H）,7.50（d,1H）,7.20〜7.35（m,3H）,6.27〜6.38（m,1H）,4.15（t,2H）,2.62〜2.78（m,2H）。
記載例９（実施例18のための中間体）
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸 記載例８の方法を用いて、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル（ティー・テイテイ（T.Teitei）およびエル・ケイ・ダルトン（L.K.Dalton），オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Australian J.Chem.）,1969年，第22巻,997頁）から標記化合物を合成し、うす黄色固体として得た（76％）。
1HNMR（CDCl3＋DD3OD）
δ:8.56（d,1H）,8.34〜8.46（m,2H）,7.93（d,1H）,7.32〜7.57（m,3H）,6.87（t,1H）。
記載例10（実施例20のための中間体）
（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミン（D10）
記載例1aの方法を用いて、イソペコチンアミドを最初に臭化ベンジルでアルキル化し、ついで、該アミドを五酸化リンで脱水素し、得られたニトリルを水素化アルミニウムリチウムで還元し、蒸留後、標記化合物を無色油状物質として得た（67％）。0.25mmHgにおいて沸点106℃。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.20〜7.37（m,5H）,3.48（s,2H）,2.85〜2.95（m,2H）,2.55（d,2H）,1.87〜2.00（m,2H）,1.60〜1.75（m,2H）,1.10〜1.40（m,5H）。
記載例11（実施例29のための中間体）
ａ） ２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル クロロホルム（200ml）中のインドール−３−カルボン酸メチル（6.0g,0.034mole）の撹拌されている懸濁液をＮ−クロロサクシンイミド（5.04g,0.038mole）で処理して15分以内に透明溶液を得た。２時間後、室温で、この溶液を1M HCl/エーテル（34ml,0.034mole）で処理し、さらに１時間撹拌し、ついで、過剰の10％Na2CO3溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮した。残った黄色固体をクロロホルム/60〜80ペトロールから再結晶して標記化合物（D11a）をベージュ色固体（3.4g,48％）として得た。
1HNMR（CDCl3／d6DMSO）
δ:11.3（br s,1H）,8.02〜8.12（m,1H）,7.30〜7.40（m,1H）,7.18〜7.26（m,2H）,3.95（s,3H）。
MS（EI） M+209および211。
ｂ） １−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジノ［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル 窒素雰囲気下、５℃における乾THF（70ml）中の２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル（3.4g,0.016mole）の溶液を、水素化ナトリウム（480mg,油中80％懸濁液,0.016mole）を少しずつ添加して処理し、ついで、室温で30分撹拌した。得られた溶液をトルエン（30ml）中の塩化3,3−ジメチルアミノプロピル（0.020mole）の溶液で処理し、還流下で48時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を10％Na2CO3溶液（50ml）で処理し、酢酸エチル（2x70ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、エーテル/60〜80ペトロール（1:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物（D11）をベージュ色固体として得た（1.95g,50％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.92（d,1H）,6.97〜7.19（m,3H）,3.92（t,2H）,3.88（s,3H）,3.36（t,2H）,3.27（s,3H）,2.10〜2.22（m,2H）。
記載例12（実施例26のための中間体）
eq−キノリジジン−２−イルメチルアミン 窒素雰囲気下、室温において撹拌されているTHF（20ml）中の水素化アルミニウムリチウム（400mg,0.010mole）の懸濁液を、THF（3ml）中のeq−２−シアノキノリジジン（イー・キノシタ（E.Kinoshita）ら，ヤクガク・ザッシ（Yakugaku Zasshi）,1980年，第100巻,88頁）の溶液で処理し、ついで、混合物を還流下で20分加熱した。該混合物を冷却し、ついで、水（0.4ml）、10％NaOH溶液（0.4ml）、ついで、水（1.2ml）で注意深く処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を球管装置中で蒸留して標記化合物（D13）を無色油状物質（700mg,97％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:2.80〜2.92（m,2H）,2.57（d,2H）,1.94〜2.12（m,2H）,1.20〜1.80（m,13H）,0.88〜1.05（m,1H）。
記載例13（実施例30のための中間体）
３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸ａ） DMF（3ml）中の３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（エイ・キプリアノフ（A.Kiprianov）およびブイ・キルヤ（V.Khilya）ゼットエイチ・オルガン・キミ（Zh.Organ.Chim.）,1966年，第２巻,1474頁）（270mg,0.0014mole）の溶液を、無水トリフルオロ酢酸（0.23mol,0.0017mole）で処理し、ついで、３時間かけて室温まで暖めた。得られた溶液を水（25ml）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、ついで、減圧濃縮して３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（370mg,90％）を褐色固体（370mg,90％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.10（br s,1H）,7.85（d,1H）,7.39〜7.47（m,1H）,7.25〜7.35（m,1H）,6.69（s,1H）,2.83（s,3H）。
ｂ） ３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール（370mg,0.0013mole）を20％NaOH溶液（15ml）およびエタノール（15ml）で処理し、還流下で６時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、残渣を2M HClで酸性にし、ついで、酢酸エチル（2x30ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D13）を褐色固体（300mg,100％）として得た。
1HNMR（d6DMSO）
δ:12.3（v br s,1H）,7.93〜8.08（m,2H）,7.16〜7.40（m,2H）,6.95（s,1H）,2.59（s,3H）。
記載例14（実施例25のための中間体）
Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド 氷浴温度のジクロロメタン（200ml）中の２−ブロモエチルアミン塩酸塩（5.10g,0.025mole）およびトリエチルアミン（6.96g,0.050mole）からなる撹拌されている溶液を、塩化メタンスルホニル（1.96ml,0.025mole）を滴下して処理した。得られた混合物を室温まで暖め、16時間撹拌し、ついで、水、そして5M HClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して標記化合物（D14）を無色油状物質として得た。これを放置すると固化し、白色固体となった（3.5g,69％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:4.92（s,1H）,3.62〜3.48（m,4H）,3.05（s,3H）
記載例15（実施例31のための中間体）
ａ） 2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール 乾THF（0ml）中のチアキシインドール（400mg,0.027mole）および1,2−ジブロモエタン（0.24ml,0.0027mole）からなる溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌されている乾THF（40ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（760mg,0.0068mole）の溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、ついで、水（100ml）で処理し、酢酸エチル（2x70ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4し、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得、これを、10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物を白色固体として得た（135mg,29％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.42〜7.23（m,1H）,7.00〜7.25（m,3H）,6.20（s,1H）,4.23（t,2H）,3.79（t,2H）。
ｂ） 2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例13aの方法を用いて、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドールを無水トリフルオロ酢酸で処理して９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールを紫色固体として得た（85％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.93（br s,1H）,7.07〜7.30（3H）,4.30（t,2H）,3.85（t,2H）。
記載例13bの方法を用いて、９−トリフルオロアセチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドールから標記化合物（D15）を合成して、紫色固体として得た（95％）。これを精製せずに使用した。
記載例16ａ） チアゾロ［3,2−ａ］インドール アセトン（200ml）中のチオキシインドール（3.8g,0.025mole）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（3.9ml,0.026mole）からなる撹拌されている溶液を、無水炭酸カリウム（6.9g,0.050mole）で処理し、混合物を還流下で12時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（100ml）で処理し、酢酸エチル（2x×100ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を、10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（2,2−ジエトキシエチルメルカプト）インドール（3.0g44％）を黄色油状物質（3.0g,44％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:9.30（br s,1H）,7.52（d,1H）,7.28（d,1H）,7.04〜7.20（m,2H）,6.58（s,1H）,4.72（t,1H）,3.55〜3.85（m,4H）,3.05（d,2H）,1.31（t,6H）。
十分に撹拌したポリリン酸（30g）中の２−（2,2−ジエトキシエチルメルカプト）インドール（1.5g,0.0057mole）の混合物を130℃に20分間加熱し、ついで、室温まで冷却し、混合物を水（300ml）で希釈した。得られた水溶液を、固体炭酸カリウムを添加することにより塩基性にし、ついで、酢酸エチル（2x120ml）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮し、残渣を10％エーテル/60〜80ペトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物を得た（0.56g,57％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:7.60〜7.70（m,3H）,7.11〜7.28（m,2H）,6.60（d,1H）,6.53（s,1H）。
ｂ） チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸 記載例13aの方法を用いてチアゾロ［3,2−ａ］インドールをトリフルオロ酢酸で処理して９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールをベージュ色固体として得た（95％）。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.06（br s,1H）,7.94（d,1H）,7.69（d,1H）,7.39〜7.48（m,1H）,7.30〜7.37（m,1H）,7.18（d,1H）。
記載例13bの方法を用いて、９−トリフルオロアセチルチアゾロ［3,2−ａ］インドールから標記化合物（D16b）を紫色固体として単離した（84％）。
1HNMR（CDCl3／d6DMSO）
δ:7.98〜8.08（m,2H）,7.73（d,1H）,7.10〜7.31（m,2H）,7.00（d,1H）。
記載例172,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル キシレン（5ml）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・フォーブス（I.Forbes）ら，ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I）,1992年,275頁）（0.25g,0.0013mole）の撹拌されている溶液を、2,4−ペンタンジオン（0.13g,0.0013mole）および４−トルエンスルホン酸の結晶数個で処理し、還流下で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（20ml）に溶解し、水（2x20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して標記化合物を褐色固体（0.25g,75％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.58（d,1H）,8.09（d,1H）,7.52（dt,1H）,7.34（dt,1H）,6.53（s,1H）,4.06（s,3H）,3.03（s,3H）,2.68（s,3H）。
記載例181,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下のTHF（30ml）中の２−クロロインドール−３−カルボン酸メチル（D11a,1.5g,0.0071mole）の溶液を、水素化ナトリウム（油中80％分散物を215mg,0.0071mole）で20分処理した。得られた溶液をトルエン（15ml）中の３−ブロモプロピルアミン（0.0093mole）の溶液で処理すると白色ゼラチン様沈殿が生じた。この混合物をさらにTHF（30ml）で希釈し、還流下で18時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（40ml）および10％Na2CO3溶液（30ml）とともに十分に振盪した。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これを、エーテル/60〜80ペトロール（1:1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して反応しなかった出発物質（600mg）および標記化合物（D18）を白色固体として得た（110mg,6％）。
1HNMR（d6DMSO）
δ:7.58（d,1H）,7.26（br s,1H）,7.12（d,1H）,6.88〜7.05（m,2H）,3.98（t,2H）,3.73（s,3H）,3.38〜3.46（m,2H）,2.08（クインテット,2H）。
記載例19ピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸メチル キシレン（10ml）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・フォーブス（I.Forbes）ら，ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I）,1992年,275頁）（0.5g,0.0026mole）の撹拌されている溶液を、1,1,3,3−テトラメトキシプロパン（0.43g,0.0026mole）および４−トルエンスルホン酸の結晶数個で処理し、還流下で2.5時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（25ml）に溶解し、水（2x10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して暗オレンジ色固体を得た。これを、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（D19）をオレンジ色固体（0.23g,35％）として得た。
1HNMR（CDCl3）
δ:8.68〜8.78（m,2H）,8.57（d,1H）,7.89（d,1H）,7.59（dt,1H）,7.45（dt,1H）,6.80〜6.90（m,1H）,4.08（s,3H）。
５−HT4受容体アンタゴニスト活性１）モルモット・結腸 体重250〜400gのオスのモルモットを用いる。長さ約3cmの長軸方向の腸筋叢標品を末端の結腸部位から得る。これらを0.5gの負荷の下、O2中５％CO2を吹き込んだクレブス（Krebs）溶液の入ったアイソレーティッド・ティッシュ・バス（isolated tissue bath）中に保持し、37℃に維持する。すべての実験において、５−HT1、５−HT2および５−HT3受容体の影響を遮断するために、クレブス溶液はメチオテピン10-7Ｍおよびグラニセトロン10-6Ｍを含むようにする。
30秒の接触時間および15分の投薬のサイクルを用いて、簡単な濃度−応答曲線を描いた後、最大約40〜70％の筋肉収縮が起こるように５−HT濃度を選択する（約10-9Ｍ）。そして、この濃度の５−HTを15分ごとに組織に与え、ついで、ほぼ同程度の効果を発揮する濃度のニコチン受容体刺激剤ジメチルフェニルピペラジニウム（DMPP）を与える。５−HTおよびDMPP両方に対して矛盾のない応答が得られた後、バス中の溶液に添加する５−HT4受容体アンタゴニストと推定される物質の濃度を増加させていく。ついで、この化合物の効果を、５−HTによりまたはDMPPにより引き起こされる収縮の減少パーセント値として決定する。このデータから、収縮を50％減少させるアンタゴニスト濃度のlog値であるpIC50値を決定する。５−HTに対する応答を減少させるが、DMPPに対する応答を減少させない化合物が５−HT4受容体アンタゴニストとして作用すると考えられる。
化合物は、通常pIC50＝７またはそれ以上のオーダーの濃度範囲において活性を示した。ＹがＯである場合、E1、E2、E4、E6、E8、E15およびE27は特に良好な活性を示した。ＹがNHである場合、E3、E20、E23およびE28は特に良好な活性を示した。
２）子ブタ・心房 子ブタの自発的拍動スクリーン（ナウニン・シュミードベルグス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedberg's Arch.Pharmacol）第342巻,619〜622頁）において化合物を試験する。実施例３の化合物のpKB値（−log10KB）は10.05であった。
３）ラット・食道 バクスター（Baxter）ら，ナウニン−シュミードベルグス・アーチ・ファーマコロ（Naunyn−Schmiedberg's Arch.Pharmacol）第43巻,439〜446頁（1991年）の方法に従い、ラットの食道筋層粘膜を用意する。筋粘膜の内側の平滑筋管を単離し、酸素を含んだ37℃のタイロード溶液（95％O2/5％CO2）中での等長性張力の測定のためにマウントする。すべての実験を、パルギリンで前処理（100μＭで15分、ついで、洗浄）した標品を用い、コカイン（30μＭ）存在下で行う。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前以て収縮させておいた後、５−HTに対する弛緩応答を得る。
４）５−HTにより誘導されるイヌ・胃嚢の運動 ベルムデス（Bermudez）ら，ジャーナル・オブ・ガストロインテスティナル・モーティリティー（J.Gastrointestinal Motility）,1990年，第２巻（４）,281〜286頁，「スティミュレーション・オブ・カニン・モーティリティー・バイ・ビーアールエル24924・ア・ニュー・ガストリック・プロキネティック・エイジェント（Stimulation of canine motility by BRL24924,a new gastric prokinetic agent）」に記載されたインビボ法における阻害に関して化合物を試験する。
不安緩解に関するインビボ試験ラットにおける社会的相互作用試験 ラット（オス、スプラグ・ダウリー（Sprague Dawley）、チャールズ・リバー（Charles River）、250〜300g）を８群に分けてホールディング・ルーム（holding room）中で飼育する。ついで、実験に先立ち、これらのラットを実験室に隣接した部屋で１匹ずつ４日間飼育する。実験の日の午前10時から15分ごとに、ペアーのラット（ｎ＝８〜16）に担体、試験化合物またはベンゾジアゼピン系不安緩解剤クロルジアゼポキシドを経口投与する。30分後、ラットを初めて対面する体重の同じペアーの相手とともに個室になっている社会的相互作用箱に入れる。箱は54cmx37cmx26cmの白色有機ガラス製で、前面は透明有機ガラスでできており、フタはない。床面は24個の格子が切ってあり、箱を明るく照らす（115ルクス）。積極的な社会的相互作用行動（見繕いをする、鼻でにおいをかぐ、昇ったり降りたりする、後を追う、噛む、上に乗る、ボクシングのようなことをする）を、離れた位置にあるビデオでモニターすることにより評点をつけ、次の15分間のための盲検とする。それぞれのラットが格子を横切った回数も数え、合計する。それぞれの試験が終了した後、箱を注意深く拭く。
E3は、経口投与で0.01〜10mg/kgの投薬範囲にわたって、全体的な相互作用のスコアを増加させた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
［式中、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2、CH2、CHまたはNRであり、ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキル；
Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖；
R1およびR2は水素またはＣ１〜６アルキル；
R3は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜６アルコキシ；
R4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ；
ＹはＯまたはNH;Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
（式中、n1は１、２、３または4;n2は０、１、２、３または4;n3は２、３、４または5;ｑは０、１、２、または3;pは０、１、または2;mは０、１または2;R5は水素、Ｃ１〜12アルキル、アラルキルであるか、またはR5はｚが２または３である(CH2)z−R10であって、R10はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、COC6H5、−CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択され（ここにR11およびR12は水素またはＣ１〜６アルキル）；
R6、R7およびR8は独立して水素またはＣ１〜６アルキル；
R9は水素またはＣ１〜10アルキルを意味する）
で表される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩−。
【請求項２】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａが−(CH2)3−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】R1およびR2が独立して水素またはメチルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】R3が水素であって、R4が水素またはハロである請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】ＹがＯまたはNHである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】Ｚが式（ａ）であって、(CH2)n1がアザ環の炭素原子に結合している請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｎ−置換基がC2またはそれより大きいアルキルであるかまたは所望により置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、eq−キノリジジン−２−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル、Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキシレート、6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−１−オキソ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−nヘキシル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−（２−メタンスルホンアミドエチル）−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］−オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボンキシレート、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、2,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、eq−キノリジジン−２−イルメチル2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、eq−キノリジジン−２−イルメチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、ならびにそれらの塩を含めた化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミドである化合物。
【請求項１３】適当なＸを有する酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項６記載のエステルまたはアミド化合物の製造法。
【請求項１４】胃腸疾患、心臓血管系疾患またはCNS疾患の治療または予防に用いる医薬組成物であって、請求項１ないし12のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１５】活性治療物質として用いる請求項１記載の化合物。
【請求項１６】請求項１記載の化合物を用いることからなる、５−HT4受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造方法。
【請求項１７】該医薬が胃腸疾患、心臓血管系疾患およびCNS疾患の治療または予防に使用されるものである、請求項16記載の方法。
【請求項１】５−HT4受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：
［式中、ＸはＯ、Ｓ、SO、SO2、CH2、CHまたはNRであり、ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキル；
Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖；
R1およびR2は水素またはＣ１〜６アルキル；
R3は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ１〜６アルコキシ；
R4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ；
ＹはＯまたはNH;Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：
（式中、n1は１、２、３または4;n2は０、１、２、３または4;n3は２、３、４または5;ｑは０、１、２、または3;pは０、１、または2;mは０、１または2;R5は水素、Ｃ１〜12アルキル、アラルキルであるか、またはR5はｚが２または３である(CH2)z−R10であって、R10はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、COC6H5、−CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択され（ここにR11およびR12は水素またはＣ１〜６アルキル）；
R6、R7およびR8は独立して水素またはＣ１〜６アルキル；
R9は水素またはＣ１〜10アルキルを意味する）
で表される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩−。
【請求項２】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａが−(CH2)3−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】R1およびR2が独立して水素またはメチルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】R3が水素であって、R4が水素またはハロである請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】ＹがＯまたはNHである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】Ｚが式（ａ）であって、(CH2)n1がアザ環の炭素原子に結合している請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｎ−置換基がC2またはそれより大きいアルキルであるかまたは所望により置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、eq−キノリジジン−２−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル、Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキシレート、6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキシレート、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−3,4−ジヒドロ−１−オキソ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキシレート、6,7−ジヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、ピリド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−（４−ピペリジルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−nヘキシル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−［（１−（２−メタンスルホンアミドエチル）−４−ピペリジル）メチル］3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、Ｎ−（eq−キノリジジン−２−イルメチル）3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］−オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、１−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、３−メチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボンキシレート、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、2,4−ジメチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、Ｎ−［１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル、2,3−ジヒドロオキサゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］2,3,4,5−テトラヒドロ［1,3］オキサゼピノ［3,2−ａ］インドール−11−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボン酸、2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、eq−キノリジジン−２−イルメチル2,3−ジヒドロチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、チアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、eq−キノリジジン−２−イルメチルチアゾロ［3,2−ａ］インドール−９−カルボキサミド、3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］チアジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボン酸eq−キノリジジン−２−イルメチル、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル1,2,3,4−テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］インドール−10−カルボキサミド、ならびにそれらの塩を含めた化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］−3,4−ジヒドロ−2H−［1,3］オキサジノ［3,2−ａ］インドール−10−カルボキサミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ｎ−［（１−nブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキサミドである化合物。
【請求項１３】適当なＸを有する酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項６記載のエステルまたはアミド化合物の製造法。
【請求項１４】胃腸疾患、心臓血管系疾患またはCNS疾患の治療または予防に用いる医薬組成物であって、請求項１ないし12のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１５】活性治療物質として用いる請求項１記載の化合物。
【請求項１６】請求項１記載の化合物を用いることからなる、５−HT4受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造方法。
【請求項１７】該医薬が胃腸疾患、心臓血管系疾患およびCNS疾患の治療または予防に使用されるものである、請求項16記載の方法。
【特許番号】第２８３１４６７号
【登録日】平成１０年（１９９８）９月２５日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月２日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平５−５１５４９０
【出願日】平成５年（１９９３）３月１０日
【公表番号】特表平７−５０４４３３
【公表日】平成７年（１９９５）５月１８日
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ９３／００５０６
【国際公開番号】ＷＯ９３／１８０３６
【国際公開日】平成５年（１９９３）９月１６日
【審査請求日】平成８年（１９９６）５月１４日
【出願人】（９９９９９９９９９）スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
【登録日】平成１０年（１９９８）９月２５日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月２日
【国際特許分類】
【出願日】平成５年（１９９３）３月１０日
【公表番号】特表平７−５０４４３３
【公表日】平成７年（１９９５）５月１８日
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ９３／００５０６
【国際公開番号】ＷＯ９３／１８０３６
【国際公開日】平成５年（１９９３）９月１６日
【審査請求日】平成８年（１９９６）５月１４日
【出願人】（９９９９９９９９９）スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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