６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法
【課題】 ６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法の提供。
【解決手段】 光学活性アルデヒド化合物（１）をヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させ、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を得る。化合物（４）から、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロース（７）を製造することができる。
【効果】 ６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの前駆体として有用な、所望の立体配置を有する光学活性化合物（４）を立体選択的に得ることができる。
【化１】
【解決手段】 光学活性アルデヒド化合物（１）をヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させ、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を得る。化合物（４）から、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロース（７）を製造することができる。
【効果】 ６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの前駆体として有用な、所望の立体配置を有する光学活性化合物（４）を立体選択的に得ることができる。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法に関する。詳細には、本発明は、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法、その方法で使用する中間体、およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−デオキシ−Ｌ−ソルボースやＬ−フクロースに代表される６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースは、希少糖質である６−デオキシヘキソースや香料などの製造中間体として有用な化合物である。例えば、６−デオキシ−Ｌ−ソルボースは、カラメル様香気を有するフラネオールの製造中間体と知られている（特許文献１参照）。またＬ−フクロースは、医薬品としてその生理活性が注目されているＬ−フコースの製造中間体として有用な化合物であることが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
６−デオキシ−Ｌ−ソルボースやＬ−フクロースの製法としては、ジヒドロキシアセトンリン酸等のリン酸化化合物を出発原料として、ラクトアルデヒドの存在下に酵素アルドラーゼを作用させ、得られた前駆体化合物を脱リン酸する方法が知られている（特許文献１，２参照）。しかしながら、一般に、リン酸化化合物を工業的に安価に製造することは困難であるため、より工業的生産に適した製法の開発が望まれていた。
【０００４】
他方、アルドール反応において、ａｎｔｉ−１，２−ジオールを選択的に得る方法が報告されているが（非特許文献１〜３参照）、この反応を糖類の製造に利用した例は報告されていない。
【特許文献１】国際公開第８３／０３８４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／１５６８３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００年，１２２巻，２３９５−２３９６頁
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００年，１２２巻，７３８６−７３８７頁
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２年，３０２４−３０２５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの効率的な製造方法を提供することである。また本発明の目的は、当該製造方法で使用する中間体、および当該中間体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意研究をした結果、光学活性アルデヒド化合物とヒドロキシアセトンとのアルドール反応を、光学活性環状アミノ酸の存在下で行うことにより、所望の立体配置を有する光学活性化合物を立体選択的に得られることを見出し、これが６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの前駆体として有用であり、この前駆体から数工程を経て、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを製造することできることを見出した。本発明の方法によれば、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを化学合成法によって効率よく製造することできる。
【０００７】
本発明は、以下に関する。
［１］ 一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物（以下、光学活性アルデヒド化合物（１）ともいう）を、式（２）
【００１０】
【化２】
【００１１】
で表されるヒドロキシアセトン（以下、ヒドロキシアセトン（２）ともいう）と、一般式（３）
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸（以下、光学活性環状アミノ酸（３）ともいう）の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（以下、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）ともいう）の製造方法。
［２］ 以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）
【００１６】
【化５】
【００１７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物（以下、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）ともいう）の製造方法。
（ａ）光学活性アルデヒド化合物（１）を、ヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させ、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を得て、
（ｂ）光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）
【００１８】
【化６】
【００１９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（５）ともいう）を得て、
（ｃ）化合物（５）を酸化剤と反応させ、一般式（６）
【００２０】
【化７】
【００２１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物（以下、化合物（６）ともいう）を得て、
（ｄ）化合物（６）の保護基を除去し、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を得る。
［３］ Ｒがメチル基である［１］または［２］記載の製造方法。
［４］ Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 光学活性環状アミノ酸（３）がＬ−プロリンまたはＤ−プロリンである［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 一般式（１）−１
【００２２】
【化８】
【００２３】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【００２４】
【化９】
【００２５】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【００２６】
【化１０】
【００２７】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｋおよびｊは前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）−１
【００２８】
【化１１】
【００２９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
［７］ 以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）−１
【００３０】
【化１２】
【００３１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）−１
【００３２】
【化１３】
【００３３】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【００３４】
【化１４】
【００３５】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【００３６】
【化１５】
【００３７】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｋおよびｊは前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）−１
【００３８】
【化１６】
【００３９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−１
【００４０】
【化１７】
【００４１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）−１で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−１
【００４２】
【化１８】
【００４３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）−１で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【００４４】
【化１９】
【００４５】
［式中、Ｒおよび＊９は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
［８］ Ｒがメチル基である［６］または［７］記載の製造方法。
［９］ Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である［６］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 一般式（３）−１で表される光学活性環状アミノ酸がＤ−プロリンである［６］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］ 工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−２
【００４６】
【化２０】
【００４７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−２
【００４８】
【化２１】
【００４９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ａ、Ｐ３ａ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−２で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−２
【００５０】
【化２２】
【００５１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、［７］記載の方法。
［１２］ 工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の２つの水酸基、または２つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−３
【００５２】
【化２３】
【００５３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−３
【００５４】
【化２４】
【００５５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−３で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−３
【００５６】
【化２５】
【００５７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、［７］記載の方法。
［１３］ ［１１］記載の方法により一般式（７）−２
【００５８】
【化２６】
【００５９】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を製造し、このテトラヒドロキシカルボニル化合物を一般式（８）
【００６０】
【化２７】
【００６１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］で表されるＬ−フコース誘導体に変換することを特徴とする、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体の製造方法。
［１４］ Ｒがメチル基である［１３］記載の製造方法。
［１５］ 一般式（５）
【００６２】
【化２８】
【００６３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［１６］ Ｒがメチル基である［１５］記載の化合物。
［１７］ 一般式（５）−１
【００６４】
【化２９】
【００６５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物。
［１８］ 一般式（４）
【００６６】
【化３０】
【００６７】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）
【００６８】
【化３１】
【００６９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［１９］ 一般式（４）−１
【００７０】
【化３２】
【００７１】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）−１
【００７２】
【化３３】
【００７３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２０］ 一般式（６）
【００７４】
【化３４】
【００７５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［２１］ Ｒがメチル基である［２０］記載の化合物。
［２２］ 一般式（６）−１
【００７６】
【化３５】
【００７７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［２３］ 一般式（５）
【００７８】
【化３６】
【００７９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【００８０】
【化３７】
【００８１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２４］ 一般式（５）−１
【００８２】
【化３８】
【００８３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）−１
【００８４】
【化３９】
【００８５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２５］ 一般式（６）
【００８６】
【化４０】
【００８７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【００８８】
【化４１】
【００８９】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
［２６］ 一般式（６）−１
【００９０】
【化４２】
【００９１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【００９２】
【化４３】
【００９３】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００９４】
本発明によれば、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを化学合成により効率的に製造することができる。本発明の方法によれば、光学活性アルデヒド化合物とヒドロキシアセトンとのアルドール反応を、Ｄ−またはＬ−プロリンのような光学活性環状アミノ酸の存在下で行うことにより、所望の立体配置を有する光学活性化合物を立体選択的に得ることができる。また原料の光学活性アルデヒド化合物と光学活性環状アミノ酸の立体配置の組み合わせを選択することにより、Ｌ−フクロースとは異なる立体配置の糖誘導体を合成することも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
本発明における式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒとしては、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００９６】
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３における水酸基の保護基は特に限定されず、例えば、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のアシル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜７のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の水酸基の保護基を使用することができる。
【００９７】
Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合としては、例えば、Ｐ２およびＰ３が結合して、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキリデン基または置換されていてもよいベンジリデン基を形成する場合が挙げられる。アルキリデン基は、シクロアルキリデン基であってもよい。アルキリデン基またはベンジリデン基は１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキリデン基としては、メチレン基、エチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、エトキシメチレン基、１−メトキシエチリデン基、１，２−ジメトキシエチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等が挙げられる。置換されていてもよいベンジリデン基としては、ベンジリデン基、４−メトキシベンジリデン基、２，４−ジメトキシベンジリデン基、４−ジメチルアミノベンジリデン基、２−ニトロベンジリデン基、α−メトキシベンジリデン基等が挙げられる。
【００９８】
Ｐ１としては、ベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
Ｐ２およびＰ３としては、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子もしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す場合、またはＰ２およびＰ３が結合して、イソプロピリデン基を形成する場合が好ましい。
【００９９】
Ｐ４およびＰ５が、それらが結合する炭素原子と共に形成するアセタールで保護されたカルボニル基を示す場合としては、Ｐ４およびＰ５がメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す場合、またはＲ４とＲ５が結合してエチレン基、トリメチレン基を形成する場合が挙げられる。
Ｐ４およびＰ５が、それらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する場合、Ｐ４およびＰ５としては、メトキシ基が好ましい。
【０１００】
Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示す。アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。保護されている水酸基における水酸基の保護基としては、例えば、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のアシル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。
【０１０１】
本発明の方法によって製造されるテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）の好ましい例としては、下記式（７）−４で表されるＬ−フクロース、下記式（７）−５で表される６−デオキシ−Ｌ−ソルボースが挙げられる。
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】
【化４５】
【０１０４】
本発明の製造方法によって光学活性テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造する場合、出発原料である光学活性アルデヒド化合物（１）と、光学活性環状アミノ酸（３）の立体配置の組み合わせにより、４種類の光学異性体を製造することができる。Ｒがメチルであり、光学活性環状アミノ酸（３）がプロリンである場合を例にして説明すると、以下の４種の光学異性体をそれぞれ製造することができる。
【０１０５】
【化４６】
【０１０６】
テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）は、下記の工程により製造することができる。
【０１０７】
【化４７】
【０１０８】
［式中の各記号は前記と同じ意味を示す。］
【０１０９】
工程（ａ）
光学活性アルデヒド化合物（１）をヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させることにより、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を製造することができる。
例えば、ヒドロキシアセトン（２）を適当な溶媒に溶解し、光学活性環状アミノ酸（３）またはその溶液と、光学活性アルデヒド化合物（１）またはその溶液を添加し、撹拌することにより反応を行うことができる。添加順序は限定されず、どの順序で添加してもよい。
【０１１０】
本工程で使用する光学活性環状アミノ酸（３）としては、次のものが好ましい。一般式（３）において、ｍ＋ｎ＋ｋ＝３であることが好ましい。ｊは０または１が好ましい。Ｘとしては、硫黄原子が好ましい。Ｙとしては、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基で保護されている水酸基、または炭素数１〜７のアシル基で保護されている水酸基が好ましい。
【０１１１】
光学活性環状アミノ酸（３）の例としては、Ｄ−プロリン、Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−アセトキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−アセトキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−メチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−エチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−エチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−プロピル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−プロピル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ヒドロキシ−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ヒドロキシ−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、５−メチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、５−メチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、３−メチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−メチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−エチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−エチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、４−メチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、４−メチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸等が挙げられる。光学活性環状アミノ酸（３）としては、Ｄ−プロリンまたはＬ−プロリンが好ましい。
【０１１２】
光学活性環状アミノ酸（３）の使用量は、光学活性アルデヒド化合物（１）に対して、通常０．０１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。
ヒドロキシアセトン（２）の使用量は、光学活性アルデヒド化合物（１）に対して、通常１〜１００モル当量、好ましくは７〜３０モル当量、より好ましくは１０〜２０モル当量である。
【０１１３】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１４】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜６０時間、好ましくは１０〜４８時間である。
【０１１５】
工程（ａ）においては、＊１がＳ−配置、＊２がＲ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＳ−、Ｓ−およびＲ−配置の化合物（４）が、＊１がＳ−配置、＊２がＳ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＳ−、Ｒ−およびＳ−配置の化合物（４）が、＊１がＲ−配置、＊２がＲ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＲ−、Ｓ−およびＲ−配置の化合物（４）が、＊１がＲ−配置、＊２がＳ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＲ−、Ｒ−およびＳ−配置の化合物（４）が、それぞれ立体選択的に得られる。得られた生成物は、再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により精製することができる。
【０１１６】
工程（ｂ）
光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することにより、化合物（５）を製造することができる。
【０１１７】
保護基による保護は、水酸基を先に保護しても、カルボニル基を先に保護してもいずれでもよい。後の工程（ｃ）でカルボニル基の保護基が導入されてもよい。カルボニル基は必ずしも保護する必要はない。
【０１１８】
水酸基の保護は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を適当な溶媒に溶解し、アシル化剤、アルコキシカルボニル化剤、アルキル化剤、アラルキル化剤、シリル化剤等の水酸基の保護化試薬を添加する。この際、通常、適当な塩基を添加する。
【０１１９】
水酸基の保護化試薬の例としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化剤、塩化メトキシカルボニル、塩化ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート等のアルコキシカルボニル化剤、臭化ベンジル等のアラルキル化剤、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等のシリル化剤等を挙げることができる。
【０１２０】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【０１２１】
水酸基の保護化試薬の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
塩基の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
【０１２２】
Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を酸の存在下、アセタール化剤と反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。
【０１２３】
アセタール化剤としては、ホルムアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒドジエチルアセタール、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロペンタノン、１，１−ジメトキシシクロペンタン、シクロペンタノンエチレンケタール、シクロヘキサノン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、１，１−ジエトキシシクロヘキサン、シクロヘキサノンエチレンケタール等のアルデヒド、ケトンまたはアセタールが挙げられる。好ましくは２，２−ジメトキシプロパンが挙げられる。
【０１２４】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１２５】
アセタール化剤の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
酸の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０１〜０．２モル当量である。
【０１２６】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよい。例えば、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。導入する保護基に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１２７】
反応温度は特に限定されないが、通常５℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０１２８】
カルボニル基の保護は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を、酸の存在下、アルコールまたはグリコールと反応させ、共沸により水を取り除くことによって、カルボニル基が保護された化合物（５）を製造することができる。
【０１２９】
アルコールとしては、メタノール、エタノール等が挙げられる。グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【０１３０】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１３１】
アルコールまたはグリコールの使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
酸の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常０．０１〜３モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。
【０１３２】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよい。例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。導入する保護基に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１３３】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０１３４】
工程（ｃ）
化合物（５）を酸化剤と反応させることにより、化合物（６）を製造することができる。
酸化剤は、化合物（５）のカルボニル基に隣接する末端メチル基に水酸基を導入することのできる酸化剤であれば特に限定されない。
【０１３５】
酸化剤としては、ヨードベンゼンジアセテート、オルトヨードシル安息香酸等のヨードシルベンゼン化合物等が挙げられる。
【０１３６】
例えば、化合物（５）を、塩基の存在下、ヨードシルベンゼン化合物と反応させる方法が挙げられる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。
【０１３７】
ヨードシルベンゼン化合物の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
【０１３８】
反応は一般に溶媒中で行われる。好ましい反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げられる。試薬に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１３９】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常２〜２４時間、好ましくは４〜１５時間である。
【０１４０】
酸化剤として、ヨードシルベンゼン化合物と塩基を使用し、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中で反応を行う場合、Ｐ４およびＰ５がそれぞれアルコキシ基である化合物（６）が得られる。
【０１４１】
工程（ｃ）において、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基である化合物（５）を用いることにより、不斉中心＊３、＊４および＊５の立体配置が維持された化合物（６）を選択的に得ることができる。また、工程（ｃ）において、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する化合物（５）を用いることにより、不斉中心＊３および＊４の立体配置が維持され、＊５の立体配置が反転した化合物（６）を選択的に得ることができる。
【０１４２】
例えば、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させることにより、一般式（６）−２で表される化合物が選択的に得られる。
【０１４３】
【化４８】
【０１４４】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
【０１４５】
また、例えば、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させることにより、一般式（６）−３で表される化合物が選択的に得られる。
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成する。］
【０１４８】
工程（ｄ）
化合物（６）の保護基を除去することにより、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造することができる。
保護基の除去は、水酸基の保護基を先に除去しても、カルボニル基の保護基を先に除去しても、水酸基の保護基とカルボニル基の保護基を同時に除去してもよい。また、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３で示されるそれぞれの保護基を同時に除去しても、各保護基を複数工程で除去してもよい。例えば、Ｐ１がベンジル基である場合、Ｐ１で示される保護基を除去して、一般式（９）
【０１４９】
【化５０】
【０１５０】
［式中の各記号は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、ついでＰ２およびＰ３で示される保護基と、Ｐ４およびＰ５で表されるカルボニル基の保護基とを除去することにより、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造することができる。
【０１５１】
保護基の除去は、保護基の種類に応じて公知の方法により行うことができる。例えば、還元、加水分解による方法が挙げられる。
【０１５２】
還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学的還元で使用する還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化物；またはスズ、亜鉛、鉄等の金属とギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の酸との組み合わせが挙げられる。
【０１５３】
接触還元で使用する触媒としては、白金黒、酸化白金等の白金触媒；パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒；還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒；還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒等が挙げられる。
【０１５４】
還元は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５５】
加水分解は、酸または塩基の存在下で行うことができる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１５６】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１５７】
酸の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．０１〜４モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．０１〜４モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
【０１５８】
加水分解は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５９】
加水分解は、酸を用いて水性溶媒中で行うのが好ましく、酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の揮発性の酸、または酸性イオン交換樹脂が好ましい。揮発性の酸を用いると、反応終了後、減圧条件下で酸を除去することができるため、塩基を加えて中和する必要がなくなり、酸性イオン交換樹脂を用いれば加水分解反応の制御が容易である。また、水性溶媒を用いると、反応終了後の反応液を、水と混和しない有機溶媒との間で分配することにより、目的物であるテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）が水層に、その他の不要な成分が有機層に抽出されるため、分液操作のみで、目的とするテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を抽出することができる。
【０１６０】
酸性イオン交換樹脂としては、スルホン酸基、カルボン酸基、リン酸基などの陽イオン交換基を有するものが挙げられる。好ましくはスルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂が用いられる。スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂の例としては、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ、Ｚｅｏｌｉｔｅ等が挙げられる。
【０１６１】
酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物（６）１ｇに対して、通常１〜１０ｇ、好ましくは２〜５ｇである。
【０１６２】
水性溶媒としては水が好ましい。
抽出に用いられる有機溶媒としては、水と混和しない有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
【０１６３】
反応終了後、反応液をろ過して酸性イオン交換樹脂を除去し、ろ液に抽出用の上記有機溶媒を加え、分液操作により、水層と有機層を分離する。水層は必要により中和する。中和に用いる酸または塩基としては、目的物に塩が混入するのを避けるため、上述した酸性イオン交換樹脂または塩基性イオン交換樹脂が好ましい。塩基性イオン交換樹脂としては、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−４５（ＯＨ−）等が挙げられる。加水分解反応において揮発性の酸を使用した場合、水層を減圧濃縮する等することにより酸が除去されるため、通常、中和の必要はない。水層を減圧濃縮することによりテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を得る。
【０１６４】
工程（ｅ）
テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）のうち、一般式（７）−２で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物は、公知の方法に従って、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体に変換することができる。Ｌ−フコース誘導体に変換する方法としては、例えば、Ｌ−フコースイソメラーゼを使用する方法が挙げられる（国際公開第９７／１５６８３号パンフレット参照）。
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】
例えば、Ｌ−フコースイソメラーゼ（ＥＣ ５．３．１．３）を使用して、一般式（７）−２のテトラヒドロキシカルボニル化合物を、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体に変換することができる。Ｌ−フコースイソメラーゼとしては、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２株由来のＬ−フコースイソメラーゼ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのデータベースＡｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＡＡＣ７５８４４）が挙げられる。
【０１６７】
酵素の反応条件は用いるＬ−フコースイソメラーゼの種類によって異なり、当業者は簡単な実験により適当な反応条件を適宜容易に設定することができる。酵素反応の反応溶液をイオン交換クロマトグラフィー処理等、当業者に公知の精製手段で処理することにより、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体を単離、精製することができる。
【０１６８】
本発明の製造方法における出発物質である光学活性アルデヒド化合物（１）は、公知化合物であり、例えば、下記の工程により製造することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０年，４５巻，３８４６−３８５６頁参照）。
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ６はメチル基、エチル基、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
【０１７１】
工程（ｆ）
一般式（１０）で表される化合物の水酸基を保護基で保護することにより、一般式（１１）で表される化合物を製造することができる。
水酸基の保護は、保護基の種類に応じて、公知の方法により行うことができる。反応条件や反応試薬は、前記工程（ｂ）を参照することができる。例えば、一般式（１０）で表される化合物を塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、イミダゾール等の適当な塩基の存在下、臭化ベンジル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の適当な水酸基の保護化試薬と反応させることにより、一般式（１１）で表される化合物を得る。
【０１７２】
工程（ｇ）
一般式（１１）で表される化合物を還元することにより、光学活性アルデヒド化合物（１）を製造することができる。
例えば、一般式（１１）で表される化合物をヘキサン等の適当な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、−７８℃〜室温で還元することにより、光学活性アルデヒド化合物（１）を製造することができる。
【実施例】
【０１７３】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これら実施例はもちろん本発明を限定するものではない。
なお、参考例および実施例における式中のＢｎはベンジル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をそれぞれ示す。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
参考例１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（２．７５ｇ，５５ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（９０ｍｌ，０．５５Ｍ）を加え、０℃に冷却した。冷却後、Ｌ−乳酸エチルエステル（５．７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、滴下後、数十分間撹拌した。次に臭化ベンジル（６．３ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で７時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステルを得た（７．１５ｇ，収率６８．７％）。
【０１７６】
参考例２
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールの合成
アルゴン雰囲気下で（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）にヘキサン（１７ｍｌ，０．８８Ｍ）を加え、−７８℃に冷却した。冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３Ｍヘキサン溶液，２２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、室温に戻した。反応液をろ過して、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールを得た（１．８６ｇ，収率７８．７％）。
【０１７７】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
ヒドロキシアセトン（３２ｍｌ，０．４５７ｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（６１ｍｌ，０．５Ｍ）を加えた後、Ｄ−プロリン（３．５ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナール（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で約１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで原料である（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールが完全に消失したことを確認後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色透明液体の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（２．７ｇ，収率３７．８％，ジアステレオ選択性＞１０：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.25(d, 3H, J=6.4Hz), 2.28(s, 3H), 3.03-3.04(m, 1H), 3.03-3.04(m, 1H), 3.44(bs, 1H), 3.73-3.75(m, 1H), 3.90(dq, 1H, J=3.0Hz, 6.4Hz), 4.13-4.16(m, 1H), 4.45(d, 1H, J=11.3Hz), 4.63(d, 1H, J=11.3Hz), 7.27-7.35(m, 5H)
【０１７８】
実施例２
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（０．５５ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７５ｍｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．４３ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．０３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色透明液体の３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．３５ｇ，収率５４．７％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.28(d, 3H, J=6.4Hz), 1.36(d, 3H, J=0.64Hz), 1.59(d, 3H, J=0.48Hz), 2.02(s, 3H), 3.61(dq, 1H, J=1.6Hz, 6.4Hz), 4.08(d, 1H, J=11.3Hz), 4.35-4.36(m, 2H), 4.49(d, 1H, J=11.4Hz), 7.23-7.33(m, 5H)
【０１７９】
実施例３
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍｌ，０．３３Ｍ）溶液に、水酸化カリウム（１．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（１．１６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して、約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．３０ｇ，収率２４．５％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.32(d, 3H, J=6.5Hz), 1.43(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.47(s, 1H), 3.63(dq, 1H, J=1.6Hz, 6.4Hz), 3.72-3.81(m, 2H), 4.06(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.0Hz), 4.23-4.28(m, 1H), 4.42-4.47(m, 2H), 4.72(d, 1H, J=11.9Hz), 7.26-7.36(m, 5H)
【０１８０】
実施例４
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
アルゴン雰囲気下で３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．３０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）を加え、溶解後、ｗｅｔ（５２．５％）−５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，５０ｗｔ％）を加えた。その後、水素置換し、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、アルゴン置換し、ろ過を行い、そのろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．２２ｇ，収率１００％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.28(d, 3H, J=6.7Hz), 1.43(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.12(d, 1H, J=9.4Hz), 2.41(bs, 1H), 3.35(s, 3H), 3.39(s, 1H), 3.78-3.91(m, 3H), 4.05(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 4.72(d, 1H, J=8.4Hz)
【０１８１】
実施例５
６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．２２ｇ）に純水（１５ｍｌ）、強酸性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）（０．９ｇ）を加え３時間加熱還流した。ＴＬＣ（メタノール：酢酸エチル＝１：２０）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、室温に戻した。イオン交換樹脂をろ過して取り除き、ろ液に酢酸エチルを加えて分層した。目的物である６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースは水層へ、その他の成分は有機層へ抽出された。その後、水層を塩基性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−４５（ＯＨ−）で中和し、減圧濃縮して、６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースを得た（０．１１ｇ，収率７６．１％）。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δ1.23(d, 3H, J=6.5Hz), 3.55-3.77(m, 2H), 4.12-4.36(m, 3H); 13C-NMR(D2O, 400MHz)δ14.4, 63.7, 75.2, 76.8, 76.9, 102.1
【０１８２】
【化５４】
【０１８３】
参考例３
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステルの合成
Ｌ−乳酸エチルエステル（３２ｇ，０．２７ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ，２ｍｌ／ｇ）を加え、溶解した。そこへ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４９ｇ，０．３２５ｍｏｌ）、イミダゾール（４９ｇ，０．６７７ｍｏｌ）を加え、３５℃で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣を蒸留精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステルを得た（６０ｇ，収率９５．６％）。
【０１８４】
参考例４
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールの合成
アルゴン雰囲気下で（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステル（４０ｇ，０．１７２ｍｏｌ）にヘキサン（１９５ｍｌ，０．８８Ｍ）を加え、−７８℃に冷却した。冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３Ｍヘキサン溶液，２３５ｍｌ，０．２２３ｍｏｌ）を加え、−７８℃で７時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、室温に戻した。反応液をろ過して、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣を蒸留精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールを得た（２８．６ｇ，収率８８．３％）。
【０１８５】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
ヒドロキシアセトン（２７ｍｌ，３９．８ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（５．５ｍｌ，０．５Ｍ）を加えた後、Ｄ−プロリン（０．３１ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナール（５．０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で約１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで原料である（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールが完全に消失したことを確認後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色透明液体の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．３０ｇ，収率４３．１％，ジアステレオ選択性＞８：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(s, 6H), 0.80(s, 9H), 1.09(d, 3H, J=6.4Hz), 2.25(s, 3H), 2.78(d, 1H, J=8.7Hz), 3.06(ddd, 1H, J=1.8Hz, 8.7Hz), 3.53-3.57(m, 1H), 3.83(dd, 1H, J=5.2Hz, 8.7Hz), 4.14(dq, 1H, J=1.8Hz, 6.4Hz)
【０１８６】
実施例７
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（２．３ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．７ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．１２ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色透明液体の３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（１．５ｇ，収率５６．６％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(d, 6H, J=2.0Hz), 0.83(s, 9H), 1.11(d, 3H, J=6.2Hz), 1.32(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.82(dq, 1H, J=6.0Hz, 6.2Hz), 4.13(dd, 1H, J=6.0Hz, 7.6Hz), 4.29(d, 6H, 7.8Hz)
【０１８７】
実施例８
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ，０．３３Ｍ）溶液に、水酸化カリウム（１．８５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（２．１３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して、約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．６８ｇ，収率２８．３％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(d, 6H, J=1.9Hz), 0.82(s, 9H), 1.17(d, 3H, J=6.4Hz), 1.34(s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.34-2.36(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.66-3.82(m, 3H), 3.86(dd, 1H, J=1.8Hz, 8.1Hz), 4.32(d, 1H, J=8.1Hz)
【０１８８】
実施例９
６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸と水（１：３ ｖ／ｖ）の混合溶液（４ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮を行った。その後、トルエンを加え、減圧濃縮することを数回繰り返し、トリフルオロ酢酸を共沸により完全に留去した残渣を、減圧下で乾燥して、６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースを得た（０．０４８ｇ，収率９６．９％）。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δ1.23(d, 3H, J=6.5Hz), 3.55-3.77(m, 2H), 4.12-4.36(m, 3H); 13C-NMR(D2O, 400MHz)δ14.4, 63.7, 75.2, 76.8, 76.9, 102.1
【０１８９】
【化５５】
【０１９０】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（０．４７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（４ｍｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（０．８７ｍｌ，７．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル（０．９２ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え、約２時間撹拌した。反応終了後、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、主生成物を単離し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．１７ｇ，収率２４．５％）。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.00(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.26(d, 3H, J=6.2Hz), 2.17(s, 3H), 2.45(d, 1H, J=7.3Hz), 3.52-3.56(m, 1H), 3.67-3.71(m, 1H), 4.00(d, 1H, J=6.2Hz), 4.44(d, 1H, J=11.1Hz), 4.60(d, 1H, J=11.1Hz), 7.27-7.31(m, 5H)
【０１９１】
実施例１１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノン（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．１３５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したのを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、主生成物を単離し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（１３ｍｇ，収率６．５％，ジアステレオ選択性＝３：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ0.00(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.28(d, 3H, J=6.0Hz), 3.22(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.00(d, 1H, J=6.2Hz), 4.23-4.28(m, 1H), 4.47(d, 1H, J=11.4Hz), 4.68(d, 1H, J=11.4Hz), 7.27-7.31(m, 5H)
【０１９２】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸と水（１：３ ｖ／ｖ）の混合溶液（１ｍｌ）を加え、室温で約５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮を行った。その後、トルエンを加え、減圧濃縮することを数回繰り返し、トリフルオロ酢酸を共沸により完全に留去した残渣を、減圧下で乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンを含む濃縮溶液（６ｍｇ）を得た。
【０１９３】
実施例１３
Ｌ−フクロフラノースの合成
アルゴン雰囲気下で、実施例１２で得た（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンを含む濃縮溶液（６ｍｇ）にエタノール（１ｍｌ）を加え、溶解後、ｗｅｔ（５２．５％）−５％−Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ，５０ｗｔ％）を加えた。その後、水素置換し、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したのを確認後、アルゴン置換し、ろ過を行い、そのろ液を減圧濃縮して、Ｌ−フクロフラノースを含む濃縮溶液（２ｍｇ）を得た。
【０１９４】
実施例１４
Ｌ−フコースの製造
Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２株由来のＬ−フコースイソメラーゼ（ＥＣ ５．３．１．３）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのデータベースＡｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＡＡＣ７５８４４）（以下ＦｕｃＩと記載）のＮ末端にヒスチジン−タグを挿入させるため、ＦｕｃＩの発現ベクターとしてＱＩＡＧＥＮ社製ｐＱＥ３０を用いた。ｐＱＥ３０のマルチクローニングサイト中のＳｐｈＩ及びＨｉｎｄＩＩＩサイト間にＦｕｃＩ遺伝子（ｆｕｃＩ）を挿入するため、後記ＰＣＲプライマー１、２（配列番号１、２）を作成し、常法により得たＥ．ｃｏｌｉ Ｗ３１１０株由来のゲノミックＤＮＡをテンプレートとしたＰＣＲを行い、約１．８ｋｂｐ長のフラグメントを得た。このフラグメントおよびｐＱＥ３０ベクターをＳｐｈＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化、精製後、ライゲーションし、Ｎ末端にＨｉｓ−Ｔａｇ配列を有するＦｕｃＩタンパク質（以下ＦｕｃＩＨ６と記載）発現用のプラスミドｐＱＥ３０ＦｕｃＩＨ６を作成した。このプラスミド上にコードされる遺伝子によって形成されるｆｕｃＩＨ６の全塩基配列および予想されるアミノ酸配列を後記配列番号３、４にそれぞれ記す。本プラスミドを用いてＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０９株を形質転換し、ＦｕｃＩＨ６発現株Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０９／ｐＱＥ３０ＦｕｃＩＨ６を作成した。本菌株を、ＬＢ培地を用いて３７℃で培養し、培養途中その培養液の６００ｎｍにおける吸光度がおよそ０．４となったところで終濃度１ｍＭのＩＰＴＧを添加することによりｆｕｃＩＨ６の発現誘導を行った。誘導後２時間培養を継続した後、得られた培養液を遠心操作により集菌し、得られた菌体を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）で洗浄した。得られた洗浄菌体を２００Ｗ、１０分の超音波処理にて破砕し、この破砕物の遠心上清を粗酵素溶液とした。この粗酵素溶液に、それぞれ終濃度で１０ｍＭのイミダゾールと０．３ＭのＮａＣｌを加え、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ イミダゾール，０．３Ｍ ＮａＣｌ（これを緩衝液Ｗと呼ぶ）にて平衡化した１ｍｌ容のＮｉ−ＮＴＡ ｒｅｓｉｎ（ＱＩＡＧＥＮ社製）と混合し、一晩振盪することによりＨｉｓ−Ｔａｇ配列を有するタンパク質をｒｅｓｉｎに結合させた。振盪後、遠心操作によってｒｅｓｉｎを回収し、更に緩衝液Ｗによって数回ｒｅｓｉｎを洗浄した後、ｒｅｓｉｎをカラムに移した。次に０．２Ｍ イミダゾールの添加により吸着タンパク質をｒｅｓｉｎから溶出した。得られた溶出画分は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ ＭｎＣｌ２に対して透析し、更に必要に応じて膜濃縮して次の反応に用いた。得られた酵素溶液をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ＦｕｃＩＨ６の分子量およそ６７ｋＤａのバンドがほぼ単一の状態で観察された。
【０１９５】
次に、実施例１３で得たＬ−フクロースを含む濃縮溶液（０．１２ｍｌ）を１．４５倍に希釈し、終濃度で１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１Ｍ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍｇ／ｍｌ ＦｕｃＩＨ６となるように各試薬を加え、３０℃で２．５時間反応した。下記条件でのＨＰＬＣによる解析の結果、Ｌ−フクロースからＬ−フコースへの変換収率は約８９％であった。
【０１９６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ製 Ｓｕｇａｒ ＳＣ１０１１、直径１０ｍｍ、長さ３００ｍｍ
カラム温度：７５℃
移動相：５０ｐｐｍ Ｃａ−ＥＤＴＡ ｉｎ Ｈ２Ｏ
検出：示差屈折計（ＲＩディテクター）
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：Ｌ−フクロース保持時間約１３．６分、Ｌ−フコース保持時間約７．６分。
【０１９７】
配列番号１：fucI遺伝子取得用5’プライマー塩基配列
gaagcatgcatgaaaaaaatcagcttaccg
配列番号２：fucI遺伝子取得用3’プライマー塩基配列
tgttcaggcccggaagcttgagcgaccggg
配列番号３：fucIH6遺伝子塩基配列
ATGAGAGGATCGCATCACCATCACCATCACGGATCCGCATGCATGAAAAAAATCAGCTTACCGAAAATTGGTATCCGCCCGGTTATTGACGGTCGTCGCATGGGTGTTCGTGAGTCGCTTGAAGAACAAACAATGAATATGGCGAAAGCTACGGCCGCACTGCTGACCGAGAAACTGCGCCATGCCTGCGGAGCTGCCGTCGAGTGTGTCATTTCCGATACCTGTATCGCGGGTATGGCTGAAGCCGCTGCTTGCGAAGAAAAATTCAGCAGTCAGAATGTAGGCCTCACCATTACGGTAACGCCTTGCTGGTGCTATGGCAGTGAAACCATCGACATGGATCCAACCCGCCCGAAGGCCATTTGGGGCTTTAACGGCACTGAACGCCCCGGCGCTGTTTACCTGGCAGCGGCTCTGGCAGCTCACAGCCAGAAAGGCATCCCAGCATTCTCCATTTACGGTCATGACGTTCAGGATGCCGATGACACATCGATTCCTGCCGATGTTGAAGAAAAACTGCTGCGCTTTGCCCGCGCCGGTTTGGCCGTCGCCAGCATGAAAGGTAAAAGCTATCTGTCGCTGGGCGGCGTTTCGATGGGTATCGCCGGTTCCATTGTTGATCACAACTTCTTTGAATCCTGGCTGGGAATGAAAGTCCAGGCGGTGGATATGACCGAACTGCGTCGCCGTATCGATCAGAAGATTTACGACGAAGCCGAATTGGAAATGGCACTGGCCTGGGCTGATAAAAACTTCCGCTATGGCGAAGATGAAAATAACAAACAGTATCAACGTAATGCCGAGCAAAGCCGCGCAGTTCTGCGCGAAAGTTTACTGATGGCGATGTGTATCCGCGACATGATGCAAGGCAACAGCAAACTGGCCGATATTGGTCGCGTGGAAGAATCACTTGGCTACAACGCCATCGCTGCGGGCTTCCAGGGGCAACGTCACTGGACCGATCAATATCCCAATGGTGACACCGCCGAAGCGATCCTCAACAGTTCATTTGACTGGAATGGCGTGCGCGAACCCTTTGTCGTGGCGACCGAAAACGACAGTCTTAACGGCGTGGCAATGCTAATGGGTCACCAGCTCACCGGCACCGCTCAGGTATTTGCCGATGTGCGTACCTACTGGTCACCAGAAGCAATTGAGCGTGTAACGGGGCATAAACTGGATGGACTGGCAGAACACGGCATCATCCATTTGATCAACTCCGGTTCTGCTGCGCTGGACGGTTCCTGTAAACAACGCGACAGCGAAGGTAACCCGACGATGAAGCCACACTGGGAAATCTCTCAGCAAGAGGCTGACGCTTGCCTCGCCGCTACCGAATGGTGCCCGGCGATCCACGAATACTTCCGTGGCGGCGGTTACTCTTCCCGCTTCCTTACCGAAGGCGGCGTCCCGTTCACCATGACTCGTGTCAACATCATCAAAGGCCTGGGACCGGTACTGCAAATCGCGGAAGGCTGGAGCGTGGAATTGCCGAAGGATGTGCATGACATCCTCAACAAACGCACCAACTCAACCTGGCCAACCACCTGGTTTGCACCGCGCCTCACCGGTAAAGGGCCGTTTACGGATGTGTACTCGGTAATGGCGAACTGGGGCGCTAACCATGGGGTTCTGACCATCGGCCACGTTGGCGCAGACTTTATCACTCTCGCCTCCATGCTGCGTATCCCGGTATGTATGCACAACGTTGAAGAGACCAAAGTGTATCGTCCTTCTGCCTGGGCTGCGCACGGCATGGATATTGAAGGCCAGGATTACCGCGCTTGCCAGAACTACGGTCCGTTGTACAAGCGTTAA
配列番号４：fucIH6タンパク質アミノ酸配列
MRGSHHHHHHGSACMKKISLPKIGIRPVIDGRRMGVRESLEEQTMNMAKATAALLTEKLRHACGAAVECVISDTCIAGMAEAAACEEKFSSQNVGLTITVTPCWCYGSETIDMDPTRPKAIWGFNGTERPGAVYLAAALAAHSQKGIPAFSIYGHDVQDADDTSIPADVEEKLLRFARAGLAVASMKGKSYLSLGGVSMGIAGSIVDHNFFESWLGMKVQAVDMTELRRRIDQKIYDEAELEMALAWADKNFRYGEDENNKQYQRNAEQSRAVLRESLLMAMCIRDMMQGNSKLADIGRVEESLGYNAIAAGFQGQRHWTDQYPNGDTAEAILNSSFDWNGVREPFVVATENDSLNGVAMLMGHQLTGTAQVFADVRTYWSPEAIERVTGHKLDGLAEHGIIHLINSGSAALDGSCKQRDSEGNPTMKPHWEISQQEADACLAATEWCPAIHEYFRGGGYSSRFLTEGGVPFTMTRVNIIKGLGPVLQIAEGWSVELPKDVHDILNKRTNSTWPTTWFAPRLTGKGPFTDVYSVMANWGANHGVLTIGHVGADFITLASMLRIPVCMHNVEETKVYRPSAWAAHGMDIEGQDYRACQNYGPLYKR*
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法に関する。詳細には、本発明は、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法、その方法で使用する中間体、およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−デオキシ−Ｌ−ソルボースやＬ−フクロースに代表される６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースは、希少糖質である６−デオキシヘキソースや香料などの製造中間体として有用な化合物である。例えば、６−デオキシ−Ｌ−ソルボースは、カラメル様香気を有するフラネオールの製造中間体と知られている（特許文献１参照）。またＬ−フクロースは、医薬品としてその生理活性が注目されているＬ−フコースの製造中間体として有用な化合物であることが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
６−デオキシ−Ｌ−ソルボースやＬ−フクロースの製法としては、ジヒドロキシアセトンリン酸等のリン酸化化合物を出発原料として、ラクトアルデヒドの存在下に酵素アルドラーゼを作用させ、得られた前駆体化合物を脱リン酸する方法が知られている（特許文献１，２参照）。しかしながら、一般に、リン酸化化合物を工業的に安価に製造することは困難であるため、より工業的生産に適した製法の開発が望まれていた。
【０００４】
他方、アルドール反応において、ａｎｔｉ−１，２−ジオールを選択的に得る方法が報告されているが（非特許文献１〜３参照）、この反応を糖類の製造に利用した例は報告されていない。
【特許文献１】国際公開第８３／０３８４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／１５６８３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００年，１２２巻，２３９５−２３９６頁
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００年，１２２巻，７３８６−７３８７頁
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２年，３０２４−３０２５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの効率的な製造方法を提供することである。また本発明の目的は、当該製造方法で使用する中間体、および当該中間体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意研究をした結果、光学活性アルデヒド化合物とヒドロキシアセトンとのアルドール反応を、光学活性環状アミノ酸の存在下で行うことにより、所望の立体配置を有する光学活性化合物を立体選択的に得られることを見出し、これが６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの前駆体として有用であり、この前駆体から数工程を経て、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを製造することできることを見出した。本発明の方法によれば、６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを化学合成法によって効率よく製造することできる。
【０００７】
本発明は、以下に関する。
［１］ 一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物（以下、光学活性アルデヒド化合物（１）ともいう）を、式（２）
【００１０】
【化２】
【００１１】
で表されるヒドロキシアセトン（以下、ヒドロキシアセトン（２）ともいう）と、一般式（３）
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸（以下、光学活性環状アミノ酸（３）ともいう）の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）
【００１４】
【化４】
【００１５】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（以下、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）ともいう）の製造方法。
［２］ 以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）
【００１６】
【化５】
【００１７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物（以下、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）ともいう）の製造方法。
（ａ）光学活性アルデヒド化合物（１）を、ヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させ、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を得て、
（ｂ）光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）
【００１８】
【化６】
【００１９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（５）ともいう）を得て、
（ｃ）化合物（５）を酸化剤と反応させ、一般式（６）
【００２０】
【化７】
【００２１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物（以下、化合物（６）ともいう）を得て、
（ｄ）化合物（６）の保護基を除去し、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を得る。
［３］ Ｒがメチル基である［１］または［２］記載の製造方法。
［４］ Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 光学活性環状アミノ酸（３）がＬ−プロリンまたはＤ−プロリンである［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 一般式（１）−１
【００２２】
【化８】
【００２３】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【００２４】
【化９】
【００２５】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【００２６】
【化１０】
【００２７】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｋおよびｊは前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）−１
【００２８】
【化１１】
【００２９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
［７］ 以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）−１
【００３０】
【化１２】
【００３１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）−１
【００３２】
【化１３】
【００３３】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【００３４】
【化１４】
【００３５】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【００３６】
【化１５】
【００３７】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｋおよびｊは前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）−１
【００３８】
【化１６】
【００３９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−１
【００４０】
【化１７】
【００４１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）−１で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−１
【００４２】
【化１８】
【００４３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）−１で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【００４４】
【化１９】
【００４５】
［式中、Ｒおよび＊９は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
［８］ Ｒがメチル基である［６］または［７］記載の製造方法。
［９］ Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である［６］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 一般式（３）−１で表される光学活性環状アミノ酸がＤ−プロリンである［６］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］ 工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−２
【００４６】
【化２０】
【００４７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−２
【００４８】
【化２１】
【００４９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ａ、Ｐ３ａ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−２で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−２
【００５０】
【化２２】
【００５１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、［７］記載の方法。
［１２］ 工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の２つの水酸基、または２つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−３
【００５２】
【化２３】
【００５３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−３
【００５４】
【化２４】
【００５５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−３で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−３
【００５６】
【化２５】
【００５７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、［７］記載の方法。
［１３］ ［１１］記載の方法により一般式（７）−２
【００５８】
【化２６】
【００５９】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を製造し、このテトラヒドロキシカルボニル化合物を一般式（８）
【００６０】
【化２７】
【００６１】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］で表されるＬ−フコース誘導体に変換することを特徴とする、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体の製造方法。
［１４］ Ｒがメチル基である［１３］記載の製造方法。
［１５］ 一般式（５）
【００６２】
【化２８】
【００６３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［１６］ Ｒがメチル基である［１５］記載の化合物。
［１７］ 一般式（５）−１
【００６４】
【化２９】
【００６５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物。
［１８］ 一般式（４）
【００６６】
【化３０】
【００６７】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）
【００６８】
【化３１】
【００６９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［１９］ 一般式（４）−１
【００７０】
【化３２】
【００７１】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）−１
【００７２】
【化３３】
【００７３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２０］ 一般式（６）
【００７４】
【化３４】
【００７５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［２１］ Ｒがメチル基である［２０］記載の化合物。
［２２］ 一般式（６）−１
【００７６】
【化３５】
【００７７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
［２３］ 一般式（５）
【００７８】
【化３６】
【００７９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【００８０】
【化３７】
【００８１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２４］ 一般式（５）−１
【００８２】
【化３８】
【００８３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）−１
【００８４】
【化３９】
【００８５】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
［２５］ 一般式（６）
【００８６】
【化４０】
【００８７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【００８８】
【化４１】
【００８９】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
［２６］ 一般式（６）−１
【００９０】
【化４２】
【００９１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【００９２】
【化４３】
【００９３】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００９４】
本発明によれば、６−デオキシ−Ｌ−ソルボース、Ｌ−フクロース等の６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースを化学合成により効率的に製造することができる。本発明の方法によれば、光学活性アルデヒド化合物とヒドロキシアセトンとのアルドール反応を、Ｄ−またはＬ−プロリンのような光学活性環状アミノ酸の存在下で行うことにより、所望の立体配置を有する光学活性化合物を立体選択的に得ることができる。また原料の光学活性アルデヒド化合物と光学活性環状アミノ酸の立体配置の組み合わせを選択することにより、Ｌ−フクロースとは異なる立体配置の糖誘導体を合成することも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
本発明における式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒとしては、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００９６】
Ｐ１、Ｐ２およびＰ３における水酸基の保護基は特に限定されず、例えば、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のアシル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜７のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の水酸基の保護基を使用することができる。
【００９７】
Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合としては、例えば、Ｐ２およびＰ３が結合して、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキリデン基または置換されていてもよいベンジリデン基を形成する場合が挙げられる。アルキリデン基は、シクロアルキリデン基であってもよい。アルキリデン基またはベンジリデン基は１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキリデン基としては、メチレン基、エチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、エトキシメチレン基、１−メトキシエチリデン基、１，２−ジメトキシエチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等が挙げられる。置換されていてもよいベンジリデン基としては、ベンジリデン基、４−メトキシベンジリデン基、２，４−ジメトキシベンジリデン基、４−ジメチルアミノベンジリデン基、２−ニトロベンジリデン基、α−メトキシベンジリデン基等が挙げられる。
【００９８】
Ｐ１としては、ベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
Ｐ２およびＰ３としては、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子もしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す場合、またはＰ２およびＰ３が結合して、イソプロピリデン基を形成する場合が好ましい。
【００９９】
Ｐ４およびＰ５が、それらが結合する炭素原子と共に形成するアセタールで保護されたカルボニル基を示す場合としては、Ｐ４およびＰ５がメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す場合、またはＲ４とＲ５が結合してエチレン基、トリメチレン基を形成する場合が挙げられる。
Ｐ４およびＰ５が、それらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する場合、Ｐ４およびＰ５としては、メトキシ基が好ましい。
【０１００】
Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示す。アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。保護されている水酸基における水酸基の保護基としては、例えば、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１〜７のアシル基が挙げられる。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。
【０１０１】
本発明の方法によって製造されるテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）の好ましい例としては、下記式（７）−４で表されるＬ−フクロース、下記式（７）−５で表される６−デオキシ−Ｌ−ソルボースが挙げられる。
【０１０２】
【化４４】
【０１０３】
【化４５】
【０１０４】
本発明の製造方法によって光学活性テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造する場合、出発原料である光学活性アルデヒド化合物（１）と、光学活性環状アミノ酸（３）の立体配置の組み合わせにより、４種類の光学異性体を製造することができる。Ｒがメチルであり、光学活性環状アミノ酸（３）がプロリンである場合を例にして説明すると、以下の４種の光学異性体をそれぞれ製造することができる。
【０１０５】
【化４６】
【０１０６】
テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）は、下記の工程により製造することができる。
【０１０７】
【化４７】
【０１０８】
［式中の各記号は前記と同じ意味を示す。］
【０１０９】
工程（ａ）
光学活性アルデヒド化合物（１）をヒドロキシアセトン（２）と、光学活性環状アミノ酸（３）の存在下で反応させることにより、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を製造することができる。
例えば、ヒドロキシアセトン（２）を適当な溶媒に溶解し、光学活性環状アミノ酸（３）またはその溶液と、光学活性アルデヒド化合物（１）またはその溶液を添加し、撹拌することにより反応を行うことができる。添加順序は限定されず、どの順序で添加してもよい。
【０１１０】
本工程で使用する光学活性環状アミノ酸（３）としては、次のものが好ましい。一般式（３）において、ｍ＋ｎ＋ｋ＝３であることが好ましい。ｊは０または１が好ましい。Ｘとしては、硫黄原子が好ましい。Ｙとしては、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基で保護されている水酸基、または炭素数１〜７のアシル基で保護されている水酸基が好ましい。
【０１１１】
光学活性環状アミノ酸（３）の例としては、Ｄ−プロリン、Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−プロリン、ｃｉｓ−４−アセトキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−アセトキシ−Ｄ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−メチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−エチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−エチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−プロピル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−プロピル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ｎ−ブチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ヒドロキシ−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、２−ヒドロキシ−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、５−メチル−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、５−メチル−（Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸、３−メチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−メチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−エチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、３−エチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸、４−メチル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸、４−メチル−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸等が挙げられる。光学活性環状アミノ酸（３）としては、Ｄ−プロリンまたはＬ−プロリンが好ましい。
【０１１２】
光学活性環状アミノ酸（３）の使用量は、光学活性アルデヒド化合物（１）に対して、通常０．０１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。
ヒドロキシアセトン（２）の使用量は、光学活性アルデヒド化合物（１）に対して、通常１〜１００モル当量、好ましくは７〜３０モル当量、より好ましくは１０〜２０モル当量である。
【０１１３】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１１４】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜６０時間、好ましくは１０〜４８時間である。
【０１１５】
工程（ａ）においては、＊１がＳ−配置、＊２がＲ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＳ−、Ｓ−およびＲ−配置の化合物（４）が、＊１がＳ−配置、＊２がＳ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＳ−、Ｒ−およびＳ−配置の化合物（４）が、＊１がＲ−配置、＊２がＲ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＲ−、Ｓ−およびＲ−配置の化合物（４）が、＊１がＲ−配置、＊２がＳ−配置のとき、＊３、＊４および＊５がＲ−、Ｒ−およびＳ−配置の化合物（４）が、それぞれ立体選択的に得られる。得られた生成物は、再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により精製することができる。
【０１１６】
工程（ｂ）
光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することにより、化合物（５）を製造することができる。
【０１１７】
保護基による保護は、水酸基を先に保護しても、カルボニル基を先に保護してもいずれでもよい。後の工程（ｃ）でカルボニル基の保護基が導入されてもよい。カルボニル基は必ずしも保護する必要はない。
【０１１８】
水酸基の保護は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を適当な溶媒に溶解し、アシル化剤、アルコキシカルボニル化剤、アルキル化剤、アラルキル化剤、シリル化剤等の水酸基の保護化試薬を添加する。この際、通常、適当な塩基を添加する。
【０１１９】
水酸基の保護化試薬の例としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸等のアシル化剤、塩化メトキシカルボニル、塩化ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート等のアルコキシカルボニル化剤、臭化ベンジル等のアラルキル化剤、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等のシリル化剤等を挙げることができる。
【０１２０】
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【０１２１】
水酸基の保護化試薬の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
塩基の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常２〜１０モル当量、好ましくは２〜３モル当量である。
【０１２２】
Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を酸の存在下、アセタール化剤と反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。
【０１２３】
アセタール化剤としては、ホルムアルデヒドジメチルアセタール、アセトアルデヒドジエチルアセタール、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロペンタノン、１，１−ジメトキシシクロペンタン、シクロペンタノンエチレンケタール、シクロヘキサノン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン、１，１−ジエトキシシクロヘキサン、シクロヘキサノンエチレンケタール等のアルデヒド、ケトンまたはアセタールが挙げられる。好ましくは２，２−ジメトキシプロパンが挙げられる。
【０１２４】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１２５】
アセタール化剤の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
酸の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０１〜０．２モル当量である。
【０１２６】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよい。例えば、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。導入する保護基に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１２７】
反応温度は特に限定されないが、通常５℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０１２８】
カルボニル基の保護は、公知の方法に従って行うことができる。例えば、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）を、酸の存在下、アルコールまたはグリコールと反応させ、共沸により水を取り除くことによって、カルボニル基が保護された化合物（５）を製造することができる。
【０１２９】
アルコールとしては、メタノール、エタノール等が挙げられる。グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
【０１３０】
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１３１】
アルコールまたはグリコールの使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
酸の使用量は、光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物（４）に対して、通常０．０１〜３モル当量、好ましくは０．１〜１モル当量である。
【０１３２】
反応は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよい。例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。導入する保護基に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１３３】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１５時間である。
【０１３４】
工程（ｃ）
化合物（５）を酸化剤と反応させることにより、化合物（６）を製造することができる。
酸化剤は、化合物（５）のカルボニル基に隣接する末端メチル基に水酸基を導入することのできる酸化剤であれば特に限定されない。
【０１３５】
酸化剤としては、ヨードベンゼンジアセテート、オルトヨードシル安息香酸等のヨードシルベンゼン化合物等が挙げられる。
【０１３６】
例えば、化合物（５）を、塩基の存在下、ヨードシルベンゼン化合物と反応させる方法が挙げられる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。
【０１３７】
ヨードシルベンゼン化合物の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（５）に対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
【０１３８】
反応は一般に溶媒中で行われる。好ましい反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げられる。試薬に応じて適当な溶媒を用いることができる。
【０１３９】
反応温度は特に限定されないが、通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常２〜２４時間、好ましくは４〜１５時間である。
【０１４０】
酸化剤として、ヨードシルベンゼン化合物と塩基を使用し、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中で反応を行う場合、Ｐ４およびＰ５がそれぞれアルコキシ基である化合物（６）が得られる。
【０１４１】
工程（ｃ）において、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基である化合物（５）を用いることにより、不斉中心＊３、＊４および＊５の立体配置が維持された化合物（６）を選択的に得ることができる。また、工程（ｃ）において、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する化合物（５）を用いることにより、不斉中心＊３および＊４の立体配置が維持され、＊５の立体配置が反転した化合物（６）を選択的に得ることができる。
【０１４２】
例えば、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させることにより、一般式（６）−２で表される化合物が選択的に得られる。
【０１４３】
【化４８】
【０１４４】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
【０１４５】
また、例えば、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させることにより、一般式（６）−３で表される化合物が選択的に得られる。
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成する。］
【０１４８】
工程（ｄ）
化合物（６）の保護基を除去することにより、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造することができる。
保護基の除去は、水酸基の保護基を先に除去しても、カルボニル基の保護基を先に除去しても、水酸基の保護基とカルボニル基の保護基を同時に除去してもよい。また、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３で示されるそれぞれの保護基を同時に除去しても、各保護基を複数工程で除去してもよい。例えば、Ｐ１がベンジル基である場合、Ｐ１で示される保護基を除去して、一般式（９）
【０１４９】
【化５０】
【０１５０】
［式中の各記号は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、ついでＰ２およびＰ３で示される保護基と、Ｐ４およびＰ５で表されるカルボニル基の保護基とを除去することにより、テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を製造することができる。
【０１５１】
保護基の除去は、保護基の種類に応じて公知の方法により行うことができる。例えば、還元、加水分解による方法が挙げられる。
【０１５２】
還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学的還元で使用する還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化物；またはスズ、亜鉛、鉄等の金属とギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の酸との組み合わせが挙げられる。
【０１５３】
接触還元で使用する触媒としては、白金黒、酸化白金等の白金触媒；パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒；還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒；還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒等が挙げられる。
【０１５４】
還元は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５５】
加水分解は、酸または塩基の存在下で行うことができる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フッ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、テトラフルオロホウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、四塩化チタン等が挙げられる。
【０１５６】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１５７】
酸の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．０１〜４モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．０１〜４モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
【０１５８】
加水分解は一般に溶媒中で行われる。反応溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１５９】
加水分解は、酸を用いて水性溶媒中で行うのが好ましく、酸としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の揮発性の酸、または酸性イオン交換樹脂が好ましい。揮発性の酸を用いると、反応終了後、減圧条件下で酸を除去することができるため、塩基を加えて中和する必要がなくなり、酸性イオン交換樹脂を用いれば加水分解反応の制御が容易である。また、水性溶媒を用いると、反応終了後の反応液を、水と混和しない有機溶媒との間で分配することにより、目的物であるテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）が水層に、その他の不要な成分が有機層に抽出されるため、分液操作のみで、目的とするテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を抽出することができる。
【０１６０】
酸性イオン交換樹脂としては、スルホン酸基、カルボン酸基、リン酸基などの陽イオン交換基を有するものが挙げられる。好ましくはスルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂が用いられる。スルホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂の例としては、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ、Ｚｅｏｌｉｔｅ等が挙げられる。
【０１６１】
酸性イオン交換樹脂の使用量は、化合物（６）１ｇに対して、通常１〜１０ｇ、好ましくは２〜５ｇである。
【０１６２】
水性溶媒としては水が好ましい。
抽出に用いられる有機溶媒としては、水と混和しない有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
【０１６３】
反応終了後、反応液をろ過して酸性イオン交換樹脂を除去し、ろ液に抽出用の上記有機溶媒を加え、分液操作により、水層と有機層を分離する。水層は必要により中和する。中和に用いる酸または塩基としては、目的物に塩が混入するのを避けるため、上述した酸性イオン交換樹脂または塩基性イオン交換樹脂が好ましい。塩基性イオン交換樹脂としては、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−４５（ＯＨ−）等が挙げられる。加水分解反応において揮発性の酸を使用した場合、水層を減圧濃縮する等することにより酸が除去されるため、通常、中和の必要はない。水層を減圧濃縮することによりテトラヒドロキシカルボニル化合物（７）を得る。
【０１６４】
工程（ｅ）
テトラヒドロキシカルボニル化合物（７）のうち、一般式（７）−２で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物は、公知の方法に従って、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体に変換することができる。Ｌ−フコース誘導体に変換する方法としては、例えば、Ｌ−フコースイソメラーゼを使用する方法が挙げられる（国際公開第９７／１５６８３号パンフレット参照）。
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】
例えば、Ｌ−フコースイソメラーゼ（ＥＣ ５．３．１．３）を使用して、一般式（７）−２のテトラヒドロキシカルボニル化合物を、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体に変換することができる。Ｌ−フコースイソメラーゼとしては、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２株由来のＬ−フコースイソメラーゼ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのデータベースＡｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＡＡＣ７５８４４）が挙げられる。
【０１６７】
酵素の反応条件は用いるＬ−フコースイソメラーゼの種類によって異なり、当業者は簡単な実験により適当な反応条件を適宜容易に設定することができる。酵素反応の反応溶液をイオン交換クロマトグラフィー処理等、当業者に公知の精製手段で処理することにより、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体を単離、精製することができる。
【０１６８】
本発明の製造方法における出発物質である光学活性アルデヒド化合物（１）は、公知化合物であり、例えば、下記の工程により製造することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０年，４５巻，３８４６−３８５６頁参照）。
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ６はメチル基、エチル基、ベンジル基等のカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
【０１７１】
工程（ｆ）
一般式（１０）で表される化合物の水酸基を保護基で保護することにより、一般式（１１）で表される化合物を製造することができる。
水酸基の保護は、保護基の種類に応じて、公知の方法により行うことができる。反応条件や反応試薬は、前記工程（ｂ）を参照することができる。例えば、一般式（１０）で表される化合物を塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、イミダゾール等の適当な塩基の存在下、臭化ベンジル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の適当な水酸基の保護化試薬と反応させることにより、一般式（１１）で表される化合物を得る。
【０１７２】
工程（ｇ）
一般式（１１）で表される化合物を還元することにより、光学活性アルデヒド化合物（１）を製造することができる。
例えば、一般式（１１）で表される化合物をヘキサン等の適当な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて、−７８℃〜室温で還元することにより、光学活性アルデヒド化合物（１）を製造することができる。
【実施例】
【０１７３】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これら実施例はもちろん本発明を限定するものではない。
なお、参考例および実施例における式中のＢｎはベンジル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をそれぞれ示す。
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
参考例１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（２．７５ｇ，５５ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（９０ｍｌ，０．５５Ｍ）を加え、０℃に冷却した。冷却後、Ｌ−乳酸エチルエステル（５．７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、滴下後、数十分間撹拌した。次に臭化ベンジル（６．３ｍｌ，５３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、０℃で７時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステルを得た（７．１５ｇ，収率６８．７％）。
【０１７６】
参考例２
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールの合成
アルゴン雰囲気下で（２Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチルエステル（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）にヘキサン（１７ｍｌ，０．８８Ｍ）を加え、−７８℃に冷却した。冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３Ｍヘキサン溶液，２２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、室温に戻した。反応液をろ過して、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールを得た（１．８６ｇ，収率７８．７％）。
【０１７７】
実施例１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
ヒドロキシアセトン（３２ｍｌ，０．４５７ｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（６１ｍｌ，０．５Ｍ）を加えた後、Ｄ−プロリン（３．５ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナール（５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で約１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで原料である（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールが完全に消失したことを確認後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色透明液体の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（２．７ｇ，収率３７．８％，ジアステレオ選択性＞１０：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.25(d, 3H, J=6.4Hz), 2.28(s, 3H), 3.03-3.04(m, 1H), 3.03-3.04(m, 1H), 3.44(bs, 1H), 3.73-3.75(m, 1H), 3.90(dq, 1H, J=3.0Hz, 6.4Hz), 4.13-4.16(m, 1H), 4.45(d, 1H, J=11.3Hz), 4.63(d, 1H, J=11.3Hz), 7.27-7.35(m, 5H)
【０１７８】
実施例２
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（０．５５ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７５ｍｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．４３ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．０３ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、無色透明液体の３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．３５ｇ，収率５４．７％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.28(d, 3H, J=6.4Hz), 1.36(d, 3H, J=0.64Hz), 1.59(d, 3H, J=0.48Hz), 2.02(s, 3H), 3.61(dq, 1H, J=1.6Hz, 6.4Hz), 4.08(d, 1H, J=11.3Hz), 4.35-4.36(m, 2H), 4.49(d, 1H, J=11.4Hz), 7.23-7.33(m, 5H)
【０１７９】
実施例３
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍｌ，０．３３Ｍ）溶液に、水酸化カリウム（１．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（１．１６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して、約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．３０ｇ，収率２４．５％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.32(d, 3H, J=6.5Hz), 1.43(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.47(s, 1H), 3.63(dq, 1H, J=1.6Hz, 6.4Hz), 3.72-3.81(m, 2H), 4.06(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.0Hz), 4.23-4.28(m, 1H), 4.42-4.47(m, 2H), 4.72(d, 1H, J=11.9Hz), 7.26-7.36(m, 5H)
【０１８０】
実施例４
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
アルゴン雰囲気下で３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．３０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）にエタノール（１５ｍｌ）を加え、溶解後、ｗｅｔ（５２．５％）−５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，５０ｗｔ％）を加えた。その後、水素置換し、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、アルゴン置換し、ろ過を行い、そのろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．２２ｇ，収率１００％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ1.28(d, 3H, J=6.7Hz), 1.43(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.12(d, 1H, J=9.4Hz), 2.41(bs, 1H), 3.35(s, 3H), 3.39(s, 1H), 3.78-3.91(m, 3H), 4.05(dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 4.72(d, 1H, J=8.4Hz)
【０１８１】
実施例５
６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１，３，４，５−テトラヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．２２ｇ）に純水（１５ｍｌ）、強酸性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）（０．９ｇ）を加え３時間加熱還流した。ＴＬＣ（メタノール：酢酸エチル＝１：２０）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、室温に戻した。イオン交換樹脂をろ過して取り除き、ろ液に酢酸エチルを加えて分層した。目的物である６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースは水層へ、その他の成分は有機層へ抽出された。その後、水層を塩基性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ−４５（ＯＨ−）で中和し、減圧濃縮して、６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースを得た（０．１１ｇ，収率７６．１％）。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δ1.23(d, 3H, J=6.5Hz), 3.55-3.77(m, 2H), 4.12-4.36(m, 3H); 13C-NMR(D2O, 400MHz)δ14.4, 63.7, 75.2, 76.8, 76.9, 102.1
【０１８２】
【化５４】
【０１８３】
参考例３
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステルの合成
Ｌ−乳酸エチルエステル（３２ｇ，０．２７ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ，２ｍｌ／ｇ）を加え、溶解した。そこへ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４９ｇ，０．３２５ｍｏｌ）、イミダゾール（４９ｇ，０．６７７ｍｏｌ）を加え、３５℃で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣を蒸留精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステルを得た（６０ｇ，収率９５．６％）。
【０１８４】
参考例４
（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールの合成
アルゴン雰囲気下で（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピオン酸エチルエステル（４０ｇ，０．１７２ｍｏｌ）にヘキサン（１９５ｍｌ，０．８８Ｍ）を加え、−７８℃に冷却した。冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９３Ｍヘキサン溶液，２３５ｍｌ，０．２２３ｍｏｌ）を加え、−７８℃で７時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、水を加え、室温に戻した。反応液をろ過して、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣を蒸留精製し、無色透明液体の（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールを得た（２８．６ｇ，収率８８．３％）。
【０１８５】
実施例６
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
ヒドロキシアセトン（２７ｍｌ，３９．８ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（５．５ｍｌ，０．５Ｍ）を加えた後、Ｄ−プロリン（０．３１ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナール（５．０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で約１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで原料である（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナールが完全に消失したことを確認後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出を行った。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、淡黄色透明液体の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．３０ｇ，収率４３．１％，ジアステレオ選択性＞８：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(s, 6H), 0.80(s, 9H), 1.09(d, 3H, J=6.4Hz), 2.25(s, 3H), 2.78(d, 1H, J=8.7Hz), 3.06(ddd, 1H, J=1.8Hz, 8.7Hz), 3.53-3.57(m, 1H), 3.83(dd, 1H, J=5.2Hz, 8.7Hz), 4.14(dq, 1H, J=1.8Hz, 6.4Hz)
【０１８６】
実施例７
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（２．３ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．７ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．１２ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色透明液体の３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノンを得た（１．５ｇ，収率５６．６％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(d, 6H, J=2.0Hz), 0.83(s, 9H), 1.11(d, 3H, J=6.2Hz), 1.32(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.82(dq, 1H, J=6.0Hz, 6.2Hz), 4.13(dd, 1H, J=6.0Hz, 7.6Hz), 4.29(d, 6H, 7.8Hz)
【０１８７】
実施例８
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（２．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ，０．３３Ｍ）溶液に、水酸化カリウム（１．８５ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（２．１３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して、約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（０．６８ｇ，収率２８．３％）。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ0.00(d, 6H, J=1.9Hz), 0.82(s, 9H), 1.17(d, 3H, J=6.4Hz), 1.34(s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.34-2.36(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.66-3.82(m, 3H), 3.86(dd, 1H, J=1.8Hz, 8.1Hz), 4.32(d, 1H, J=8.1Hz)
【０１８８】
実施例９
６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースの合成
３，４−イソプロピリデン−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（０．１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸と水（１：３ ｖ／ｖ）の混合溶液（４ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したことを確認後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮を行った。その後、トルエンを加え、減圧濃縮することを数回繰り返し、トリフルオロ酢酸を共沸により完全に留去した残渣を、減圧下で乾燥して、６−デオキシ−Ｌ−ソルボフラノースを得た（０．０４８ｇ，収率９６．９％）。
1H-NMR(D2O, 400MHz)δ1.23(d, 3H, J=6.5Hz), 3.55-3.77(m, 2H), 4.12-4.36(m, 3H); 13C-NMR(D2O, 400MHz)δ14.4, 63.7, 75.2, 76.8, 76.9, 102.1
【０１８９】
【化５５】
【０１９０】
実施例１０
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン（０．４７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（４ｍｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（０．８７ｍｌ，７．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル（０．９２ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ）を加え、約２時間撹拌した。反応終了後、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、主生成物を単離し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノンを得た（０．１７ｇ，収率２４．５％）。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.00(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.26(d, 3H, J=6.2Hz), 2.17(s, 3H), 2.45(d, 1H, J=7.3Hz), 3.52-3.56(m, 1H), 3.67-3.71(m, 1H), 4.00(d, 1H, J=6.2Hz), 4.44(d, 1H, J=11.1Hz), 4.60(d, 1H, J=11.1Hz), 7.27-7.31(m, 5H)
【０１９１】
実施例１１
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ヘキサノン（０．１７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．１３５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶解後、反応液を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、室温に戻して約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によるモニタリングで反応が完結したのを確認後、減圧濃縮してメタノールを除去し、純水、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、主生成物を単離し、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタールを得た（１３ｍｇ，収率６．５％，ジアステレオ選択性＝３：１）。ジアステレオ選択性は１Ｈ−ＮＭＲの積分値を比較することにより決定した。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ0.00(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.28(d, 3H, J=6.0Hz), 3.22(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.00(d, 1H, J=6.2Hz), 4.23-4.28(m, 1H), 4.47(d, 1H, J=11.4Hz), 4.68(d, 1H, J=11.4Hz), 7.27-7.31(m, 5H)
【０１９２】
実施例１２
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンの合成
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，４−ジヒドロキシ−２−ヘキサノン，ジメチルアセタール（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸と水（１：３ ｖ／ｖ）の混合溶液（１ｍｌ）を加え、室温で約５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮を行った。その後、トルエンを加え、減圧濃縮することを数回繰り返し、トリフルオロ酢酸を共沸により完全に留去した残渣を、減圧下で乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンを含む濃縮溶液（６ｍｇ）を得た。
【０１９３】
実施例１３
Ｌ−フクロフラノースの合成
アルゴン雰囲気下で、実施例１２で得た（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシ−１，３，４−トリヒドロキシ−２−ヘキサノンを含む濃縮溶液（６ｍｇ）にエタノール（１ｍｌ）を加え、溶解後、ｗｅｔ（５２．５％）−５％−Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ，５０ｗｔ％）を加えた。その後、水素置換し、室温で約１４時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によるモニタリングで反応が完結したのを確認後、アルゴン置換し、ろ過を行い、そのろ液を減圧濃縮して、Ｌ−フクロフラノースを含む濃縮溶液（２ｍｇ）を得た。
【０１９４】
実施例１４
Ｌ−フコースの製造
Ｅ．ｃｏｌｉ Ｋ１２株由来のＬ−フコースイソメラーゼ（ＥＣ ５．３．１．３）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのデータベースＡｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＡＡＣ７５８４４）（以下ＦｕｃＩと記載）のＮ末端にヒスチジン−タグを挿入させるため、ＦｕｃＩの発現ベクターとしてＱＩＡＧＥＮ社製ｐＱＥ３０を用いた。ｐＱＥ３０のマルチクローニングサイト中のＳｐｈＩ及びＨｉｎｄＩＩＩサイト間にＦｕｃＩ遺伝子（ｆｕｃＩ）を挿入するため、後記ＰＣＲプライマー１、２（配列番号１、２）を作成し、常法により得たＥ．ｃｏｌｉ Ｗ３１１０株由来のゲノミックＤＮＡをテンプレートとしたＰＣＲを行い、約１．８ｋｂｐ長のフラグメントを得た。このフラグメントおよびｐＱＥ３０ベクターをＳｐｈＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化、精製後、ライゲーションし、Ｎ末端にＨｉｓ−Ｔａｇ配列を有するＦｕｃＩタンパク質（以下ＦｕｃＩＨ６と記載）発現用のプラスミドｐＱＥ３０ＦｕｃＩＨ６を作成した。このプラスミド上にコードされる遺伝子によって形成されるｆｕｃＩＨ６の全塩基配列および予想されるアミノ酸配列を後記配列番号３、４にそれぞれ記す。本プラスミドを用いてＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０９株を形質転換し、ＦｕｃＩＨ６発現株Ｅ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０９／ｐＱＥ３０ＦｕｃＩＨ６を作成した。本菌株を、ＬＢ培地を用いて３７℃で培養し、培養途中その培養液の６００ｎｍにおける吸光度がおよそ０．４となったところで終濃度１ｍＭのＩＰＴＧを添加することによりｆｕｃＩＨ６の発現誘導を行った。誘導後２時間培養を継続した後、得られた培養液を遠心操作により集菌し、得られた菌体を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）で洗浄した。得られた洗浄菌体を２００Ｗ、１０分の超音波処理にて破砕し、この破砕物の遠心上清を粗酵素溶液とした。この粗酵素溶液に、それぞれ終濃度で１０ｍＭのイミダゾールと０．３ＭのＮａＣｌを加え、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ イミダゾール，０．３Ｍ ＮａＣｌ（これを緩衝液Ｗと呼ぶ）にて平衡化した１ｍｌ容のＮｉ−ＮＴＡ ｒｅｓｉｎ（ＱＩＡＧＥＮ社製）と混合し、一晩振盪することによりＨｉｓ−Ｔａｇ配列を有するタンパク質をｒｅｓｉｎに結合させた。振盪後、遠心操作によってｒｅｓｉｎを回収し、更に緩衝液Ｗによって数回ｒｅｓｉｎを洗浄した後、ｒｅｓｉｎをカラムに移した。次に０．２Ｍ イミダゾールの添加により吸着タンパク質をｒｅｓｉｎから溶出した。得られた溶出画分は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭ ＭｎＣｌ２に対して透析し、更に必要に応じて膜濃縮して次の反応に用いた。得られた酵素溶液をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ＦｕｃＩＨ６の分子量およそ６７ｋＤａのバンドがほぼ単一の状態で観察された。
【０１９５】
次に、実施例１３で得たＬ−フクロースを含む濃縮溶液（０．１２ｍｌ）を１．４５倍に希釈し、終濃度で１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１Ｍ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍｇ／ｍｌ ＦｕｃＩＨ６となるように各試薬を加え、３０℃で２．５時間反応した。下記条件でのＨＰＬＣによる解析の結果、Ｌ−フクロースからＬ−フコースへの変換収率は約８９％であった。
【０１９６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ製 Ｓｕｇａｒ ＳＣ１０１１、直径１０ｍｍ、長さ３００ｍｍ
カラム温度：７５℃
移動相：５０ｐｐｍ Ｃａ−ＥＤＴＡ ｉｎ Ｈ２Ｏ
検出：示差屈折計（ＲＩディテクター）
流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：Ｌ−フクロース保持時間約１３．６分、Ｌ−フコース保持時間約７．６分。
【０１９７】
配列番号１：fucI遺伝子取得用5’プライマー塩基配列
gaagcatgcatgaaaaaaatcagcttaccg
配列番号２：fucI遺伝子取得用3’プライマー塩基配列
tgttcaggcccggaagcttgagcgaccggg
配列番号３：fucIH6遺伝子塩基配列
ATGAGAGGATCGCATCACCATCACCATCACGGATCCGCATGCATGAAAAAAATCAGCTTACCGAAAATTGGTATCCGCCCGGTTATTGACGGTCGTCGCATGGGTGTTCGTGAGTCGCTTGAAGAACAAACAATGAATATGGCGAAAGCTACGGCCGCACTGCTGACCGAGAAACTGCGCCATGCCTGCGGAGCTGCCGTCGAGTGTGTCATTTCCGATACCTGTATCGCGGGTATGGCTGAAGCCGCTGCTTGCGAAGAAAAATTCAGCAGTCAGAATGTAGGCCTCACCATTACGGTAACGCCTTGCTGGTGCTATGGCAGTGAAACCATCGACATGGATCCAACCCGCCCGAAGGCCATTTGGGGCTTTAACGGCACTGAACGCCCCGGCGCTGTTTACCTGGCAGCGGCTCTGGCAGCTCACAGCCAGAAAGGCATCCCAGCATTCTCCATTTACGGTCATGACGTTCAGGATGCCGATGACACATCGATTCCTGCCGATGTTGAAGAAAAACTGCTGCGCTTTGCCCGCGCCGGTTTGGCCGTCGCCAGCATGAAAGGTAAAAGCTATCTGTCGCTGGGCGGCGTTTCGATGGGTATCGCCGGTTCCATTGTTGATCACAACTTCTTTGAATCCTGGCTGGGAATGAAAGTCCAGGCGGTGGATATGACCGAACTGCGTCGCCGTATCGATCAGAAGATTTACGACGAAGCCGAATTGGAAATGGCACTGGCCTGGGCTGATAAAAACTTCCGCTATGGCGAAGATGAAAATAACAAACAGTATCAACGTAATGCCGAGCAAAGCCGCGCAGTTCTGCGCGAAAGTTTACTGATGGCGATGTGTATCCGCGACATGATGCAAGGCAACAGCAAACTGGCCGATATTGGTCGCGTGGAAGAATCACTTGGCTACAACGCCATCGCTGCGGGCTTCCAGGGGCAACGTCACTGGACCGATCAATATCCCAATGGTGACACCGCCGAAGCGATCCTCAACAGTTCATTTGACTGGAATGGCGTGCGCGAACCCTTTGTCGTGGCGACCGAAAACGACAGTCTTAACGGCGTGGCAATGCTAATGGGTCACCAGCTCACCGGCACCGCTCAGGTATTTGCCGATGTGCGTACCTACTGGTCACCAGAAGCAATTGAGCGTGTAACGGGGCATAAACTGGATGGACTGGCAGAACACGGCATCATCCATTTGATCAACTCCGGTTCTGCTGCGCTGGACGGTTCCTGTAAACAACGCGACAGCGAAGGTAACCCGACGATGAAGCCACACTGGGAAATCTCTCAGCAAGAGGCTGACGCTTGCCTCGCCGCTACCGAATGGTGCCCGGCGATCCACGAATACTTCCGTGGCGGCGGTTACTCTTCCCGCTTCCTTACCGAAGGCGGCGTCCCGTTCACCATGACTCGTGTCAACATCATCAAAGGCCTGGGACCGGTACTGCAAATCGCGGAAGGCTGGAGCGTGGAATTGCCGAAGGATGTGCATGACATCCTCAACAAACGCACCAACTCAACCTGGCCAACCACCTGGTTTGCACCGCGCCTCACCGGTAAAGGGCCGTTTACGGATGTGTACTCGGTAATGGCGAACTGGGGCGCTAACCATGGGGTTCTGACCATCGGCCACGTTGGCGCAGACTTTATCACTCTCGCCTCCATGCTGCGTATCCCGGTATGTATGCACAACGTTGAAGAGACCAAAGTGTATCGTCCTTCTGCCTGGGCTGCGCACGGCATGGATATTGAAGGCCAGGATTACCGCGCTTGCCAGAACTACGGTCCGTTGTACAAGCGTTAA
配列番号４：fucIH6タンパク質アミノ酸配列
MRGSHHHHHHGSACMKKISLPKIGIRPVIDGRRMGVRESLEEQTMNMAKATAALLTEKLRHACGAAVECVISDTCIAGMAEAAACEEKFSSQNVGLTITVTPCWCYGSETIDMDPTRPKAIWGFNGTERPGAVYLAAALAAHSQKGIPAFSIYGHDVQDADDTSIPADVEEKLLRFARAGLAVASMKGKSYLSLGGVSMGIAGSIVDHNFFESWLGMKVQAVDMTELRRRIDQKIYDEAELEMALAWADKNFRYGEDENNKQYQRNAEQSRAVLRESLLMAMCIRDMMQGNSKLADIGRVEESLGYNAIAAGFQGQRHWTDQYPNGDTAEAILNSSFDWNGVREPFVVATENDSLNGVAMLMGHQLTGTAQVFADVRTYWSPEAIERVTGHKLDGLAEHGIIHLINSGSAALDGSCKQRDSEGNPTMKPHWEISQQEADACLAATEWCPAIHEYFRGGGYSSRFLTEGGVPFTMTRVNIIKGLGPVLQIAEGWSVELPKDVHDILNKRTNSTWPTTWFAPRLTGKGPFTDVYSVMANWGANHGVLTIGHVGADFITLASMLRIPVCMHNVEETKVYRPSAWAAHGMDIEGQDYRACQNYGPLYKR*
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化２】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）
【化３】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）
【化４】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）
【化５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）
【化６】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化７】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）
【化８】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立して、ｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）
【化９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）
【化１０】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）
【化１１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【化１２】
［式中、Ｒ、＊３、＊４および＊７は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
【請求項３】
Ｒがメチル基である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）で表される光学活性環状アミノ酸がＬ−プロリンまたはＤ−プロリンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）−１
【化１３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化１４】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【化１５】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）−１
【化１６】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項７】
以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）−１
【化１７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）−１
【化１８】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化１９】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【化２０】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立して、ｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）−１
【化２１】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−１
【化２２】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）−１で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−１
【化２３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）−１で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【化２４】
［式中、Ｒおよび＊９は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
【請求項８】
Ｒがメチル基である請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（３）−１で表される光学活性環状アミノ酸がＤ−プロリンである請求項６〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−２
【化２５】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−２
【化２６】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ａ、Ｐ３ａ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−２で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−２
【化２７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の２つの水酸基、または２つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−３
【化２８】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−３
【化２９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−３で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−３
【化３０】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法により一般式（７）−２
【化３１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を製造し、このテトラヒドロキシカルボニル化合物を一般式（８）
【化３２】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］で表されるＬ−フコース誘導体に変換することを特徴とする、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体の製造方法。
【請求項１４】
Ｒがメチル基である請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（５）
【化３３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項１６】
Ｒがメチル基である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
一般式（５）−１
【化３４】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物。
【請求項１８】
一般式（４）
【化３５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）
【化３６】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項１９】
一般式（４）−１
【化３７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）−１
【化３８】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２０】
一般式（６）
【化３９】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項２１】
Ｒがメチル基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（６）−１
【化４０】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項２３】
一般式（５）
【化４１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【化４２】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２４】
一般式（５）−１
【化４３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）−１
【化４４】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２５】
一般式（６）
【化４５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【化４６】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２６】
一般式（６）−１
【化４７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【化４８】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化２】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）
【化３】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）
【化４】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）
【化５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）
【化６】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊１は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化７】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）
【化８】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立して、ｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示し、＊２は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）
【化９】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示し、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）
【化１０】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）
【化１１】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、前記＊１がＳ−またはＲ−配置のとき、＊３はそれぞれＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、前記＊２がＳ−またはＲ−配置のとき、＊４および＊６はそれぞれＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【化１２】
［式中、Ｒ、＊３、＊４および＊７は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
【請求項３】
Ｒがメチル基である請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）で表される光学活性環状アミノ酸がＬ−プロリンまたはＤ−プロリンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）−１
【化１３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化１４】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【化１５】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立してｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させることを特徴とする、
一般式（４）−１
【化１６】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項７】
以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を含むことを特徴とする、一般式（７）−１
【化１７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
（ａ）一般式（１）−１
【化１８】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性アルデヒド化合物を、式（２）
【化１９】
で表されるヒドロキシアセトンと、一般式（３）−１
【化２０】
［式中、Ｘは窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示し、Ｙはアルキル基、水酸基または保護されている水酸基を示し、ｍ、ｎおよびｋはそれぞれ独立して、ｍ＋ｎ＋ｋ＝２〜３の条件を満たす０〜２の整数を示し、ｊは０〜３の整数を示す。］
で表される光学活性環状アミノ酸の存在下で反応させ、一般式（４）−１
【化２１】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物を得て、
（ｂ）一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−１
【化２２】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
（ｃ）一般式（５）−１で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−１
【化２３】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物を得て、
（ｄ）一般式（６）−１で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【化２４】
［式中、Ｒおよび＊９は前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る。
【請求項８】
Ｒがメチル基である請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｐ１がベンジル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（３）−１で表される光学活性環状アミノ酸がＤ−プロリンである請求項６〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−２
【化２５】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａはそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２ａおよびＰ３ａが水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−２で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−２
【化２６】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ａ、Ｐ３ａ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−２で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−２
【化２７】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）において、一般式（４）−１で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の２つの水酸基、または２つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護し、一般式（５）−３
【化２８】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２ｂおよびＰ３ｂは結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を得て、
工程（ｃ）において、一般式（５）−３で表される化合物を酸化剤と反応させ、一般式（６）−３
【化２９】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２ｂ、Ｐ３ｂ、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物を得て、
工程（ｄ）において、一般式（６）−３で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−３
【化３０】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法により一般式（７）−２
【化３１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物を製造し、このテトラヒドロキシカルボニル化合物を一般式（８）
【化３２】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。］で表されるＬ−フコース誘導体に変換することを特徴とする、一般式（８）で表されるＬ−フコース誘導体の製造方法。
【請求項１４】
Ｒがメチル基である請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
一般式（５）
【化３３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項１６】
Ｒがメチル基である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
一般式（５）−１
【化３４】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物。
【請求項１８】
一般式（４）
【化３５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）
【化３６】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、前記と同じ意味を示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項１９】
一般式（４）−１
【化３７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示す。］
で表される光学活性ジヒドロキシカルボニル化合物の少なくとも１つの水酸基もしくはカルボニル基、または少なくとも１つの水酸基とカルボニル基とを保護基で保護することを特徴とする、一般式（５）−１
【化３８】
［式中、ＲおよびＰ１は前記と同じ意味を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２０】
一般式（６）
【化３９】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項２１】
Ｒがメチル基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（６）−１
【化４０】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物。
【請求項２３】
一般式（５）
【化４１】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊５はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊５はそれぞれＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）
【化４２】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２４】
一般式（５）−１
【化４３】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。］
で表される化合物を酸化剤と反応させることを特徴とする、一般式（６）−１
【化４４】
［式中、Ｒ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４およびＰ５は前記と同じ意味を示す。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の製造方法。
【請求項２５】
一般式（６）
【化４５】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊３、＊４および＊６はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、＊４および＊６はＲ−およびＳ−配置またはＳ−およびＲ−配置であることを示す。Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、＊４および＊６はＲ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）
【化４６】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊３、＊４および＊７はそれぞれ不斉中心であり、＊３はＳ−またはＲ−配置であることを示し、＊４および＊７はＲ−およびＳ−配置、Ｓ−およびＲ−配置、Ｒ−およびＲ−配置またはＳ−およびＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２６】
一般式（６）−１
【化４７】
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐ１は水酸基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示すか、またはＰ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成し、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にカルボニル基またはアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。但し、Ｐ２およびＰ３が水素原子であるとき、Ｐ４およびＰ５はそれらが結合する炭素原子と共にアセタールで保護されたカルボニル基を形成する。＊８は不斉中心であり、Ｐ２およびＰ３がそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を示す場合、Ｒ−配置であることを示し、Ｐ２およびＰ３が結合して環状アセタールを形成する場合、Ｓ−配置であることを示す。］
で表される化合物の保護基を除去し、一般式（７）−１
【化４８】
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、＊９は不斉中心であり、Ｒ−またはＳ−配置であることを示す。］
で表されるテトラヒドロキシカルボニル化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−２８０８３（Ｐ２００６−２８０８３Ａ）
【公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２０８９３７（Ｐ２００４−２０８９３７）
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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