説明

C型肝炎ウイルス阻害剤

本発明は、明細書に記載の新規な式(I)もしくは式(II)の化合物および該新規化合物を含有する組成物に関する。これらの化合物は、とりわけC型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能の阻害において有用な、抗ウイルス薬である。従って、本発明はまた、これらの新規化合物もしくは該新規化合物を含有する組成物を用いることによってHCV関連疾患もしくは症状を処置する方法にも関する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)もしくは式(II):
【化1】

[式中、
Zは、酸素(O)、硫黄(S)、またはN-Hであり;
L1は、式:
【化2】

であり;
L2は、式:
【化3】

であり;
R1は、水素または-C(O)Rxであり;
R2は、水素または-C(O)Ryであり;
RxおよびRyは、各々、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、またはアルキルから選択され、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから独立して選択される1個以上の置換基で置換されており、
ここで、いずれの該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
いずれの該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;
R3は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
R4は、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R5は、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、-C(O)R6、-C(O)OR7、-C(O)NRcRd、または(NRcRd)アルキルから選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって5-もしくは6-員環または架橋二環式環状構造を形成し、ここで該5-もしくは6-員環または架橋二環式環状構造は、適宜、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、そして、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、アリール、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、もしくはハロゲンから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基を含んでよく;
R6は、アルキルであり;
R7は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルであり;そして、
RcおよびRdは、独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
Zが酸素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
Zが硫黄である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
ZがNHである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
L1が式:
【化4】

であって、L2が式:
【化5】

である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
L1が式:
【化6】

であって、L2が式:
【化7】

である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
L1が式:
【化8】

であって、L2が式:
【化9】

である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
L1が式:
【化10】

であって、L2が式:
【化11】

である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
R1が、-C(O)Rxであり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、独立して、少なくとも1つの-NRaRbで置換され、式(A):
【化12】

(式中、
mは、0または1であり;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、-OR3、-C(O)OR4、-NRaRb、もしくは-C(O)NRcRdから独立して選択される置換基で適宜置換されたアルキルから選択され、
ここで、いずれの該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-C(O)OR4、-OR5、-NRaRb、(NRaRb)アルキル、もしくは(MeO)(HO)P(O)O-から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく、ならびに、
いずれの該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてよく、そして、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アリール、-NRaRb、オキソ、もしくは-C(O)OR4から独立して選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよく;そして、
R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、およびRdは、請求項1のとおり定義される)
により特徴づけられるアルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
mが、0であり;
R8が、水素またはC1〜C4アルキルであり;
R9が、水素、-OR12で適宜置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、-CH2C(O)NRcRd、(NRcRd)アルキル、
【化13】

(式中、
jは、0または1であり;
kは、1、2、または3であり;
nは、0か、または1から4から選択される整数であり;
各R10は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、-OBn、または(MeO)(OH)P(O)O-であり;
R11は、水素、C1〜C4アルキル、またはベンジルであり;
R12は、水素、C1〜C4アルキル、またはベンジルであり;
Raは、水素またはC1〜C4アルキルであり;
Rbは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ベンジル、3-ピリジル、ピリミジン-5-イル、アセチル、-C(O)OR7、または-C(O)NRcRdであり;
R7は、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであり;
Rcは、水素またはC1〜C4アルキルであり;そして、
Rdは、水素、C1〜C4アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである)
から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
mが、0であり;
R8が、水素であり;
R9が、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはニトロから独立して選択される1〜5個の置換基で適宜置換されたフェニルであり;そして、
NRaRbが、式:
【化14】

(式中、
nは、0、1、または2であり;
各R13は、独立して、C1〜C6アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、またはオキソから選択され;そして、
R14は、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、または-C(O)OR15基であり、ここでR15はC1〜C4アルキル、フェニル、もしくはベンジルである)
から選択されるヘテロシクリルもしくはヘテロビシクリル基である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
mが、1であり;
R8が、水素であり;
R9が、C1〜C6アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Raが、水素であり;そして、
Rbが、-C(O)OR7であり、ここでR7はC1〜C6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
R1が、-C(O)Rxであり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、式:
【化15】

(式中、
nは、0か、または1から4から選択される整数であり;
各R13は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ハロゲン、NRcRd、ヒドロキシル、シアノ、またはオキソから選択され、ここで、RcおよびRdは、独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり;そして、
R14は、水素(H)、C1〜C6アルキル、ベンジル、または-C(O)OR4であり、ここでR4はC1〜C6アルキルである)
から独立して選択されるヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項14】
R1が、-C(O)Rxであり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、式:
【化16】

(式中、
jは、0、1、2、または3であり;
kは、0、1、または2であり;
nは、0か、または1〜4から選択される整数であり;
各R13は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、またはニトロから選択され;そして、
RaおよびRbは、独立して、水素、C1〜C6アルキル、または-C(O)OR7であり、ここでR7はC1〜C6アルキルである)
から独立して選択されるシクロアルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項15】
R1が、-C(O)Rxであり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、独立して、(NRaRb)アルキル(ここで、RaおよびRbは独立して、水素、C1〜C6アルキル、またはベンジルである)で適宜置換されたアリールアルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【化17】

(式中、R15は水素、C1〜C6アルキル、またはベンジルである)
から選択される5-もしくは6-員環を形成する、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項16】
R1およびR2が、同一であって、式:
【化18】

(式中、構造中の波線の結合(
【化19】

)は、化学結合の原則に反しない限り、該結合が連結している不斉中心は(R)-もしくは(S)-立体配置のいずれかをとり得ることを示す)
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項17】
R1が、-C(O)Rxであり;
R2が、-C(O)Ryであり;そして、
RxおよびRyが、両方ともt-ブトキシである、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項18】
R1およびR2が、両方とも水素である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項19】
ジ-tert-ブチル (2S,2'S)-2,2'-(ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス[1,3]チアゾール-2,6-ジイルビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジ(1-ピロリジンカルボキシレート);
2,6-ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾ[1,2-d:4,5-d']ビス[1,3]チアゾール;
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)[1,3]チアゾロ[5,4-f][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;
ジメチル ([1,3]チアゾロ[5,4-f][1,3]ベンゾチアゾール-2,6-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)[1,3]チアゾロ[5,4-f][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート;ならびに、
対応するその立体異性体および互変異性体、
からなる群から選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項20】
請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項21】
治療上有効な量の請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。

【公表番号】特表2012−523457(P2012−523457A)
【公表日】平成24年10月4日(2012.10.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−506080(P2012−506080)
【出願日】平成22年4月8日(2010.4.8)
【国際出願番号】PCT/US2010/030366
【国際公開番号】WO2010/120621
【国際公開日】平成22年10月21日(2010.10.21)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】