ＤＬＬ４に対する抗体およびその使用
本発明は、ＤＬＬ４に対する標的結合剤およびかかる薬剤の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、ＤＬＬ４を指向する完全ヒトモノクローナル抗体に関する。記載したこれらの標的結合剤は、ＤＬＬ４の活性および／または過剰生産と関連する疾患の治療において、ならびに診断として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
特異的にＤＬＬ４と結合する単離した抗体、またはその結合断片であって、該抗体は１つまたは複数の以下の特性を示し、該特性は：
ヒトＤＬＬ４と２００ｐＭ未満のＫＤで結合すること；
カニクイザルＤＬＬ４と交差反応をすること；
マウスＤＬＬ４と弱い交差反応をすること；
ほぼ同等の親和性でカニクイザルＤＬＬ４と結合すること；
ＤＬＬ１またはＪａｇｇｅｄ １と顕著に結合しないこと；
対照と比較して、二次元培養におけるＨＵＶＥＣ細胞増殖のＤＬＬ４刺激による阻害の８５％超の解除を示すこと；
対照と比較して、０．０８μｇ／ｍｌの濃度で、二次元培養におけるＨＵＶＥＣ細胞管形成の５０％超の阻害を示すこと；および
時間が０の時の対照と比較して、４時間の時点で、５０％未満の内部移行を示すこと、
である単離した抗体、またはその結合断片。
【請求項２】
哺乳動物において前記抗体が腫瘍増殖および／または転移を阻害する、請求項１に記載の単離した抗体。
【請求項３】
前記抗体がＤＬＬ４と１００ｐＭ未満のＫｄで結合する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号９０の連続したアミノ酸の全特定部分の、少なくとも３つのアミノ酸残基を有する少なくとも１つのアミノ酸配列の任意の組み合わせを含むエピトープと結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項５】
前記抗体が４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項６】
ａ）表２もしくは１３に示すＣＤＲ３配列；
ｂ）表２もしくは１３に示すＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３配列のうちの任意の１つ；
ｃ）表２に示す可変軽鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；または
ｄ）表２に示す可変重鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体。
【請求項７】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、
（ａ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３
を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項８】
前記抗体が、
（ａ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む請求項７に記載の単離した抗体。
【請求項９】
抗体もしくはその断片がＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、配列番号６のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、前記抗体がＤＬＬ４との結合活性を有する、単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１０】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、
（ａ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３
を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１１】
前記抗体が、
（ａ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む請求項１０に記載の単離した抗体。
【請求項１２】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、配列番号３０のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、前記抗体がＤＬＬ４との結合活性を有する、単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１３】
抗体が、表９の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号６を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１４】
抗体が、表１０の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号８を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１５】
抗体が、表５の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号３０を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１６】
抗体が、表６の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号３２を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１８】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体の結合断片である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１９】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１８に記載の単離した抗体。
【請求項２０】
ＤＬＬ４への結合に対して、４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つの抗体と競合するモノクローナル抗体。
【請求項２１】
４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つの抗体と同じＤＬＬ４上のエピトープと結合するモノクローナル抗体。
【請求項２２】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−１０１８１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０２という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５０２という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−１０１８１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２３】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−９５１７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５１６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＬＯＰＴ１と命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５１７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−９５１６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＬＯＰＴ１と命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２４】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−９５０１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５００という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５０１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−９５００という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項２８】
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、悪性腫瘍の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
非腫瘍性疾患を治療する方法であって、非腫瘍性疾患の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記動物がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が、抗体４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
悪性腫瘍を治療する、請求項２５に記載の組成物の使用。
【請求項３７】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
非腫瘍性疾患を治療する、請求項２５に記載の組成物の使用。
【請求項３９】
前記非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物の使用。
【請求項１】
特異的にＤＬＬ４と結合する単離した抗体、またはその結合断片であって、該抗体は１つまたは複数の以下の特性を示し、該特性は：
ヒトＤＬＬ４と２００ｐＭ未満のＫＤで結合すること；
カニクイザルＤＬＬ４と交差反応をすること；
マウスＤＬＬ４と弱い交差反応をすること；
ほぼ同等の親和性でカニクイザルＤＬＬ４と結合すること；
ＤＬＬ１またはＪａｇｇｅｄ １と顕著に結合しないこと；
対照と比較して、二次元培養におけるＨＵＶＥＣ細胞増殖のＤＬＬ４刺激による阻害の８５％超の解除を示すこと；
対照と比較して、０．０８μｇ／ｍｌの濃度で、二次元培養におけるＨＵＶＥＣ細胞管形成の５０％超の阻害を示すこと；および
時間が０の時の対照と比較して、４時間の時点で、５０％未満の内部移行を示すこと、
である単離した抗体、またはその結合断片。
【請求項２】
哺乳動物において前記抗体が腫瘍増殖および／または転移を阻害する、請求項１に記載の単離した抗体。
【請求項３】
前記抗体がＤＬＬ４と１００ｐＭ未満のＫｄで結合する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項４】
前記抗体が、配列番号９０の連続したアミノ酸の全特定部分の、少なくとも３つのアミノ酸残基を有する少なくとも１つのアミノ酸配列の任意の組み合わせを含むエピトープと結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項５】
前記抗体が４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項６】
ａ）表２もしくは１３に示すＣＤＲ３配列；
ｂ）表２もしくは１３に示すＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３配列のうちの任意の１つ；
ｃ）表２に示す可変軽鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；または
ｄ）表２に示す可変重鎖配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体。
【請求項７】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、
（ａ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号６のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３
を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項８】
前記抗体が、
（ａ）配列番号６のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号８のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む請求項７に記載の単離した抗体。
【請求項９】
抗体もしくはその断片がＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、配列番号６のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、前記抗体がＤＬＬ４との結合活性を有する、単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１０】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、
（ａ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３と同一のまたは配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３に対して１、２もしくは３つのアミノ酸残基置換を含むアミノ酸配列を有する配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ３
を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１１】
前記抗体が、
（ａ）配列番号３０のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３；ならびに
（ｂ）配列番号３２のＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む請求項１０に記載の単離した抗体。
【請求項１２】
ＤＬＬ４と免疫特異的に結合し、配列番号３０のアミノ酸と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変領域を含み、かつ配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、前記抗体がＤＬＬ４との結合活性を有する、単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１３】
抗体が、表９の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号６を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１４】
抗体が、表１０の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号８を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１５】
抗体が、表５の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号３０を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１６】
抗体が、表６の各行に示される生殖系列および非生殖系列残基の任意の１つの固有の組み合わせを含む配列番号３２を含む配列、を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項１７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１８】
前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体の結合断片である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の単離した抗体。
【請求項１９】
前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｄＡｂ断片からなる群から選択される、請求項１８に記載の単離した抗体。
【請求項２０】
ＤＬＬ４への結合に対して、４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つの抗体と競合するモノクローナル抗体。
【請求項２１】
４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫのうちの任意の１つの抗体と同じＤＬＬ４上のエピトープと結合するモノクローナル抗体。
【請求項２２】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−１０１８１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５０２という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５０２という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＨＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−１０１８１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２Ｈ１０ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２３】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−９５１７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５１６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＬＯＰＴ１と命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５１７という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−９５１６という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ９Ｇ８ＶＬＯＰＴ１と命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２４】
単離した抗体またはその結合断片であって、
ＰＴＡ−９５０１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列；
ＰＴＡ−９５００という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列；または、
ＰＴＡ−９５０１という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＨと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの重鎖ＣＤＲを含む可変重鎖アミノ酸配列、およびＰＴＡ−９５００という番号でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されたＭａｂ２１Ｈ３ＶＬＯＰと命名されたプラスミドの中のポリヌクレオチドによってコードされる少なくとも１つ、少なくとも２つ、もしくは少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲを含む可変軽鎖アミノ酸配列
を含むアミノ酸配列を含む単離した抗体またはその結合断片。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸分子。
【請求項２８】
動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、悪性腫瘍の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜２７のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記動物がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、完全ヒトモノクローナル抗体４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項２２〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
非腫瘍性疾患を治療する方法であって、非腫瘍性疾患の治療を必要としている動物を選択すること、および請求項１〜３１のいずれか一項に記載の抗体の治療有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項３３】
前記動物がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体が、抗体４Ｂ４、２Ｈ１０、２１Ｆ７、１２Ａ１、１７Ｆ３、９Ｇ８、２０Ｇ８、２１Ｈ３、１Ｅ４、３Ａ７、４Ｂ３、１Ｄ４または２１Ｈ３ＲＫからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
悪性腫瘍を治療する、請求項２５に記載の組成物の使用。
【請求項３７】
前記悪性腫瘍が、黒色腫、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリオーマ、肝細胞（肝臓）ガン、甲状腺腫瘍、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））ガン、前立腺ガン、乳ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、肺ガン、グリア芽腫、子宮内膜ガン、腎臓ガン、結腸ガン、膵臓ガン、食道ガン、頭頸部ガン、中皮腫、肉腫、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ）ガン（胆管ガン（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、小腸腺ガン、小児悪性腫瘍および扁平上皮ガンからなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
非腫瘍性疾患を治療する、請求項２５に記載の組成物の使用。
【請求項３９】
前記非腫瘍性疾患が、眼疾患、炎症性疾患、心疾患および敗血症からなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５０２６５０（Ｐ２０１２−５０２６５０Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２７４０７（Ｐ２０１１−５２７４０７）
【出願日】平成２１年９月１８日（２００９．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２０６０
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１８日（２００９．９．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２０６０
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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