ＨＩ−６ジメタンスルホネートの製造方法
本発明は、ＨＩ６ジメタンスルホネートの製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテルと適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ６ジメタンスルホネートを形成することを含む製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＩ−６の製造方法および製造中の新規中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩ−６は有機リン系神経ガスに対するビスピリジニウムオキシム系の解毒剤である。ＨＩ−６は化学式Ｉ：
【化１】
を有する。ここでＲは適当な対イオンである。適当な対イオンには塩化物およびメタンスルホネートを含む。
【０００３】
対イオンとして塩化物を有するＨＩ−６の化学名は（１−（（（４−（アミノカルボニル）ピリジニオ）メトキシ）−メチル）−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピリジニウムジクロリド一水和物（ＣＡＳ３４４３３−３１−３）であり、長年有機リン系神経ガスに適した解毒剤として知られている。ＨＩ−６ジクロリド（２Ｃｌ）の公知の製造法には、ピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２Ａ）およびイソニコチンアミド（ＩＮＡ）のピリジニウム部分への四級化試薬として、ビス（クロロメチル）エーテルを利用する必要がある。反応は以下のように進行する：
【化２】
【０００４】
ＨＩ−６を製造するこの従来法には、試薬であるビス（クロロメチル）エーテルがそれ自体高い毒性があるという不都合がある。神経毒に対する解毒剤として用いられる薬剤には、たとえ出発試薬から偶然に残存した量であっても、高有毒物質が存在しないことが好ましいだろう。たとえ最終生成物に発ガン性のビス（クロロメチル）エーテルが含まれていない事を保証することができたとしても、その製造や使用にかかわる作業員の健康を脅かす可能性があるので、製造工程においてこの化合物が使用されること自体が極めて好ましくない。
【０００５】
他の解毒剤と認められたＨＩ−６は、対イオンがメタンスルホネートであるＨＩ−６、すなわちＨＩ−６ジメタンスルホネート（ＤＭＳ）である。いくつかの研究（例えば、Ｔｈｉｅｒｍａｎｎ等の非特許文献１）にはＨＩ−６ ２Ｃｌと比べてＨＩ−６ＤＭＳの好都合な特性が報告されている。ＨＩ−６ＤＭＳはＨＩ−６ ２Ｃｌからイオン交換クロマトグラフィー法により得ることができる：
【化３】
【０００６】
しかし、ＨＩ−６ＤＭＳのこの製造経路にはまだ、高毒性のビス（クロロメチル）エーテルが合成中に使用されており、微量のこの物質が汚染物質としてＨＩ−６ＤＭＳを含む最終製品である薬剤中に存在するかもしれない危険性を伴っており、あるいは製造工程で使用されたこの試薬が製造、保存、輸送または使用にかかわった人の健康に悪影響を及ぼす可能性があるという不都合がある。
【０００７】
代わりの四級化試薬としてビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）を用いて、出発オキシムから直接ＨＩ−６ＤＭＳを導く代替経路が提案されている。Ｙａｎｇ等は非特許文献２にこのような経路を提案しているが、生成物の収率は極めて低い。Ｈｓｉａｏ等の特許文献１にも類似の問題ある。どちらの場合も、複数回の分別再結晶後のＨＩ−６ＤＭＳの収率は１１％（Ｐ２Ａに対して）とされている。これらの先行技術の合成法は以下のようにまとめられる：
【化４】
【０００８】
ここでピリジン−２−アルドキシム二量体とイソニコチンアミド二量体は不要な副生成物であり、不満足な高い比率で生成混合物中に存在する。これらの不要な副生成物はＨＩ−６ＤＭＳと類似の溶解性を有しており、生成物から除くことが困難である。従ってこのような合成経路を用いて十分な純度のＨＩ−６ＤＭＳを得ることは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５１３０４３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics,137(1996)167〜176
【非特許文献２】Bull.Korean Chem.Soc.2003 Vol.24、No.9、1368〜1370
【非特許文献３】Arzneimittel Forschung vol 27、1976、1273
【非特許文献４】Chemical Journal of Chinese Universities 1984, Vol 5、No.5、pp 683
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、既述の先の経路の不都合のいくつかを克服または改善するＨＩ−６の合成経路を提供することである。特に本発明の目的は、高毒性および／または発ガン性試薬を使用しないＨＩ−６の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、生成物の収率および／または純度が市販品として十分であり、先行技術と比較して改善されている、簡便な工業規模のＨＩ−６の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、ＨＩ−６Ｒの製造方法、ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである、であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と接触して適当な溶媒中で中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法が提供される。
【００１３】
当然のことながらＨＩ−６カチオンは二価であり、この場合Ｒは二価のアニオンまたは２つの一価のアニオンを含む必要がある。好ましくは、これは２つの一価のアニオンであり、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテルはこの場合ビス−（Ｒ’−アルキル）エーテルである。Ｒが二価のアニオンである場合、Ｒはこの場合Ｒ’と一致する。
【００１４】
本方法はピリジンアルドキシムの四級化を経て進む。ピリジンアルドキシムはピリジン−２−アルドキシムであることが好ましい。従って本発明は、ＨＩ−６Ｒの製造方法であって（ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである）、Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム化合物はビス（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と適当な溶媒中で四級化して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物はイソニコチンアミドと接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ６生成物前駆体を形成し、前記Ｏ−保護ＨＩ−６を不要な不純物から分離し、Ｏ−保護ＨＩ６を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法を提供する。
【００１５】
対イオンはメタンスルホネートであることが好ましい。
【００１６】
アルキル基は短鎖アルキル（アルキレン）基、例えばＣ１〜４であることが好ましい。好ましくはメチル（メチレン）である。
【００１７】
ＨａｇｅｄｏｒｎはすでにＯ−メチルピリジン−２−アルドキシムの四級化を非特許文献３に報告している。しかし、Ｏ−アルキル保護基は容易には外れない。Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体のヨウ化メチルによる四級化などの、より外れやすい保護基を有する複数のＯ−置換化合物の四級化の試みがすでに非特許文献４中にＺｈｏｕ Ｘｉｒｕｉにより開示されている。この研究では、Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体は通常の四級化生成物を形成せず、むしろアルドキシム官能基のβ−脱離が起こり四級化した２−シアノピリジン誘導体を与えることが明らかになった。従って望ましいオキシム官能基は四級化の工程中に壊れた。
【化５】
【００１８】
我々は複数のＯ−置換ピリジン−２−アルドキシム類を用意し、これらの誘導体の四級化が可能で、β−脱離がほとんど起こらないことを見出した。事実、多くの場合、Ｏの保護により四級化反応が大いに促進され、従来の非保護経路よりもとても高い収率で望ましい生成物が得られることが明らかとなった。さらにまたとても有益なことに、Ｏの保護によりこれらの中間体Ｏ−保護四級化化合物が新たな溶解特性を有し、そのおかげで不純物を簡便に除去でき、従って純度および収率が向上する。
【００１９】
従って、本発明はＨＩ６ＤＭＳの製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）と適当な溶媒中で接触して中間四級化化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと適当な溶媒中で接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、Ｏ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から不要な不純物を分離し、前駆体を脱保護してＨＩ−６ＤＭＳを形成すること、を含む製造方法を提供する。
【００２０】
保護基は好ましくはエステル基、より好ましくはアセテート基である。
【００２１】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシムのＢＳＭＥとの四級化に適当な溶媒には：塩素化炭化水素類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンなどのエーテル類が含まれる。
【００２２】
イソニコチンアミドのＯ−保護中間体との四級化に適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンが含まれる。
【００２３】
不純物を含む不要なイソニコチンアミドをＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から、不要な不純物の沈殿／結晶化が起こるように、反応混合物を適当な溶媒混合物とすりつぶすことにより、分離する。そしてこれらをろ過により除くと、ろ液中にＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体が残る。このような工程に適当な溶媒には水性アルコール類（好ましくはメタノール、エタノール）、アセトンが含まれる。他の適当な溶媒は当業者にとって明らかであろう。
【００２４】
保護生成物前駆体を、例えば前駆体を、保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む脱保護剤と接触させることにより脱保護することができる。適当な脱保護剤には、プロトン性溶媒または不安定なプロトンを含む溶媒混合物、不安定なプロトンを含む溶媒混合物と４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒の組み合わせが含まれる。このような脱保護剤の例としてはエタノールや水などの溶媒、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
本発明による一つの好ましい方法は下記式に従って進行する：
【化６】
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つ以上の混合物である。
【００２６】
また保護ＨＩ−６生成物前駆体が本発明により提供される。前駆体は好ましくはエステル基で保護される。
【００２７】
保護Ｐ２Ａ類を用いたＢＳＭＥからＨＩ−６ＤＭＳへのこの経路は、非保護Ｐ２Ａの化学反応を超える複数の有利性を提供する。保護された経路により、スケールアップした工業生産がより容易にできるようになる。例えば非保護化合物の反応や実験室規模では、Ｐ２ＡのＢＳＭＥとの反応によりタール状のペーストおよび上清が生成し、工程中にこの上清を傾斜により除き、ペーストを利用する。このデカンテーションステップを製造規模で行うことは難しく、またこのようなペーストを撹拌したり、さらに試薬と混合することは難しい。都合のよいことに、保護基によって溶解特性が変わったことは、この経路中にペーストが生成せずデカンテーションステップが必要ではないことを意味する。これにより、処理が容易になる。
【００２８】
この保護経路により、ＨＩ−６ＤＭＳの収率が大幅に上昇する。報告されている非保護経路からのＨＩ−６ＤＭＳの収率は、複数回の分別再結晶化ステップの後、約１０％である。我々は非保護経路が全く再現不可能であり、Ｐ２Ａに対して等量モル以上のＢＳＭＥ（Ｐ２Ａに対して２〜３モル当量）を用いた時に最良の結果が得られることを見出した。非保護経路を用いて得られた収率はいずれも１０〜１２％を超えることはなかった。保護経路は再現可能に、５０〜６０％の収率（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）で８５〜９５％純度の粗ＨＩ−６ＤＭＳを与えるだろう。この物質を再結晶して７０〜８０％の収率で純粋なＨＩ６ＤＭＳとすることができ、全収率は再現可能に３５〜４２％の範囲（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）となる。
【００２９】
【表１】
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明を以下に下記の実施例を用いてさらに詳細に説明する。
【００３１】
Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム基質の合成
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）
【化７】
水酸化ナトリウム（３３．５ｇの１０％ｗ／ｗ水溶液、８３．８ｍｍｏｌ）に、上から撹拌しながら固形のＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。トルエン（１４４ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（１０．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加え二相とした。混合物をよく撹拌しながら８０℃まで加熱した。３時間後、試料を採取しＨＰＬＣにより分析すると＞９０％の変換が起こっていることが明らかとなった。混合物を２３℃まで冷却し、褐色の有機相を単離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下（４０ｍｂａｒ）除去し、７．４４ｇの褐色油状物質を得た（収率６０．５％）。１Ｈ ｎｍｒ分析から微量の臭化エチル、トルエンおよびＰ２Ａが示された。この油状物質をさらに蒸留し（８１℃、２ｍｂａｒ）、無色油状物質を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１４．６１、７０．３６、１２０．９９、１２３．８５、１３６．４３、１４８．８９、１４９．６８、１５１．８８ｐｐｍ．
【００３２】
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）
【化８】
容器に固形のＰ２Ａ（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。無水塩化メチレン（ＭＤＣ、１０．６ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。ＭＤＣ（１０．６ｇ）中のトリエチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら滴下し、発熱に注意した（２６〜３１℃）。添加終了時に白色懸濁液となった。混合物を２３℃で１２時間撹拌後、ＭＤＣ（１０６ｇ）を加えた。さらに混合物を氷冷水（３×１００ｇ）で洗浄し、有機相を単離、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、３．２４ｇの淡黄色油状物質を得た（収率８３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ０．８３（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ４．３３、６．６４、１２０．５７、１２３．８８、１３６．３４、１４９．４２、１５２．３６、１５４．２３ｐｐｍ．
【００３３】
Ｏ−アセチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＡｃ）
【化９】
１４％ｗ／ｗの無水酢酸（１ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ溶液を、１４％ｗ／ｗのＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および触媒である４−ＤＭＡＰ（０．００４ｇ）のＭＤＣ溶液に室温でＮ２雰囲気下ゆっくり加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、混合物を氷水（１５０ｇ）中で冷却し、有機相を氷水（１５０ｇ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下除去し１２．２ｇ（収率９１％）の淡黄色透明油状物質を得、これをそのまま結晶化して白色固形物とした；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）δ２．２（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１９．５４（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、１２２．００、１２５．５１、１３６．７０、１４９．８７、１４９．９３、１５６．５７、１６８．３１ｐｐｍ．
【００３４】
四級化反応
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）のＢＳＭＥおよびイソニコチンアミドとの反応
【化１０】
固形のＢＳＭＥ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を容器中に弱Ｎ２気流下加えた。アセトニトリル（２．１ｇ）を加え、その混合物を撹拌した。アセトニトリル（４．８ｇ）中のＰ２ＡＯＥｔ（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、その混合物を２２時間撹拌した。固形のイソニコチンアミド（０．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌後、−２０℃で４日間放置した。生成した不均一スラリーを２３℃まで加温後、ろ過した。そしてろ過ケーク／ペーストをエタノール（１５．８ｇ）中で１時間撹拌、ろ過して乾燥固形物を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ ｎｍｒ分析により、これはイソニコチンアミド二量体のジメタンスルホネートであることがわかった。ろ液をあわせて溶媒を減圧下除去し、褐色油状物質を得、これをそのまま結晶化して１．４ｇの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．３４（ｓ、６Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、６．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、３Ｈ、２ｘＣＨ、１ｘＮＨ）、９．２５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．
【００３５】
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）の臭化ベンジルとの反応
【化１１】
Ｐ２ＡＯＴＥＳ（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭＤＣ／アセトニトリル（４ｇ／３．５ｇ）溶液に臭化ベンジル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌｅｑ．）を加えた。混合物を２日間還流し、不均一スラリーを得た。混合物をろ過し、ケークをアセトニトリル（２．５ｇ）で洗浄し、空気流を用いて乾燥した。ケークをＨＰＬＣで分析すると＞９８％（面積）純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ５．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）；８．５（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ６１．６４（ＣＨ２Ｐｈ）、１２７．１６、１２７．４５、１２８．００、１２９．４１、１２９．４６、１３２．４３、１４１．９９、１４５．９４、１４６．００、１４７．１４ｐｐｍ．
【実施例１】
【００３６】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
【化１２】
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液に、Ｐ２Ａ（２．０３ｇ）の冷却（−２０℃）テトラヒドロフラン（７１．２ｇ）溶液を窒素雰囲気下３０分かけてゆっくり加えた。溶媒を２時間かけて一部留去し、アセトニトリル（１１．３ｇ）とテトラヒドロフラン（７１．２ｇ）を加えてガム状物質とした。上清を静かに移し、アセトニトリル（１４ｍｌ）をガム状物質に加えた。イソニコチンアミド（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、イソニコチンアミド二量体を除去した。ろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄し、ＨＩ−６ＤＭＳを得た（１．９ｇ、ＨＰＬＣ面積法より９０％、２９％理論収率）。
【実施例２】
【００３７】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液にＰ２Ａ（２．０３ｇ）のアセトニトリル（１７．８ｇ）溶液を窒素雰囲気下１．５時間かけてゆっくり加え、混合物を２０時間撹拌した。イソニコチンアミド（１．２ｇ）およびアセトニトリル（３．９５ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、「イソニコチンアミド二量体」を除去した。均質なろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄しＨＩ６ＤＭＳを得た（２ｇ、ＨＰＬＣ面積法より８５％、３０％理論収率）。粗ＨＩ−６ＤＭＳを水性エタノールから再結晶し、１．２ｇのＨＩ−６ＤＭＳを得た（ＨＰＬＣ面積法より＞９８％）。これはＰ２ＡＯＡｃからの全収率２１％である。
【実施例３】
【００３８】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
固形のＢＳＭＥ（２０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌｅｑ．）を乾燥容器にＮ２雰囲気下加え、Ｐ２ＡＯＡｃ（１１．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ／アセトニトリル（８５．３ｇ／９．２ｇ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（２５．８ｇ）中のイソニコチンアミド（１１．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間撹拌し続けた。エタノール（３７０ｇ）を加え、混合物を約６時間撹拌した。生成したスラリーをろ過した。そして均質なろ液を容器中に入れ、脱保護が完了するまで撹拌した。そして生成したスラリーをろ過し、１７．８ｇ（Ｐ２ＡＯＡｃを基準として５３％の収率）のオフホワイトの粉末を得た（ＨＰＬＣ面積法で９５％）。そして５ｇのこのケークを水性エタノール（４４．４ｇ）から再結晶して、３．９ｇの白色固形物を得た、ＨＰＬＣ（面積法で＞９９％）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ２．６７（ｓ、６Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｓ、２Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）；９．１４（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ３８．４８（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、８５．５８、８６．８６、１２６．７０、１２７．５７、１２７．９５、１４１．８９、１４４．５４、１４５．１７、１４６．９７、１４８．１８、１５０．７９、１６６．２６（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ｐｐｍ。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４０．２４；Ｈ、４．５９；Ｎ、１１．６８．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓ２；Ｃ、４０．１６；Ｈ、４．６３；Ｎ、１１．７１．
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＩ−６の製造方法および製造中の新規中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩ−６は有機リン系神経ガスに対するビスピリジニウムオキシム系の解毒剤である。ＨＩ−６は化学式Ｉ：
【化１】
を有する。ここでＲは適当な対イオンである。適当な対イオンには塩化物およびメタンスルホネートを含む。
【０００３】
対イオンとして塩化物を有するＨＩ−６の化学名は（１−（（（４−（アミノカルボニル）ピリジニオ）メトキシ）−メチル）−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピリジニウムジクロリド一水和物（ＣＡＳ３４４３３−３１−３）であり、長年有機リン系神経ガスに適した解毒剤として知られている。ＨＩ−６ジクロリド（２Ｃｌ）の公知の製造法には、ピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２Ａ）およびイソニコチンアミド（ＩＮＡ）のピリジニウム部分への四級化試薬として、ビス（クロロメチル）エーテルを利用する必要がある。反応は以下のように進行する：
【化２】
【０００４】
ＨＩ−６を製造するこの従来法には、試薬であるビス（クロロメチル）エーテルがそれ自体高い毒性があるという不都合がある。神経毒に対する解毒剤として用いられる薬剤には、たとえ出発試薬から偶然に残存した量であっても、高有毒物質が存在しないことが好ましいだろう。たとえ最終生成物に発ガン性のビス（クロロメチル）エーテルが含まれていない事を保証することができたとしても、その製造や使用にかかわる作業員の健康を脅かす可能性があるので、製造工程においてこの化合物が使用されること自体が極めて好ましくない。
【０００５】
他の解毒剤と認められたＨＩ−６は、対イオンがメタンスルホネートであるＨＩ−６、すなわちＨＩ−６ジメタンスルホネート（ＤＭＳ）である。いくつかの研究（例えば、Ｔｈｉｅｒｍａｎｎ等の非特許文献１）にはＨＩ−６ ２Ｃｌと比べてＨＩ−６ＤＭＳの好都合な特性が報告されている。ＨＩ−６ＤＭＳはＨＩ−６ ２Ｃｌからイオン交換クロマトグラフィー法により得ることができる：
【化３】
【０００６】
しかし、ＨＩ−６ＤＭＳのこの製造経路にはまだ、高毒性のビス（クロロメチル）エーテルが合成中に使用されており、微量のこの物質が汚染物質としてＨＩ−６ＤＭＳを含む最終製品である薬剤中に存在するかもしれない危険性を伴っており、あるいは製造工程で使用されたこの試薬が製造、保存、輸送または使用にかかわった人の健康に悪影響を及ぼす可能性があるという不都合がある。
【０００７】
代わりの四級化試薬としてビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）を用いて、出発オキシムから直接ＨＩ−６ＤＭＳを導く代替経路が提案されている。Ｙａｎｇ等は非特許文献２にこのような経路を提案しているが、生成物の収率は極めて低い。Ｈｓｉａｏ等の特許文献１にも類似の問題ある。どちらの場合も、複数回の分別再結晶後のＨＩ−６ＤＭＳの収率は１１％（Ｐ２Ａに対して）とされている。これらの先行技術の合成法は以下のようにまとめられる：
【化４】
【０００８】
ここでピリジン−２−アルドキシム二量体とイソニコチンアミド二量体は不要な副生成物であり、不満足な高い比率で生成混合物中に存在する。これらの不要な副生成物はＨＩ−６ＤＭＳと類似の溶解性を有しており、生成物から除くことが困難である。従ってこのような合成経路を用いて十分な純度のＨＩ−６ＤＭＳを得ることは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５１３０４３８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics,137(1996)167〜176
【非特許文献２】Bull.Korean Chem.Soc.2003 Vol.24、No.9、1368〜1370
【非特許文献３】Arzneimittel Forschung vol 27、1976、1273
【非特許文献４】Chemical Journal of Chinese Universities 1984, Vol 5、No.5、pp 683
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、既述の先の経路の不都合のいくつかを克服または改善するＨＩ−６の合成経路を提供することである。特に本発明の目的は、高毒性および／または発ガン性試薬を使用しないＨＩ−６の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、生成物の収率および／または純度が市販品として十分であり、先行技術と比較して改善されている、簡便な工業規模のＨＩ−６の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、ＨＩ−６Ｒの製造方法、ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである、であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と接触して適当な溶媒中で中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法が提供される。
【００１３】
当然のことながらＨＩ−６カチオンは二価であり、この場合Ｒは二価のアニオンまたは２つの一価のアニオンを含む必要がある。好ましくは、これは２つの一価のアニオンであり、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテルはこの場合ビス−（Ｒ’−アルキル）エーテルである。Ｒが二価のアニオンである場合、Ｒはこの場合Ｒ’と一致する。
【００１４】
本方法はピリジンアルドキシムの四級化を経て進む。ピリジンアルドキシムはピリジン−２−アルドキシムであることが好ましい。従って本発明は、ＨＩ−６Ｒの製造方法であって（ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである）、Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム化合物はビス（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と適当な溶媒中で四級化して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物はイソニコチンアミドと接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ６生成物前駆体を形成し、前記Ｏ−保護ＨＩ−６を不要な不純物から分離し、Ｏ−保護ＨＩ６を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法を提供する。
【００１５】
対イオンはメタンスルホネートであることが好ましい。
【００１６】
アルキル基は短鎖アルキル（アルキレン）基、例えばＣ１〜４であることが好ましい。好ましくはメチル（メチレン）である。
【００１７】
ＨａｇｅｄｏｒｎはすでにＯ−メチルピリジン−２−アルドキシムの四級化を非特許文献３に報告している。しかし、Ｏ−アルキル保護基は容易には外れない。Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体のヨウ化メチルによる四級化などの、より外れやすい保護基を有する複数のＯ−置換化合物の四級化の試みがすでに非特許文献４中にＺｈｏｕ Ｘｉｒｕｉにより開示されている。この研究では、Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体は通常の四級化生成物を形成せず、むしろアルドキシム官能基のβ−脱離が起こり四級化した２−シアノピリジン誘導体を与えることが明らかになった。従って望ましいオキシム官能基は四級化の工程中に壊れた。
【化５】
【００１８】
我々は複数のＯ−置換ピリジン−２−アルドキシム類を用意し、これらの誘導体の四級化が可能で、β−脱離がほとんど起こらないことを見出した。事実、多くの場合、Ｏの保護により四級化反応が大いに促進され、従来の非保護経路よりもとても高い収率で望ましい生成物が得られることが明らかとなった。さらにまたとても有益なことに、Ｏの保護によりこれらの中間体Ｏ−保護四級化化合物が新たな溶解特性を有し、そのおかげで不純物を簡便に除去でき、従って純度および収率が向上する。
【００１９】
従って、本発明はＨＩ６ＤＭＳの製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）と適当な溶媒中で接触して中間四級化化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと適当な溶媒中で接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、Ｏ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から不要な不純物を分離し、前駆体を脱保護してＨＩ−６ＤＭＳを形成すること、を含む製造方法を提供する。
【００２０】
保護基は好ましくはエステル基、より好ましくはアセテート基である。
【００２１】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシムのＢＳＭＥとの四級化に適当な溶媒には：塩素化炭化水素類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンなどのエーテル類が含まれる。
【００２２】
イソニコチンアミドのＯ−保護中間体との四級化に適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンが含まれる。
【００２３】
不純物を含む不要なイソニコチンアミドをＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から、不要な不純物の沈殿／結晶化が起こるように、反応混合物を適当な溶媒混合物とすりつぶすことにより、分離する。そしてこれらをろ過により除くと、ろ液中にＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体が残る。このような工程に適当な溶媒には水性アルコール類（好ましくはメタノール、エタノール）、アセトンが含まれる。他の適当な溶媒は当業者にとって明らかであろう。
【００２４】
保護生成物前駆体を、例えば前駆体を、保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む脱保護剤と接触させることにより脱保護することができる。適当な脱保護剤には、プロトン性溶媒または不安定なプロトンを含む溶媒混合物、不安定なプロトンを含む溶媒混合物と４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒の組み合わせが含まれる。このような脱保護剤の例としてはエタノールや水などの溶媒、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
本発明による一つの好ましい方法は下記式に従って進行する：
【化６】
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つ以上の混合物である。
【００２６】
また保護ＨＩ−６生成物前駆体が本発明により提供される。前駆体は好ましくはエステル基で保護される。
【００２７】
保護Ｐ２Ａ類を用いたＢＳＭＥからＨＩ−６ＤＭＳへのこの経路は、非保護Ｐ２Ａの化学反応を超える複数の有利性を提供する。保護された経路により、スケールアップした工業生産がより容易にできるようになる。例えば非保護化合物の反応や実験室規模では、Ｐ２ＡのＢＳＭＥとの反応によりタール状のペーストおよび上清が生成し、工程中にこの上清を傾斜により除き、ペーストを利用する。このデカンテーションステップを製造規模で行うことは難しく、またこのようなペーストを撹拌したり、さらに試薬と混合することは難しい。都合のよいことに、保護基によって溶解特性が変わったことは、この経路中にペーストが生成せずデカンテーションステップが必要ではないことを意味する。これにより、処理が容易になる。
【００２８】
この保護経路により、ＨＩ−６ＤＭＳの収率が大幅に上昇する。報告されている非保護経路からのＨＩ−６ＤＭＳの収率は、複数回の分別再結晶化ステップの後、約１０％である。我々は非保護経路が全く再現不可能であり、Ｐ２Ａに対して等量モル以上のＢＳＭＥ（Ｐ２Ａに対して２〜３モル当量）を用いた時に最良の結果が得られることを見出した。非保護経路を用いて得られた収率はいずれも１０〜１２％を超えることはなかった。保護経路は再現可能に、５０〜６０％の収率（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）で８５〜９５％純度の粗ＨＩ−６ＤＭＳを与えるだろう。この物質を再結晶して７０〜８０％の収率で純粋なＨＩ６ＤＭＳとすることができ、全収率は再現可能に３５〜４２％の範囲（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）となる。
【００２９】
【表１】
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明を以下に下記の実施例を用いてさらに詳細に説明する。
【００３１】
Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム基質の合成
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）
【化７】
水酸化ナトリウム（３３．５ｇの１０％ｗ／ｗ水溶液、８３．８ｍｍｏｌ）に、上から撹拌しながら固形のＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。トルエン（１４４ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（１０．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加え二相とした。混合物をよく撹拌しながら８０℃まで加熱した。３時間後、試料を採取しＨＰＬＣにより分析すると＞９０％の変換が起こっていることが明らかとなった。混合物を２３℃まで冷却し、褐色の有機相を単離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下（４０ｍｂａｒ）除去し、７．４４ｇの褐色油状物質を得た（収率６０．５％）。１Ｈ ｎｍｒ分析から微量の臭化エチル、トルエンおよびＰ２Ａが示された。この油状物質をさらに蒸留し（８１℃、２ｍｂａｒ）、無色油状物質を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１４．６１、７０．３６、１２０．９９、１２３．８５、１３６．４３、１４８．８９、１４９．６８、１５１．８８ｐｐｍ．
【００３２】
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）
【化８】
容器に固形のＰ２Ａ（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。無水塩化メチレン（ＭＤＣ、１０．６ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。ＭＤＣ（１０．６ｇ）中のトリエチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら滴下し、発熱に注意した（２６〜３１℃）。添加終了時に白色懸濁液となった。混合物を２３℃で１２時間撹拌後、ＭＤＣ（１０６ｇ）を加えた。さらに混合物を氷冷水（３×１００ｇ）で洗浄し、有機相を単離、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、３．２４ｇの淡黄色油状物質を得た（収率８３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ０．８３（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ４．３３、６．６４、１２０．５７、１２３．８８、１３６．３４、１４９．４２、１５２．３６、１５４．２３ｐｐｍ．
【００３３】
Ｏ−アセチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＡｃ）
【化９】
１４％ｗ／ｗの無水酢酸（１ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ溶液を、１４％ｗ／ｗのＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および触媒である４−ＤＭＡＰ（０．００４ｇ）のＭＤＣ溶液に室温でＮ２雰囲気下ゆっくり加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、混合物を氷水（１５０ｇ）中で冷却し、有機相を氷水（１５０ｇ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下除去し１２．２ｇ（収率９１％）の淡黄色透明油状物質を得、これをそのまま結晶化して白色固形物とした；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）δ２．２（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１９．５４（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、１２２．００、１２５．５１、１３６．７０、１４９．８７、１４９．９３、１５６．５７、１６８．３１ｐｐｍ．
【００３４】
四級化反応
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）のＢＳＭＥおよびイソニコチンアミドとの反応
【化１０】
固形のＢＳＭＥ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を容器中に弱Ｎ２気流下加えた。アセトニトリル（２．１ｇ）を加え、その混合物を撹拌した。アセトニトリル（４．８ｇ）中のＰ２ＡＯＥｔ（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、その混合物を２２時間撹拌した。固形のイソニコチンアミド（０．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌後、−２０℃で４日間放置した。生成した不均一スラリーを２３℃まで加温後、ろ過した。そしてろ過ケーク／ペーストをエタノール（１５．８ｇ）中で１時間撹拌、ろ過して乾燥固形物を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ ｎｍｒ分析により、これはイソニコチンアミド二量体のジメタンスルホネートであることがわかった。ろ液をあわせて溶媒を減圧下除去し、褐色油状物質を得、これをそのまま結晶化して１．４ｇの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．３４（ｓ、６Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、６．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、３Ｈ、２ｘＣＨ、１ｘＮＨ）、９．２５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．
【００３５】
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）の臭化ベンジルとの反応
【化１１】
Ｐ２ＡＯＴＥＳ（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭＤＣ／アセトニトリル（４ｇ／３．５ｇ）溶液に臭化ベンジル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌｅｑ．）を加えた。混合物を２日間還流し、不均一スラリーを得た。混合物をろ過し、ケークをアセトニトリル（２．５ｇ）で洗浄し、空気流を用いて乾燥した。ケークをＨＰＬＣで分析すると＞９８％（面積）純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ５．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）；８．５（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ６１．６４（ＣＨ２Ｐｈ）、１２７．１６、１２７．４５、１２８．００、１２９．４１、１２９．４６、１３２．４３、１４１．９９、１４５．９４、１４６．００、１４７．１４ｐｐｍ．
【実施例１】
【００３６】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
【化１２】
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液に、Ｐ２Ａ（２．０３ｇ）の冷却（−２０℃）テトラヒドロフラン（７１．２ｇ）溶液を窒素雰囲気下３０分かけてゆっくり加えた。溶媒を２時間かけて一部留去し、アセトニトリル（１１．３ｇ）とテトラヒドロフラン（７１．２ｇ）を加えてガム状物質とした。上清を静かに移し、アセトニトリル（１４ｍｌ）をガム状物質に加えた。イソニコチンアミド（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、イソニコチンアミド二量体を除去した。ろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄し、ＨＩ−６ＤＭＳを得た（１．９ｇ、ＨＰＬＣ面積法より９０％、２９％理論収率）。
【実施例２】
【００３７】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液にＰ２Ａ（２．０３ｇ）のアセトニトリル（１７．８ｇ）溶液を窒素雰囲気下１．５時間かけてゆっくり加え、混合物を２０時間撹拌した。イソニコチンアミド（１．２ｇ）およびアセトニトリル（３．９５ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、「イソニコチンアミド二量体」を除去した。均質なろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄しＨＩ６ＤＭＳを得た（２ｇ、ＨＰＬＣ面積法より８５％、３０％理論収率）。粗ＨＩ−６ＤＭＳを水性エタノールから再結晶し、１．２ｇのＨＩ−６ＤＭＳを得た（ＨＰＬＣ面積法より＞９８％）。これはＰ２ＡＯＡｃからの全収率２１％である。
【実施例３】
【００３８】
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
固形のＢＳＭＥ（２０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌｅｑ．）を乾燥容器にＮ２雰囲気下加え、Ｐ２ＡＯＡｃ（１１．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ／アセトニトリル（８５．３ｇ／９．２ｇ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（２５．８ｇ）中のイソニコチンアミド（１１．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間撹拌し続けた。エタノール（３７０ｇ）を加え、混合物を約６時間撹拌した。生成したスラリーをろ過した。そして均質なろ液を容器中に入れ、脱保護が完了するまで撹拌した。そして生成したスラリーをろ過し、１７．８ｇ（Ｐ２ＡＯＡｃを基準として５３％の収率）のオフホワイトの粉末を得た（ＨＰＬＣ面積法で９５％）。そして５ｇのこのケークを水性エタノール（４４．４ｇ）から再結晶して、３．９ｇの白色固形物を得た、ＨＰＬＣ（面積法で＞９９％）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ２．６７（ｓ、６Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｓ、２Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）；９．１４（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ３８．４８（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、８５．５８、８６．８６、１２６．７０、１２７．５７、１２７．９５、１４１．８９、１４４．５４、１４５．１７、１４６．９７、１４８．１８、１５０．７９、１６６．２６（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ｐｐｍ。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４０．２４；Ｈ、４．５９；Ｎ、１１．６８．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓ２；Ｃ、４０．１６；Ｈ、４．６３；Ｎ、１１．７１．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩ−６Ｒ、ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである、の製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成すること、を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒが２つの一価のアニオンを含み、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテルがビス（Ｒ’−アルキル）エーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が化学式：
ここでＹは保護基である、を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
保護基がエステル基を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
保護基がアセテート基を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル基が短鎖アルキル（アルキレン）基である、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
アルキル基がＣ１〜４アルキル（アルキレン）基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキル基がメチル（メチレン）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ’がメタンスルホネートである、請求項１から８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテルと適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６ジメタンスルホネートを形成すること、を含むＨＩ−６ジメタンスルホネートの製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物がＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を溶解することができる溶媒と接触し、不純物が沈殿し、不純物をろ過により除くことによりＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を不純物から分離する、請求項１から１０に記載の方法。
【請求項１２】
不純物がイソニコチンアミド二量体を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
保護生成物前駆体が、前駆体が脱保護剤と接触することにより脱保護される、請求項１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
脱保護剤が保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前駆体が脱保護効果のある脱保護剤とすりつぶされる、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脱保護剤がアルコール性溶媒および／またはプロトン性溶媒を含む、請求項１３から１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がエタノールまたは水またはこれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下記式：
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つの以上の混合物である、に従って進行する、請求項１から１７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１９】
Ｏ−保護ＨＩ−６を含む保護ＨＩ−６生成物前駆体。
【請求項２０】
エステル基によって保護された、請求項１９に記載の前駆体。
【請求項２１】
アセテート基によって保護された、請求項２０に記載の前駆体。
【請求項１】
ＨＩ−６Ｒ、ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである、の製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成すること、を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒが２つの一価のアニオンを含み、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテルがビス（Ｒ’−アルキル）エーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が化学式：
ここでＹは保護基である、を有する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
保護基がエステル基を含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
保護基がアセテート基を含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アルキル基が短鎖アルキル（アルキレン）基である、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
アルキル基がＣ１〜４アルキル（アルキレン）基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルキル基がメチル（メチレン）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ’がメタンスルホネートである、請求項１から８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテルと適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６ジメタンスルホネートを形成すること、を含むＨＩ−６ジメタンスルホネートの製造するための請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応混合物がＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を溶解することができる溶媒と接触し、不純物が沈殿し、不純物をろ過により除くことによりＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を不純物から分離する、請求項１から１０に記載の方法。
【請求項１２】
不純物がイソニコチンアミド二量体を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
保護生成物前駆体が、前駆体が脱保護剤と接触することにより脱保護される、請求項１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
脱保護剤が保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前駆体が脱保護効果のある脱保護剤とすりつぶされる、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脱保護剤がアルコール性溶媒および／またはプロトン性溶媒を含む、請求項１３から１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がエタノールまたは水またはこれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下記式：
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つの以上の混合物である、に従って進行する、請求項１から１７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１９】
Ｏ−保護ＨＩ−６を含む保護ＨＩ−６生成物前駆体。
【請求項２０】
エステル基によって保護された、請求項１９に記載の前駆体。
【請求項２１】
アセテート基によって保護された、請求項２０に記載の前駆体。
【公表番号】特表２０１０−５０１５３９（Ｐ２０１０−５０１５３９Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２５１１３（Ｐ２００９−５２５１１３）
【出願日】平成１９年８月２２日（２００７．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２３２０５
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０２１３２６３４）フェニックス・ケミカルズ・リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２２日（２００７．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／０５０５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２３２０５
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０２１３２６３４）フェニックス・ケミカルズ・リミテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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