ＨＩＶ感染症に対する２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾール
【課題】ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のために有用な組成物を提供する。
【解決手段】水に溶解すると酸性を示すスクロース基材中において、２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを組合せて使用して組成物とする。かかる組成物は、膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものであり、ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状で適用できる。また、コンドームやキャップなどの避妊具に適用してもよい。２，４−ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾール、及び酸性のスクロース基材は、同時に、別々に又は連続的に用いることができる。
【解決手段】水に溶解すると酸性を示すスクロース基材中において、２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを組合せて使用して組成物とする。かかる組成物は、膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものであり、ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状で適用できる。また、コンドームやキャップなどの避妊具に適用してもよい。２，４−ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾール、及び酸性のスクロース基材は、同時に、別々に又は連続的に用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のウイルス感染症の治療又は予防における２，４−ジクロロベンジルアルコール（又は２，４ＤＣＢＡ）及びアミルメタクレゾール（又はＡＭＣ）の製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ感染症は現在、世界中のあらゆる国に見いだされ、最も重要な伝染方法は性的 (sexual) である。ウイルスは、精液中の単球細胞中で遊離のウイルス粒子として又は細胞内ヴィリオンとして存在する。それらによってウイルスは、比較的容易に男性から女性又は男性から男性へ伝染する。或いは、感染した女性において、遊離の又は細胞結合したウイルスが膣内の流体中に見い出される。
【０００３】
例えば逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ又はインテグラーゼのようなウイルスの重要な酵素を阻害する既存抗ウイルスが発見されている。最初に臨床的に用いられた薬物、即ち、ＡＺＴ（又はジドブジン、ＲｅｔｒｏｖｉｒＴＭ）はウイルスＲＴ酵素を阻害する。しかし、ＡＺＴは感染症の治療薬ではなく、ヒトからヒトへの伝染を防止するとは実証されていない。実際に、毒性を別にして、この薬物に付随する臨床問題点の１つは、耐薬性ウイルスの発生と、コミュニティにおける耐薬性ウイルスの実際の伝染である。それ故、ＨＩＶに対する新しいアプローチは、遊離ウイルス及び／又は細胞結合ウイルスを接触時に直接破壊するか又は不活化することができる新規な化合物を探すことである。これらはいわゆる殺ウイルス性(virucidal) 化合物である。このような分子は今までに述べられているが（Ｏｘｆｏｒｄ等，Ａｐｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１，６０６〜６１０（１９７１））、最近では殆ど研究されていない。
【０００４】
ＨＩＶビリオンは脂質二重層によって囲まれているので、洗剤様分子(detergent like molecule) を、ウイルスの脂質膜を破壊し、溶解するそれらの能力に関して試験することが論理的である。例えば、非イオン界面活性剤ノンオキシノール−９が殺精子剤として臨床的習慣(clinical practice) で用いられており、これは直接の抗ＨＩＶ活性を有する（Ｍａｌｋｏｖｓｋｙ等，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，６４５（１９８８））。しかし、これは選択的抗ＨＩＶ効果を殆ど有さず、さらにこれは膣への施用後に、毒性及び細胞破壊を惹起するので、これの使用は実際にはＨＩＶ感染症を促進することになる（Ｋｒｅｉｓｓ等，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２６８，４７７〜４８２（１９９２））。
【０００５】
化合物２，４−ジクロロベンジルアルコールは防腐剤として、即ち、抗菌抗真菌剤として知られている、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅの“Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ”２８版，５６１頁，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照のこと。アミルメタクレゾール又は６−ペンチル−ｍ−クレゾールは、うがい薬 (mouth-wash)又はトローチ剤に口腔感染症の治療のための２，４−ジクロロベンジルアルコールと併用して用いられている消毒剤としても知られている、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅの“Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ”２８版，５４９頁，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照のこと。防腐剤はＴｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９８２））に、特に細菌の増殖を防止することによる、セプシスの発現を阻止する作用剤として定義されている。セプシスはＢｌａｃｋ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ａ＆Ｃ Ｂｌａｃｋ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９０））に体内の微生物増殖の産物による中毒として定義されており、これに付随する一般的症状は炎症症状である。２，４−ジクロロベンジルアルコール又はアミルメタクレゾールのいずれも抗ウイルス又は抗レトロウイルス活性、特に抗ＨＩＶ活性を示すとは今までに判明していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの製剤が抗レトロウイルス活性を有し、ＨＩＶ感染力を不活化することが、予想外に、今回発見された。
【０００７】
本発明によると、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとのＳｔｒｅｐｓｉｌＴＭ様製剤の使用を提供する。
【０００９】
この薬剤組成物は例えば膣ルート、直腸ルート又は経口ルートのような、任意の適当なルートによる投与に適する。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法によって、例えば有効成分にキャリヤー（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）を無菌条件下で混合することによって製造されることができる。
【００１０】
組成物の製剤化に用いられる溶液及びシロップの調製のために、使用可能な賦形剤は例えば水、ポリオール及び糖を包含する。懸濁液の調製のためには、油（例えば、植物油）を用いて、水中油滴又は油中水滴懸濁液を形成することができる。他の適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等を包含する。
【００１１】
或いは、組成物を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エーロゾル又はオイルとして製剤化することができる。軟膏に製剤化する場合には、有効成分をパラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。有効成分を水中油滴基剤又は油中水滴基剤と共にクリームに製剤化することもできる。有効成分が適当なキャリヤー、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁する組成物をさらに製造することができる。
【００１２】
膣適用に適した薬剤組成物はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレイ製剤として提供されることができる。直腸適用に適した薬剤組成物は座薬又は浣腸剤として提供されることができる。
【００１３】
組成物が酸化防止剤、緩衝剤、細菌発育抑制物質、溶質、懸濁化剤及び増粘剤を包含することも考えられる。使用可能な賦形剤は例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を包含する。
【００１４】
薬剤組成物は保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、塩（本発明の物質はそれ自体、薬剤学的に受容される塩として提供されることができる）、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらの組成物は本発明の物質の他に治療有効剤を含有することもできる。
【００１５】
本発明の物質の用量は、年齢及び治療される個人の条件等に依存して、広い範囲内で変化することができ、医師が最終的に使用すべき適当な用量を決定する。しかし、特定の用量に拘束されることなく、本発明による有効な組成物（通常は、上記で考察したような薬剤組成物の一部として存在）は膣適用、直腸適用又は経口適用に関して、本発明の治療に下記のように適すると考えられる。
【００１６】
組成物中に存在する化合物の適当な濃度範囲は下記のようである。２，４−ジクロロベンジルアルコールは組成物中に１０μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、特に１．０ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。組成物中のアミルメタクレゾールの濃度は１０μｇ／ｍｌ〜５．０ｍｇ／ｍｌ、好ましく５０μｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌ、特に０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌであることができる。副作用が発現する場合には、通常の臨床的習慣に従って、組成物適用の量及び／又は頻度を減ずることができる。
【００１７】
本発明に関連して、“ＨＩＶ”なる用語は後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）として表される医学的状態の原因であるＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及び他の関連ウイルスをも包括する。ＨＩＶなる用語はＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ及びＡＲＶなる名称によって今までに知られたウイルスの国際的に受容される定義である。
【００１８】
或いは、本発明は、ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの使用を提供する。
【００１９】
ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への酸性スクロース基剤中の２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの製剤の使用も本発明によるものである。
【００２０】
ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための作用剤(agent) の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物の使用を提供することも、本発明の一部である。この作用剤はバリヤー避妊デバイス (barrier contraceptive device) であることができる、又は膣適用若しくは直腸適用に適合させることができる。
【００２１】
それ故、本発明はＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防方法であって、２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの有効量を投与することを含む方法をも包括する。
【００２２】
本発明の組成物は膣適用、直腸適用又は経口適用に適当に用いられることができる。適用ルートが膣ルートである場合には、組成物をペッサリー、クリーム、ゲル、ローション又はスプレイとして提供することができる。適用ルートが直腸ルートである場合には、組成物を浣腸剤として提供することができる。
【００２３】
同じ製剤が２０年間以上、細菌感染症を治療するためのＳｔｒｅｐｓｉｌＴＭマウストローチ剤として用いられているので、この混合物はこの領域の粘膜細胞に有害な効果を殆ど及ぼさないことが考えられる。ヒト粘膜表面中のこのような細胞毒性の不存在がＨＩＶ−１に対して今回発見された殺ウイルス効果を付随すること、この製剤若しくは同様な製剤が膣若しくは直腸適用として、又は接触時にＨＩＶを不活化するためのバリヤー避妊デバイス中の成分として用いられることができること、又は細胞外ウイルスを経口的に破壊して、それによってウイルスの伝染を減ずる若しくは防止するために用いられることができることが提案される。このような組成物又はこのような組成物を含有するバリヤー避妊デバイスは他の活性剤、例えば殺精子剤を含有することもできる。バリヤー避妊デバイスは潤滑剤、例えばＶａｓｅｌｉｎｅＴＭ又はＫＹ ＪｅｌｌｙＴＭを備えることもできる。
【００２４】
バリヤー避妊デバイスは男性用シース(male sheath) 又はコンドーム、キャップ、及び女性用コンドーム又はＦｅｍｉｄｏｍＴＭを包含する。上述したように、本発明による組成物がこのようなデバイスに適用又は含有されうることも考えられる。
【００２５】
したがって、他の態様では、本発明は（ａ）膣、直腸又は経口適用に用いるための又は例えばコンドーム又はキャップのようなバリヤー避妊デバイスに適用するための本発明の組成物；及び（ｂ）本発明の組成物を組み込む、例えばコンドーム又はキャップのような、バリヤー避妊デバイスを提供する。
【００２６】
本発明はまた、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防に同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤として２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む製品をも包含する。
【００２７】
本発明による組成物は、例えばコンドーム若しくはキャップのようなバリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤、例えばＶａｓｅｌｉｎｅＴＭ若しくはＫＹ ＪｅｌｌｙＴＭとを含むキットの一部として用いることもできる。殺精子剤はキットの一部として次に用いるために例えばゲル、クリーム又はスプレイのような、任意の便利な形で製剤化することもできる。
【００２８】
本発明の第２態様及びさらなる態様として、本発明の好ましい態様は第１態様に必要に応じて変化を加えたものである。
【００２９】
次に、本発明を例として添付実施例に関連して説明するが、これらの実施例は例示のために提供するものであり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００３０】
実施例１：殺ウイルス性混合物の製造
ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性分析に用いるための殺ウイルス性混合物を次のように製造した。１．６ｍｇの２，４−ジクロロベンジルアルコール（２，４−ＤＣＢアルコール）と０．６ｍｇのアミルメタクレゾール（ＡＭＣ）Ｂ．Ｐ．とを含有する錠剤の商業的製剤を５ｍｌの緩衝化唾液(buffered saliva) に混入した。活性因子(active factor)を含有するこの製剤は殺ウイルス性混合物として知られる。
【００３１】
実施例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
ウイルス：ＨＩＶ−１の実験室単離物，ＭＮ
細胞：Ｃ８１６６細胞
ＨＩＶ−１のサンプルを５ｍｌの緩衝化唾液中の２，４−ジクロロベンジルアルコール（２，４−ＤＣＢアルコール）とアミルメタクレゾール（ＡＭＣ）との製剤に加えた（殺ウイルス性混合物）。ＨＩＶ−１の対応サンプルを別に５ｍｌの未反応緩衝化唾液に加えた（対照混合物）。ウイルスを含有する２種類の混合物を３７℃において２、４、２０及び６０分間インキュベートした。これらの特定の時間において、ウイルスサンプルを２種類の混合物の各々から取り出し、残留ウイルス感染力に関して感受性Ｃ８１６６細胞において滴定した。この化合物はＣ８１６６細胞に対して有害でなかった。混合物中に異なる量のＨＩＶ−１を用いて、実験を４回繰り返した。
【００３２】
結果
実験結果を以下の表１と表２に示す。混合物中に残留する感染性ウイルス量を１ｍｌあたりのウイルスのシンシチウム誘導単位として表現する。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
表１と表２にその結果を示した実験は、２種類の混合物と共にそれぞれ１０６又は１０５の感染性シンシチウム誘導単位をインキュベーションすることによって開始した。２，４−ＤＣＢ及びＡＭＣ製剤を含有する溶液は、両方の実験においてウイルスの感染力（シンシチウム誘導活性）の１０３〜１０４分の１の減少を生じた。ＨＩＶが感受性細胞において細胞融合（又はシンシチウム）を誘導すること及びこれをウイルスの感染力の有用なかつ正確な推定値として用いることに注目のこと。
【００３６】
実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に対するｐＨの影響
他の実験では、混合物の殺ウイルス効果に対するｐＨの影響を研究した。製剤の抗ＨＩＶ活性には低いｐＨが必要であったが、低いｐＨはそれだけではウイルス感染力を破壊しなかった。ウイルスを３０％スクロースと共にインキュベーションすることは殺ウイルス効果を有さなかった。
【００３７】
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータは、スクロースと付加的なイオン成分とを含有する酸性溶液における２種類の有機分子の混合物の、生きている感染性ＨＩＶ−１の感染力を非常に顕著に低下させる意外な能力を示す。製剤中に含まれる化合物は相互に可能な相乗効果を示して作用することができる、又はこれらの化合物は別々の活性を有することができる。これらの化合物がウイルスの外側タンパク質スパイク(outside protein spike)に結合することによってウイルスのインジケータ細胞への吸収を阻害することによって、ウイルスをクランプすることによって、スパイクタンパク質の部分的変性によって、脂質二重層への作用によって、又はウイルス構造を安定化することによってそれらの活性を及ぼすと考えられる（ＯｘｆｏｒｄとＴｈｏｍａｓ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４（１９９０），Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄによって刊行）。
【００３８】
混合物の抗ＨＩＶ効力は、再製剤化(reformulation) 又は同様な分子の添加によって改良されることができるが、現在の製剤は、細菌感染症によって惹起される咽頭炎を予防又は治療するためのヒトの粘膜表面上の２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの混合物の施用後の広範囲な臨床データベースという利点を有する。
【００３９】
実施例３：２，４−ＤＣＢＡとＡＭＣ製剤の殺ウイルス活性
ＡＭＣとＤＣＢＡとの種々な濃度の抗ＨＩＶ効果を別々にも試験した。これらの実験の結果は表３〜５に示す。
【００４０】
材料と方法
試験試薬
ＡＭＣは暗黄色溶液として購入し、最初にＤＭＳＯ中に溶解し、次に人工唾液中でさらに希釈した（２．４ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０１５ｍｇ／ｍｌ及び０．００７５ｍｇ／ｍｌ）。ＤＣＢＡは白色粉末として購入し、ＤＭＳＯ中に溶解し（１００ｍｇ／ｍｌストック）、人工唾液中でさらに希釈した（４．８ｍｇ／ｍｌ、２．４ｍｇ／ｍｌ、０．２４ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ及び０．０１５ｍｇ／ｍｌ）。
【００４１】
細胞培養物
ヒトＴ細胞ラインＣ８１６６を殺ウイルス試験に用いて、１０％熱不活化（５６℃、３０分間）したウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び５ｘ１０−５ｍ２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，英国）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，英国から）中で細胞を培養した。
【００４２】
ウイルスストック
液体窒素中に貯蔵した、実験室菌株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢを含有する無細胞(cell free) 組織培養上清のストックをこの分析に用いた。凍結する前後のウイルスストックを滴定して、特定の分析のために必要な正確なＴＣＩＤ５０を確保した。
【００４３】
実施例３：殺ウイルス性分析
リンホブラストイド(lymphoblastoid)Ｃ８１６６細胞を９６孔プレート（１８０μｌ／孔）に増殖培地中の５ｘ１０５／ｍｌの濃度で６通りにプレートアウトした(plated out)。異なる濃度の化合物を高力価のＨＩＶ−１ＩＩＩＢ（１０６ＴＣＩＤ５０）と１：１０の比で混合し（総量１ｍｌ）、３７℃において１分間又は１５分間インキュベートした。インキュベーション後に、ウイルス／化合物の混合物（２０μｌ）をＣ８１６６細胞の頂部列(top row) に加えた。混合後に、２０μｌを次の系列の孔等に移し、１０−１から１０までの１０倍希釈系列を得て、プレートを３７℃において１０日間インキュベートした。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
本発明の好ましい実施態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用。
2. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への、酸性スクロース基剤中に２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用。
3. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの使用。
4. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用である、１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の作用剤の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物の使用。
6. 作用剤がバリヤー避妊デバイスを含む、５記載の使用。
7. 作用剤が直腸適用又は膣適用に適する、５記載の使用。
8. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの有効量を適用することを含む、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防方法。
9. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
10．ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、９記載の組成物。
11．バリヤー避妊デバイスに施用するための２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物。
12．バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１１記載の組成物。
13．２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込むバリヤー避妊デバイス。
14．コンドーム又はキャップである、１３記載のバリヤー避妊デバイス。
15．ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防に同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む製品。
16．９〜１２のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
17．バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１６記載のキット。
【００４８】
また、本発明の好ましい実施態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
2. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものである、１に記載の使用。
3. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールが酸性スクロース基剤中にある１または２に記載の使用。
4. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
5. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールが酸性スクロース基剤中にある４に記載の組成物。
6. ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、４または５記載の組成物。
7. 組成物がバリヤー避妊デバイスに施用するために適したものである４または５に記載の組成物。
8. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、７記載の組成物。
9. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込んだバリヤー避妊デバイス。
10. コンドーム又はキャップである、９記載のバリヤー避妊デバイス。
11. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、パーツからなるキット。
12. ４〜８のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
13. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１２記載のキット。
【００４９】
さらに本発明の好ましい態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための酸性のスクロース基材中における２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
2. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものである、１に記載の使用。
3. 酸性のスクロース基材中に２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
4. ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、３記載の組成物。
5. 組成物がバリヤー避妊デバイスに施用するために適したものである４に記載の組成物。
6. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、５記載の組成物。
7. 酸性のスクロース基材中に２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込んだバリヤー避妊デバイス。
8. コンドーム又はキャップである、７記載のバリヤー避妊デバイス。
9. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾール、及び酸性のスクロース基材を含む、パーツからなるキット。
10. ３〜６のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
11. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１０記載のキット。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本願発明の組成物は、ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のために有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のウイルス感染症の治療又は予防における２，４−ジクロロベンジルアルコール（又は２，４ＤＣＢＡ）及びアミルメタクレゾール（又はＡＭＣ）の製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ感染症は現在、世界中のあらゆる国に見いだされ、最も重要な伝染方法は性的 (sexual) である。ウイルスは、精液中の単球細胞中で遊離のウイルス粒子として又は細胞内ヴィリオンとして存在する。それらによってウイルスは、比較的容易に男性から女性又は男性から男性へ伝染する。或いは、感染した女性において、遊離の又は細胞結合したウイルスが膣内の流体中に見い出される。
【０００３】
例えば逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ又はインテグラーゼのようなウイルスの重要な酵素を阻害する既存抗ウイルスが発見されている。最初に臨床的に用いられた薬物、即ち、ＡＺＴ（又はジドブジン、ＲｅｔｒｏｖｉｒＴＭ）はウイルスＲＴ酵素を阻害する。しかし、ＡＺＴは感染症の治療薬ではなく、ヒトからヒトへの伝染を防止するとは実証されていない。実際に、毒性を別にして、この薬物に付随する臨床問題点の１つは、耐薬性ウイルスの発生と、コミュニティにおける耐薬性ウイルスの実際の伝染である。それ故、ＨＩＶに対する新しいアプローチは、遊離ウイルス及び／又は細胞結合ウイルスを接触時に直接破壊するか又は不活化することができる新規な化合物を探すことである。これらはいわゆる殺ウイルス性(virucidal) 化合物である。このような分子は今までに述べられているが（Ｏｘｆｏｒｄ等，Ａｐｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１，６０６〜６１０（１９７１））、最近では殆ど研究されていない。
【０００４】
ＨＩＶビリオンは脂質二重層によって囲まれているので、洗剤様分子(detergent like molecule) を、ウイルスの脂質膜を破壊し、溶解するそれらの能力に関して試験することが論理的である。例えば、非イオン界面活性剤ノンオキシノール−９が殺精子剤として臨床的習慣(clinical practice) で用いられており、これは直接の抗ＨＩＶ活性を有する（Ｍａｌｋｏｖｓｋｙ等，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，６４５（１９８８））。しかし、これは選択的抗ＨＩＶ効果を殆ど有さず、さらにこれは膣への施用後に、毒性及び細胞破壊を惹起するので、これの使用は実際にはＨＩＶ感染症を促進することになる（Ｋｒｅｉｓｓ等，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２６８，４７７〜４８２（１９９２））。
【０００５】
化合物２，４−ジクロロベンジルアルコールは防腐剤として、即ち、抗菌抗真菌剤として知られている、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅの“Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ”２８版，５６１頁，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照のこと。アミルメタクレゾール又は６−ペンチル−ｍ−クレゾールは、うがい薬 (mouth-wash)又はトローチ剤に口腔感染症の治療のための２，４−ジクロロベンジルアルコールと併用して用いられている消毒剤としても知られている、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅの“Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ”２８版，５４９頁，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照のこと。防腐剤はＴｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９８２））に、特に細菌の増殖を防止することによる、セプシスの発現を阻止する作用剤として定義されている。セプシスはＢｌａｃｋ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ａ＆Ｃ Ｂｌａｃｋ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９０））に体内の微生物増殖の産物による中毒として定義されており、これに付随する一般的症状は炎症症状である。２，４−ジクロロベンジルアルコール又はアミルメタクレゾールのいずれも抗ウイルス又は抗レトロウイルス活性、特に抗ＨＩＶ活性を示すとは今までに判明していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの製剤が抗レトロウイルス活性を有し、ＨＩＶ感染力を不活化することが、予想外に、今回発見された。
【０００７】
本発明によると、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとのＳｔｒｅｐｓｉｌＴＭ様製剤の使用を提供する。
【０００９】
この薬剤組成物は例えば膣ルート、直腸ルート又は経口ルートのような、任意の適当なルートによる投与に適する。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法によって、例えば有効成分にキャリヤー（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）を無菌条件下で混合することによって製造されることができる。
【００１０】
組成物の製剤化に用いられる溶液及びシロップの調製のために、使用可能な賦形剤は例えば水、ポリオール及び糖を包含する。懸濁液の調製のためには、油（例えば、植物油）を用いて、水中油滴又は油中水滴懸濁液を形成することができる。他の適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等を包含する。
【００１１】
或いは、組成物を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エーロゾル又はオイルとして製剤化することができる。軟膏に製剤化する場合には、有効成分をパラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。有効成分を水中油滴基剤又は油中水滴基剤と共にクリームに製剤化することもできる。有効成分が適当なキャリヤー、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁する組成物をさらに製造することができる。
【００１２】
膣適用に適した薬剤組成物はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレイ製剤として提供されることができる。直腸適用に適した薬剤組成物は座薬又は浣腸剤として提供されることができる。
【００１３】
組成物が酸化防止剤、緩衝剤、細菌発育抑制物質、溶質、懸濁化剤及び増粘剤を包含することも考えられる。使用可能な賦形剤は例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を包含する。
【００１４】
薬剤組成物は保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、塩（本発明の物質はそれ自体、薬剤学的に受容される塩として提供されることができる）、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらの組成物は本発明の物質の他に治療有効剤を含有することもできる。
【００１５】
本発明の物質の用量は、年齢及び治療される個人の条件等に依存して、広い範囲内で変化することができ、医師が最終的に使用すべき適当な用量を決定する。しかし、特定の用量に拘束されることなく、本発明による有効な組成物（通常は、上記で考察したような薬剤組成物の一部として存在）は膣適用、直腸適用又は経口適用に関して、本発明の治療に下記のように適すると考えられる。
【００１６】
組成物中に存在する化合物の適当な濃度範囲は下記のようである。２，４−ジクロロベンジルアルコールは組成物中に１０μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、特に１．０ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。組成物中のアミルメタクレゾールの濃度は１０μｇ／ｍｌ〜５．０ｍｇ／ｍｌ、好ましく５０μｇ／ｍｌ〜２．０ｍｇ／ｍｌ、特に０．０５ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌであることができる。副作用が発現する場合には、通常の臨床的習慣に従って、組成物適用の量及び／又は頻度を減ずることができる。
【００１７】
本発明に関連して、“ＨＩＶ”なる用語は後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）として表される医学的状態の原因であるＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及び他の関連ウイルスをも包括する。ＨＩＶなる用語はＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ及びＡＲＶなる名称によって今までに知られたウイルスの国際的に受容される定義である。
【００１８】
或いは、本発明は、ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの使用を提供する。
【００１９】
ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造への酸性スクロース基剤中の２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの製剤の使用も本発明によるものである。
【００２０】
ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のための作用剤(agent) の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物の使用を提供することも、本発明の一部である。この作用剤はバリヤー避妊デバイス (barrier contraceptive device) であることができる、又は膣適用若しくは直腸適用に適合させることができる。
【００２１】
それ故、本発明はＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防方法であって、２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの有効量を投与することを含む方法をも包括する。
【００２２】
本発明の組成物は膣適用、直腸適用又は経口適用に適当に用いられることができる。適用ルートが膣ルートである場合には、組成物をペッサリー、クリーム、ゲル、ローション又はスプレイとして提供することができる。適用ルートが直腸ルートである場合には、組成物を浣腸剤として提供することができる。
【００２３】
同じ製剤が２０年間以上、細菌感染症を治療するためのＳｔｒｅｐｓｉｌＴＭマウストローチ剤として用いられているので、この混合物はこの領域の粘膜細胞に有害な効果を殆ど及ぼさないことが考えられる。ヒト粘膜表面中のこのような細胞毒性の不存在がＨＩＶ−１に対して今回発見された殺ウイルス効果を付随すること、この製剤若しくは同様な製剤が膣若しくは直腸適用として、又は接触時にＨＩＶを不活化するためのバリヤー避妊デバイス中の成分として用いられることができること、又は細胞外ウイルスを経口的に破壊して、それによってウイルスの伝染を減ずる若しくは防止するために用いられることができることが提案される。このような組成物又はこのような組成物を含有するバリヤー避妊デバイスは他の活性剤、例えば殺精子剤を含有することもできる。バリヤー避妊デバイスは潤滑剤、例えばＶａｓｅｌｉｎｅＴＭ又はＫＹ ＪｅｌｌｙＴＭを備えることもできる。
【００２４】
バリヤー避妊デバイスは男性用シース(male sheath) 又はコンドーム、キャップ、及び女性用コンドーム又はＦｅｍｉｄｏｍＴＭを包含する。上述したように、本発明による組成物がこのようなデバイスに適用又は含有されうることも考えられる。
【００２５】
したがって、他の態様では、本発明は（ａ）膣、直腸又は経口適用に用いるための又は例えばコンドーム又はキャップのようなバリヤー避妊デバイスに適用するための本発明の組成物；及び（ｂ）本発明の組成物を組み込む、例えばコンドーム又はキャップのような、バリヤー避妊デバイスを提供する。
【００２６】
本発明はまた、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防に同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤として２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む製品をも包含する。
【００２７】
本発明による組成物は、例えばコンドーム若しくはキャップのようなバリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤、例えばＶａｓｅｌｉｎｅＴＭ若しくはＫＹ ＪｅｌｌｙＴＭとを含むキットの一部として用いることもできる。殺精子剤はキットの一部として次に用いるために例えばゲル、クリーム又はスプレイのような、任意の便利な形で製剤化することもできる。
【００２８】
本発明の第２態様及びさらなる態様として、本発明の好ましい態様は第１態様に必要に応じて変化を加えたものである。
【００２９】
次に、本発明を例として添付実施例に関連して説明するが、これらの実施例は例示のために提供するものであり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００３０】
実施例１：殺ウイルス性混合物の製造
ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性分析に用いるための殺ウイルス性混合物を次のように製造した。１．６ｍｇの２，４−ジクロロベンジルアルコール（２，４−ＤＣＢアルコール）と０．６ｍｇのアミルメタクレゾール（ＡＭＣ）Ｂ．Ｐ．とを含有する錠剤の商業的製剤を５ｍｌの緩衝化唾液(buffered saliva) に混入した。活性因子(active factor)を含有するこの製剤は殺ウイルス性混合物として知られる。
【００３１】
実施例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
ウイルス：ＨＩＶ−１の実験室単離物，ＭＮ
細胞：Ｃ８１６６細胞
ＨＩＶ−１のサンプルを５ｍｌの緩衝化唾液中の２，４−ジクロロベンジルアルコール（２，４−ＤＣＢアルコール）とアミルメタクレゾール（ＡＭＣ）との製剤に加えた（殺ウイルス性混合物）。ＨＩＶ−１の対応サンプルを別に５ｍｌの未反応緩衝化唾液に加えた（対照混合物）。ウイルスを含有する２種類の混合物を３７℃において２、４、２０及び６０分間インキュベートした。これらの特定の時間において、ウイルスサンプルを２種類の混合物の各々から取り出し、残留ウイルス感染力に関して感受性Ｃ８１６６細胞において滴定した。この化合物はＣ８１６６細胞に対して有害でなかった。混合物中に異なる量のＨＩＶ−１を用いて、実験を４回繰り返した。
【００３２】
結果
実験結果を以下の表１と表２に示す。混合物中に残留する感染性ウイルス量を１ｍｌあたりのウイルスのシンシチウム誘導単位として表現する。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
表１と表２にその結果を示した実験は、２種類の混合物と共にそれぞれ１０６又は１０５の感染性シンシチウム誘導単位をインキュベーションすることによって開始した。２，４−ＤＣＢ及びＡＭＣ製剤を含有する溶液は、両方の実験においてウイルスの感染力（シンシチウム誘導活性）の１０３〜１０４分の１の減少を生じた。ＨＩＶが感受性細胞において細胞融合（又はシンシチウム）を誘導すること及びこれをウイルスの感染力の有用なかつ正確な推定値として用いることに注目のこと。
【００３６】
実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に対するｐＨの影響
他の実験では、混合物の殺ウイルス効果に対するｐＨの影響を研究した。製剤の抗ＨＩＶ活性には低いｐＨが必要であったが、低いｐＨはそれだけではウイルス感染力を破壊しなかった。ウイルスを３０％スクロースと共にインキュベーションすることは殺ウイルス効果を有さなかった。
【００３７】
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータは、スクロースと付加的なイオン成分とを含有する酸性溶液における２種類の有機分子の混合物の、生きている感染性ＨＩＶ−１の感染力を非常に顕著に低下させる意外な能力を示す。製剤中に含まれる化合物は相互に可能な相乗効果を示して作用することができる、又はこれらの化合物は別々の活性を有することができる。これらの化合物がウイルスの外側タンパク質スパイク(outside protein spike)に結合することによってウイルスのインジケータ細胞への吸収を阻害することによって、ウイルスをクランプすることによって、スパイクタンパク質の部分的変性によって、脂質二重層への作用によって、又はウイルス構造を安定化することによってそれらの活性を及ぼすと考えられる（ＯｘｆｏｒｄとＴｈｏｍａｓ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４（１９９０），Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄによって刊行）。
【００３８】
混合物の抗ＨＩＶ効力は、再製剤化(reformulation) 又は同様な分子の添加によって改良されることができるが、現在の製剤は、細菌感染症によって惹起される咽頭炎を予防又は治療するためのヒトの粘膜表面上の２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとの混合物の施用後の広範囲な臨床データベースという利点を有する。
【００３９】
実施例３：２，４−ＤＣＢＡとＡＭＣ製剤の殺ウイルス活性
ＡＭＣとＤＣＢＡとの種々な濃度の抗ＨＩＶ効果を別々にも試験した。これらの実験の結果は表３〜５に示す。
【００４０】
材料と方法
試験試薬
ＡＭＣは暗黄色溶液として購入し、最初にＤＭＳＯ中に溶解し、次に人工唾液中でさらに希釈した（２．４ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ、０．０１５ｍｇ／ｍｌ及び０．００７５ｍｇ／ｍｌ）。ＤＣＢＡは白色粉末として購入し、ＤＭＳＯ中に溶解し（１００ｍｇ／ｍｌストック）、人工唾液中でさらに希釈した（４．８ｍｇ／ｍｌ、２．４ｍｇ／ｍｌ、０．２４ｍｇ／ｍｌ、０．１２ｍｇ／ｍｌ、０．０６ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ及び０．０１５ｍｇ／ｍｌ）。
【００４１】
細胞培養物
ヒトＴ細胞ラインＣ８１６６を殺ウイルス試験に用いて、１０％熱不活化（５６℃、３０分間）したウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び５ｘ１０−５ｍ２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，英国）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，英国から）中で細胞を培養した。
【００４２】
ウイルスストック
液体窒素中に貯蔵した、実験室菌株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢを含有する無細胞(cell free) 組織培養上清のストックをこの分析に用いた。凍結する前後のウイルスストックを滴定して、特定の分析のために必要な正確なＴＣＩＤ５０を確保した。
【００４３】
実施例３：殺ウイルス性分析
リンホブラストイド(lymphoblastoid)Ｃ８１６６細胞を９６孔プレート（１８０μｌ／孔）に増殖培地中の５ｘ１０５／ｍｌの濃度で６通りにプレートアウトした(plated out)。異なる濃度の化合物を高力価のＨＩＶ−１ＩＩＩＢ（１０６ＴＣＩＤ５０）と１：１０の比で混合し（総量１ｍｌ）、３７℃において１分間又は１５分間インキュベートした。インキュベーション後に、ウイルス／化合物の混合物（２０μｌ）をＣ８１６６細胞の頂部列(top row) に加えた。混合後に、２０μｌを次の系列の孔等に移し、１０−１から１０までの１０倍希釈系列を得て、プレートを３７℃において１０日間インキュベートした。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
本発明の好ましい実施態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用。
2. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への、酸性スクロース基剤中に２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む組成物の使用。
3. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの使用。
4. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用である、１〜３のいずれか１項に記載の使用。
5. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の作用剤の製造への２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物の使用。
6. 作用剤がバリヤー避妊デバイスを含む、５記載の使用。
7. 作用剤が直腸適用又は膣適用に適する、５記載の使用。
8. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールの有効量を適用することを含む、ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防方法。
9. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
10．ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、９記載の組成物。
11．バリヤー避妊デバイスに施用するための２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物。
12．バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１１記載の組成物。
13．２，４−ジクロロベンジルアルコール及び／又はアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込むバリヤー避妊デバイス。
14．コンドーム又はキャップである、１３記載のバリヤー避妊デバイス。
15．ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防に同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコールとアミルメタクレゾールとを含む製品。
16．９〜１２のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
17．バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１６記載のキット。
【００４８】
また、本発明の好ましい実施態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
2. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものである、１に記載の使用。
3. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールが酸性スクロース基剤中にある１または２に記載の使用。
4. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
5. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールが酸性スクロース基剤中にある４に記載の組成物。
6. ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、４または５記載の組成物。
7. 組成物がバリヤー避妊デバイスに施用するために適したものである４または５に記載の組成物。
8. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、７記載の組成物。
9. ２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込んだバリヤー避妊デバイス。
10. コンドーム又はキャップである、９記載のバリヤー避妊デバイス。
11. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、パーツからなるキット。
12. ４〜８のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
13. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１２記載のキット。
【００４９】
さらに本発明の好ましい態様は下記のようなものである。
1. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための酸性のスクロース基材中における２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
2. 薬物が膣適用、直腸適用又は経口適用に適したものである、１に記載の使用。
3. 酸性のスクロース基材中に２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む、膣適用又は直腸適用に適した組成物。
4. ペッサリー、浣腸剤、クリーム、ゲル、スプレイ又はローションの形状である、３記載の組成物。
5. 組成物がバリヤー避妊デバイスに施用するために適したものである４に記載の組成物。
6. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、５記載の組成物。
7. 酸性のスクロース基材中に２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールを含む組成物を組み込んだバリヤー避妊デバイス。
8. コンドーム又はキャップである、７記載のバリヤー避妊デバイス。
9. ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に用いるための複合製剤としての、２，４−ジクロロベンジルアルコール、アミルメタクレゾール、及び酸性のスクロース基材を含む、パーツからなるキット。
10. ３〜６のいずれか１項に記載の組成物と、バリヤー避妊デバイスと、任意に殺精子剤及び／又は潤滑剤とを含むキット。
11. バリヤー避妊デバイスがコンドーム又はキャップである、１０記載のキット。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本願発明の組成物は、ＨＩＶによって惹起されるウイルス感染症の治療又は予防のために有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための酸性のスクロース基材中における２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
【請求項１】
ＨＩＶウイルス感染症の治療又は予防用の薬物の製造のための酸性のスクロース基材中における２，４−ジクロロベンジルアルコール及びアミルメタクレゾールの組合せての使用。
【公開番号】特開２００８−１６３０４７（Ｐ２００８−１６３０４７Ａ）
【公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−７１１６１（Ｐ２００８−７１１６１）
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【分割の表示】特願平８−５３１５５５の分割
【原出願日】平成８年４月１８日（１９９６．４．１８）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【分割の表示】特願平８−５３１５５５の分割
【原出願日】平成８年４月１８日（１９９６．４．１８）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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