ＬＩＧＨＴに対するヒト化抗体およびその使用
本発明は、LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチド、またはその変異体もしくは誘導体に関する。本発明はまた、そのような抗体を作製する方法と、特に免疫性、炎症性および悪性の疾患もしくは症状（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節リウマチ、移植）の治療または診断において、そのような抗体を使用する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(1) X1YX2X3X4 (配列番号18)［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; そしてX4はアミノ酸Y、H、EまたはNである］のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(2) X5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17 (配列番号19)［ここで、X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; そしてX17はアミノ酸G、AまたはDである］のアミノ酸配列を含むCDR-H2; ならびに
(3) (i) WX18X19 (配列番号20);
(ii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28 (配列番号21); および
(iii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDF (配列番号22)
［ここで、X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、Sまたは Nであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; そしてX28はアミノ酸SまたはYである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(1) (i) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38 (配列番号38);
(ii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42 (配列番号39); および
(iii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42H (配列番号40)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(2) X43X44X45X46X47X48X49 (配列番号41)［ここで、X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; そしてX49はアミノ酸TまたはSである］のアミノ酸配列を含むCDR-L2; ならびに
(3) X50X51X52X53X54X55PX56T (配列番号42)［ここで、X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; そしてX56はアミノ酸LまたはYである］のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項３】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(a) (1) X1Y X2X3X4 (配列番号18)［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; そしてX4はアミノ酸Y、H、EまたはNである］のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(2) X5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17 (配列番号19)［ここで、X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; そしてX17はアミノ酸G、AまたはDである］のアミノ酸配列を含むCDR-H2; ならびに
(3) (i) WX18X19 (配列番号20);
(ii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28 (配列番号21); および
(iii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDF (配列番号22)
［ここで、X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、Sまたは Nであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; そしてX28はアミノ酸SまたはYである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域と；
(b) (1) (i) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38 (配列番号38);
(ii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42 (配列番号39); および
(iii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42H (配列番号40)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(2) X43X44X45X46X47X48X49 (配列番号41)［ここで、X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; そしてX49はアミノ酸TまたはSである］のアミノ酸配列を含むCDR-L2; ならびに
(3) X50X51X52X53X54X55PX56T (配列番号42)［ここで、X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; そしてX56はアミノ酸LまたはYである］のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域と
を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項４】
(1) (i) SSYIH (配列番号23);
(ii) DYYIY (配列番号26);
(iii) TYLIE (配列番号29);
(iv) TYWMN (配列番号32); および
(v) NYLIE (配列番号35)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1；
(2) (i) WIFPGSDITKYNEKFKG (配列番号24);
(ii) YIDPYNGGTKYNQKFKD (配列番号27);
(iii) VINPGTGETKYNENFRA (配列番号30);
(iv) MIHPSDSESRLNQKFID (配列番号33); および
(v) VINPGSGDTKYNENFKG (配列番号36)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2；ならびに
(3) (i) EDYGISTYSAMDF (配列番号25);
(ii) TSGSSWFPY (配列番号28);
(iii) WDR (配列番号31);
(iv) GNYVWAMDY (配列番号34); および
(v) WNY (配列番号37)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項５】
(1) (i) KASQDVGTAVA (配列番号43);
(ii) RASQSISNNLH (配列番号46);
(iii) RSSQNLVHSNGNTYFH (配列番号49);
(iv) RASKSVSTSGYTYMH (配列番号52); および
(v) RSSQSLLHSNGNTYFH (配列番号55)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1；
(2) (i) WASTRHT (配列番号44);
(ii) YTYQSIS (配列番号47);
(iii) KVSNRFS (配列番号50); および
(iv) ITSNLES (配列番号53)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2；ならびに
(3) (i) QQYSSYPLT (配列番号45);
(ii) QQSNRWPLT (配列番号48);
(iii) SQSTHVPYT (配列番号51); および
(iv) QHSRELPYT (配列番号54)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域を含む、請求項2に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項６】
(1) 前記CDR-H1がアミノ酸配列SYYIH (配列番号23)を含み;
(2) 前記CDR-H2がアミノ酸配列WIFPGSDITKYNEKFKG (配列番号24)を含み; そして
(3) 前記CDR-H3がアミノ酸配列EDYGISTYSAMDF (配列番号25)を含む、
請求項4に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項７】
(1) 前記CDR-L1がアミノ酸配列KASQDVGTAVA (配列番号43)を含み;
(2) 前記CDR-L2がアミノ酸配列WASTRHT (配列番号44)を含み; そして
(3) 前記CDR-L3がアミノ酸配列QQYSSYPLT (配列番号45)を含む、
請求項5に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項８】
(1) アミノ酸配列KASQDVGTAVA (配列番号43)を含むCDR-L1;
(2) アミノ酸配列WASTRHT (配列番号44)を含むCDR-L2; および
(3) アミノ酸配列QQYSSYPLT (配列番号45)を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域をさらに含む、請求項6に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項９】
ヒト化抗体重鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11 DTAVYYCARWX18X19WGQGTLVTVSS (配列番号1);
(2)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11DTAVYYCARX20X21X22X23X24X25X26X27X28WGQGTLVTVSS (配列番号2); および
(3)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11DTAVYYCARX20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDFWGQGTLVTVSS (配列番号3);
［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; X4はアミノ酸Y、H、EまたはNであり; X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; X17はアミノ酸G、AまたはDであり; X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、SまたはNであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; X28はアミノ酸SまたはYであり;
さらにここで、X'1はアミノ酸RまたはGであり; X'2はアミノ酸MまたはIであり; X'3はアミノ酸KまたはRであり; X'4はアミノ酸VまたはAであり; X'5はアミノ酸M、LまたはIであり; X'6はアミノ酸VまたはRであり; X'7はアミノ酸TまたはKであり; X'8はアミノ酸A、IまたはTであり; X'9はアミノ酸VまたはAであり; X'10はアミノ酸RまたはSであり; そしてX'11はアミノ酸DまたはEである］
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１０】
ヒト化抗体重鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(a)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQRLEWMGWIFPGSDITKYNEKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDYGISTYSAMDFWGQGTLVTVSS (配列番号4);
(b)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYIYWVRQAPGQGLEWIGYIDPYNGGTKYNQKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTSGSSWFPYWGQGTLVTVSS (配列番号5);
(c)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYIYWVRQAPGQGLEWIGYIDPYNGGTKYNQKFKDKATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTSGSSWFPYWGQGTLVTVSS (配列番号6);
(d)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYLIEWVRQAPGQGLEWMGVINPGTGETKYNENFRARVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWDRWGQGTLVTVSS (配列番号7); および
(e)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMNWVRQAPGQGLEWMGMIHPSDSESRLNQKFIDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYVWAMDYWGQGTLVTVSS (配列番号8)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１１】
ヒト化抗体軽鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(1)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38WX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36PX'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48EDX'49X'50X'51YYCX50X51X52X53 X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号9);
(2)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42WX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36X'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48ED X'49X'50X'51YYCX50X51X52X53X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号10); および
(3)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42HWX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36X'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48EDX'49X'50X'51YYCX50X51X52X53X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号11)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHであり; X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; X49はアミノ酸TまたはSであり; X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; X56はアミノ酸LまたはYであり;
さらにここで、X'12はアミノ酸DまたはEであり; X'13はアミノ酸IまたはVであり; X'14はアミノ酸VまたはQであり; X'15はアミノ酸MまたはLであり; X'16はアミノ酸SまたはTであり; X'17はアミノ酸S、D、AまたはLであり; X'18はアミノ酸S、TまたはFであり; X'19はアミノ酸LまたはQであり; X'20はアミノ酸A、SまたはPであり; X'21はアミノ酸VまたはAであり; X'22はアミノ酸SまたはTであり; X'23はアミノ酸P、LまたはVであり; X'24はアミノ酸GまたはKであり; X'25はアミノ酸E、QまたはDであり; X'26はアミノ酸R、KまたはPであり; X'27はアミノ酸AまたはVであり; X'28はアミノ酸TまたはSであり; X'29はアミノ酸IまたはLであり; X'30はアミノ酸S、TまたはNであり; X'31はアミノ酸FまたはYであり; X'32はアミノ酸QまたはLであり; X'33はアミノ酸KまたはRであり; X'34はアミノ酸GまたはDであり; X'35はアミノ酸QまたはKであり; X'36はアミノ酸A、SまたはPであり; X'37はアミノ酸K、RまたはQであり; X'38はアミノ酸LまたはRであり; X'39はアミノ酸YまたはKであり; X'40はアミノ酸VまたはIであり; X'41はアミノ酸S、AまたはDであり; X'42はアミノ酸DまたはEであり; X'43はアミノ酸KまたはTであり; X'44はアミノ酸SまたはNであり; X'45はアミノ酸SまたはRであり; X'46はアミノ酸VまたはLであり; X'47はアミノ酸QまたはEであり; X'48はアミノ酸P、AまたはSであり; X'49はアミノ酸F、AまたはVであり; X'50はアミノ酸AまたはGであり; X'51はアミノ酸TまたはVであり; そしてX'52はアミノ酸RまたはKである］
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
ヒト化抗体軽鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(a)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGQGTKVEIKR (配列番号12);
(b)
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISNNLHWYQQKPDQSPKLLIKYTYQSISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQSNRWPLTFGQGTKVEIKR (配列番号13);
(c)
EIVMTQSPATLSVSPGEKATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTYQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSNRWPLTFGQGTRVEIKR (配列番号14);
(d)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQNLVHSNGNTYFHWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKVEIKR (配列番号15);
(e)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQNLVHSNGNTYFHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKVEIKR (配列番号16); および
(f)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYITSNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSRELPYTFGQGTKVEIKR (配列番号17)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１３】
請求項9〜10のいずれか一項に記載のヒト化重鎖と請求項11〜12のいずれか一項に記載のヒト化軽鎖を含む、LIGHTと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１４】
抗原結合性ポリペプチドが抗体分子、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、およびscFv分子からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１５】
(a)アミノ酸配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQRLEWMGWIFPGSDITKYNEKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDYGISTYSAMDFWGQGTLVTVSS (配列番号4)
を含む重鎖可変領域と；
(b)アミノ酸配列：
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGQGTKVEIKR (配列番号12)
を含む軽鎖可変領域と
を含む、請求項14に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記抗体分子がヒト重鎖定常領域とヒト軽鎖定常領域を含む、請求項15に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１７】
前記抗体分子がIgG分子である、請求項15〜16のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１８】
(a) 抗原結合性ポリペプチドがscFv分子である; または
(b) 抗原結合性ポリペプチドがscFv HSA融合分子である; または
(c) 抗原結合性ポリペプチドがFab HSA融合分子である、
請求項14に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１９】
(a) 請求項18(a)のscFv分子が、(i) NH2-L-VH-X-VK-COOH および(ii) NH2-L-VK-X-VH-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有するポリペプチドを含む；
(b) 請求項18(b)のscFv HSA融合分子のscFv部分がHSAのN末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-L-VH-X-VK-HSA-COOH および(ii) NH2-L-VK-X-VH-HSA-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、HSAはヒト血清アルブミンであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有する；
(c) 請求項18(b)のscFv HSA融合分子のscFv部分がHSAのC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-HSA-VH-X-VK-COOH および(ii) NH2-HSA-VK-X-VH-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、HSAはヒト血清アルブミンであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有する；
(d) 請求項18(c)の抗原結合性ポリペプチドにおいて、Fab HSA融合分子の重鎖部分がHSAのNまたはC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-VH-CH1-HSA-COOH および(ii) NH2-HSA-VH-CH1-COOH［ここで、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、CH1は重鎖定常ドメイン1であり、そしてHSAはヒト血清アルブミンである］からなる群より選択される式を有する；または
(e) 請求項18(c)の抗原結合性ポリペプチドにおいて、Fab HSA融合分子の軽鎖部分がHSAのNまたはC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-VK-CK-HSA-COOH および(ii) NH2-HSA-VK-CK-COOH［ここで、VKはヒト化抗体軽鎖可変領域であり、CKは軽鎖定常ドメインであり、そしてHSAはヒト血清アルブミンである］からなる群より選択される式を有する；
請求項18に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２０】
治療薬または診断薬にコンジュゲートされた、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２１】
(a) 治療薬が細胞毒性薬、放射性標識、免疫調節剤、ホルモン、酵素、オリゴヌクレオチド、光活性治療薬、およびこれらの組合せからなる群より選択される；または
(b) 診断薬が放射性標識、光活性診断薬、超音波増強剤、および非放射性標識からなる群より選択される；
請求項20に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２２】
(a) 前記ポリペプチドがLIGHTのアンタゴニストである；または
(b) 前記ポリペプチドがLIGHTのアゴニストではない；
請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、好ましくは約108M-1〜約1010M-1のKdでLIGHTと結合する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチドおよび担体を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
別の治療薬または診断薬をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項24または25に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患または症状を治療または診断する方法であって、前記疾患または症状が、炎症性疾患もしくは症状、免疫性疾患もしくは症状、悪性疾患もしくは症状、自己免疫疾患、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、移植拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、中枢神経系損傷、Th1介在性腸疾患、クローン病、乾癬、白血病、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、アテローム性動脈硬化症、肺癌、大腸癌、および肝炎からなる群より選択される、上記方法。
【請求項２７】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチドのいずれか1つをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項27に記載のポリヌクレオチドに機能的に連結されたプロモーター配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項27または28に記載のポリヌクレオチドで形質転換されている、単離された細胞。
【請求項３０】
請求項27または28に記載のポリヌクレオチドによりコードされた抗原結合性ポリペプチドを生産する方法であって、
a) 前記ポリヌクレオチドで形質転換された細胞を培養して、コードされた抗原結合性ポリペプチドを発現させること；および
b) そのように発現させた抗原結合性ポリペプチドを回収すること
を含む、上記方法。
【請求項１】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(1) X1YX2X3X4 (配列番号18)［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; そしてX4はアミノ酸Y、H、EまたはNである］のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(2) X5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17 (配列番号19)［ここで、X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; そしてX17はアミノ酸G、AまたはDである］のアミノ酸配列を含むCDR-H2; ならびに
(3) (i) WX18X19 (配列番号20);
(ii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28 (配列番号21); および
(iii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDF (配列番号22)
［ここで、X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、Sまたは Nであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; そしてX28はアミノ酸SまたはYである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(1) (i) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38 (配列番号38);
(ii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42 (配列番号39); および
(iii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42H (配列番号40)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(2) X43X44X45X46X47X48X49 (配列番号41)［ここで、X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; そしてX49はアミノ酸TまたはSである］のアミノ酸配列を含むCDR-L2; ならびに
(3) X50X51X52X53X54X55PX56T (配列番号42)［ここで、X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; そしてX56はアミノ酸LまたはYである］のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項３】
LIGHTポリペプチドと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチドであって、
(a) (1) X1Y X2X3X4 (配列番号18)［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; そしてX4はアミノ酸Y、H、EまたはNである］のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(2) X5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17 (配列番号19)［ここで、X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; そしてX17はアミノ酸G、AまたはDである］のアミノ酸配列を含むCDR-H2; ならびに
(3) (i) WX18X19 (配列番号20);
(ii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28 (配列番号21); および
(iii) X20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDF (配列番号22)
［ここで、X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、Sまたは Nであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; そしてX28はアミノ酸SまたはYである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域と；
(b) (1) (i) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38 (配列番号38);
(ii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42 (配列番号39); および
(iii) X29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42H (配列番号40)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHである］からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(2) X43X44X45X46X47X48X49 (配列番号41)［ここで、X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; そしてX49はアミノ酸TまたはSである］のアミノ酸配列を含むCDR-L2; ならびに
(3) X50X51X52X53X54X55PX56T (配列番号42)［ここで、X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; そしてX56はアミノ酸LまたはYである］のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域と
を含む、上記抗原結合性ポリペプチド。
【請求項４】
(1) (i) SSYIH (配列番号23);
(ii) DYYIY (配列番号26);
(iii) TYLIE (配列番号29);
(iv) TYWMN (配列番号32); および
(v) NYLIE (配列番号35)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1；
(2) (i) WIFPGSDITKYNEKFKG (配列番号24);
(ii) YIDPYNGGTKYNQKFKD (配列番号27);
(iii) VINPGTGETKYNENFRA (配列番号30);
(iv) MIHPSDSESRLNQKFID (配列番号33); および
(v) VINPGSGDTKYNENFKG (配列番号36)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2；ならびに
(3) (i) EDYGISTYSAMDF (配列番号25);
(ii) TSGSSWFPY (配列番号28);
(iii) WDR (配列番号31);
(iv) GNYVWAMDY (配列番号34); および
(v) WNY (配列番号37)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3
を含むヒト化抗体重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項５】
(1) (i) KASQDVGTAVA (配列番号43);
(ii) RASQSISNNLH (配列番号46);
(iii) RSSQNLVHSNGNTYFH (配列番号49);
(iv) RASKSVSTSGYTYMH (配列番号52); および
(v) RSSQSLLHSNGNTYFH (配列番号55)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1；
(2) (i) WASTRHT (配列番号44);
(ii) YTYQSIS (配列番号47);
(iii) KVSNRFS (配列番号50); および
(iv) ITSNLES (配列番号53)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2；ならびに
(3) (i) QQYSSYPLT (配列番号45);
(ii) QQSNRWPLT (配列番号48);
(iii) SQSTHVPYT (配列番号51); および
(iv) QHSRELPYT (配列番号54)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域を含む、請求項2に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項６】
(1) 前記CDR-H1がアミノ酸配列SYYIH (配列番号23)を含み;
(2) 前記CDR-H2がアミノ酸配列WIFPGSDITKYNEKFKG (配列番号24)を含み; そして
(3) 前記CDR-H3がアミノ酸配列EDYGISTYSAMDF (配列番号25)を含む、
請求項4に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項７】
(1) 前記CDR-L1がアミノ酸配列KASQDVGTAVA (配列番号43)を含み;
(2) 前記CDR-L2がアミノ酸配列WASTRHT (配列番号44)を含み; そして
(3) 前記CDR-L3がアミノ酸配列QQYSSYPLT (配列番号45)を含む、
請求項5に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項８】
(1) アミノ酸配列KASQDVGTAVA (配列番号43)を含むCDR-L1;
(2) アミノ酸配列WASTRHT (配列番号44)を含むCDR-L2; および
(3) アミノ酸配列QQYSSYPLT (配列番号45)を含むCDR-L3
を含むヒト化抗体軽鎖可変領域をさらに含む、請求項6に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項９】
ヒト化抗体重鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(1)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11 DTAVYYCARWX18X19WGQGTLVTVSS (配列番号1);
(2)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11DTAVYYCARX20X21X22X23X24X25X26X27X28WGQGTLVTVSS (配列番号2); および
(3)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX1YX2X3X4WVRQAPGQX'1LEWX'2GX5IX6PX7X8X9X10X11X12X13NX14X15FX16X17X'3X'4TX'5TX'6DX'7SX'8STX'9YMELSX'10LRSX'11DTAVYYCARX20X21X22X23X24X25X26X27X28AMDFWGQGTLVTVSS (配列番号3);
［ここで、X1はアミノ酸D、S、TまたはNであり; X2はアミノ酸Y、LまたはWであり; X3はアミノ酸IまたはMであり; X4はアミノ酸Y、H、EまたはNであり; X5はアミノ酸Y、M、VまたはWであり; X6はアミノ酸D、N、HまたはFであり; X7はアミノ酸Y、GまたはSであり; X8はアミノ酸N、S、TまたはDであり; X9はアミノ酸G、SまたはDであり; X10はアミノ酸G、D、EまたはIであり; X11はアミノ酸TまたはSであり; X12はアミノ酸KまたはRであり; X13はアミノ酸YまたはLであり; X14はアミノ酸QまたはEであり; X15はアミノ酸KまたはNであり; X16はアミノ酸K、IまたはRであり; X17はアミノ酸G、AまたはDであり; X18はアミノ酸DまたはNであり; X19はアミノ酸RまたはYであり; X20はアミノ酸E、TまたはGであり; X21はアミノ酸D、SまたはNであり; X22はアミノ酸YまたはGであり; X23はアミノ酸G、SまたはVであり; X24はアミノ酸I、SまたはWであり; X25はアミノ酸S、WまたはAであり; X26はアミノ酸T、FまたはMであり; X27はアミノ酸Y、PまたはDであり; X28はアミノ酸SまたはYであり;
さらにここで、X'1はアミノ酸RまたはGであり; X'2はアミノ酸MまたはIであり; X'3はアミノ酸KまたはRであり; X'4はアミノ酸VまたはAであり; X'5はアミノ酸M、LまたはIであり; X'6はアミノ酸VまたはRであり; X'7はアミノ酸TまたはKであり; X'8はアミノ酸A、IまたはTであり; X'9はアミノ酸VまたはAであり; X'10はアミノ酸RまたはSであり; そしてX'11はアミノ酸DまたはEである］
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１０】
ヒト化抗体重鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(a)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQRLEWMGWIFPGSDITKYNEKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDYGISTYSAMDFWGQGTLVTVSS (配列番号4);
(b)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYIYWVRQAPGQGLEWIGYIDPYNGGTKYNQKFKDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTSGSSWFPYWGQGTLVTVSS (配列番号5);
(c)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYIYWVRQAPGQGLEWIGYIDPYNGGTKYNQKFKDKATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTSGSSWFPYWGQGTLVTVSS (配列番号6);
(d)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYLIEWVRQAPGQGLEWMGVINPGTGETKYNENFRARVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWDRWGQGTLVTVSS (配列番号7); および
(e)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMNWVRQAPGQGLEWMGMIHPSDSESRLNQKFIDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNYVWAMDYWGQGTLVTVSS (配列番号8)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１１】
ヒト化抗体軽鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(1)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38WX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36PX'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48EDX'49X'50X'51YYCX50X51X52X53 X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号9);
(2)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42WX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36X'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48ED X'49X'50X'51YYCX50X51X52X53X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号10); および
(3)
X'12X'13X'14X'15TQX'16PX'17X'18X'19X'20X'21X'22X'23X'24X'25X'26X'27X'28X'29X'30CX29X30SX31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42HWX'31X'32QX'33PX'34X'35X'36X'37X'38LIX'39X43X44X45X46X47X48X49GX'40PX'41RFSGSGSGTX'42FTLX'43IX'44X'45X'46X'47X'48EDX'49X'50X'51YYCX50X51X52X53X54X55PX56TFGQGTX'52VEIKR (配列番号11)
［ここで、X29はアミノ酸KまたはRであり; X30はアミノ酸AまたはSであり; X31はアミノ酸QまたはKであり; X32はアミノ酸D、SまたはNであり; X33はアミノ酸V、IまたはLであり; X34はアミノ酸G、S、VまたはLであり; X35はアミノ酸T、NまたはHであり; X36はアミノ酸A、NまたはSであり; X37はアミノ酸V、L、NまたはGであり; X38はアミノ酸A、H、GまたはYであり; X39はアミノ酸NまたはTであり; X40はアミノ酸TまたはYであり; X41はアミノ酸YまたはMであり; X42はアミノ酸FまたはHであり; X43はアミノ酸W、Y、KまたはIであり; X44はアミノ酸A、TまたはVであり; X45はアミノ酸SまたはYであり; X46はアミノ酸T、QまたはNであり; X47はアミノ酸R、SまたはLであり; X48はアミノ酸H、I、FまたはEであり; X49はアミノ酸TまたはSであり; X50はアミノ酸QまたはSであり; X51はアミノ酸QまたはHであり; X52はアミノ酸SまたはYであり; X53はアミノ酸S、N、TまたはRであり; X54はアミノ酸S、R、HまたはEであり; X55はアミノ酸Y、W、VまたはLであり; X56はアミノ酸LまたはYであり;
さらにここで、X'12はアミノ酸DまたはEであり; X'13はアミノ酸IまたはVであり; X'14はアミノ酸VまたはQであり; X'15はアミノ酸MまたはLであり; X'16はアミノ酸SまたはTであり; X'17はアミノ酸S、D、AまたはLであり; X'18はアミノ酸S、TまたはFであり; X'19はアミノ酸LまたはQであり; X'20はアミノ酸A、SまたはPであり; X'21はアミノ酸VまたはAであり; X'22はアミノ酸SまたはTであり; X'23はアミノ酸P、LまたはVであり; X'24はアミノ酸GまたはKであり; X'25はアミノ酸E、QまたはDであり; X'26はアミノ酸R、KまたはPであり; X'27はアミノ酸AまたはVであり; X'28はアミノ酸TまたはSであり; X'29はアミノ酸IまたはLであり; X'30はアミノ酸S、TまたはNであり; X'31はアミノ酸FまたはYであり; X'32はアミノ酸QまたはLであり; X'33はアミノ酸KまたはRであり; X'34はアミノ酸GまたはDであり; X'35はアミノ酸QまたはKであり; X'36はアミノ酸A、SまたはPであり; X'37はアミノ酸K、RまたはQであり; X'38はアミノ酸LまたはRであり; X'39はアミノ酸YまたはKであり; X'40はアミノ酸VまたはIであり; X'41はアミノ酸S、AまたはDであり; X'42はアミノ酸DまたはEであり; X'43はアミノ酸KまたはTであり; X'44はアミノ酸SまたはNであり; X'45はアミノ酸SまたはRであり; X'46はアミノ酸VまたはLであり; X'47はアミノ酸QまたはEであり; X'48はアミノ酸P、AまたはSであり; X'49はアミノ酸F、AまたはVであり; X'50はアミノ酸AまたはGであり; X'51はアミノ酸TまたはVであり; そしてX'52はアミノ酸RまたはKである］
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
ヒト化抗体軽鎖可変領域が、以下のアミノ酸配列：
(a)
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGQGTKVEIKR (配列番号12);
(b)
EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISNNLHWYQQKPDQSPKLLIKYTYQSISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQSNRWPLTFGQGTKVEIKR (配列番号13);
(c)
EIVMTQSPATLSVSPGEKATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTYQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQSNRWPLTFGQGTRVEIKR (配列番号14);
(d)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQNLVHSNGNTYFHWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKVEIKR (配列番号15);
(e)
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQNLVHSNGNTYFHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGQGTKVEIKR (配列番号16); および
(f)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYTYMHWYQQKPGQPPKLLIYITSNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSRELPYTFGQGTKVEIKR (配列番号17)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１３】
請求項9〜10のいずれか一項に記載のヒト化重鎖と請求項11〜12のいずれか一項に記載のヒト化軽鎖を含む、LIGHTと特異的に結合する抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１４】
抗原結合性ポリペプチドが抗体分子、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、およびscFv分子からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１５】
(a)アミノ酸配列:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQRLEWMGWIFPGSDITKYNEKFKGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREDYGISTYSAMDFWGQGTLVTVSS (配列番号4)
を含む重鎖可変領域と；
(b)アミノ酸配列：
DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYPLTFGQGTKVEIKR (配列番号12)
を含む軽鎖可変領域と
を含む、請求項14に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記抗体分子がヒト重鎖定常領域とヒト軽鎖定常領域を含む、請求項15に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１７】
前記抗体分子がIgG分子である、請求項15〜16のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１８】
(a) 抗原結合性ポリペプチドがscFv分子である; または
(b) 抗原結合性ポリペプチドがscFv HSA融合分子である; または
(c) 抗原結合性ポリペプチドがFab HSA融合分子である、
請求項14に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項１９】
(a) 請求項18(a)のscFv分子が、(i) NH2-L-VH-X-VK-COOH および(ii) NH2-L-VK-X-VH-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有するポリペプチドを含む；
(b) 請求項18(b)のscFv HSA融合分子のscFv部分がHSAのN末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-L-VH-X-VK-HSA-COOH および(ii) NH2-L-VK-X-VH-HSA-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、HSAはヒト血清アルブミンであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有する；
(c) 請求項18(b)のscFv HSA融合分子のscFv部分がHSAのC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-HSA-VH-X-VK-COOH および(ii) NH2-HSA-VK-X-VH-COOH［ここで、Lはリーダー配列であり、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、Xは連結ポリペプチドであり、HSAはヒト血清アルブミンであり、そしてVKはヒト化抗体軽鎖可変領域である］からなる群より選択される式を有する；
(d) 請求項18(c)の抗原結合性ポリペプチドにおいて、Fab HSA融合分子の重鎖部分がHSAのNまたはC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-VH-CH1-HSA-COOH および(ii) NH2-HSA-VH-CH1-COOH［ここで、VHはヒト化抗体重鎖可変領域であり、CH1は重鎖定常ドメイン1であり、そしてHSAはヒト血清アルブミンである］からなる群より選択される式を有する；または
(e) 請求項18(c)の抗原結合性ポリペプチドにおいて、Fab HSA融合分子の軽鎖部分がHSAのNまたはC末端に発現され、そのポリペプチドが、(i) NH2-VK-CK-HSA-COOH および(ii) NH2-HSA-VK-CK-COOH［ここで、VKはヒト化抗体軽鎖可変領域であり、CKは軽鎖定常ドメインであり、そしてHSAはヒト血清アルブミンである］からなる群より選択される式を有する；
請求項18に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２０】
治療薬または診断薬にコンジュゲートされた、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２１】
(a) 治療薬が細胞毒性薬、放射性標識、免疫調節剤、ホルモン、酵素、オリゴヌクレオチド、光活性治療薬、およびこれらの組合せからなる群より選択される；または
(b) 診断薬が放射性標識、光活性診断薬、超音波増強剤、および非放射性標識からなる群より選択される；
請求項20に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２２】
(a) 前記ポリペプチドがLIGHTのアンタゴニストである；または
(b) 前記ポリペプチドがLIGHTのアゴニストではない；
請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２３】
前記ポリペプチドが、好ましくは約108M-1〜約1010M-1のKdでLIGHTと結合する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチド。
【請求項２４】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチドおよび担体を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
別の治療薬または診断薬をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項24または25に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患または症状を治療または診断する方法であって、前記疾患または症状が、炎症性疾患もしくは症状、免疫性疾患もしくは症状、悪性疾患もしくは症状、自己免疫疾患、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、移植拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、中枢神経系損傷、Th1介在性腸疾患、クローン病、乾癬、白血病、リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、アテローム性動脈硬化症、肺癌、大腸癌、および肝炎からなる群より選択される、上記方法。
【請求項２７】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗原結合性ポリペプチドのいずれか1つをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２８】
請求項27に記載のポリヌクレオチドに機能的に連結されたプロモーター配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項27または28に記載のポリヌクレオチドで形質転換されている、単離された細胞。
【請求項３０】
請求項27または28に記載のポリヌクレオチドによりコードされた抗原結合性ポリペプチドを生産する方法であって、
a) 前記ポリヌクレオチドで形質転換された細胞を培養して、コードされた抗原結合性ポリペプチドを発現させること；および
b) そのように発現させた抗原結合性ポリペプチドを回収すること
を含む、上記方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【公表番号】特表２０１２−５２１２１６（Ｐ２０１２−５２１２１６Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２１４４（Ｐ２０１２−５０２１４４）
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８１４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１１８０
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５１１２２９４４４）テバ バイオファーマスーティカルズ ユーエスエー，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２２日（２０１０．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８１４４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１１１８０
【国際公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【出願人】（５１１２２９４４４）テバ バイオファーマスーティカルズ ユーエスエー，インコーポレーテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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