ＲＥおよびＴＣトリカルボニル錯体のための配位子を含有する二官能性三座ピラゾリル
本発明は、一般式：（Ｉ）、式中、ｍは０または１であり；ＸはＮＲ４またはＳであり；Ｙは、ＳＲ５、ＮＨＲ５またはＰ（Ｒ５）２であり；Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され；Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６であり；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；そして、Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、３つ全部がＨであることはない、のキレート化剤に関する。本発明はさらに、該キレート化剤を使用する、放射性標識生体分子を製造するための方法およびキットに関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、放射性医薬の分野に属し、生体分子と、テクネチウムおよびレニウムで標識するためのカルボニル部分を連結する、新しいキレート化剤を提供する。特に、本発明は、部分［Ｍ（ＣＯ）３］＋（Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ、Ｍｎ）を安定化し、病んでいる組織に蓄積する生体分子に結合する、二官能性三座ピラゾリル−ポリアミン化合物、ピラゾリル−アミノチオエーテル化合物、ピラゾリル−ポリチオエーテル化合物、ピラゾリル−アミノホスフィン化合物およびピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物に関する。本発明は、キレーター自体、生体分子に結合しているキレーター、およびこれらのいずれかのカルボニルと錯体化したものに関する。加えて、本発明は、放射性標識した生体分子を提供するためのキット、およびそのような放射性標識化した分子の診断および治療における使用に関する。
【０００２】
癌の診断と治療は、化学、放射化学および医薬的観点から、依然としてかなりの入力を必要としている。高い比活性と特異性を有するインビトロおよびインビボで安定な腫瘍捜索化合物は、放射性医薬の分野において依然として重要な論点である。［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋および［Ｔｃ（ＣＯ）３］＋［１］に関する国際特許の公開以来、この酸化状態にかなりの関心が生じ、このことは医薬および核医学の分野に新しい展望を開いている。新しいキレート化剤の探索は、それらが生物学的ベクターの取込みの決定要因であるため、必須である。いくつかのキレート化剤は、特許［１、２］および刊行物［３、４、５］に記載されてきた。
【０００３】
本発明の目的は、二官能性キレート化剤のファミリーを拡大することである。
このことは、本発明により、一般式：
【化１】
式中、ｍは０または１であり；
ＸはＮＲ４またはＳであり；
Ｙは、ＳＲ５、ＮＨＲ５またはＰ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；そして、
ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、３つ全部がＨであることはない、
のキレート化剤により達成される。
【０００４】
これらの分子は、２つの官能基を一緒にする。一方は放射性金属を含む金属中心の安定化のためであり、様々なドナー原子のセットを含み、他方は関心のある分子に結合するための官能基である。
【０００５】
アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルから選択される。
【０００６】
アリールは、単環式Ｃ５−Ｃ８または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある。
ｎは、２、３、４、５または６、そして好ましくは２、３または４である。
【０００７】
該キレート化剤は、例えば、一般式：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−ポリアミンである。
【０００８】
あるいは、該キレート化剤は、一般式：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−アミノチオエーテルである。
【０００９】
また他の実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−ポリチオエーテルである。
【００１０】
また他の実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−アミノホスフィンである。
【００１１】
さらなる実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−チオエーテルホスフィンである。
【００１２】
本発明はさらに詳しくは、式中、ＸおよびＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤を提供する。
【００１３】
他の実施態様では、本発明は、式中、ＸおよびＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１４】
なお他の実施態様では、式中、ＸがＮであり、ＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤が提供される。
【００１５】
そのさらなる態様によると、本発明は、式中、ＸがＳであり、ＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１６】
本発明の他の態様によると、式中、ＸがＮであり、ＹがＰであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤が提供される。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、式中、ＸがＳであり、ＹがＰであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１８】
本発明のキレート化剤は、標的に対して高い特異性を有する標識化生体分子を達成するために、生体分子をカルボニル部分と連結するのに特に適する。故に、式Ｉ中、Ｒ６は生体分子であることができる。
該生体分子（ＢＭ）の可能な位置を、図１に示す。
【００１９】
該生体分子は、腫瘍の処置および診断に有用であり、本発明のキレーターに結合できるいずれのものでもよい。当業者は、本発明のキレーターを使用できる生体分子を確立することができるであろう。特に、該生体分子は、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、糖から選択される。
【００２０】
より具体的には、該生体分子は、抗体、ＣＣＫなどの腫瘍の受容体のリガンド、チオグルコース、グルコサミン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＣＣＫ、アネキシン、インターロイキン、成長因子、ステロイドホルモンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合する分子からなる群から選択される。他の生体分子は、グルコース、チオグルコース、神経伝達物質、ベンゾチオピラノン化合物、アニリノフタルイミド化合物、キナゾリン化合物、ピリドピリミジン化合物およびピロロピリミジン化合物などのチロシンキナーゼ活性の阻害因子であり得る。
【００２１】
本発明の特定の物質は、以下のものである：
【化７】
【００２２】
キレート化剤はすべて、それらに結合している生体分子があってもなくても、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）、テクネチウム（Ｔｃ）またはマンガン（Ｍｎ）である）のカルボニル部分と錯体化できる。
【００２３】
本発明のキレート化剤は、式中、ＸとＹが、ＮとＮ、ＮとＳ、ＳとＮ、ＳとＳ、ＮとＰ、またはＳとＰのいずれかであり得る、式Ｉに従う分子である。これらの組合せの各々は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の様々な組合せと組み合わせることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべての可能な組合せを表１に挙げる。表１中、アルキルはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルから選択され；アリールは、単環式Ｃ５−Ｃ８、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもあり、特にフェニルまたはベンジルであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたは上記定義の生体分子である。上記の可変部分の各々を表のものに置換することにより、本明細書で開示する請求項１の全化合物が得られる。
【００２４】
表１
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
【表１０】
【００３４】
【表１１】
【００３５】
【表１２】
【００３６】
【表１３】
【００３７】
【表１４】
【００３８】
【表１５】
【００３９】
【表１６】
【００４０】
【表１７】
【００４１】
【表１８】
【００４２】
【表１９】
【００４３】
【表２０】
【００４４】
【表２１】
【００４５】
【表２２】
【００４６】
【表２３】
【００４７】
【表２４】
【００４８】
【表２５】
【００４９】
【表２６】
【００５０】
【表２７】
【００５１】
【表２８】
【００５２】
【表２９】
【００５３】
【表３０】
【００５４】
【表３１】
【００５５】
【表３２】
【００５６】
【表３３】
【００５７】
【表３４】
【００５８】
【表３５】
【００５９】
【表３６】
【００６０】
【表３７】
【００６１】
【表３８】
【００６２】
【表３９】
【００６３】
【表４０】
【００６４】
【表４１】
【００６５】
【表４２】
【００６６】
本発明はまた、
ａ）キレーター−カルボニル錯体を形成するための条件下で、本発明のキレート化剤を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を得るために、該錯体を生体分子と接触させること、
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法に関する。この方法は、温度および極端なｐＨに敏感な生体分子の標識化に特に有用である。
【００６７】
この方法は、例えば、本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤をカルボニル部分と接触させるための第１の反応容器、生体分子を有する第２の容器、および、場合により、生体分子を反応の第１段階で得られるキレーター−カルボニル錯体と反応させるための第２の反応容器を含むキットを用いて実施できる。
【００６８】
別の実施態様では、本方法は、
ａ）キレーター−生体分子を得るために、本発明のキレート化剤を生体分子と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を形成するための条件下で、キレーター−生体分子を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法を提供する。
【００６９】
この方法を実施するためのキットは、例えば、本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤を生体分子と反応させるための第１の反応容器、カルボニル部分を有する第２の容器、および、場合により、反応の第１段階で得られるキレーター−生体分子をカルボニルと反応させるための第２の反応容器を含む。
【００７０】
本発明をさらに、以下の実施例で例示説明する。
【００７１】
実施例
導入
二官能性ピラゾリル−ポリアミン化合物、ピラゾリル−ポリチオエーテル、ピラゾリルアミノ−チオエーテル配位子、ピラゾリル−アミノホスフィン化合物およびピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物は、金属を安定化する異なるドナー原子のセットを含有し、例えば、モノクローナル抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび糖タンパク質などの捜索分子が結合できる異なる官能基を異なる位置で有する。それらはまた、分子の物理化学的特性を調整するために、異なる置換基およびアルキル鎖を骨格の異なる位置で有することもできる。
【００７２】
一般的な概要を図１に示す。これは、［Ｍ（ＣＯ）３］＋（Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ、Ｍｎ）のタイプの金属フラグメントについて可能な組合せを示している。本発明の主題である５つの異なるタイプの二官能性三座ピラゾリル含有配位子を、図２に図解的に記載する。
【００７３】
本発明を明確にすることを専ら意図する図３−６で、本発明をさらに例示説明する。この配位子のファミリーは、熱力学的に安定な錯体をもたらし、骨格の多様性は、化合物の物理化学的特性を、そして明らかに薬物動態を調整するために、重要な要因である。図６では、実施例として言及されるいくつかのＲｅおよびＴｃ錯体が図解的に表される。
【００７４】
材料と方法
１. ２−［２−（ピラゾール−１−イル）エチルイミノ］エチルアミン（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）（１）の合成（図３参照）
テトラヒドロフラン中の１−（２−ブロモエチル）ピラゾール［６ｄ］（１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水中のエチレンジアミン（０.２４ｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を４時間還流させた。ＴＨＦを真空下で除去し、水相をジクロロメタンで洗浄した。真空下で乾燥させた後、ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２（１）と公式化される黄色油状物を得た。
収率：５０％
1H-NMR (D2O): 7.53 (d, H(3)pz, 1H); 7.45 (d, H(5)pz, 1H); 6.23 (t, H(4)pz, 1H); 4.14 (t, CH2, 2H); 2.91 (t, CH2, 2H); 2.77 (t, CH2, 2H); 2.62 (t, CH2, 2H).
【００７５】
２. ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ］（ＣＨ２）２ＮＨ２（４）の合成（図３参照）
２.１. ＢＯＣ−ＯＮ保護
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１（１.１ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢＯＣ−ＯＮ（１.７ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体残渣を水に溶解し、クロロホルムで３回洗浄し、２を油状物として得た。収率：６８％。1H-NMR (D2O): 7.55 (d, H(3)pz, 1H); 7.47 (d, H(5)pz, 1H); 6.24 (t, H(4)pz, 1H); 4.38 (t, CH2, 2H); 3.40 (t, CH2, 2H); 3.20 (t, CH2, 2H); 2.99 (t, CH2, 2H); 1.25 (s, CH3, 9H).
【００７６】
２.２. エチル４−ブロモブチレートのアルキル化、加水分解および脱保護
化合物２（７５７ｍｇ；３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解した。炭酸カリウム（８２９ｍｇ；６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを溶液に添加し、エチル４−ブロモブチレート（８５８ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３日間還流させた後、上清を濾過により分離し、真空乾燥させ、３を得た。この化合物（７３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の水性溶液に溶解し、１日室温で反応させた。次いで、溶液をＨＣｌ １Ｎで中和し、真空乾燥させた。固体残渣をメタノールに溶解し、沈殿する塩を濾過し、溶媒を真空下で除去し、４と公式化される黄色／茶色の油状物を得た。収率：（５０％）。
1H-NMR (D2O): 7.78 (d, H(3)pz, 1H); 7.64 (d, H(5)pz, 1H); 6.42 (t, H(4)pz, 1H); 4.36 (t, CH2, 2H); 3.10 (t, CH2, 2H); 3.02 (t, CH2, 2H); 2.86 (t, CH2, 2H); 2.64 (t, CH2, 2H); 2.15 (t, CH2, 2H); 1.68 (q, CH2, 2H).
【００７７】
３. 合成（４−カルボキシル）ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２（７）（図３参照）
３.１. エチルＮ−２−ヒドロキシエチル−４−ピラゾールカルボキシレート（５）
ピラゾール化合物［７］を製造するための古典的アプローチを使用して、化合物５を製造した。エチル２−ホルミル−３−オキソプロピオネート（２.８０ｇ；２０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１.４４ｇ；２０ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、エチル２−ホルミル−３−オキソプロピオネートの溶液に滴下して添加した。反応混合物を終夜室温で静置した。溶媒を真空で除去し、黄色油状物を得た。収率：９５％
1H-NMR (CDCl3): 7.93 (s, H(3)pz, 1H); 7.91 (s, H(5)pz, 1H); 4.30-4.22 (m, CH2+OCH2, 5H); 3.99 (t, CH2, 2H); 1.30 (t, CH3, 3H).
【００７８】
３.２. エチルＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−４−ピラゾールカルボキシレート（６）
エチルＮ−２−ヒドロキシエチル−４−ピラゾールカルボキシレート（５）（２.７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２.８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の溶液に懸濁し、０℃に冷却した。水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０.６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間滴下して添加した。次いで、混合物を室温に到達させ、終夜激しく撹拌した。アセトンを蒸発させ、水性溶液をクロロホルムで３回抽出し、黄色油状物を得た。収率：６０％
1H-NMR (CDCl3): 7.82 (s, H(3)pz, 1H); 7.76 (s, H(5)pz, 1H); 7.61 (d, H(ph), 2H); 7.26 (d, H(ph), 2H); 4.35 (q, OCH2, 2H); 4.24 (t, CH2, 2H); 2.15 (s, CH3, 3H) 1.33 (t, CH2, 2H).
【００７９】
化合物７を次の通りに製造した。エチレンジアミン（１６ｍｌ；０.２４ｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（９.６ｇ；０.２４ｍｏｌ）の溶液に溶解した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチルＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−４−ピラゾールカルボキシレート（６）（４.０６ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液をエチレンジアミン溶液に滴下して添加した。反応混合物を２４時間還流した。その後、溶媒を真空で除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール−ＮＨ３／メタノール（５０：５０））により生成物を精製し、暗黄色固体を得た。収率：５０％。
1H-NMR (D2O): δ 7.80 (s, H(3)pz, 1H); 7.64 (s, H(5)pz, 1H); 4.27 (t, CH2, 2H); 3.24 (t, CH2, 2H); 3.11-3.00 (m, 2CH2, 4H). IV (KBr) (ν/cm-1): 1690 (C=O).
【００８０】
４. ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＧｌｙＧｌｙＯＥｔ）］（ＣＨ２）２ＮＨ２（１３）の合成（図４）
４.１. ＢＯＣ−ＯＮ保護（９）
化合物８（３.４１ｇ、１８.７１ｍｍｏｌ）［４ｃ］をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−１０℃ないし０℃の温度に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＢＯＣ−ＯＮ（４.６０ｇ、１８.７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を２時間０℃で撹拌し、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０.５、１００％ＭｅＯＨ）でモニターして８の完全な変換に至った。次いで、反応混合物を室温に温め、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物９を定量的収量（１Ｈ−ＮＭＲによる）で、粘性の高い無色油状物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.76 (s, ピラゾール, 1H), 5.08 (s br., NH, 1H), 4.04 (t, CH2, 2H), 3.18 (m, CH2, 2H), 2.99 (t, CH2, 2H), 2.72 (t, CH2, 2H), 2.18 (s, CH3, 3H), 2.20 (s, CH3, 3H), 1.40 (s, C(CH3)3, 9H).
【００８１】
４.２. ３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ］（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣ（１１）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の粗生成物９（１.０２ｇ）の撹拌溶液に、エチル４−ブロモブチレート（１.４ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.００ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを添加した。得られた懸濁液を激しい撹拌下で１１日間、反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.４、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターしながら反応させる。懸濁液中の白色固体を濾過により除去した後、溶媒を真空で蒸発させ、淡黄色粘性油状物を得た。粗生成物を、適切なシリカゲルカラムで、７５−１００％酢酸エチル／ヘキサン（勾配）用いてクロマトグラフィーし、１０を淡黄色粘性油状物として得、それを数日間室温で静置して凝固させた。収量：０.７３ｇ（５１％収率）
【００８２】
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の１０（４.６ｇ、１１.６０ｍｍｏｌ）の溶液および水性ＮａＯＨ（８.３ｍＬの１４Ｎ ＮａＯＨ溶液、１１６.０ｍｍｏｌ）を８時間還流した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりモニターした。ＨＣｌ ４Ｎ（ｐＨ６−７）で中和した後、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を適切なシリカゲルカラムで１０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーし、１１を高粘性無色油状物として得た。それを数日間静置して結晶化させた。収量：２.８２ｇ（６６％）。
【００８３】
化合物１０：1H-NMR (CDCl3): δ 5.75 (s, ピラゾール, 1H), 4.09 (q, CH2, 2H), 3.98 (s br., CH2, 2H), 3.08 (s br., CH2, 2H), 2.78 (s br., CH2, 2H), 2.45-2.51 (m, CH2, 4H), 2.23 (s, CH3, 3H), 2.18 (m, CH3, CH2, 5H), 1.63 (s br., CH2, 2H), 1.41 (s, C(CH3)3, 9H), 1.23 (t, CH3, 3H).
化合物１１：1H-NMR (CDCl3): δ 5.81 (s, ピラゾール, 1H), 4.93(s br., NH, 1H) 4.12 (t br., CH2, 2H), 3.04 (q br., CH2, 2H), 2.86 (t br., CH2, 2H), 2.58-2.64 (m, CH2, 4H), 2.42 (t, CH2, 2H), 2.24 (s, CH3, 3H), 2.19 (s, CH3, 3H), 1.79 (m, CH2, 2H), 1.40 (s, C(CH3)3, 9H).
【００８４】
化合物３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＧｌｙＧｌｙＯＥｔ］（ＣＨ２）２ＮＨ２（１３）を以下の通りに製造した（図４参照）。
ＣＨ３ＣＮ（４８ｍＬ）中の１１（１.５１ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＧｌｙＧｌｙエチルエステル塩酸塩（０.５７ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.２４ｇ、１２.２７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１.５５ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間、室温、窒素下で撹拌した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.８、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターした。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、適切なシリカゲルカラムで、３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーにより精製し、１２を粘性無色油状物として得た。収率：１.２３ｇ（５９％）。
【００８５】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２５ｍＬ／４.１ｍＬ）中の３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＧｌｙＧｌｙＯＥｔ］（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣ（１２）（１.２３ｇ、２.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間反応させた。反応をＴＬＣ（Ｒｆ＝０.４、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりモニターした。溶媒およびＴＦＡを減圧下で蒸発させ、高粘性の淡黄色油状物を得た。この油状物を水に溶解し、ＮａＯＨ １Ｎ（ｐＨ７−８）で中和し、溶媒を蒸発乾固した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２。化合物を適切なシリカゲルカラムで２０−４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製し、１３を粘性無色油状物として得た。収量：０.９７ｇ（９８％）。
【００８６】
化合物１２：1H-NMR (CDCl3): δ 8.66 (s br., NH, 1H), 7.00 (s br., NH, 1H), 5.80 (s, ピラゾール, 1H), 4.91 (s br., NH, 1H) 4.15 (q., CH2, 2H), 4.04 (s br., CH2, 2H), 3.97 (d, CH2, 2H), 3.90 (d, CH2, 2H), 2.89 (s br., CH2, 2H), 2.69 (s br., CH2, 2H), 2.51 (s br., CH2, 2H), 2.39 (s br., CH2, 2H), 2.30 (s br., CH2, 2H), 2.20 (s, CH3, 3H), 2.18 (s, CH3, 3H), 1.74 (s br., CH2, 2H), 1.38 (s, C(CH3)3, 9H), 1.23 (t, CH3, 3H).
化合物１３：1H-NMR (CD3OD): δ 5.84 (s, ピラゾール, 1H), 4.17 (q, CH2, 2H), 4.06 (t, CH2, 2H), 3.91 (d, CH2, 4H), 2.97 (t, CH2, 2H), 2.71-2.80 (m, CH2, 4H), 2.51 (t, CH2, 2H), 2.25 (s, CH3, 3H), 2.15 (s, CH3, 3H), 2.12 (t, CH2, 2H), 1.66 (m, CH2, 2H), 1.25 (t, CH3, 3H).
【００８７】
５. ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）ＣＯＯＥｔ（１６）の合成（図５）
５.１ ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＨ（１４）の合成
ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ０.７０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を水中のＮａＯＨ０.４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と混合し、溶液を５分間還流した。この溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−３,５−ジメチルピラゾール２.７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加し、続いて３時間穏やかに還流した。混合物をクロロホルムで抽出し、そこから真空下で乾燥の後、１.６２ｇの１４を黄色油状物として得た（８.１０ｍｍｏｌ、８１％）。
化合物１４：1H-NMR (CDCl3): 5.67 (s, pz-H, 1H); 4.39 (s, OH, 1H); 4.03 (t, CH2, 2H); 3.60 (t,CH2, 2H); 2.83 (t, CH2, 2H); 2.50 (t, CH2, 2H); 2.14 (s, CH3, 3H); 2.09 (s, CH3, 3H).
【００８８】
５.２ ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｂｒ（１５）の合成
ＰＢｒ３０.１９ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を、クロロホルムに溶解した１４（０.４０ｇ、２ｍｍｏｌ）に添加し、生じた溶液を２４時間Ｎ２下で還流した。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌで処理した。有機相を分離し、クロロホルムを真空下で除去し、０.３２９ｇの１５を黄色油状物として得た（１.２５ｍｍｏｌ、６３％）。
1H-NMR (CDCl3): 5.82 (s, pz-H, 1H); 4.15 (t, CH2, 2H); 3.36 ( t, CH2, 2H); 3.00 (t, CH2, 2H); 2.70 (t, CH2, 2H); 2.26 (s, CH3, 3H); 2.23 (s, CH3, 3H).
【００８９】
Ｎ２下、乾燥エタノールを金属のナトリウム（０.１５ｇ、４.５６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温でナトリウムエトキシドに完全に変換するまで撹拌した。この混合物にエチル２−メルカプトアセテート（０.５０ｍｌ、４.５６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液を滴下して添加し、続いてエタノール中の３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｂｒ（１５）１.２０ｇ（４.５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、生じた油状物をクロロホルムに溶解した。水で洗浄後、有機相を真空下で乾燥させ、１.００ｇの１６を黄色油状物として得た（３.３ｍｍｏｌ、７２.４％）。
化合物１６：1H-NMR (CDCl3): 5.82 (s, pz-H, 1H); 4.14 (m, CH2, CH2-COO, 4H); 3.25 (s, CH2, 2H); 2.92 (t, CH2, 2H); 2.75 (t, CH2, 2H); 2.57 (t, CH2, 2H); 2.2 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H); 1.25 (t, CH3, 3H).
【００９０】
６. ＲｅおよびＴｃ化合物（図６参照）
６.１. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］Ｂｒ（１７ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の化合物１（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）２０ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）と混合し、溶液を２時間還流した。次いで、体積を真空下で減らし、混合物を４℃で白色固体が沈殿するまで静置した。収率：＞９０％（１Ｈ−ＮＭＲによる）。
1H-NMR (D2O): 7.82 (d, H(3)pz, 1H); 7.76 (d, H(5)pz, 1H); 6.54 (s br, NH, 1H); 6.39 (t, H(4)pz, 1H); 4.86 (s, largo, NH2, 1H); 4.43 (m, CH2, 1H); 4.16 (m, CH2, 1H); 3.94 (s, largo, NH2, 1H); 3.50 (m, CH2, 1H); 2.87 (m, CH2, 1H); 2.71 (m, CH2, 2H); 2.48 (m, CH2, 1H); 2.08 (m, CH2, 1H).
【００９１】
６.２. ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（κ３−ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］＋（１７ｂ）の合成
化合物１（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）１０−４Ｍの溶液１００μｌを、リン酸緩衝液中の［９９ｍＴｃ（ＯＨ）３（ＣＯ）３］＋（１−２ｍＣｉ）１ｍｌに添加した。溶液を３０分間１００℃でインキュベートし、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。放射化学的純度は＞９０％であった。
【００９２】
６.３. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−（４−カルボン酸）ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］Ｂｒ（１８ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の２６ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）の化合物７と混合し、溶液を２時間還流した。次いで、体積を真空下で減らし、混合物を４℃で白色固体が沈殿するまで静置した。
収率：＞９０％（１Ｈ−ＮＭＲによる）
1H-NMR (D2O): δ 8.22 (s, H(3)pz, 1H); 8.20 (s, H(5)pz, 1H); 6.62 (s, largo, NH, 1H); 4.94 (s, largo, NH2, 1H); 4.43 (m, CH2, 1H); 4.25 (m, CH2, 1H); 4.05 (s, largo, NH2, 1H); 3.52 (m, CH2, 1H); 2.92 (m, CH2, 1H); 2.76 (m, CH2, 2H); 2.53 (m, CH2, 1H); 2.14 (m, CH2, 1H).
IV (KBr) (ν/cm-1): 2010 (C=O); 1885 (C=O); 1690 (C=O 配位子)
【００９３】
６.４. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２（ｇｌｙｇｌｙ）ＮＨ２）］Ｂｒ（１９ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の５３ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）の配位子１３と混合し、溶液を終夜還流した。
収率：１００％（１Ｈ−ＮＭＲによる）
1H-NMR (D2O): δ 6.04 (s, H(4)pz, 1H); 5.05 (s, br, NH2, 1H); 4.36-4.31 (m, CH2, 1H); 4.16-4.04 (m, CH2, 1H); 3.88 (s, NHCH2CO, 2H); 3.84 (s, NHCH2CO, 2H); 3.65 (s, br, NH2, 1H); 3.53 (m, CH2, 1H); 3.30 (m, CH2, 2H); 2.86 (m, CH2, 1H); 2.74 (m, CH2, 2H); 2.57 (m, CH2, 1H); 2.40 (m, CH2, 1H); 2.31 (m, CH2, 1H); 2.73 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H); 2.10 (m, CH2, 1H); 1.95 (m, CH2, 1H).
【００９４】
６.５. ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（κ３−３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２（ｇｌｙｇｌｙ）ＮＨ２）］＋（１９ｂ）の合成
１３（１０−３Ｍ）の溶液１００ｍｌを、リン酸緩衝液中の［９９ｍＴｃ（ＯＨ）３（ＣＯ）３］＋（１−２ｍＣｉ）の溶液１ｍｌに添加した。溶液を１時間１００℃でインキュベートし、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。放射化学純度は＞９０％であった。
【００９５】
７. ピラゾリル−アミノホスフィン化合物の合成（図７）
本発明のピラゾリル−アミノホスフィン化合物の製造は、１−（２−アミノエチル）ピラゾール化合物を（２−ブロモエチル）リン酸ジエチルエステルによりアルキル化し、ピラゾール−アミノ−ホスホネート誘導体（化合物ａ）を得ることを含む。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）による化合物ａの還元により、第一級ホスフィン（化合物ｂ）を得、それを酸性媒体中のホルムアルデヒドによる処理で最終キレーター（化合物ｃ）に変換する (Katti et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 1554 (2000)。
【００９６】
８. ピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物（図８）の合成
本発明のピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物の製造は、１−（２−メルカプトエチル）ピラゾール化合物を（２−ブロモエチル）リン酸ジエチルエステルと反応させ、ピラゾール−チオエーテル−ホスホネート誘導体（化合物ｄ）を得ることを含む（Katti et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38, 2020 (1999）。水素化リチウムアルミニウムにより化合物ｄを還元し、続いて得られた第一級ホスフィン（化合物ｅ）を酸性媒体中のホルムアルデヒドで処理し、最終キレーター（化合物ｆ）を得る。
【００９７】
参考文献
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【００９８】
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[7] Holzer et al, J. Heterocyclic Chem. 130 (1993) 865
【図面の簡単な説明】
【００９９】
（原文に記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、放射性医薬の分野に属し、生体分子と、テクネチウムおよびレニウムで標識するためのカルボニル部分を連結する、新しいキレート化剤を提供する。特に、本発明は、部分［Ｍ（ＣＯ）３］＋（Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ、Ｍｎ）を安定化し、病んでいる組織に蓄積する生体分子に結合する、二官能性三座ピラゾリル−ポリアミン化合物、ピラゾリル−アミノチオエーテル化合物、ピラゾリル−ポリチオエーテル化合物、ピラゾリル−アミノホスフィン化合物およびピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物に関する。本発明は、キレーター自体、生体分子に結合しているキレーター、およびこれらのいずれかのカルボニルと錯体化したものに関する。加えて、本発明は、放射性標識した生体分子を提供するためのキット、およびそのような放射性標識化した分子の診断および治療における使用に関する。
【０００２】
癌の診断と治療は、化学、放射化学および医薬的観点から、依然としてかなりの入力を必要としている。高い比活性と特異性を有するインビトロおよびインビボで安定な腫瘍捜索化合物は、放射性医薬の分野において依然として重要な論点である。［Ｒｅ（ＣＯ）３］＋および［Ｔｃ（ＣＯ）３］＋［１］に関する国際特許の公開以来、この酸化状態にかなりの関心が生じ、このことは医薬および核医学の分野に新しい展望を開いている。新しいキレート化剤の探索は、それらが生物学的ベクターの取込みの決定要因であるため、必須である。いくつかのキレート化剤は、特許［１、２］および刊行物［３、４、５］に記載されてきた。
【０００３】
本発明の目的は、二官能性キレート化剤のファミリーを拡大することである。
このことは、本発明により、一般式：
【化１】
式中、ｍは０または１であり；
ＸはＮＲ４またはＳであり；
Ｙは、ＳＲ５、ＮＨＲ５またはＰ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；そして、
ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、３つ全部がＨであることはない、
のキレート化剤により達成される。
【０００４】
これらの分子は、２つの官能基を一緒にする。一方は放射性金属を含む金属中心の安定化のためであり、様々なドナー原子のセットを含み、他方は関心のある分子に結合するための官能基である。
【０００５】
アルキルは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルから選択される。
【０００６】
アリールは、単環式Ｃ５−Ｃ８または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある。
ｎは、２、３、４、５または６、そして好ましくは２、３または４である。
【０００７】
該キレート化剤は、例えば、一般式：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−ポリアミンである。
【０００８】
あるいは、該キレート化剤は、一般式：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−アミノチオエーテルである。
【０００９】
また他の実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−ポリチオエーテルである。
【００１０】
また他の実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−アミノホスフィンである。
【００１１】
さらなる実施態様では、該キレート化剤は、一般式：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである、
のピラゾリル−チオエーテルホスフィンである。
【００１２】
本発明はさらに詳しくは、式中、ＸおよびＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤を提供する。
【００１３】
他の実施態様では、本発明は、式中、ＸおよびＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１４】
なお他の実施態様では、式中、ＸがＮであり、ＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤が提供される。
【００１５】
そのさらなる態様によると、本発明は、式中、ＸがＳであり、ＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１６】
本発明の他の態様によると、式中、ＸがＮであり、ＹがＰであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤が提供される。
【００１７】
他の実施態様では、本発明は、式中、ＸがＳであり、ＹがＰであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、単環式アリール、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８アリール（場合によりアルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある）、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表１に挙げる通りである、式Ｉのキレート化剤に関する。
【００１８】
本発明のキレート化剤は、標的に対して高い特異性を有する標識化生体分子を達成するために、生体分子をカルボニル部分と連結するのに特に適する。故に、式Ｉ中、Ｒ６は生体分子であることができる。
該生体分子（ＢＭ）の可能な位置を、図１に示す。
【００１９】
該生体分子は、腫瘍の処置および診断に有用であり、本発明のキレーターに結合できるいずれのものでもよい。当業者は、本発明のキレーターを使用できる生体分子を確立することができるであろう。特に、該生体分子は、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、糖から選択される。
【００２０】
より具体的には、該生体分子は、抗体、ＣＣＫなどの腫瘍の受容体のリガンド、チオグルコース、グルコサミン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＣＣＫ、アネキシン、インターロイキン、成長因子、ステロイドホルモンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合する分子からなる群から選択される。他の生体分子は、グルコース、チオグルコース、神経伝達物質、ベンゾチオピラノン化合物、アニリノフタルイミド化合物、キナゾリン化合物、ピリドピリミジン化合物およびピロロピリミジン化合物などのチロシンキナーゼ活性の阻害因子であり得る。
【００２１】
本発明の特定の物質は、以下のものである：
【化７】
【００２２】
キレート化剤はすべて、それらに結合している生体分子があってもなくても、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）、テクネチウム（Ｔｃ）またはマンガン（Ｍｎ）である）のカルボニル部分と錯体化できる。
【００２３】
本発明のキレート化剤は、式中、ＸとＹが、ＮとＮ、ＮとＳ、ＳとＮ、ＳとＳ、ＮとＰ、またはＳとＰのいずれかであり得る、式Ｉに従う分子である。これらの組合せの各々は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の様々な組合せと組み合わせることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のすべての可能な組合せを表１に挙げる。表１中、アルキルはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルから選択され；アリールは、単環式Ｃ５−Ｃ８、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもあり、特にフェニルまたはベンジルであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたは上記定義の生体分子である。上記の可変部分の各々を表のものに置換することにより、本明細書で開示する請求項１の全化合物が得られる。
【００２４】
表１
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
【表１０】
【００３４】
【表１１】
【００３５】
【表１２】
【００３６】
【表１３】
【００３７】
【表１４】
【００３８】
【表１５】
【００３９】
【表１６】
【００４０】
【表１７】
【００４１】
【表１８】
【００４２】
【表１９】
【００４３】
【表２０】
【００４４】
【表２１】
【００４５】
【表２２】
【００４６】
【表２３】
【００４７】
【表２４】
【００４８】
【表２５】
【００４９】
【表２６】
【００５０】
【表２７】
【００５１】
【表２８】
【００５２】
【表２９】
【００５３】
【表３０】
【００５４】
【表３１】
【００５５】
【表３２】
【００５６】
【表３３】
【００５７】
【表３４】
【００５８】
【表３５】
【００５９】
【表３６】
【００６０】
【表３７】
【００６１】
【表３８】
【００６２】
【表３９】
【００６３】
【表４０】
【００６４】
【表４１】
【００６５】
【表４２】
【００６６】
本発明はまた、
ａ）キレーター−カルボニル錯体を形成するための条件下で、本発明のキレート化剤を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を得るために、該錯体を生体分子と接触させること、
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法に関する。この方法は、温度および極端なｐＨに敏感な生体分子の標識化に特に有用である。
【００６７】
この方法は、例えば、本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤をカルボニル部分と接触させるための第１の反応容器、生体分子を有する第２の容器、および、場合により、生体分子を反応の第１段階で得られるキレーター−カルボニル錯体と反応させるための第２の反応容器を含むキットを用いて実施できる。
【００６８】
別の実施態様では、本方法は、
ａ）キレーター−生体分子を得るために、本発明のキレート化剤を生体分子と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を形成するための条件下で、キレーター−生体分子を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法を提供する。
【００６９】
この方法を実施するためのキットは、例えば、本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤を生体分子と反応させるための第１の反応容器、カルボニル部分を有する第２の容器、および、場合により、反応の第１段階で得られるキレーター−生体分子をカルボニルと反応させるための第２の反応容器を含む。
【００７０】
本発明をさらに、以下の実施例で例示説明する。
【００７１】
実施例
導入
二官能性ピラゾリル−ポリアミン化合物、ピラゾリル−ポリチオエーテル、ピラゾリルアミノ−チオエーテル配位子、ピラゾリル−アミノホスフィン化合物およびピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物は、金属を安定化する異なるドナー原子のセットを含有し、例えば、モノクローナル抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび糖タンパク質などの捜索分子が結合できる異なる官能基を異なる位置で有する。それらはまた、分子の物理化学的特性を調整するために、異なる置換基およびアルキル鎖を骨格の異なる位置で有することもできる。
【００７２】
一般的な概要を図１に示す。これは、［Ｍ（ＣＯ）３］＋（Ｍ＝Ｒｅ、Ｔｃ、Ｍｎ）のタイプの金属フラグメントについて可能な組合せを示している。本発明の主題である５つの異なるタイプの二官能性三座ピラゾリル含有配位子を、図２に図解的に記載する。
【００７３】
本発明を明確にすることを専ら意図する図３−６で、本発明をさらに例示説明する。この配位子のファミリーは、熱力学的に安定な錯体をもたらし、骨格の多様性は、化合物の物理化学的特性を、そして明らかに薬物動態を調整するために、重要な要因である。図６では、実施例として言及されるいくつかのＲｅおよびＴｃ錯体が図解的に表される。
【００７４】
材料と方法
１. ２−［２−（ピラゾール−１−イル）エチルイミノ］エチルアミン（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）（１）の合成（図３参照）
テトラヒドロフラン中の１−（２−ブロモエチル）ピラゾール［６ｄ］（１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水中のエチレンジアミン（０.２４ｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を４時間還流させた。ＴＨＦを真空下で除去し、水相をジクロロメタンで洗浄した。真空下で乾燥させた後、ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２（１）と公式化される黄色油状物を得た。
収率：５０％
1H-NMR (D2O): 7.53 (d, H(3)pz, 1H); 7.45 (d, H(5)pz, 1H); 6.23 (t, H(4)pz, 1H); 4.14 (t, CH2, 2H); 2.91 (t, CH2, 2H); 2.77 (t, CH2, 2H); 2.62 (t, CH2, 2H).
【００７５】
２. ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ］（ＣＨ２）２ＮＨ２（４）の合成（図３参照）
２.１. ＢＯＣ−ＯＮ保護
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１（１.１ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢＯＣ−ＯＮ（１.７ｇ；７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体残渣を水に溶解し、クロロホルムで３回洗浄し、２を油状物として得た。収率：６８％。1H-NMR (D2O): 7.55 (d, H(3)pz, 1H); 7.47 (d, H(5)pz, 1H); 6.24 (t, H(4)pz, 1H); 4.38 (t, CH2, 2H); 3.40 (t, CH2, 2H); 3.20 (t, CH2, 2H); 2.99 (t, CH2, 2H); 1.25 (s, CH3, 9H).
【００７６】
２.２. エチル４−ブロモブチレートのアルキル化、加水分解および脱保護
化合物２（７５７ｍｇ；３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解した。炭酸カリウム（８２９ｍｇ；６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを溶液に添加し、エチル４−ブロモブチレート（８５８ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３日間還流させた後、上清を濾過により分離し、真空乾燥させ、３を得た。この化合物（７３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の水性溶液に溶解し、１日室温で反応させた。次いで、溶液をＨＣｌ １Ｎで中和し、真空乾燥させた。固体残渣をメタノールに溶解し、沈殿する塩を濾過し、溶媒を真空下で除去し、４と公式化される黄色／茶色の油状物を得た。収率：（５０％）。
1H-NMR (D2O): 7.78 (d, H(3)pz, 1H); 7.64 (d, H(5)pz, 1H); 6.42 (t, H(4)pz, 1H); 4.36 (t, CH2, 2H); 3.10 (t, CH2, 2H); 3.02 (t, CH2, 2H); 2.86 (t, CH2, 2H); 2.64 (t, CH2, 2H); 2.15 (t, CH2, 2H); 1.68 (q, CH2, 2H).
【００７７】
３. 合成（４−カルボキシル）ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２（７）（図３参照）
３.１. エチルＮ−２−ヒドロキシエチル−４−ピラゾールカルボキシレート（５）
ピラゾール化合物［７］を製造するための古典的アプローチを使用して、化合物５を製造した。エチル２−ホルミル−３−オキソプロピオネート（２.８０ｇ；２０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１.４４ｇ；２０ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、エチル２−ホルミル−３−オキソプロピオネートの溶液に滴下して添加した。反応混合物を終夜室温で静置した。溶媒を真空で除去し、黄色油状物を得た。収率：９５％
1H-NMR (CDCl3): 7.93 (s, H(3)pz, 1H); 7.91 (s, H(5)pz, 1H); 4.30-4.22 (m, CH2+OCH2, 5H); 3.99 (t, CH2, 2H); 1.30 (t, CH3, 3H).
【００７８】
３.２. エチルＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−４−ピラゾールカルボキシレート（６）
エチルＮ−２−ヒドロキシエチル−４−ピラゾールカルボキシレート（５）（２.７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（２.８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の溶液に懸濁し、０℃に冷却した。水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０.６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間滴下して添加した。次いで、混合物を室温に到達させ、終夜激しく撹拌した。アセトンを蒸発させ、水性溶液をクロロホルムで３回抽出し、黄色油状物を得た。収率：６０％
1H-NMR (CDCl3): 7.82 (s, H(3)pz, 1H); 7.76 (s, H(5)pz, 1H); 7.61 (d, H(ph), 2H); 7.26 (d, H(ph), 2H); 4.35 (q, OCH2, 2H); 4.24 (t, CH2, 2H); 2.15 (s, CH3, 3H) 1.33 (t, CH2, 2H).
【００７９】
化合物７を次の通りに製造した。エチレンジアミン（１６ｍｌ；０.２４ｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（９.６ｇ；０.２４ｍｏｌ）の溶液に溶解した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチルＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−４−ピラゾールカルボキシレート（６）（４.０６ｇ；１２ｍｍｏｌ）の溶液をエチレンジアミン溶液に滴下して添加した。反応混合物を２４時間還流した。その後、溶媒を真空で除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール−ＮＨ３／メタノール（５０：５０））により生成物を精製し、暗黄色固体を得た。収率：５０％。
1H-NMR (D2O): δ 7.80 (s, H(3)pz, 1H); 7.64 (s, H(5)pz, 1H); 4.27 (t, CH2, 2H); 3.24 (t, CH2, 2H); 3.11-3.00 (m, 2CH2, 4H). IV (KBr) (ν/cm-1): 1690 (C=O).
【００８０】
４. ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＧｌｙＧｌｙＯＥｔ）］（ＣＨ２）２ＮＨ２（１３）の合成（図４）
４.１. ＢＯＣ−ＯＮ保護（９）
化合物８（３.４１ｇ、１８.７１ｍｍｏｌ）［４ｃ］をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−１０℃ないし０℃の温度に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＢＯＣ−ＯＮ（４.６０ｇ、１８.７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を２時間０℃で撹拌し、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０.５、１００％ＭｅＯＨ）でモニターして８の完全な変換に至った。次いで、反応混合物を室温に温め、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液およびジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物９を定量的収量（１Ｈ−ＮＭＲによる）で、粘性の高い無色油状物として得た。この生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ 5.76 (s, ピラゾール, 1H), 5.08 (s br., NH, 1H), 4.04 (t, CH2, 2H), 3.18 (m, CH2, 2H), 2.99 (t, CH2, 2H), 2.72 (t, CH2, 2H), 2.18 (s, CH3, 3H), 2.20 (s, CH3, 3H), 1.40 (s, C(CH3)3, 9H).
【００８１】
４.２. ３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ］（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣ（１１）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の粗生成物９（１.０２ｇ）の撹拌溶液に、エチル４−ブロモブチレート（１.４ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.００ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＫＩを添加した。得られた懸濁液を激しい撹拌下で１１日間、反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.４、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターしながら反応させる。懸濁液中の白色固体を濾過により除去した後、溶媒を真空で蒸発させ、淡黄色粘性油状物を得た。粗生成物を、適切なシリカゲルカラムで、７５−１００％酢酸エチル／ヘキサン（勾配）用いてクロマトグラフィーし、１０を淡黄色粘性油状物として得、それを数日間室温で静置して凝固させた。収量：０.７３ｇ（５１％収率）
【００８２】
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の１０（４.６ｇ、１１.６０ｍｍｏｌ）の溶液および水性ＮａＯＨ（８.３ｍＬの１４Ｎ ＮａＯＨ溶液、１１６.０ｍｍｏｌ）を８時間還流した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりモニターした。ＨＣｌ ４Ｎ（ｐＨ６−７）で中和した後、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物を適切なシリカゲルカラムで１０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーし、１１を高粘性無色油状物として得た。それを数日間静置して結晶化させた。収量：２.８２ｇ（６６％）。
【００８３】
化合物１０：1H-NMR (CDCl3): δ 5.75 (s, ピラゾール, 1H), 4.09 (q, CH2, 2H), 3.98 (s br., CH2, 2H), 3.08 (s br., CH2, 2H), 2.78 (s br., CH2, 2H), 2.45-2.51 (m, CH2, 4H), 2.23 (s, CH3, 3H), 2.18 (m, CH3, CH2, 5H), 1.63 (s br., CH2, 2H), 1.41 (s, C(CH3)3, 9H), 1.23 (t, CH3, 3H).
化合物１１：1H-NMR (CDCl3): δ 5.81 (s, ピラゾール, 1H), 4.93(s br., NH, 1H) 4.12 (t br., CH2, 2H), 3.04 (q br., CH2, 2H), 2.86 (t br., CH2, 2H), 2.58-2.64 (m, CH2, 4H), 2.42 (t, CH2, 2H), 2.24 (s, CH3, 3H), 2.19 (s, CH3, 3H), 1.79 (m, CH2, 2H), 1.40 (s, C(CH3)3, 9H).
【００８４】
化合物３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＧｌｙＧｌｙＯＥｔ］（ＣＨ２）２ＮＨ２（１３）を以下の通りに製造した（図４参照）。
ＣＨ３ＣＮ（４８ｍＬ）中の１１（１.５１ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＧｌｙＧｌｙエチルエステル塩酸塩（０.５７ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.２４ｇ、１２.２７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１.５５ｇ、４.０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間、室温、窒素下で撹拌した。反応をＴＬＣ（Ｒｆ生成物＝０.８、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でモニターした。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、適切なシリカゲルカラムで、３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーにより精製し、１２を粘性無色油状物として得た。収率：１.２３ｇ（５９％）。
【００８５】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２５ｍＬ／４.１ｍＬ）中の３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＯＮＨＧｌｙＧｌｙＯＥｔ］（ＣＨ２）２ＮＨＢＯＣ（１２）（１.２３ｇ、２.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間反応させた。反応をＴＬＣ（Ｒｆ＝０.４、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりモニターした。溶媒およびＴＦＡを減圧下で蒸発させ、高粘性の淡黄色油状物を得た。この油状物を水に溶解し、ＮａＯＨ １Ｎ（ｐＨ７−８）で中和し、溶媒を蒸発乾固した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２。化合物を適切なシリカゲルカラムで２０−４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（勾配）を用いてクロマトグラフィーによりさらに精製し、１３を粘性無色油状物として得た。収量：０.９７ｇ（９８％）。
【００８６】
化合物１２：1H-NMR (CDCl3): δ 8.66 (s br., NH, 1H), 7.00 (s br., NH, 1H), 5.80 (s, ピラゾール, 1H), 4.91 (s br., NH, 1H) 4.15 (q., CH2, 2H), 4.04 (s br., CH2, 2H), 3.97 (d, CH2, 2H), 3.90 (d, CH2, 2H), 2.89 (s br., CH2, 2H), 2.69 (s br., CH2, 2H), 2.51 (s br., CH2, 2H), 2.39 (s br., CH2, 2H), 2.30 (s br., CH2, 2H), 2.20 (s, CH3, 3H), 2.18 (s, CH3, 3H), 1.74 (s br., CH2, 2H), 1.38 (s, C(CH3)3, 9H), 1.23 (t, CH3, 3H).
化合物１３：1H-NMR (CD3OD): δ 5.84 (s, ピラゾール, 1H), 4.17 (q, CH2, 2H), 4.06 (t, CH2, 2H), 3.91 (d, CH2, 4H), 2.97 (t, CH2, 2H), 2.71-2.80 (m, CH2, 4H), 2.51 (t, CH2, 2H), 2.25 (s, CH3, 3H), 2.15 (s, CH3, 3H), 2.12 (t, CH2, 2H), 1.66 (m, CH2, 2H), 1.25 (t, CH3, 3H).
【００８７】
５. ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）ＣＯＯＥｔ（１６）の合成（図５）
５.１ ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＨ（１４）の合成
ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ０.７０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を水中のＮａＯＨ０.４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と混合し、溶液を５分間還流した。この溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解したＮ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−３,５−ジメチルピラゾール２.７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加し、続いて３時間穏やかに還流した。混合物をクロロホルムで抽出し、そこから真空下で乾燥の後、１.６２ｇの１４を黄色油状物として得た（８.１０ｍｍｏｌ、８１％）。
化合物１４：1H-NMR (CDCl3): 5.67 (s, pz-H, 1H); 4.39 (s, OH, 1H); 4.03 (t, CH2, 2H); 3.60 (t,CH2, 2H); 2.83 (t, CH2, 2H); 2.50 (t, CH2, 2H); 2.14 (s, CH3, 3H); 2.09 (s, CH3, 3H).
【００８８】
５.２ ３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｂｒ（１５）の合成
ＰＢｒ３０.１９ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を、クロロホルムに溶解した１４（０.４０ｇ、２ｍｍｏｌ）に添加し、生じた溶液を２４時間Ｎ２下で還流した。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌで処理した。有機相を分離し、クロロホルムを真空下で除去し、０.３２９ｇの１５を黄色油状物として得た（１.２５ｍｍｏｌ、６３％）。
1H-NMR (CDCl3): 5.82 (s, pz-H, 1H); 4.15 (t, CH2, 2H); 3.36 ( t, CH2, 2H); 3.00 (t, CH2, 2H); 2.70 (t, CH2, 2H); 2.26 (s, CH3, 3H); 2.23 (s, CH3, 3H).
【００８９】
Ｎ２下、乾燥エタノールを金属のナトリウム（０.１５ｇ、４.５６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温でナトリウムエトキシドに完全に変換するまで撹拌した。この混合物にエチル２−メルカプトアセテート（０.５０ｍｌ、４.５６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液を滴下して添加し、続いてエタノール中の３,５−Ｍｅｐｚ（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２Ｂｒ（１５）１.２０ｇ（４.５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、溶媒を真空下で除去し、生じた油状物をクロロホルムに溶解した。水で洗浄後、有機相を真空下で乾燥させ、１.００ｇの１６を黄色油状物として得た（３.３ｍｍｏｌ、７２.４％）。
化合物１６：1H-NMR (CDCl3): 5.82 (s, pz-H, 1H); 4.14 (m, CH2, CH2-COO, 4H); 3.25 (s, CH2, 2H); 2.92 (t, CH2, 2H); 2.75 (t, CH2, 2H); 2.57 (t, CH2, 2H); 2.2 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H); 1.25 (t, CH3, 3H).
【００９０】
６. ＲｅおよびＴｃ化合物（図６参照）
６.１. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］Ｂｒ（１７ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の化合物１（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）２０ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）と混合し、溶液を２時間還流した。次いで、体積を真空下で減らし、混合物を４℃で白色固体が沈殿するまで静置した。収率：＞９０％（１Ｈ−ＮＭＲによる）。
1H-NMR (D2O): 7.82 (d, H(3)pz, 1H); 7.76 (d, H(5)pz, 1H); 6.54 (s br, NH, 1H); 6.39 (t, H(4)pz, 1H); 4.86 (s, largo, NH2, 1H); 4.43 (m, CH2, 1H); 4.16 (m, CH2, 1H); 3.94 (s, largo, NH2, 1H); 3.50 (m, CH2, 1H); 2.87 (m, CH2, 1H); 2.71 (m, CH2, 2H); 2.48 (m, CH2, 1H); 2.08 (m, CH2, 1H).
【００９１】
６.２. ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（κ３−ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］＋（１７ｂ）の合成
化合物１（ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）１０−４Ｍの溶液１００μｌを、リン酸緩衝液中の［９９ｍＴｃ（ＯＨ）３（ＣＯ）３］＋（１−２ｍＣｉ）１ｍｌに添加した。溶液を３０分間１００℃でインキュベートし、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。放射化学的純度は＞９０％であった。
【００９２】
６.３. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−（４−カルボン酸）ｐｚ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２）］Ｂｒ（１８ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の２６ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）の化合物７と混合し、溶液を２時間還流した。次いで、体積を真空下で減らし、混合物を４℃で白色固体が沈殿するまで静置した。
収率：＞９０％（１Ｈ−ＮＭＲによる）
1H-NMR (D2O): δ 8.22 (s, H(3)pz, 1H); 8.20 (s, H(5)pz, 1H); 6.62 (s, largo, NH, 1H); 4.94 (s, largo, NH2, 1H); 4.43 (m, CH2, 1H); 4.25 (m, CH2, 1H); 4.05 (s, largo, NH2, 1H); 3.52 (m, CH2, 1H); 2.92 (m, CH2, 1H); 2.76 (m, CH2, 2H); 2.53 (m, CH2, 1H); 2.14 (m, CH2, 1H).
IV (KBr) (ν/cm-1): 2010 (C=O); 1885 (C=O); 1690 (C=O 配位子)
【００９３】
６.４. ［Ｒｅ（ＣＯ）３（κ３−３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２（ｇｌｙｇｌｙ）ＮＨ２）］Ｂｒ（１９ａ）の合成
（ＮＥｔ４）２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］１００ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）を水中の５３ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）の配位子１３と混合し、溶液を終夜還流した。
収率：１００％（１Ｈ−ＮＭＲによる）
1H-NMR (D2O): δ 6.04 (s, H(4)pz, 1H); 5.05 (s, br, NH2, 1H); 4.36-4.31 (m, CH2, 1H); 4.16-4.04 (m, CH2, 1H); 3.88 (s, NHCH2CO, 2H); 3.84 (s, NHCH2CO, 2H); 3.65 (s, br, NH2, 1H); 3.53 (m, CH2, 1H); 3.30 (m, CH2, 2H); 2.86 (m, CH2, 1H); 2.74 (m, CH2, 2H); 2.57 (m, CH2, 1H); 2.40 (m, CH2, 1H); 2.31 (m, CH2, 1H); 2.73 (s, CH3, 3H); 2.16 (s, CH3, 3H); 2.10 (m, CH2, 1H); 1.95 (m, CH2, 1H).
【００９４】
６.５. ［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（κ３−３,５−Ｍｅ２ｐｚ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２（ｇｌｙｇｌｙ）ＮＨ２）］＋（１９ｂ）の合成
１３（１０−３Ｍ）の溶液１００ｍｌを、リン酸緩衝液中の［９９ｍＴｃ（ＯＨ）３（ＣＯ）３］＋（１−２ｍＣｉ）の溶液１ｍｌに添加した。溶液を１時間１００℃でインキュベートし、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。放射化学純度は＞９０％であった。
【００９５】
７. ピラゾリル−アミノホスフィン化合物の合成（図７）
本発明のピラゾリル−アミノホスフィン化合物の製造は、１−（２−アミノエチル）ピラゾール化合物を（２−ブロモエチル）リン酸ジエチルエステルによりアルキル化し、ピラゾール−アミノ−ホスホネート誘導体（化合物ａ）を得ることを含む。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）による化合物ａの還元により、第一級ホスフィン（化合物ｂ）を得、それを酸性媒体中のホルムアルデヒドによる処理で最終キレーター（化合物ｃ）に変換する (Katti et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 1554 (2000)。
【００９６】
８. ピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物（図８）の合成
本発明のピラゾリル−チオエーテルホスフィン化合物の製造は、１−（２−メルカプトエチル）ピラゾール化合物を（２−ブロモエチル）リン酸ジエチルエステルと反応させ、ピラゾール−チオエーテル−ホスホネート誘導体（化合物ｄ）を得ることを含む（Katti et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38, 2020 (1999）。水素化リチウムアルミニウムにより化合物ｄを還元し、続いて得られた第一級ホスフィン（化合物ｅ）を酸性媒体中のホルムアルデヒドで処理し、最終キレーター（化合物ｆ）を得る。
【００９７】
参考文献
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【００９８】
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[7] Holzer et al, J. Heterocyclic Chem. 130 (1993) 865
【図面の簡単な説明】
【００９９】
（原文に記載なし）
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
式中、ｍは０または１であり；
ＸはＮＲ４またはＳであり；
Ｙは、ＳＲ５、ＮＨＲ５またはＰ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；そして、
Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、３つ全部がＨであることはない、
のキレート化剤。
【請求項２】
該アルキルが、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項３】
該アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルである、請求項２に記載のキレート化剤。
【請求項４】
該アリールが、単環式、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項５】
該アリールがフェニルまたはベンジルである、請求項４に記載のキレート化剤。
【請求項６】
ｎが、２、３、４、５または６、そして好ましくは２、３または４である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項７】
一般式：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−ポリアミンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項８】
一般式：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−アミノチオエーテルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項９】
一般式：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−ポリチオエーテルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１０】
一般式：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−アミノホスフィンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１１】
一般式：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−チオエーテルホスフィンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１２】
式中、ＸおよびＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１３】
式中、ＸおよびＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１４】
式中、ＸがＮであり、ＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１５】
式中、ＸがＳであり、ＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１６】
式中、ＸがＳであり、ＹがＰ（Ｒ５）２であり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１７】
式中、ＸがＮであり、ＹがＰ（Ｒ５）２であり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１８】
Ｒ６が生体分子である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１９】
該生体分子が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、糖から選択される、請求項１８に記載のキレート化剤。
【請求項２０】
該生体分子が、抗体、腫瘍受容体のリガンドからなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２１】
該生体分子が、ＣＣＫ、チオグルコース、グルコサミン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＣＣＫ、アネキシン、インターロイキン、成長因子、ステロイドホルモンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合する分子からなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２２】
該生体分子が、グルコース、チオグルコース、神経伝達物質からなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２３】
該生体分子が、ベンゾチオピラノン化合物、アニリノフタルイミド化合物、キナゾリン化合物、ピリドピリミジン化合物およびピロロピリミジン化合物などのチロシンキナーゼ活性の阻害因子である、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２４】
以下の式：
【化７】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２５】
以下の式：
【化８】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２６】
以下の式：
【化９】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２７】
式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍは、レニウム（Ｒｅ）、テクネチウム（Ｔｃ）またはマンガン（Ｍｎ）である）のカルボニル部分と錯体化する、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２８】
式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と錯体化する、請求項１８に記載のキレート化剤。
【請求項２９】
ａ）キレーター−カルボニル錯体を形成するための条件下で、請求項１に記載のキレート化剤を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を得るために、該錯体を生体分子と接触させること、
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法。
【請求項３０】
本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤をカルボニル部分と接触させるための第１の反応容器、生体分子を有する第２の容器、および、場合により、生体分子を反応の第１段階で得られるキレーター−カルボニル錯体と反応させるための第２の反応容器を含む、請求項２９に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項３１】
ａ）キレーター−生体分子を得るために、請求項１に記載のキレート化剤を生体分子と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を形成するための条件下で、キレーター−生体分子を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法。
【請求項３２】
本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤を生体分子と反応させるための第１の反応容器、カルボニル部分を有する第２の容器、および、場合により、反応の第１段階で得られるキレーター−生体分子をカルボニルと反応させるための第２の反応容器を含む、請求項３１に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項３３】
腫瘍の診断または処置用の診断または治療剤の製造において使用するための、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項３４】
腫瘍を診断または処置するための診断または治療剤として使用するための、請求項２７に記載のキレート化剤。
【請求項３５】
腫瘍を診断または処置するための診断または治療剤を製造するための、請求項１に記載のキレート化剤の使用。
【請求項１】
一般式
【化１】
式中、ｍは０または１であり；
ＸはＮＲ４またはＳであり；
Ｙは、ＳＲ５、ＮＨＲ５またはＰ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨＲ６または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６または（ＣＨ２）ｎＯＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；そして、
Ｒ１＝Ｒ３＝ＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、３つ全部がＨであることはない、
のキレート化剤。
【請求項２】
該アルキルが、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項３】
該アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル（２−メチルペンチル）、ネオヘキシル（２,２−ジメチルブチル）、３−メチルペンチル、２,３−ジメチルブチルである、請求項２に記載のキレート化剤。
【請求項４】
該アリールが、単環式、好ましくはフェニルもしくはベンジル、または多環式Ｃ１０−Ｃ１８であり、アルキル、カルボキシ、オキソ、アミノ、アルコキシまたはアルデヒド基により置換されていることもある、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項５】
該アリールがフェニルまたはベンジルである、請求項４に記載のキレート化剤。
【請求項６】
ｎが、２、３、４、５または６、そして好ましくは２、３または４である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項７】
一般式：
【化２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−ポリアミンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項８】
一般式：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−アミノチオエーテルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項９】
一般式：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−ポリチオエーテルである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１０】
一般式：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−アミノホスフィンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１１】
一般式：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義の通りである、
のピラゾリル−チオエーテルホスフィンである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１２】
式中、ＸおよびＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１３】
式中、ＸおよびＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１４】
式中、ＸがＮであり、ＹがＳであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１５】
式中、ＸがＳであり、ＹがＮであり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１６】
式中、ＸがＳであり、ＹがＰ（Ｒ５）２であり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１７】
式中、ＸがＮであり、ＹがＰ（Ｒ５）２であり、Ｒ６がＨ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル、フェニル、ベンジル、または生体分子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、表１に挙げる通りである、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１８】
Ｒ６が生体分子である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項１９】
該生体分子が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、糖から選択される、請求項１８に記載のキレート化剤。
【請求項２０】
該生体分子が、抗体、腫瘍受容体のリガンドからなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２１】
該生体分子が、ＣＣＫ、チオグルコース、グルコサミン、ソマトスタチン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＣＣＫ、アネキシン、インターロイキン、成長因子、ステロイドホルモンおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合する分子からなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２２】
該生体分子が、グルコース、チオグルコース、神経伝達物質からなる群から選択される、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２３】
該生体分子が、ベンゾチオピラノン化合物、アニリノフタルイミド化合物、キナゾリン化合物、ピリドピリミジン化合物およびピロロピリミジン化合物などのチロシンキナーゼ活性の阻害因子である、請求項１９に記載のキレート化剤。
【請求項２４】
以下の式：
【化７】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２５】
以下の式：
【化８】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２６】
以下の式：
【化９】
の化合物である、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２７】
式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍは、レニウム（Ｒｅ）、テクネチウム（Ｔｃ）またはマンガン（Ｍｎ）である）のカルボニル部分と錯体化する、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項２８】
式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と錯体化する、請求項１８に記載のキレート化剤。
【請求項２９】
ａ）キレーター−カルボニル錯体を形成するための条件下で、請求項１に記載のキレート化剤を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を得るために、該錯体を生体分子と接触させること、
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法。
【請求項３０】
本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤をカルボニル部分と接触させるための第１の反応容器、生体分子を有する第２の容器、および、場合により、生体分子を反応の第１段階で得られるキレーター−カルボニル錯体と反応させるための第２の反応容器を含む、請求項２９に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項３１】
ａ）キレーター−生体分子を得るために、請求項１に記載のキレート化剤を生体分子と接触させること；および、
ｂ）放射性標識化生体分子を形成するための条件下で、キレーター−生体分子を、式［Ｍ（ＣＯ）３］＋（式中、Ｍはレニウム（Ｒｅ）またはテクネチウム（Ｔｃ）である）のカルボニル部分と接触させること；
を含む、放射性標識化生体分子の調製方法。
【請求項３２】
本発明のキレート化剤を有する第１の容器、場合により、キレート化剤を生体分子と反応させるための第１の反応容器、カルボニル部分を有する第２の容器、および、場合により、反応の第１段階で得られるキレーター−生体分子をカルボニルと反応させるための第２の反応容器を含む、請求項３１に記載の方法を実施するためのキット。
【請求項３３】
腫瘍の診断または処置用の診断または治療剤の製造において使用するための、請求項１に記載のキレート化剤。
【請求項３４】
腫瘍を診断または処置するための診断または治療剤として使用するための、請求項２７に記載のキレート化剤。
【請求項３５】
腫瘍を診断または処置するための診断または治療剤を製造するための、請求項１に記載のキレート化剤の使用。
【公表番号】特表２００７−５２５４５２（Ｐ２００７−５２５４５２Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１００９１（Ｐ２００６−５１００９１）
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６６９
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１６８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９１６６９
【国際公開日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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