ＴＧＦ−β受容体拮抗剤
【課題】 天然物中からＴＣＦ−β受容体結合阻害作用を有する物質を見出し、これを有効成分とする新規なＴＧＦ−β受容体拮抗剤を提供すること。
【解決手段】桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤およびクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシン等のクワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【解決手段】桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤およびクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシン等のクワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＧＦ−β受容体拮抗剤に関し、さらに詳細には、育毛剤、腎炎治療剤、肝硬変治療剤等として使用することのできるＴＧＦ−β受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
桑は古くから養蚕業においてカイコの飼料用に栽培されてきただけでなく、その果実は食用に、また、根、葉、果実、幼枝はそれぞれ薬用に用いられてきた。桑の根は、細根を除いて皮をはぎ取り、それを乾燥したものが生薬「桑白皮（ソウハクヒ）」として流通されている。このソウハクヒは、黄褐色の周皮（コルク皮）を除いた、白色〜淡黄色に近いものが良いとされている。ソウハクヒは、鎮咳・去痰薬として漢方処方に配合されたり、単独で尿量減少に用いられたりするが、育毛剤原料としても用いられ、ソウハクヒ抽出物を有効成分とする育毛剤が報告されている（特許文献１）。また、桑の根の中皮部分を用いた発毛補助液も報告されている（特許文献２）。しかしながら、これらの報告では、桑の根中のどの成分がいかなる機構によって育毛剤として作用するのか明らかにされていなかった。
【０００３】
一方、ＴＧＦ−βは、様々な細胞の増殖調節、発生や分化等の様々な作用を有するサイトカインであり、肝臓や腎臓等臓器の線維化に深く関与していることが明らかになっている。このような線維化が原因となる疾患として、肝硬変、動脈硬化症、腎炎などが挙げられるが、これらの疾患に対する治療剤としてＴＧＦ−β受容体拮抗剤の研究が行われている。
【０００４】
このＴＧＦ−βのうち、ＴＧＦ−β２は毛髪退行期への移行を促進する効果を有し、ローマカミレツエキスやシモツケソウエキス等がＴＧＦ−βの作用を抑制するため、これらのエキスを養毛料として利用できることが報告されている（特許文献３）。しかしながら、この報告では、桑については触れられておらず、桑の根の抽出物がＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有しているか否かについてこれまで知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−３２９５１７
【特許文献２】特開昭６１−１２６０７
【特許文献３】特開２０００−３４２２９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、天然物中からＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有する物質を見出し、これを有効成分とする新規なＴＧＦ−β受容体拮抗剤を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＴＧＦ−β受容体結合阻害活性を有する天然物について鋭意検索を行った結果、桑の根の抽出物が、優れたＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有することを見出すとともに、当該抽出物のＴＧＦ−β受容体結合阻害作用は、これに含有されるクワノンＥ、Ｇ、Ｈ及びモルシン等のクワフラボノイド類が奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【０００９】
また本発明は、クワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【００１０】
更に本発明は、育毛剤、肝硬変治療剤、又は腎炎治療剤であるＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、安全性が高く、優れたＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有するＴＧＦ−β受容体拮抗剤を得ることができる。
【００１２】
そして、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βの産生過剰に起因する疾患、脱毛防止、養毛・育毛・発毛効果、腎炎および肝硬変の治療効果に優れた効果を有する。
【００１３】
さらに、本発明の育毛剤は、非常に高い血流促進も有し、抜け毛の改善のみならず、髪にはり、こしを与え、傷んだ髪のダメージを回復させ、頭皮のかゆみを予防し、さらに安全性、溶解性および保存安定性も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において用いられる桑とは、Morus alba Linneをはじめとするクワ科Morus属植物であり、同属植物としては、Morus bombycis Koidzumi、Morus multicaulis Perrottet、Morus mongolicaなどが挙げられる。
【００１５】
また、本発明に用いるクワフラボノイド類とは、桑中に含まれるフラボノイド構造を有する物質を称するものである。
【００１６】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記桑の根を抽出することにより得られる。本発明で用いる桑の根としては、周皮を含む桑根皮、桑根周皮を取り除いたソウハクヒ、桑根周皮等のいずれをも用いることができるが、その中でもＴＧＦ−β受容体拮抗作用を有する成分の含量が高いことから、桑根皮又は桑根周皮が好ましく用いられる。
【００１７】
本発明に用いる桑の根の抽出物の製造は、上記桑の根を適当な溶媒により抽出することにより行われる。用いられる溶媒の好ましい例としては、水や、エタノール、メタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒などが挙げられる。
【００１８】
本発明の桑の根の抽出物としては、上記桑の根を直接溶媒によって抽出して得られる抽出液の他、当該抽出液を、さらに液−液分配して得られる溶媒画分を利用することもできる。この液−液分配に使用される溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチル、ブタノール等を挙げることができる。
【００１９】
上記桑の根の抽出物の好ましい例としては、濃度３０〜１００質量％(以下「％」と略記する)のエタノールにより抽出した抽出物や、この抽出物をさらに、酢酸エチルで液−液分配して得られる画分が挙げられる。これらのうち、液−液分配後の酢酸エチル画分は、ＴＧＦ−β受容体結合阻害活性が高いため、特に好ましい。
【００２０】
上記した桑の根の抽出物は、そのままの液状で使用しても、また、必要により、公知の精製手段により精製したもの、更に必要により凍結乾燥などの手段で粉末化したものを用いても良い。
【００２１】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記のようにして得られた桑の根の抽出物を有効成分とするものであるが、上記桑の根の抽出物中でのＴＧＦ−β受容体結合阻害活性を有する物質について検索を行ない、上記活性はクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシン等のクワフラボノイド類が有するものであることを見出した。従って本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記桑の根の抽出物を含むものの他、クワフラボノイド類を単に配合したものであってもよい。これらのクワフラボノイド類は、上記桑の根の抽出物から単離・精製したものであってもよく、また、桑の根以外の部位から抽出したものであっても、桑以外の植物から抽出したものであっても、さらには合成したものであってもよい。
【００２２】
クワフラボノイド類としては、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシン、サンゲノンＣ、サンゲノンＤ等のプレニルフラボノイド類や、モリン、ジヒドロケンフェロール、クエルセチン等が挙げられる。その中でも式１〜４に示されるクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシンが好ましい。
【００２３】
【化１】
【００２４】
【化２】
【００２５】
【化３】
【００２６】
【化４】
【００２７】
上記のようにして得られた、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βが関与する疾患の予防、治療に使用することができる。具体的には、育毛剤、腎炎治療剤及び肝硬変治療剤として用いることができる。
【００２８】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤を育毛剤とするには、前記桑の根抽出物ないしその成分であるクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシン等のクワフラボノイド類を適宜育毛剤の基剤と組み合わせ、製剤化すれば良い。
【００２９】
育毛剤製造に当たっては、例えば、前記桑の根抽出物を、育毛剤全体に対して、乾燥物換算で０．００００１〜１％配合することが好ましく、０．００１〜０．５％が更に好ましく、０．０１〜０．１％が特に好ましい。また、上記クワフラボノイド類を配合する場合は、これらのうち１種を単独で配合しても良いが、２種以上を組み合わせて配合しても良い。
【００３０】
上記育毛剤の基剤としては、育毛剤に常用されるもの、例えば水、エタノール等の1価アルコール類、グリセリン、エチレングリコール等の多価アルコール類、などを用いることができ、好ましくは、水とエタノールの混合溶液である。
【００３１】
また、本発明の育毛剤は、更に、育毛剤に常用される成分、例えば、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸類、保湿剤、抗酸化剤、清涼剤、ゲル化剤、キレート剤、防腐剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、油分、色素、香料等の添加成分を配合することができる。具体的な例としては、エストラジオール、ニコチン酸アミド、アミノ酸エキス、大豆ペプチド、ビタミンＥ、エデト酸二ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、イソプロピルメチルフェノール、ジイソプロパノールアミン、ｌ−メントール、パラオキシ安息香酸エステル、ホホバ油、色素、香料等が挙げられる。
【００３２】
さらに、本発明の育毛剤は、上記ＴＧＦ−β受容体拮抗剤のみを有効成分として配合しても優れた育毛効果を有するものであるが、更に他の育毛成分と併用することもできる。かかる育毛成分の好ましい例として、ボタンピ抽出液、ニンジン抽出液、センブリ抽出液、ショウキョウチンキ、センキュウ抽出液、クジン抽出液、ベニバナ抽出液、トウガラシチンキ、ミカン抽出液、グリチルリチン酸又はその誘導体、セファランチン、トコフェロール類又はその誘導体、ヒノキチオール、サリチル酸、レゾルシン、Ｄ−パントテニルアルコール等が挙げられる。
【００３３】
なお、本発明の育毛剤の剤形は、特に限定されるものではなく、液剤、エアゾール製剤、軟膏、クリーム、ジェル、オイル、パック、シャンプー、リンス、トリートメント等とすることができる。これらのうち、液剤、エアゾール製剤が特に好ましい。
【００３４】
一方、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤を腎炎治療剤または肝硬変治療剤とするには、前記桑の根の抽出物もしくはクワフラボノイド類を常法により製剤化すればよい。その剤形としては、液剤、エリキシル剤、注射剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等が挙げられる。またその製剤用担体としては、例えば、エタノール、精製水、澱粉、乳糖、ブドウ糖、白糖、でんぷん、結晶セルロース等が挙げられる。
【００３５】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤により育毛効果が得られる理由は、次のように考えられている。すなわち、分泌された男性ホルモンが毛乳頭細胞の男性ホルモン受容体に結合するとＴＧＦ−βを産生するが、このＴＧＦ−βは、毛包細胞のＴＧＦ-β受容体に結合して、毛包細胞にアポトーシスを誘導するため、毛髪の退行が進行する。これに対し、ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有する成分を含む育毛剤を毛髪に投与すると、当該成分は毛包細胞に移行し、ＴＧＦ−βと拮抗して、毛包細胞のアポトーシスを抑止する。このようなメカニズムにより、毛髪の退行が防止できると考えられる。
【実施例】
【００３６】
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００３７】
実 施 例 １
桑根皮エタノール抽出液の製造方法：
桑根皮を切裁し、桑根皮２００ｇに対して１４００ｇの７０％エタノール水溶液を加え、３０℃で約１日間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を４℃で約１日間静置した。再度、不溶物を濾別し、桑根皮７０％エタノール抽出液１１５０ｇを得た。
【００３８】
実 施 例 ２
桑根皮抽出液分画方法（１）：
実施例１で得られた桑根皮７０％エタノール抽出液１１００ｇを減圧下濃縮し、エタノールを留去した。残留物に水１Ｌおよびヘキサン５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層のヘキサン可溶部を採取した。その後残った水層に再度ヘキサン５００ｍＬを加えて分配する操作を２回繰り返し、上層の液を合わせて減圧乾固し、ヘキサン画分０．９ｇを得た。
【００３９】
実 施 例 ３
桑根皮抽出液分画方法（２）：
実施例２のヘキサン可溶部を採取して残った下層の水溶液に酢酸エチル５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層の酢酸エチル可溶部を採取した。この操作を３回行い、上層の液を合わせて減圧乾固し、酢酸エチル画分８．８ｇを得た。
【００４０】
実 施 例 ４
桑根皮抽出液分画方法（３）：
実施例３の酢酸エチル画分を採取して残った下層の水溶液に１−ブタノール５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層の１−ブタノール可溶部を採取した。この操作を３回行い、上層の液を合わせて減圧乾固し、１−ブタノール画分０．８ｇを得た。
【００４１】
実 施 例 ５
桑根皮抽出液分画方法（４）：
実施例４の１−ブタノール可溶部を採取して残った下層の水溶液を凍結乾燥し、水画分１８．８ｇを得た。
【００４２】
試 験 例 １
ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験：
実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分についてＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。試験は次のようにして行った。すなわち、ＴＧＦ−β受容体をコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに、実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分をそれぞれの所定の濃度で添加し、１時間後にＴＧＦ−βを４ｎｇ／ｍＬ加え、３時間室温でインキュベートした。洗浄用バッファーで洗浄後、ビオチン化抗ＴＧＦ−β抗体を加え室温で２時間インキュベートした。洗浄後、アビジン標識ペルオキシダーゼを加え、３０分室温でインキュベートし、各ウェルを洗浄し、発色基質であるＡＢＴＳを加え、１５分インキュベートした。反応停止液を添加後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。
【００４３】
結果は、実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分のＴＧＦ−β受容体に対する結合阻害率を下記の式により算出した結合阻害率で示した。この結果を図１に示す。
結合阻害率（％)＝{１−(Ａ−Ｃ)／(Ｂ−Ｃ)}×１００
Ａ：被検物質存在下における吸光度
Ｂ：被検物質非存在下における吸光度
Ｃ：ＴＧＦ−β非存在下の吸光度
【００４４】
実 施 例 ６
実施例３で得られた酢酸エチル画分を、シリカゲルカラム（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル混液（１：０〜１：４））、セファデックスＬＨ−２０カラム（溶媒系：エタノール）、ＯＤＳカラム（ＴＳＫ−ｇｅｌ８０ＴｓならびにＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＳＨ；溶媒系：アセトニトリル／水混液（２：３〜１：１）またはメタノール/水混液（３：２〜７：３））を用いたカラムクロマトグラフィーに順次付すことにより、４つの化合物を得た。これらの化合物について、諸物理恒数および各種スペクトルデータにより、それぞれクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨおよびモルシンと同定した。
【００４５】
試 験 例 ２
実施例６で単離・精製して得た各化合物について、試験例１と同様にしてＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。結果を図２に示す。
【００４６】
試 験 例 ３
育毛試験：
被検育毛剤１として、実施例１で得られた桑の根の抽出物の１％溶液を用い、育毛試験を行った。まず、Ｃ５７ＢＬマウス（８週齢雄性）の背部をバリカンおよび除毛クリームにて除毛し、この除毛部分にエナント酸テストステロン５％溶液を週２回、１００μＬ皮下投与した。その後、このマウスの除毛部分に被検物質を、１日１回１００μＬ塗布した。試験は、各群１０匹ずつとし、被検物質は２１日間連日塗布した。対照品としては、オキセンドロン２％溶液を用いた。また、エナント酸テストステロンを投与せず、かつ被検物質を投与しない群をノーマルコントロール群、エナント酸テストステロンを投与するが被検物質を投与しない群をコントロール群とした。なお、オキセンドロンは、前立腺肥大治療薬として用いられるものであり、育毛に用いると副作用の懸念がある。
【００４７】
デジタルカメラを用いて経時的に撮影した各群のマウス背部皮膚の写真を画像解析ソフト（ＮＩＨ ｉｍａｇｅ）を用いて解析し、個体別に、毛刈り部位全体の面積に対する毛再生域の面積の割合を毛再生率（％）として算出した。結果を図３及び４に示す。
【００４８】
実 施 例 ７
実施例１の桑根皮を桑根周皮に代えた以外は実施例１と同様にして、桑根周皮抽出液を得た。
【００４９】
実 施 例 ８
実施例１の桑根皮をソウハクヒに代えた以外は実施例１と同様にして、ソウハクヒ抽出液を得た。
【００５０】
試 験 例 ４
実施例１、７、及び８で得られた各抽出液について、試験例１と同様の方法によって、ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。その結果を図５に示す。
【００５１】
試 験 例 ５
実施例１、７、及び８で得られた抽出液中に含まれる、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨおよびモルシンの含量（％）をＨＰＬＣ分析により測定した。結果を図６に示す。
【００５２】
実 施 例 ９
ヘアートニック：
実施例１で得られた桑の根の抽出物を用いて、下記表１に示す処方のヘアートニックを常法により製造した。
【００５３】
【表１】
【００５４】
実 施 例 １０
育毛用エアゾール製品：
（原体処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 １．００
エタノール ５０．００
Ｄ−パントテニルアルコール ０．５０
エデト酸ニナトリウム ０．０３
香料(ｌ−メントール含む) ０．２０
防腐剤 ０．１０
精製水 バランス
（１００とする）
（製法）
上記成分を混合した原体９０．０％に対し、ジメチルエーテルと窒素からなる噴射剤１０．０％を加えてエアゾール製剤とし、これを噴射口径０．５ｍｍのエアゾール缶に充填して、育毛用エアゾール製品を製造した(内圧：５．８ｋｇ／ｃｍ２、ａｔ２５℃)。
【００５５】
実 施 例 １１
育毛用エアゾール製品：
（原体処方） （％）
ボタンピ抽出液 １．００
ニンジン抽出液 ２．００
センブリ抽出液 ２．００
ショウキョウチンキ １．００
センキュウ抽出液 １．００
クジン抽出液 １．００
実施例１の桑の根の抽出物 １．００
ベニバナ抽出液 ０．１０
エタノール ２１．００
Ｄ−パントテニルアルコール ０．５０
エデト酸ニナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー２％水溶液 １５．００
中和剤 ０．３０
香料(ｌ−メントール含む) ０．２０
防腐剤 ０．１０
精製水 バランス
（１００とする）
（製法）
上記成分を混合した原体（粘度１２，４５０ｃｐ）６６．７％に対し、ジメチルエーテル３３．３％を加えてエアゾール製剤とし、これを噴射口径０．５ｍｍのエアゾール缶に充填して育毛用エアゾール製品を製造した（内圧：４．３ｋｇ／ｃｍ２、ａｔ２５℃）。
【００５６】
実 施 例 １２
ヘアーリキッド：
下記処方のヘアーリキッドを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．５０
カンゾウ抽出物 ０．１０
トウガラシ抽出物 ０．５０
ミカン抽出物 １．００
酢酸トコフェロール ０．２０
ミノキシジル １．００
ペンタデカン酸グリセリド １．００
ポリオキシプロピレン（３５）ブチルエーテルリン酸 １０．００
ポリオキシプロピレン（４０）ブチルエーテル ５．００
ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体 ０．５０
ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油 １．００
エタノール ６０．００
オキシベンゾン ０．０５
水酸化ナトリウム ０．１６
オクチルドデカノール ０．５０
香料 ０．０５
色素 ０．００５
精製水 バランス
（１００とする）
【００５７】
実 施 例 １３
ヘアーシャンプー：
下記処方のヘアーシャンプーを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．０５
ボタンピ抽出物 １．００
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１０
ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム液 ２０．００
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸トリエタノールアミン液 １０．００
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 １０．００
ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド ４．００
ジステアリン酸エチレングリコール ２．００
カチオン化セルロース １．００
カチオン化グァーガム ０．２０
ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル １．００
メチルポリシロキサン ０．５０
プロピレングリコール ５．００
エデト酸ニナトリウム ０．３０
パラオキシ安息香酸エステル ０．４０
クエン酸 ０．２０
香料 ０．３０
精製水 バランス
（１００とする）
【００５８】
実 施 例 １４
ヘアートリートメント：
下記処方のヘアートリートメントを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．０５
ボタンピ抽出物 １．００
ヒノキチオール ０．１０
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム １．００
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム １．００
塩化アルキルトリメチルアンモニウム １．５０
ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル ０．５０
モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン １．００
セタノール １．５０
ステアリルアルコール １．５０
オクチルドデカノール １．５０
ラノリン誘導体（ラノリン系カチオン） ０．５０
カチオン化セルロース １．００
カチオン化グァーガム ０．２０
シリコーンエマルション １．００
グリセリン ２．００
ジグリセリン ４．００
プロピレングリコール １．００
パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
香料 ０．３０
精製水 バランス
（１００とする）
【００５９】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βの産生過剰に起因する疾患、脱毛防止、養毛・育毛・発毛効果、腎炎および肝硬変の治療効果に優れた効果を有する。また、本発明の育毛剤は、非常に高い血流促進も有し、抜け毛の改善のみならず、髪にはり、こしを与え、傷んだ髪のダメージを回復させ、頭皮のかゆみを予防し、さらに安全性、溶解性および保存安定性も良好である。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によれば、安全性が高く、優れたＴＧＦ−β阻害作用を有するＴＧＦ−β受容体拮抗剤を得ることができる。
【００６１】
また、本発明によるＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、育毛剤として有用である。さらに、肝硬変や腎炎治療剤などのＴＧＦ−βが関与する疾患に対する治療薬として利用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１〜４で得られた桑の根の抽出物のＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を 示す図である。
【図２】実施例６で得られたクワノンＥ、Ｇ、Ｈ及びモルシンのＴＧＦ−β受容体結合 阻害作用を示す図である。
【図３】実施例１で得られた桑の根の抽出物による各経過日数毎のマウスの毛の再生 率を示す図である。
【図４】実施例１で得られた桑の根の抽出物による２１日経過後のマウスの毛の再生 率を示す図である。
【図５】実施例１、７及び８で得られた桑の根の各部位におけるＴＧＦ−β受容体結 合阻害作用を示す図である。
【図６】実施例１、７及び８で得られた桑の根の各部位におけるクワノンＥ、Ｇ、Ｈ 及びモルシンの含有率を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＧＦ−β受容体拮抗剤に関し、さらに詳細には、育毛剤、腎炎治療剤、肝硬変治療剤等として使用することのできるＴＧＦ−β受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
桑は古くから養蚕業においてカイコの飼料用に栽培されてきただけでなく、その果実は食用に、また、根、葉、果実、幼枝はそれぞれ薬用に用いられてきた。桑の根は、細根を除いて皮をはぎ取り、それを乾燥したものが生薬「桑白皮（ソウハクヒ）」として流通されている。このソウハクヒは、黄褐色の周皮（コルク皮）を除いた、白色〜淡黄色に近いものが良いとされている。ソウハクヒは、鎮咳・去痰薬として漢方処方に配合されたり、単独で尿量減少に用いられたりするが、育毛剤原料としても用いられ、ソウハクヒ抽出物を有効成分とする育毛剤が報告されている（特許文献１）。また、桑の根の中皮部分を用いた発毛補助液も報告されている（特許文献２）。しかしながら、これらの報告では、桑の根中のどの成分がいかなる機構によって育毛剤として作用するのか明らかにされていなかった。
【０００３】
一方、ＴＧＦ−βは、様々な細胞の増殖調節、発生や分化等の様々な作用を有するサイトカインであり、肝臓や腎臓等臓器の線維化に深く関与していることが明らかになっている。このような線維化が原因となる疾患として、肝硬変、動脈硬化症、腎炎などが挙げられるが、これらの疾患に対する治療剤としてＴＧＦ−β受容体拮抗剤の研究が行われている。
【０００４】
このＴＧＦ−βのうち、ＴＧＦ−β２は毛髪退行期への移行を促進する効果を有し、ローマカミレツエキスやシモツケソウエキス等がＴＧＦ−βの作用を抑制するため、これらのエキスを養毛料として利用できることが報告されている（特許文献３）。しかしながら、この報告では、桑については触れられておらず、桑の根の抽出物がＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有しているか否かについてこれまで知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−３２９５１７
【特許文献２】特開昭６１−１２６０７
【特許文献３】特開２０００−３４２２９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、天然物中からＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有する物質を見出し、これを有効成分とする新規なＴＧＦ−β受容体拮抗剤を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＴＧＦ−β受容体結合阻害活性を有する天然物について鋭意検索を行った結果、桑の根の抽出物が、優れたＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有することを見出すとともに、当該抽出物のＴＧＦ−β受容体結合阻害作用は、これに含有されるクワノンＥ、Ｇ、Ｈ及びモルシン等のクワフラボノイド類が奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【０００９】
また本発明は、クワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【００１０】
更に本発明は、育毛剤、肝硬変治療剤、又は腎炎治療剤であるＴＧＦ−β受容体拮抗剤である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、安全性が高く、優れたＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有するＴＧＦ−β受容体拮抗剤を得ることができる。
【００１２】
そして、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βの産生過剰に起因する疾患、脱毛防止、養毛・育毛・発毛効果、腎炎および肝硬変の治療効果に優れた効果を有する。
【００１３】
さらに、本発明の育毛剤は、非常に高い血流促進も有し、抜け毛の改善のみならず、髪にはり、こしを与え、傷んだ髪のダメージを回復させ、頭皮のかゆみを予防し、さらに安全性、溶解性および保存安定性も良好である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において用いられる桑とは、Morus alba Linneをはじめとするクワ科Morus属植物であり、同属植物としては、Morus bombycis Koidzumi、Morus multicaulis Perrottet、Morus mongolicaなどが挙げられる。
【００１５】
また、本発明に用いるクワフラボノイド類とは、桑中に含まれるフラボノイド構造を有する物質を称するものである。
【００１６】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記桑の根を抽出することにより得られる。本発明で用いる桑の根としては、周皮を含む桑根皮、桑根周皮を取り除いたソウハクヒ、桑根周皮等のいずれをも用いることができるが、その中でもＴＧＦ−β受容体拮抗作用を有する成分の含量が高いことから、桑根皮又は桑根周皮が好ましく用いられる。
【００１７】
本発明に用いる桑の根の抽出物の製造は、上記桑の根を適当な溶媒により抽出することにより行われる。用いられる溶媒の好ましい例としては、水や、エタノール、メタノール、ブタノール等のアルコール；酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒などが挙げられる。
【００１８】
本発明の桑の根の抽出物としては、上記桑の根を直接溶媒によって抽出して得られる抽出液の他、当該抽出液を、さらに液−液分配して得られる溶媒画分を利用することもできる。この液−液分配に使用される溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチル、ブタノール等を挙げることができる。
【００１９】
上記桑の根の抽出物の好ましい例としては、濃度３０〜１００質量％(以下「％」と略記する)のエタノールにより抽出した抽出物や、この抽出物をさらに、酢酸エチルで液−液分配して得られる画分が挙げられる。これらのうち、液−液分配後の酢酸エチル画分は、ＴＧＦ−β受容体結合阻害活性が高いため、特に好ましい。
【００２０】
上記した桑の根の抽出物は、そのままの液状で使用しても、また、必要により、公知の精製手段により精製したもの、更に必要により凍結乾燥などの手段で粉末化したものを用いても良い。
【００２１】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記のようにして得られた桑の根の抽出物を有効成分とするものであるが、上記桑の根の抽出物中でのＴＧＦ−β受容体結合阻害活性を有する物質について検索を行ない、上記活性はクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシン等のクワフラボノイド類が有するものであることを見出した。従って本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、上記桑の根の抽出物を含むものの他、クワフラボノイド類を単に配合したものであってもよい。これらのクワフラボノイド類は、上記桑の根の抽出物から単離・精製したものであってもよく、また、桑の根以外の部位から抽出したものであっても、桑以外の植物から抽出したものであっても、さらには合成したものであってもよい。
【００２２】
クワフラボノイド類としては、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシン、サンゲノンＣ、サンゲノンＤ等のプレニルフラボノイド類や、モリン、ジヒドロケンフェロール、クエルセチン等が挙げられる。その中でも式１〜４に示されるクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシンが好ましい。
【００２３】
【化１】
【００２４】
【化２】
【００２５】
【化３】
【００２６】
【化４】
【００２７】
上記のようにして得られた、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βが関与する疾患の予防、治療に使用することができる。具体的には、育毛剤、腎炎治療剤及び肝硬変治療剤として用いることができる。
【００２８】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤を育毛剤とするには、前記桑の根抽出物ないしその成分であるクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ、モルシン等のクワフラボノイド類を適宜育毛剤の基剤と組み合わせ、製剤化すれば良い。
【００２９】
育毛剤製造に当たっては、例えば、前記桑の根抽出物を、育毛剤全体に対して、乾燥物換算で０．００００１〜１％配合することが好ましく、０．００１〜０．５％が更に好ましく、０．０１〜０．１％が特に好ましい。また、上記クワフラボノイド類を配合する場合は、これらのうち１種を単独で配合しても良いが、２種以上を組み合わせて配合しても良い。
【００３０】
上記育毛剤の基剤としては、育毛剤に常用されるもの、例えば水、エタノール等の1価アルコール類、グリセリン、エチレングリコール等の多価アルコール類、などを用いることができ、好ましくは、水とエタノールの混合溶液である。
【００３１】
また、本発明の育毛剤は、更に、育毛剤に常用される成分、例えば、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸類、保湿剤、抗酸化剤、清涼剤、ゲル化剤、キレート剤、防腐剤、抗菌剤、ｐＨ調整剤、油分、色素、香料等の添加成分を配合することができる。具体的な例としては、エストラジオール、ニコチン酸アミド、アミノ酸エキス、大豆ペプチド、ビタミンＥ、エデト酸二ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、イソプロピルメチルフェノール、ジイソプロパノールアミン、ｌ−メントール、パラオキシ安息香酸エステル、ホホバ油、色素、香料等が挙げられる。
【００３２】
さらに、本発明の育毛剤は、上記ＴＧＦ−β受容体拮抗剤のみを有効成分として配合しても優れた育毛効果を有するものであるが、更に他の育毛成分と併用することもできる。かかる育毛成分の好ましい例として、ボタンピ抽出液、ニンジン抽出液、センブリ抽出液、ショウキョウチンキ、センキュウ抽出液、クジン抽出液、ベニバナ抽出液、トウガラシチンキ、ミカン抽出液、グリチルリチン酸又はその誘導体、セファランチン、トコフェロール類又はその誘導体、ヒノキチオール、サリチル酸、レゾルシン、Ｄ−パントテニルアルコール等が挙げられる。
【００３３】
なお、本発明の育毛剤の剤形は、特に限定されるものではなく、液剤、エアゾール製剤、軟膏、クリーム、ジェル、オイル、パック、シャンプー、リンス、トリートメント等とすることができる。これらのうち、液剤、エアゾール製剤が特に好ましい。
【００３４】
一方、本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤を腎炎治療剤または肝硬変治療剤とするには、前記桑の根の抽出物もしくはクワフラボノイド類を常法により製剤化すればよい。その剤形としては、液剤、エリキシル剤、注射剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等が挙げられる。またその製剤用担体としては、例えば、エタノール、精製水、澱粉、乳糖、ブドウ糖、白糖、でんぷん、結晶セルロース等が挙げられる。
【００３５】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤により育毛効果が得られる理由は、次のように考えられている。すなわち、分泌された男性ホルモンが毛乳頭細胞の男性ホルモン受容体に結合するとＴＧＦ−βを産生するが、このＴＧＦ−βは、毛包細胞のＴＧＦ-β受容体に結合して、毛包細胞にアポトーシスを誘導するため、毛髪の退行が進行する。これに対し、ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を有する成分を含む育毛剤を毛髪に投与すると、当該成分は毛包細胞に移行し、ＴＧＦ−βと拮抗して、毛包細胞のアポトーシスを抑止する。このようなメカニズムにより、毛髪の退行が防止できると考えられる。
【実施例】
【００３６】
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【００３７】
実 施 例 １
桑根皮エタノール抽出液の製造方法：
桑根皮を切裁し、桑根皮２００ｇに対して１４００ｇの７０％エタノール水溶液を加え、３０℃で約１日間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を４℃で約１日間静置した。再度、不溶物を濾別し、桑根皮７０％エタノール抽出液１１５０ｇを得た。
【００３８】
実 施 例 ２
桑根皮抽出液分画方法（１）：
実施例１で得られた桑根皮７０％エタノール抽出液１１００ｇを減圧下濃縮し、エタノールを留去した。残留物に水１Ｌおよびヘキサン５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層のヘキサン可溶部を採取した。その後残った水層に再度ヘキサン５００ｍＬを加えて分配する操作を２回繰り返し、上層の液を合わせて減圧乾固し、ヘキサン画分０．９ｇを得た。
【００３９】
実 施 例 ３
桑根皮抽出液分画方法（２）：
実施例２のヘキサン可溶部を採取して残った下層の水溶液に酢酸エチル５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層の酢酸エチル可溶部を採取した。この操作を３回行い、上層の液を合わせて減圧乾固し、酢酸エチル画分８．８ｇを得た。
【００４０】
実 施 例 ４
桑根皮抽出液分画方法（３）：
実施例３の酢酸エチル画分を採取して残った下層の水溶液に１−ブタノール５００ｍＬを加え、分液ロートにて攪拌後静置し、上層の１−ブタノール可溶部を採取した。この操作を３回行い、上層の液を合わせて減圧乾固し、１−ブタノール画分０．８ｇを得た。
【００４１】
実 施 例 ５
桑根皮抽出液分画方法（４）：
実施例４の１−ブタノール可溶部を採取して残った下層の水溶液を凍結乾燥し、水画分１８．８ｇを得た。
【００４２】
試 験 例 １
ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験：
実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分についてＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。試験は次のようにして行った。すなわち、ＴＧＦ−β受容体をコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに、実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分をそれぞれの所定の濃度で添加し、１時間後にＴＧＦ−βを４ｎｇ／ｍＬ加え、３時間室温でインキュベートした。洗浄用バッファーで洗浄後、ビオチン化抗ＴＧＦ−β抗体を加え室温で２時間インキュベートした。洗浄後、アビジン標識ペルオキシダーゼを加え、３０分室温でインキュベートし、各ウェルを洗浄し、発色基質であるＡＢＴＳを加え、１５分インキュベートした。反応停止液を添加後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。
【００４３】
結果は、実施例１〜４で得られた抽出物ないし画分のＴＧＦ−β受容体に対する結合阻害率を下記の式により算出した結合阻害率で示した。この結果を図１に示す。
結合阻害率（％)＝{１−(Ａ−Ｃ)／(Ｂ−Ｃ)}×１００
Ａ：被検物質存在下における吸光度
Ｂ：被検物質非存在下における吸光度
Ｃ：ＴＧＦ−β非存在下の吸光度
【００４４】
実 施 例 ６
実施例３で得られた酢酸エチル画分を、シリカゲルカラム（溶媒系：ヘキサン／酢酸エチル混液（１：０〜１：４））、セファデックスＬＨ−２０カラム（溶媒系：エタノール）、ＯＤＳカラム（ＴＳＫ−ｇｅｌ８０ＴｓならびにＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＳＨ；溶媒系：アセトニトリル／水混液（２：３〜１：１）またはメタノール/水混液（３：２〜７：３））を用いたカラムクロマトグラフィーに順次付すことにより、４つの化合物を得た。これらの化合物について、諸物理恒数および各種スペクトルデータにより、それぞれクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨおよびモルシンと同定した。
【００４５】
試 験 例 ２
実施例６で単離・精製して得た各化合物について、試験例１と同様にしてＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。結果を図２に示す。
【００４６】
試 験 例 ３
育毛試験：
被検育毛剤１として、実施例１で得られた桑の根の抽出物の１％溶液を用い、育毛試験を行った。まず、Ｃ５７ＢＬマウス（８週齢雄性）の背部をバリカンおよび除毛クリームにて除毛し、この除毛部分にエナント酸テストステロン５％溶液を週２回、１００μＬ皮下投与した。その後、このマウスの除毛部分に被検物質を、１日１回１００μＬ塗布した。試験は、各群１０匹ずつとし、被検物質は２１日間連日塗布した。対照品としては、オキセンドロン２％溶液を用いた。また、エナント酸テストステロンを投与せず、かつ被検物質を投与しない群をノーマルコントロール群、エナント酸テストステロンを投与するが被検物質を投与しない群をコントロール群とした。なお、オキセンドロンは、前立腺肥大治療薬として用いられるものであり、育毛に用いると副作用の懸念がある。
【００４７】
デジタルカメラを用いて経時的に撮影した各群のマウス背部皮膚の写真を画像解析ソフト（ＮＩＨ ｉｍａｇｅ）を用いて解析し、個体別に、毛刈り部位全体の面積に対する毛再生域の面積の割合を毛再生率（％）として算出した。結果を図３及び４に示す。
【００４８】
実 施 例 ７
実施例１の桑根皮を桑根周皮に代えた以外は実施例１と同様にして、桑根周皮抽出液を得た。
【００４９】
実 施 例 ８
実施例１の桑根皮をソウハクヒに代えた以外は実施例１と同様にして、ソウハクヒ抽出液を得た。
【００５０】
試 験 例 ４
実施例１、７、及び８で得られた各抽出液について、試験例１と同様の方法によって、ＴＧＦ−β受容体結合阻害作用試験を行った。その結果を図５に示す。
【００５１】
試 験 例 ５
実施例１、７、及び８で得られた抽出液中に含まれる、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨおよびモルシンの含量（％）をＨＰＬＣ分析により測定した。結果を図６に示す。
【００５２】
実 施 例 ９
ヘアートニック：
実施例１で得られた桑の根の抽出物を用いて、下記表１に示す処方のヘアートニックを常法により製造した。
【００５３】
【表１】
【００５４】
実 施 例 １０
育毛用エアゾール製品：
（原体処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 １．００
エタノール ５０．００
Ｄ−パントテニルアルコール ０．５０
エデト酸ニナトリウム ０．０３
香料(ｌ−メントール含む) ０．２０
防腐剤 ０．１０
精製水 バランス
（１００とする）
（製法）
上記成分を混合した原体９０．０％に対し、ジメチルエーテルと窒素からなる噴射剤１０．０％を加えてエアゾール製剤とし、これを噴射口径０．５ｍｍのエアゾール缶に充填して、育毛用エアゾール製品を製造した(内圧：５．８ｋｇ／ｃｍ２、ａｔ２５℃)。
【００５５】
実 施 例 １１
育毛用エアゾール製品：
（原体処方） （％）
ボタンピ抽出液 １．００
ニンジン抽出液 ２．００
センブリ抽出液 ２．００
ショウキョウチンキ １．００
センキュウ抽出液 １．００
クジン抽出液 １．００
実施例１の桑の根の抽出物 １．００
ベニバナ抽出液 ０．１０
エタノール ２１．００
Ｄ−パントテニルアルコール ０．５０
エデト酸ニナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー２％水溶液 １５．００
中和剤 ０．３０
香料(ｌ−メントール含む) ０．２０
防腐剤 ０．１０
精製水 バランス
（１００とする）
（製法）
上記成分を混合した原体（粘度１２，４５０ｃｐ）６６．７％に対し、ジメチルエーテル３３．３％を加えてエアゾール製剤とし、これを噴射口径０．５ｍｍのエアゾール缶に充填して育毛用エアゾール製品を製造した（内圧：４．３ｋｇ／ｃｍ２、ａｔ２５℃）。
【００５６】
実 施 例 １２
ヘアーリキッド：
下記処方のヘアーリキッドを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．５０
カンゾウ抽出物 ０．１０
トウガラシ抽出物 ０．５０
ミカン抽出物 １．００
酢酸トコフェロール ０．２０
ミノキシジル １．００
ペンタデカン酸グリセリド １．００
ポリオキシプロピレン（３５）ブチルエーテルリン酸 １０．００
ポリオキシプロピレン（４０）ブチルエーテル ５．００
ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体 ０．５０
ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油 １．００
エタノール ６０．００
オキシベンゾン ０．０５
水酸化ナトリウム ０．１６
オクチルドデカノール ０．５０
香料 ０．０５
色素 ０．００５
精製水 バランス
（１００とする）
【００５７】
実 施 例 １３
ヘアーシャンプー：
下記処方のヘアーシャンプーを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．０５
ボタンピ抽出物 １．００
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１０
ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム液 ２０．００
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸トリエタノールアミン液 １０．００
ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン液 １０．００
ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド ４．００
ジステアリン酸エチレングリコール ２．００
カチオン化セルロース １．００
カチオン化グァーガム ０．２０
ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル １．００
メチルポリシロキサン ０．５０
プロピレングリコール ５．００
エデト酸ニナトリウム ０．３０
パラオキシ安息香酸エステル ０．４０
クエン酸 ０．２０
香料 ０．３０
精製水 バランス
（１００とする）
【００５８】
実 施 例 １４
ヘアートリートメント：
下記処方のヘアートリートメントを常法により製造した。
（処方） （％）
実施例１の桑の根の抽出物 ０．０５
ボタンピ抽出物 １．００
ヒノキチオール ０．１０
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム １．００
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム １．００
塩化アルキルトリメチルアンモニウム １．５０
ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル ０．５０
モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン １．００
セタノール １．５０
ステアリルアルコール １．５０
オクチルドデカノール １．５０
ラノリン誘導体（ラノリン系カチオン） ０．５０
カチオン化セルロース １．００
カチオン化グァーガム ０．２０
シリコーンエマルション １．００
グリセリン ２．００
ジグリセリン ４．００
プロピレングリコール １．００
パラオキシ安息香酸エステル ０．２０
香料 ０．３０
精製水 バランス
（１００とする）
【００５９】
本発明のＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、ＴＧＦ−βの産生過剰に起因する疾患、脱毛防止、養毛・育毛・発毛効果、腎炎および肝硬変の治療効果に優れた効果を有する。また、本発明の育毛剤は、非常に高い血流促進も有し、抜け毛の改善のみならず、髪にはり、こしを与え、傷んだ髪のダメージを回復させ、頭皮のかゆみを予防し、さらに安全性、溶解性および保存安定性も良好である。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によれば、安全性が高く、優れたＴＧＦ−β阻害作用を有するＴＧＦ−β受容体拮抗剤を得ることができる。
【００６１】
また、本発明によるＴＧＦ−β受容体拮抗剤は、育毛剤として有用である。さらに、肝硬変や腎炎治療剤などのＴＧＦ−βが関与する疾患に対する治療薬として利用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】実施例１〜４で得られた桑の根の抽出物のＴＧＦ−β受容体結合阻害作用を 示す図である。
【図２】実施例６で得られたクワノンＥ、Ｇ、Ｈ及びモルシンのＴＧＦ−β受容体結合 阻害作用を示す図である。
【図３】実施例１で得られた桑の根の抽出物による各経過日数毎のマウスの毛の再生 率を示す図である。
【図４】実施例１で得られた桑の根の抽出物による２１日経過後のマウスの毛の再生 率を示す図である。
【図５】実施例１、７及び８で得られた桑の根の各部位におけるＴＧＦ−β受容体結 合阻害作用を示す図である。
【図６】実施例１、７及び８で得られた桑の根の各部位におけるクワノンＥ、Ｇ、Ｈ 及びモルシンの含有率を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項２】
抽出物が、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシンからなる群より選ばれた化合物の１種又は２種以上を含むものである請求項１記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項３】
桑の根が、桑根皮又は桑根周皮である請求項１又は２記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項４】
クワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項５】
クワフラボノイド類がクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ又はモルシンである請求項４記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項６】
育毛剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項７】
腎炎治療剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項８】
肝硬変治療剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項１】
桑の根の抽出物を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項２】
抽出物が、クワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ及びモルシンからなる群より選ばれた化合物の１種又は２種以上を含むものである請求項１記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項３】
桑の根が、桑根皮又は桑根周皮である請求項１又は２記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項４】
クワフラボノイド類を有効成分とするＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項５】
クワフラボノイド類がクワノンＥ、クワノンＧ、クワノンＨ又はモルシンである請求項４記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項６】
育毛剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項７】
腎炎治療剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【請求項８】
肝硬変治療剤である請求項１ないし５の何れかの項記載のＴＧＦ−β受容体拮抗剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−２２９５７（Ｐ２００７−２２９５７Ａ）
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２０７０４８（Ｐ２００５−２０７０４８）
【出願日】平成１７年７月１５日（２００５．７．１５）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１５日（２００５．７．１５）
【出願人】（０００００３６６５）株式会社ツムラ (43)
【Ｆターム（参考）】
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