［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法
本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（ペルジンホテル）の調製に関係するプロセスを対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な適応症において有用である［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｋｉｎｎｅｙらによる米国特許第５，１６８，１０３号（「‘１０３特許」）は、ある種の［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］−酸誘導体を開示している。これらの誘導体は、痙攣、脳細胞傷害、および関連する神経変性障害などのある種の中枢神経系障害を治療するのに有用な競合的ＮＭＤＡ拮抗薬として開示されている。‘１０３特許に開示されている化合物のうちの１つ、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（ペルジンホテルまたはＥＡＡ−０９０としても知られている）の副作用は、患者において脳卒中関連虚血を治療するための化合物を開発することに関連して行われた欧州における第Ｉ相臨床試験で健常ヒト志願者において評価された（Ｂｒａｄｆｏｒｄら、Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、Ａｂｓｔｒａｃｔ（１９９８））。
【０００３】
Ｂｒａｎｄｔらによる米国特許第７，０９８，２００号（「‘２００特許」）は、ペルジンホテルが、様々な前臨床疼痛モデルにおいて抗痛覚過敏（ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ）効果を生み出すのに有効であることを開示している。ペルジンホテルは、精神異常発現性副作用に対する有効性について優れた治療係数を示す強力で選択的な競合的ＮＭＤＡ拮抗薬としても記載されている（Ｃｈｉｌｄｅｒｓら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２７：６３３〜６３８（２００２））。ペルジンホテルは、典型的なα−アミノ酸の代わりに生物学的等価性のスクアリン酸アミドを持ち、ＮＲ２Ａサブユニットを持つ齧歯類ＮＭＤＡ受容体について１０倍選択的であると報告されている（Ｓｕｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：５６３〜５７０（２００４））。ペルジンホテルは、腹腔内と経口の両方で投与された場合に、炎症性疼痛の動物モデルにおいて有効性を立証した（Ｂｒａｎｄｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３：１３７９〜１３８６（２００５））。
【０００４】
ペルジンホテルは、麻酔薬単独と比べて、心肺機能の向上という驚くべき付加的利益も提供しながら、驚くほど強い麻酔薬節約効果を仲介するのに有効であるとも記載されている（米国特許公開第２００９／００６１０２４号）。すなわち、麻酔レジメンと併せて使用される場合に、ペルジンホテルは、ペルジンホテルがない場合に必要とされるよりも低減された濃度の麻酔薬を投与して等しいレベルの麻酔を得るために使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ペルジンホテルおよび関連類似体を調製するための方法は、Ｗｉｌｋら（米国特許公開第２００５／００９０４７０号）に記載されている。ペルジンホテルに基づく療法を提供するための様々な化学反応の探究にもかかわらず、効率的でかつ大規模合成に適している調製が継続的に必要とされている。不純物および任意の潜在的に有害な副生物を含まない化合物を提供する調製も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉを有する［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（ペルジンホテル）、ならびに誘導体およびその前駆体を調製するための改善されたプロセスを提供する。
【０００７】
本発明の一実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ（例えば、ジエトキシ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、組成物であって
本明細書に記載されている化合物または中間体のうちの１つまたは複数、および
塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、または触媒のうちの１つまたは複数を含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の実施形態を示しているものの、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、実例としてのみ示されることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
下記の定義は、本明細書において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数への言及を包含する。したがって、例えば、「ある化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは、当業者に知られている１つまたは複数の化合物およびそれらの等価体への言及であり、「ある触媒（ａ ｃａｔａｌｙｓｔ）」とは、当業者に知られている１つまたは複数の触媒およびそれらの等価体を指し、他も同様である。
【００１５】
本明細書における略語は、下記の通り、数量単位、技法、特性、または化合物に対応し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は、時間（複数可）を意味し、「μＬ」は、マイクロリットル（複数可）を意味し、「ｍＬ」は、ミリリットル（複数可）を意味し、「ｍＭ」は、ミリモルを意味し、「Ｍ」は、モルを意味し、「Ｎ」は、規定度を意味し、「ｍｍｏｌｅ」は、ミリモル（複数可）を意味し、「ｃｍ」は、センチメートルを意味し、「ｇ」は、グラムを意味し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味し、「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィーを意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＤＥＩ」は、脱離電子イオン化を意味し、「ＦＡＢ」は、高速原子衝撃を意味する。
【００１６】
「アルキル」とは、１個から６個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、およびｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）などの直線または分岐したヒドロカルビル基を包含する。
【００１７】
「アルコキシ」とは、アルキルが、上で定義されている−Ｏ−アルキルを指す。
【００１８】
「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の薬学的に許容できる塩を指し、それらの塩は、当技術分野においてよく知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導され、ほんの一例として、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、ジエタノールアミン塩、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム；ならびに、分子が、塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩などの有機または無機の酸の塩を包含する。本発明のある種の化合物は、同様に様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。薬学的に許容できる塩に関する総説については、参照により本明細書に組み込まれているＢＥＲＧＥら、６６ Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００１９】
「ペルジンホテル」または「ＥＡＡ−０９０」とは、下記の化学構造（式Ｉ）を有する化合物［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を指す。
【００２０】
【化１】
【００２１】
薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物などの化合物を、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、ヨウ化ナトリウムなどの酸または塩と接触させることにより調製される。用いられる溶媒は、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物などのケトン、メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルアミン、ホルムアルデヒド、クロロホルム、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００２２】
本明細書中の様々な場所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明は、そのような群および範囲のメンバーの各々およびすべての個々のサブコンビネーションを包含することが具体的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを個々に開示していることが具体的に意図されている。
【００２３】
本明細書に記載されている化合物は、所望の従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口で、非経口で、舌下で、エアゾール化または吸入スプレーにより、直腸に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、頬側に、髄腔内にまたは局所に、ヒトおよび他の動物へ投与するために製剤化することができる。製剤化の方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第２１版（２００５）に開示されている。
【００２４】
本発明のプロセスにおいて製造される化合物の一部は、キラル中心および／または互変異性体を含有することがあり、そのような化合物は、立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）または互変異性体の形態で存在することがある。本発明は、すべてのそのような立体異性体、互変異性体およびラセミ混合物を包含するそれらの任意の混合物を包含する。さらに、式Ｉの化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがある。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、例えば、下に記載されている方法、または当業者により理解されているようなそれらに対する変形形態により合成することができる。本明細書に関連して開示されているすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、複数キログラムまたは商工業規模を包含する任意の規模で実施されることが企図されている。
【００２６】
本明細書で提供されるペルジンホテルを調製するための新たなプロセスは、既存のプロセスを上回る有意な改善を提供する。特に、ステップ１（スキーム１を参照）において、生成物の大幅な精製は必要とされず、材料は、場合により、続く反応において「そのままで」使用することができる。反応中に、ステップ２生成物は、約９５％を超える純度および５５〜７０％の範囲の収率で固体として反応混合物から沈殿する。未反応の出発材料、ジアルキル化材料（ステップ１ジアルキル化生成物とスクアリン酸ジエチルの組合せから形成される）および反応副生物は、溶液中に留まる。ステップ３において、高純度のペルジンホテルは、反応混合物から直接得られ、実質的な追加処理と強い酸／塩基の処理の必要性を軽減した。
【００２７】
本発明の一態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
【００２８】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる。
【００２９】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させることを含む。
【００３０】
別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。共沸蒸留において適当に使用される溶媒は、とりわけ、１−ブタノールおよびキシレン（オルト、メタおよびパラ）を包含する。
【００３１】
別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−（例えば、ジエトキシ−）−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。より詳細には、非プロトン性溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せ、好ましくは、酢酸エチルである。より詳細には、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。より詳細には、液相は、約１５℃未満まで冷却される。別の実施形態において、プロセスは、液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
【００３２】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３３】
別の実施形態において、加水分解ステップは、非プロトン性溶媒中で行われ、溶媒は、アセトニトリルまたはジクロロメタンである。
【００３４】
別の実施形態において、加水分解ステップは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）と接触させるステップを含む。
【００３５】
別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、１５℃未満まで冷却される。
【００３６】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００３７】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。
【００３８】
別の実施形態において、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンは、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである。
【００３９】
本発明の別の態様は、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００４０】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む。別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。
【００４１】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである。
【００４２】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである。
【００４３】
本発明の別の態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００４４】
別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである。
【００４５】
別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。
【００４６】
別の実施形態において、液相は、約１５℃未満まで冷却される。
【００４７】
別の実施形態において、プロセスは、液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
【００４８】
別の実施形態において、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。
【００４９】
別の実施形態において、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００５０】
別の実施形態において、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンは、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである。
【００５１】
本発明の別の態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン）中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、プロセスは、例えば、本明細書に記載されているプロセスにより、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させることにより［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップをさらに含む。
【００５３】
別の実施形態において、加水分解ステップは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）と接触させるステップを含む。別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。あるいは、非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、１５℃未満まで冷却される。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００５４】
別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、２５℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される１つまたは複数の試剤の添加を包含する。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも１つを含む精製ステップを含む。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）分析、旋光度（ＯＲ）または元素分析を含む分析ステップを含む。
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているプロセスにより調製される組成物または化合物を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、下記の一般的説明および具体例に従って適当に調製される。使用されている変数は、他に指示がない限り、式Ｉについて定義されている通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に入手することができるか、文献に記載されている標準的な手順により調製することができるかのどちらかである。容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程において保護基を含有することがある。本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の反応スキームにより製造することができる。
【００５７】
【化２】
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル
【００５９】
【化３】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（２８５．５ｇ、３．８４モル、６．３当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１００．５ｇ、０．６１モル）を、１時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン（３００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン（３００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物５．８％を含むＧＣ分析による純度が８５．８％の無色の油（１４２ｇ、９８％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６０】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（２８５．５ｇ、３．８４モル、６．３当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１００．５ｇ、０．６１モル）を、１時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、１−ブタノール（３００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよび１−ブタノールを、減圧下で共沸蒸留により除去した。１−ブタノール（３００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物５．８％を含むＧＣ分析による純度が８５．５％の無色の油（１４０ｇ、９７．５％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６１】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（４４．５ｇ、０．６０５モル、１０当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１０ｇ、０．０６０５モル）を、１．５〜２時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン（２００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン（２００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物３．０％を含むＧＣ分析による純度が８９．５％の無色の油（１３．２ｇ、９２．７％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６２】
（実施例２）
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【００６３】
【化４】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２０．５ｇ、０．１２モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２８．９ｇ、０．１０５モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（２３．３ｇ、７０％）および純度９６．６ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
【００６４】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（３４．６ｇ、０．２０４モル）を、酢酸エチルで希釈して６０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（４２．８５ｇ、０．１９２モル）を、酢酸エチルと混ぜて５０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（３７．３ｇ、６５．６％）および純度９５．５ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６５】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１５．５ｇ、０．０９モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２５．０ｇ、０．１０５モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（１５．８ｇ、５４．９％）および純度９７．５ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６６】
バージョンＤ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１５．５ｇ、０．０９モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２２．５ｇ、０．０９４モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（１５．６ｇ、５４．２％）および純度９６．３ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６７】
バージョンＥ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（６．３５ｇ、０．０３７モル）を、トルエンで希釈して５０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（８．５８ｇ、０．０３６モル）を、トルエンと混ぜて５０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、５〜６時間かけて予熱したトルエン中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却した。スラリーを、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（７．２ｇ、６３％）および純度９３．６ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６８】
バージョンＦ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）を、５５〜６０℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（６．３５ｇ、０．０３７モル）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（８．５８ｇ、０．０３６モル）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、５〜６時間かけて予熱したアセトニトリル中へ同時に滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを、減圧下で除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を、残渣に加え、１時間にわたって撹拌した。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量（７．２ｇ、６３％）および純度８９．３ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
【００６９】
バージョンＧ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（１００ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（３４．６３ｇ、０．２０４モル）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（５０．０２ｇ、０．１９２モル）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、重量で５％のトルエン（Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルに対して）を加えた。溶液を、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量（３８．４ｇ、６６％）および純度９７．９ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００７０】
（実施例３）
ペルジンホテル［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸
【００７１】
【化５】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４００ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（４９．３ｇ、０．１５６モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（５５．０ｇ、０．３６モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（８１ｍＬ）およびアセトニトリル（４５ｍｌ）の激しく撹拌した溶液中に注いだ。添加中に、２０〜２５℃の温度を維持し、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、０〜５℃まで予冷したアセトニトリル（２×９０ｍＬ）で洗浄した。磁気撹拌機および滴下漏斗を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコ中で、得られた湿ったケーキ（７４ｇ）を、水（２７０ｍＬ）に懸濁した。次いで、３０％水酸化ナトリウム（３９０ｍｌ）を、１２．５〜１３．５のｐＨが得られ、溶液が得られるまで加えた。ｐＨを、２０〜２５℃にポット温度を維持しながら、６Ｎ塩酸（５７ｍＬ）のゆっくりした添加によりｐＨ０．５〜１．５に調整した。スラリーを、０〜５℃まで冷却し、３０分にわたって保った。生成物を、濾過により集め、０〜５℃まで予冷した水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキは、６５．５グラムの重さがあり、１２時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中においた。粗ペルジンホテルは、乾燥後に３８．４ｇの重さである。
【００７２】
磁気撹拌機および還流冷却器を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコに、粗ペルジンホテルと、続いて、水（４３５ｍＬ）を加えた。混合物を、澄明な黄色の溶液が得られるまで９０〜９５℃まで加熱した。溶液を、３０分にわたって９０〜９５℃に保った。溶液を、室温までゆっくりと冷却した（約１℃／分）。結晶化は、約５０〜５５℃にて始まった。室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（３４．９ｇ）が、８６％の総収率および９８．９のｗ／ｗ％純度で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７３】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｇ、０．０４８モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水（総体積１４０ｍＬ）に懸濁し、澄明な黄色の溶液が得られるまで９５〜１００℃まで加熱した。溶液を、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、７６％の総収率およびｗ／ｗ％純度９７．８で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７４】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｇ、０．０４８モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水（総体積６０ｍＬ）に懸濁し、得られたスラリーを、１時間にわたって５０℃にて加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、６０％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．５で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1Ht 2).分析 -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７５】
バージョンＤ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３３．３９ｇ、０．２１８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、４時間にわたって５０℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、５０℃まで加熱した水（５０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、２時間にわたって７８℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、９１％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．１で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H).; -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７６】
バージョンＥ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３４．８ｇ、０．２２９モル）を、１０分かけて滴下添加する。添加終了時に、温度を、７時間にわたって５０℃まで上げた。水（５０ｍＬ）を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、７８度まで上げ、１時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル（４０ｍＬ）と、続いて、水（４０ｍＬ）で洗浄し、１８時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率およびｗ／ｗ％純度９５．４で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７７】
バージョンＦ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（５ｇ、０．０１６モル）およびヨウ化ナトリウム（５．５２ｇ、０．０３６８モル）を加える。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（８．５ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率および純度９４．７％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７８】
バージョンＧ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（２．５ｇ、０．００８モル）およびヨウ化ナトリウム（２．７９ｇ、０．０１８４モル）を、トルエン（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かす。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（４．０ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率および純度９７．７％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７９】
バージョンＨ：
磁気撹拌機および窒素を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（３ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．３ｇ、０．００１モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（０．３５ｇ、０．００２３モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、１６時間にわたって５０℃まで上げる。溶液を、室温まで冷却し、水（１ｍＬ）上に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、冷水（１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、６５％の総収率および純度９７．４ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８０】
バージョンＩ：
磁気撹拌機および窒素を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（２．５ｇ、０．００８モル）およびヨウ化カリウム（３．０５ｇ、０．０１８４モル）を加える。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（４．０ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（１．５ｇ）が、７０％の総収率および純度９５．８ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８１】
バージョンＪ：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．６ｇ、０．００１９モル）を、濃塩酸（０．８ｍＬ）に溶かし、２４時間にわたって９０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を、黄色の溶液に加える。黄色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（０．１ｇ）が、１９％の総収率および純度８６．７％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). - m/z 259.
【００８２】
バージョンＫ：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．６ｇ、０．００１９モル）を、濃硫酸（０．８ｍＬ）に溶かし、２４時間にわたって９０℃にて加熱する。室温まで冷却した後、水（３ｍＬ）と、続いて、５０％水酸化ナトリウムをｐＨ１３まで加えた。黄色の塩基性溶液に、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１とした。得られたゲルに、アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えると、白色の固体が得られた。白色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（０．１ｇ）が、１９％の総収率および純度８４．８％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
【００８３】
バージョンＬ：
磁気撹拌機および窒素を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３３．３９ｇ、０．２１８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、４時間にわたって５０℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）上に注いだ。次いで、スラリーを、１時間にわたって０〜２℃に保った。粗固体を集めた。湿った粗固体を、メタノール（湿った固体１ｇ当たり溶媒１０ｍＬ）中で再スラリー化し、３時間にわたって６０℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却した。黄色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、ｗ／ｗ％純度９６．３で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
【００８４】
バージョンＭ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５．２ｇ、０．０４８モル）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）に懸濁する。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．８ｇ、０．１１５モル）を、薄いスラリーに１０分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、２時間にわたって５０℃まで上げた。水（１５ｍＬ）を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、７８℃まで上げ、１時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、１８時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、９７％の総収率およびｗ／ｗ％純度８８．５で乾燥固体（１１．８グラム）として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８５】
上の手順から、ペルジンホテル（１１．１グラム）を、水（総体積５５ｍＬ）に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで９５〜１００℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（３ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（９．２グラム）が、７６％の総収率およびｗ／ｗ％純度９７．１で黄色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８６】
バージョンＮ：
磁気撹拌機、還流冷却器および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５．２ｇ、０．０４８モル）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かす。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１５９モル）を、１０分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、９時間にわたって３５℃まで上げた。水（１５ｍＬ）を溶液に加え、スラリーを生成させる。冷却器を、下方蒸留のためにセットし、塩化メチレンを集める。蒸留が進んだら、水（４５ｍＬ）を加える。次に、粗ペルジンホテルを、水（総体積６０ｍＬ）に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで８０〜８５℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（１０．８グラム）が、８６．４％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．７で黄白色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な適応症において有用である［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｋｉｎｎｅｙらによる米国特許第５，１６８，１０３号（「‘１０３特許」）は、ある種の［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］−酸誘導体を開示している。これらの誘導体は、痙攣、脳細胞傷害、および関連する神経変性障害などのある種の中枢神経系障害を治療するのに有用な競合的ＮＭＤＡ拮抗薬として開示されている。‘１０３特許に開示されている化合物のうちの１つ、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（ペルジンホテルまたはＥＡＡ−０９０としても知られている）の副作用は、患者において脳卒中関連虚血を治療するための化合物を開発することに関連して行われた欧州における第Ｉ相臨床試験で健常ヒト志願者において評価された（Ｂｒａｄｆｏｒｄら、Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、Ａｂｓｔｒａｃｔ（１９９８））。
【０００３】
Ｂｒａｎｄｔらによる米国特許第７，０９８，２００号（「‘２００特許」）は、ペルジンホテルが、様々な前臨床疼痛モデルにおいて抗痛覚過敏（ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ）効果を生み出すのに有効であることを開示している。ペルジンホテルは、精神異常発現性副作用に対する有効性について優れた治療係数を示す強力で選択的な競合的ＮＭＤＡ拮抗薬としても記載されている（Ｃｈｉｌｄｅｒｓら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２７：６３３〜６３８（２００２））。ペルジンホテルは、典型的なα−アミノ酸の代わりに生物学的等価性のスクアリン酸アミドを持ち、ＮＲ２Ａサブユニットを持つ齧歯類ＮＭＤＡ受容体について１０倍選択的であると報告されている（Ｓｕｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０：５６３〜５７０（２００４））。ペルジンホテルは、腹腔内と経口の両方で投与された場合に、炎症性疼痛の動物モデルにおいて有効性を立証した（Ｂｒａｎｄｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３：１３７９〜１３８６（２００５））。
【０００４】
ペルジンホテルは、麻酔薬単独と比べて、心肺機能の向上という驚くべき付加的利益も提供しながら、驚くほど強い麻酔薬節約効果を仲介するのに有効であるとも記載されている（米国特許公開第２００９／００６１０２４号）。すなわち、麻酔レジメンと併せて使用される場合に、ペルジンホテルは、ペルジンホテルがない場合に必要とされるよりも低減された濃度の麻酔薬を投与して等しいレベルの麻酔を得るために使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ペルジンホテルおよび関連類似体を調製するための方法は、Ｗｉｌｋら（米国特許公開第２００５／００９０４７０号）に記載されている。ペルジンホテルに基づく療法を提供するための様々な化学反応の探究にもかかわらず、効率的でかつ大規模合成に適している調製が継続的に必要とされている。不純物および任意の潜在的に有害な副生物を含まない化合物を提供する調製も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉを有する［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（ペルジンホテル）、ならびに誘導体およびその前駆体を調製するための改善されたプロセスを提供する。
【０００７】
本発明の一実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ（例えば、ジエトキシ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、組成物であって
本明細書に記載されている化合物または中間体のうちの１つまたは複数、および
塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、または触媒のうちの１つまたは複数を含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の実施形態を示しているものの、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、実例としてのみ示されることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
下記の定義は、本明細書において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数への言及を包含する。したがって、例えば、「ある化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは、当業者に知られている１つまたは複数の化合物およびそれらの等価体への言及であり、「ある触媒（ａ ｃａｔａｌｙｓｔ）」とは、当業者に知られている１つまたは複数の触媒およびそれらの等価体を指し、他も同様である。
【００１５】
本明細書における略語は、下記の通り、数量単位、技法、特性、または化合物に対応し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は、時間（複数可）を意味し、「μＬ」は、マイクロリットル（複数可）を意味し、「ｍＬ」は、ミリリットル（複数可）を意味し、「ｍＭ」は、ミリモルを意味し、「Ｍ」は、モルを意味し、「Ｎ」は、規定度を意味し、「ｍｍｏｌｅ」は、ミリモル（複数可）を意味し、「ｃｍ」は、センチメートルを意味し、「ｇ」は、グラムを意味し、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味し、「ＧＣ」は、ガスクロマトグラフィーを意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＤＥＩ」は、脱離電子イオン化を意味し、「ＦＡＢ」は、高速原子衝撃を意味する。
【００１６】
「アルキル」とは、１個から６個までの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、およびｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）などの直線または分岐したヒドロカルビル基を包含する。
【００１７】
「アルコキシ」とは、アルキルが、上で定義されている−Ｏ−アルキルを指す。
【００１８】
「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の薬学的に許容できる塩を指し、それらの塩は、当技術分野においてよく知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導され、ほんの一例として、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、ジエタノールアミン塩、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム；ならびに、分子が、塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））塩などの有機または無機の酸の塩を包含する。本発明のある種の化合物は、同様に様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。薬学的に許容できる塩に関する総説については、参照により本明細書に組み込まれているＢＥＲＧＥら、６６ Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００１９】
「ペルジンホテル」または「ＥＡＡ−０９０」とは、下記の化学構造（式Ｉ）を有する化合物［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を指す。
【００２０】
【化１】
【００２１】
薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物などの化合物を、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、ヨウ化ナトリウムなどの酸または塩と接触させることにより調製される。用いられる溶媒は、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物などのケトン、メタノール、エタノール、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルアミン、ホルムアルデヒド、クロロホルム、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択することができる。
【００２２】
本明細書中の様々な場所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明は、そのような群および範囲のメンバーの各々およびすべての個々のサブコンビネーションを包含することが具体的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを個々に開示していることが具体的に意図されている。
【００２３】
本明細書に記載されている化合物は、所望の従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口で、非経口で、舌下で、エアゾール化または吸入スプレーにより、直腸に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、頬側に、髄腔内にまたは局所に、ヒトおよび他の動物へ投与するために製剤化することができる。製剤化の方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第２１版（２００５）に開示されている。
【００２４】
本発明のプロセスにおいて製造される化合物の一部は、キラル中心および／または互変異性体を含有することがあり、そのような化合物は、立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）または互変異性体の形態で存在することがある。本発明は、すべてのそのような立体異性体、互変異性体およびラセミ混合物を包含するそれらの任意の混合物を包含する。さらに、式Ｉの化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがある。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、例えば、下に記載されている方法、または当業者により理解されているようなそれらに対する変形形態により合成することができる。本明細書に関連して開示されているすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、複数キログラムまたは商工業規模を包含する任意の規模で実施されることが企図されている。
【００２６】
本明細書で提供されるペルジンホテルを調製するための新たなプロセスは、既存のプロセスを上回る有意な改善を提供する。特に、ステップ１（スキーム１を参照）において、生成物の大幅な精製は必要とされず、材料は、場合により、続く反応において「そのままで」使用することができる。反応中に、ステップ２生成物は、約９５％を超える純度および５５〜７０％の範囲の収率で固体として反応混合物から沈殿する。未反応の出発材料、ジアルキル化材料（ステップ１ジアルキル化生成物とスクアリン酸ジエチルの組合せから形成される）および反応副生物は、溶液中に留まる。ステップ３において、高純度のペルジンホテルは、反応混合物から直接得られ、実質的な追加処理と強い酸／塩基の処理の必要性を軽減した。
【００２７】
本発明の一態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
【００２８】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる。
【００２９】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させることを含む。
【００３０】
別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。共沸蒸留において適当に使用される溶媒は、とりわけ、１−ブタノールおよびキシレン（オルト、メタおよびパラ）を包含する。
【００３１】
別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−（例えば、ジエトキシ−）−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。より詳細には、非プロトン性溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せ、好ましくは、酢酸エチルである。より詳細には、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。より詳細には、液相は、約１５℃未満まで冷却される。別の実施形態において、プロセスは、液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
【００３２】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。
【００３３】
別の実施形態において、加水分解ステップは、非プロトン性溶媒中で行われ、溶媒は、アセトニトリルまたはジクロロメタンである。
【００３４】
別の実施形態において、加水分解ステップは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）と接触させるステップを含む。
【００３５】
別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、１５℃未満まで冷却される。
【００３６】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００３７】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。
【００３８】
別の実施形態において、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンは、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである。
【００３９】
本発明の別の態様は、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００４０】
別の実施形態において、１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む。別の実施形態において、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。
【００４１】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである。
【００４２】
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである。
【００４３】
本発明の別の態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００４４】
別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである。
【００４５】
別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。
【００４６】
別の実施形態において、液相は、約１５℃未満まで冷却される。
【００４７】
別の実施形態において、プロセスは、液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
【００４８】
別の実施形態において、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。
【００４９】
別の実施形態において、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００５０】
別の実施形態において、３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンは、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである。
【００５１】
本発明の別の態様は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン）中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、プロセスは、例えば、本明細書に記載されているプロセスにより、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させることにより［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップをさらに含む。
【００５３】
別の実施形態において、加水分解ステップは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキル（例えば、ジエチル）エステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）と接触させるステップを含む。別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。あるいは、非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、１５℃未満まで冷却される。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである。別の実施形態において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルは、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである。
【００５４】
別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、２５℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される１つまたは複数の試剤の添加を包含する。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも１つを含む精製ステップを含む。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）分析、旋光度（ＯＲ）または元素分析を含む分析ステップを含む。
【００５５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているプロセスにより調製される組成物または化合物を提供する。
【００５６】
本発明の化合物は、下記の一般的説明および具体例に従って適当に調製される。使用されている変数は、他に指示がない限り、式Ｉについて定義されている通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に入手することができるか、文献に記載されている標準的な手順により調製することができるかのどちらかである。容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程において保護基を含有することがある。本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の反応スキームにより製造することができる。
【００５７】
【化２】
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル
【００５９】
【化３】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（２８５．５ｇ、３．８４モル、６．３当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１００．５ｇ、０．６１モル）を、１時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン（３００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン（３００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物５．８％を含むＧＣ分析による純度が８５．８％の無色の油（１４２ｇ、９８％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６０】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（２８５．５ｇ、３．８４モル、６．３当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１００．５ｇ、０．６１モル）を、１時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、１−ブタノール（３００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよび１−ブタノールを、減圧下で共沸蒸留により除去した。１−ブタノール（３００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物５．８％を含むＧＣ分析による純度が８５．５％の無色の油（１４０ｇ、９７．５％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６１】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、１，３−ジアミノプロパン（４４．５ｇ、０．６０５モル、１０当量）を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル９７％（１０ｇ、０．０６０５モル）を、１．５〜２時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン（２００ｍＬ）を導入し、１，３−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン（２００ｍＬ）および１，３−ジアミノプロパン共沸蒸留を、１，３−ジアミノプロパンがＧＣ分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物３．０％を含むＧＣ分析による純度が８９．５％の無色の油（１３．２ｇ、９２．７％収率）であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
【００６２】
（実施例２）
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
【００６３】
【化４】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２０．５ｇ、０．１２モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２８．９ｇ、０．１０５モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（２３．３ｇ、７０％）および純度９６．６ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
【００６４】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（３４．６ｇ、０．２０４モル）を、酢酸エチルで希釈して６０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（４２．８５ｇ、０．１９２モル）を、酢酸エチルと混ぜて５０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（３７．３ｇ、６５．６％）および純度９５．５ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６５】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１５．５ｇ、０．０９モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２５．０ｇ、０．１０５モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（１５．８ｇ、５４．９％）および純度９７．５ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６６】
バージョンＤ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（４５ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１５．５ｇ、０．０９モル）を、酢酸エチルで希釈して３０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（２２．５ｇ、０．０９４モル）を、酢酸エチルと混ぜて３０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（１５．６ｇ、５４．２％）および純度９６．３ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６７】
バージョンＥ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（６．３５ｇ、０．０３７モル）を、トルエンで希釈して５０ｍＬの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（８．５８ｇ、０．０３６モル）を、トルエンと混ぜて５０ｍＬの総体積とし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、５〜６時間かけて予熱したトルエン中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却した。スラリーを、氷浴中で冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。生成物を集め、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量（７．２ｇ、６３％）および純度９３．６ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００６８】
バージョンＦ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）を、５５〜６０℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（６．３５ｇ、０．０３７モル）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（８．５８ｇ、０．０３６モル）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、添加漏斗に移した。２つの溶液を、５〜６時間かけて予熱したアセトニトリル中へ同時に滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを、減圧下で除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を、残渣に加え、１時間にわたって撹拌した。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量（７．２ｇ、６３％）および純度８９．３ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
【００６９】
バージョンＧ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、酢酸エチル（１００ｍＬ）を、５０〜５５℃まで加熱した。３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（３４．６３ｇ、０．２０４モル）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル（５０．０２ｇ、０．１９２モル）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、重量で５％のトルエン（Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルに対して）を加えた。溶液を、添加漏斗に移した。２つの溶液を、２〜３時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、２５℃まで冷却し、次いで、３５℃まで加熱し、１時間にわたって保った。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量（３８．４ｇ、６６％）および純度９７．９ｗ／ｗ％となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
【００７０】
（実施例３）
ペルジンホテル［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸
【００７１】
【化５】
バージョンＡ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４００ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（４９．３ｇ、０．１５６モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（５５．０ｇ、０．３６モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（８１ｍＬ）およびアセトニトリル（４５ｍｌ）の激しく撹拌した溶液中に注いだ。添加中に、２０〜２５℃の温度を維持し、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、０〜５℃まで予冷したアセトニトリル（２×９０ｍＬ）で洗浄した。磁気撹拌機および滴下漏斗を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコ中で、得られた湿ったケーキ（７４ｇ）を、水（２７０ｍＬ）に懸濁した。次いで、３０％水酸化ナトリウム（３９０ｍｌ）を、１２．５〜１３．５のｐＨが得られ、溶液が得られるまで加えた。ｐＨを、２０〜２５℃にポット温度を維持しながら、６Ｎ塩酸（５７ｍＬ）のゆっくりした添加によりｐＨ０．５〜１．５に調整した。スラリーを、０〜５℃まで冷却し、３０分にわたって保った。生成物を、濾過により集め、０〜５℃まで予冷した水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキは、６５．５グラムの重さがあり、１２時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中においた。粗ペルジンホテルは、乾燥後に３８．４ｇの重さである。
【００７２】
磁気撹拌機および還流冷却器を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコに、粗ペルジンホテルと、続いて、水（４３５ｍＬ）を加えた。混合物を、澄明な黄色の溶液が得られるまで９０〜９５℃まで加熱した。溶液を、３０分にわたって９０〜９５℃に保った。溶液を、室温までゆっくりと冷却した（約１℃／分）。結晶化は、約５０〜５５℃にて始まった。室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（３４．９ｇ）が、８６％の総収率および９８．９のｗ／ｗ％純度で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７３】
バージョンＢ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｇ、０．０４８モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水（総体積１４０ｍＬ）に懸濁し、澄明な黄色の溶液が得られるまで９５〜１００℃まで加熱した。溶液を、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、７６％の総収率およびｗ／ｗ％純度９７．８で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７４】
バージョンＣ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた５００ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｇ、０．０４８モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１モル）を、温度を３０℃未満に維持して１時間かけて滴下添加した。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、４時間にわたって４５℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水（総体積６０ｍＬ）に懸濁し、得られたスラリーを、１時間にわたって５０℃にて加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、６０％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．５で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1Ht 2).分析 -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７５】
バージョンＤ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加えた。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３３．３９ｇ、０．２１８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、４時間にわたって５０℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、５０℃まで加熱した水（５０ｍＬ）中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、２時間にわたって７８℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（５ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、９１％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．１で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H).; -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７６】
バージョンＥ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３４．８ｇ、０．２２９モル）を、１０分かけて滴下添加する。添加終了時に、温度を、７時間にわたって５０℃まで上げた。水（５０ｍＬ）を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、７８度まで上げ、１時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル（４０ｍＬ）と、続いて、水（４０ｍＬ）で洗浄し、１８時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率およびｗ／ｗ％純度９５．４で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７７】
バージョンＦ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（５ｇ、０．０１６モル）およびヨウ化ナトリウム（５．５２ｇ、０．０３６８モル）を加える。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（８．５ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率および純度９４．７％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７８】
バージョンＧ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（２．５ｇ、０．００８モル）およびヨウ化ナトリウム（２．７９ｇ、０．０１８４モル）を、トルエン（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かす。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（４．０ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、８９％の総収率および純度９７．７％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００７９】
バージョンＨ：
磁気撹拌機および窒素を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、トルエン（３ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．３ｇ、０．００１モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（０．３５ｇ、０．００２３モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、１６時間にわたって５０℃まで上げる。溶液を、室温まで冷却し、水（１ｍＬ）上に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、冷水（１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、６５％の総収率および純度９７．４ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８０】
バージョンＩ：
磁気撹拌機および窒素を備えた１２５ｍＬの３つ口フラスコに、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（２．５ｇ、０．００８モル）およびヨウ化カリウム（３．０５ｇ、０．０１８４モル）を加える。塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）（４．０ｇ、０．０３６８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加する。溶液を、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水（４．０ｍＬ）を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を０．５時間続け、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（２ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（１．５ｇ）が、７０％の総収率および純度９５．８ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８１】
バージョンＪ：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．６ｇ、０．００１９モル）を、濃塩酸（０．８ｍＬ）に溶かし、２４時間にわたって９０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、水（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を、黄色の溶液に加える。黄色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（０．１ｇ）が、１９％の総収率および純度８６．７％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). - m/z 259.
【００８２】
バージョンＫ：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（０．６ｇ、０．００１９モル）を、濃硫酸（０．８ｍＬ）に溶かし、２４時間にわたって９０℃にて加熱する。室温まで冷却した後、水（３ｍＬ）と、続いて、５０％水酸化ナトリウムをｐＨ１３まで加えた。黄色の塩基性溶液に、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１とした。得られたゲルに、アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えると、白色の固体が得られた。白色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（０．１ｇ）が、１９％の総収率および純度８４．８％ｗ／ｗ％で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
【００８３】
バージョンＬ：
磁気撹拌機および窒素を備えた１Ｌの３つ口フラスコに、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｇ、０．０９５モル）を加える。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（３３．３９ｇ、０．２１８モル）を、温度を３０℃未満に維持して１０分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、４時間にわたって５０℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）上に注いだ。次いで、スラリーを、１時間にわたって０〜２℃に保った。粗固体を集めた。湿った粗固体を、メタノール（湿った固体１ｇ当たり溶媒１０ｍＬ）中で再スラリー化し、３時間にわたって６０℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却した。黄色の固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、ｗ／ｗ％純度９６．３で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
【００８４】
バージョンＭ：
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５．２ｇ、０．０４８モル）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）に懸濁する。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．８ｇ、０．１１５モル）を、薄いスラリーに１０分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、２時間にわたって５０℃まで上げた。水（１５ｍＬ）を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、７８℃まで上げ、１時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、１時間にわたって０〜２℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、１８時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、９７％の総収率およびｗ／ｗ％純度８８．５で乾燥固体（１１．８グラム）として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８５】
上の手順から、ペルジンホテル（１１．１グラム）を、水（総体積５５ｍＬ）に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで９５〜１００℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、冷水（３ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（９．２グラム）が、７６％の総収率およびｗ／ｗ％純度９７．１で黄色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【００８６】
バージョンＮ：
磁気撹拌機、還流冷却器および窒素注入口を備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコに、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５．２ｇ、０．０４８モル）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かす。臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）（１６．９ｇ、０．１１５９モル）を、１０分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、９時間にわたって３５℃まで上げた。水（１５ｍＬ）を溶液に加え、スラリーを生成させる。冷却器を、下方蒸留のためにセットし、塩化メチレンを集める。蒸留が進んだら、水（４５ｍＬ）を加える。次に、粗ペルジンホテルを、水（総体積６０ｍＬ）に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで８０〜８５℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて１時間後、スラリーを冷却し、１時間にわたって０〜２℃に保った。固体を集め、２４時間にわたって６３〜６５℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル（１０．８グラム）が、８６．４％の総収率およびｗ／ｗ％純度９８．７で黄白色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセス。
【請求項２】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
非プロトン性溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
液相が、約１５℃未満まで冷却される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
加水分解ステップが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）、臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）と接触させるステップを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
加水分解ステップが、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で行われる、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体を水と接触させると反応媒体中で形成され、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
反応媒体中の水が、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、１５℃未満まで冷却される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。
【請求項２０】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。
【請求項２５】
非プロトン性溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
液相が、約１５℃未満まで冷却される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項２６または２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセス。
【請求項３３】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスにより調製される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
加水分解ステップが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）と接触させるステップを含む、請求項３２から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
非プロトン性溶媒が、アセトニトリルまたはジクロロメタンである、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体中で形成され、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項３２から３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
反応媒体中の水が、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、１５℃未満まで冷却される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる、請求項１から４０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、２５℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される１つまたは複数の試剤の添加を包含する、請求項１から４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも１つを含む精製ステップを含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）分析、旋光度（ＯＲ）または元素分析を含む分析ステップを含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４５】
請求項１から４４のいずれか一項に記載のプロセスにより調製される化合物。
【請求項１】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、（ａ）１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ／または（ｂ）Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセス。
【請求項２】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
非プロトン性溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
液相が、約１５℃未満まで冷却される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項９または１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
加水分解ステップが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｃｌ）、臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）またはヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｉ）と接触させるステップを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
加水分解ステップが、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で行われる、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体を水と接触させると反応媒体中で形成され、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
反応媒体中の水が、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、１５℃未満まで冷却される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
１，３−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてＮ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。
【請求項２０】
１，３−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の１，３−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の１，３−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。
【請求項２５】
非プロトン性溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
液相が、約１５℃未満まで冷却される、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
液相から［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項２６または２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセス。
【請求項３３】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、Ｎ−（３−アミノプロピル）アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと反応させて［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスにより調製される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
３，４−ジアルコキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンが、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンである、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
加水分解ステップが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル（ＴＭＳ−Ｂｒ）と接触させるステップを含む、請求項３２から３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
非プロトン性溶媒が、アセトニトリルまたはジクロロメタンである、請求項３２から３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体中で形成され、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項３２から３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
反応媒体中の水が、まずは５０℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、１５℃未満まで冷却される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジアルキルエステルが、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項３２から３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる、請求項１から４０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、２５℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される１つまたは複数の試剤の添加を包含する、請求項１から４１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも１つを含む精製ステップを含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記プロセスステップのうちのいずれかが、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、融点（ＭＰ）分析、旋光度（ＯＲ）または元素分析を含む分析ステップを含む、請求項１から４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４５】
請求項１から４４のいずれか一項に記載のプロセスにより調製される化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２１３５２（Ｐ２０１２−５２１３５２Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００９８４（Ｐ２０１２−５００９８４）
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０８０６３
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０８０６３
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（３０９０４０７０１）ワイス・エルエルシー (181)
【Ｆターム（参考）】
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