ｐＨ感受性グラフトコポリマー
疎水性主鎖および酸性モノマーを含むグラフト鎖を含む、ｐＨ依存性膨潤／溶解特性を示すグラフトコポリマー（Ｐ）。本グラフトコポリマー（Ｐ）は、胃において一般的である酸性ｐＨにて膨潤または溶解せず、これらは腸領域で一般的である中性付近にて膨潤／溶解する。グラフトコポリマー（Ｐ）は、薬物送達製剤の開発に、特に経口薬物送達製剤に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化１】
のグラフトコポリマー（Ｐ）に関するものである。
【０００２】
本発明はさらに、胃腸管に沿ったｐＨの変化に応答するように設計された、式１のグラフトコポリマー（Ｐ）に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
経口薬送達系のためのｐＨ感受性ポリマーが幅広く研究されている。これらのポリマーは、胃腸管のｐＨの変動に応答して、溶解状態から折畳み状態へのおよび折畳み状態から溶解状態への可逆的変換を受けることができる。現在市場で入手できるｐＨ感受性ポリマーは、オイドラギットＬ、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートである。これらのポリマーは酸性ｐＨ条件下では溶解性ではなく、中性およびアルカリ性媒体中で急速に溶解する。これらのポリマーは、胃における酸性ｐＨ条件で薬物を保護しなければならない投薬形のための腸溶コーティングとして使用される。中性ｐＨ付近でのポリマーの急速溶解は、腸における薬物の持続放出でのその有用性を制限する。
【０００４】
薬物送達用途のための新たなｐＨ感受性ポリマーを開発する多くの試みがなされてきた。手法の１つは、ｐＨ感受性挙動を導入するための天然および合成ポリマーの機能性修飾である。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．がｐＨ感受性ポリマーを取得するためにセルロース修飾を開示した、特許出願米国特許第５，８１１，１２１号が参照され得る。セルロースのアセトアセチル化は、置換度に応じて一連のセルロースアセトアセテートエステルを生じた。これらのポリマーは、酸性条件にて不溶性であるが、７．５よりも高いｐＨにてただちに溶解するものとされている。正確な溶解ｐＨは、置換度に依存する。
【０００５】
カルボキシル基のエタノールによる部分エステル化によるポリ（スチレン−ａｌｔ−マレイン酸無水物）コポリマーの修飾が記載されている、雑誌「Ｘｉａｏｌｉｎ Ｌａｉ，Ｃｈｅｎｇｄｏｎｇ Ｓｕｎ，Ｈｕａ Ｔｉａｎ，Ｗｅｎｊｕｎ Ｚｈａｏ ａｎｄ Ｌｉｎ Ｇａｏ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３５２，６６−７３，２００８」が参照され得る。修飾されたポリマーは６．０よりも低いｐＨでは溶解しないが、６．４よりも高いｐＨではただちに溶解する。エリスロマイシン錠剤にポリマーをコーティングすることによって、酸性ｐＨ条件での薬物放出が抑制され、中性付近のｐＨ条件で急速に放出された。
【０００６】
Ｅｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．が腸溶ポリマーの酢酸フタル酸セルロースを塩化ステアリルで修飾して中性付近のｐＨでのその溶解を制御した、特許出願米国特許第 ４，９８３，４０１が参照され得る。修飾腸溶ポリマーは、胃で見出されるｐＨでは疎水性のままであり、腸のｐＨ条件では親水性になるが不溶性のままである。フタル酸基を含むポリマー、たとえば酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸フタル酸ポリビニルに関連する問題は、その貯蔵安定性である。貯蔵時にフタル酸基は加水分解を受けて、フタル酸残留物を残す。これによりｐＨに対するポリマーの予測できない溶解挙動が引き起こされる。
【０００７】
ハイドロゲルは、薬物送達系の開発のために最も頻繁に調査された系である。薬物の持続放出のためのｐＨ感受性ハイドロゲルについて記載されている、雑誌「Ｈａｓａｎ Ｂａｓａｎ，Ｍｅｎｅｍｓｅ Ｇｕｅｍｕｅｓｄｅｒｅｌiｏｇｌｕ ａｎｄ Ｔｅｖｆｉｋ Ｏｒｂｅｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２４５，１９１−１９８，２００２」が参照され得る。薬物のジクロフェナクナトリウムの存在下でのアクリル酸、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートの共重合によって、ｐＨ感受性薬物送達デバイスが提供された。しかし架橋の存在により、これらの材料は薬物のコーティングには不適切になる。
【０００８】
カチオン性グアーガムおよびポリアクリル酸をベースとする高分子電解質ハイドロゲル組成物について記載された、雑誌「Ｙｉｈｏｎｇ Ｈｕａｎｇ，Ｈｕｉｑｕｎ Ｙｕ ａｎｄ Ｃｈａｏｂｏ Ｘｉａｏ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６９，７７４−７８３，２００７」が参照され得る。カチオン性グアーガム、アクリル酸モノマー、薬物および光開始剤の水溶液をＵＶ照射に曝露させた。薬物放出は、酸性および中性媒体の両方で実質的であった。
【０００９】
グルタルアルデヒドによって架橋された、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸の相互貫入網目を使用するマイクロスフィアの形で調製されたｐＨ感受性ポリマー組成物について記載されている、雑誌「Ｍａｈａｖｅｅｒ Ｄ．Ｋｕｒｋｕｒｉ ａｎｄ Ｔｅｊｒａｊ Ｍ．Ａｍｉｎａｂｈａｖｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，９６，９−２０，２００４」が参照され得る。薬物はマイクロスフィアの調製中に包含される。マイクロスフィアは、中性付近のｐＨ条件よりも低い酸性ｐＨ条件で膨潤した。ハイドロゲルは、薬物の存在下で調製され得る。しかしモノマー混合物内の薬物の溶解度、薬物安定性、重合中の薬物と反応性モノマーとの間で考えられる反応および薬物担持ハイドロゲルからの未反応モノマーの除去によって、当業界でのこれらの材料の有用性が制限された。
【００１０】
Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．によって記載されたように、精製ハイドロゲルを薬物溶液に浸漬することによっても薬物を担持させることができる、雑誌「Ｈｅｕｎｇ Ｓｏｏ Ｓｈｉｎ，Ｓｏ Ｙｅｏｎ Ｋｉｍ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ｍｏｏ Ｌｅｅ，Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ ６５，６８５−６９３，１９９７」が参照され得る。ｐＨおよび温度感受性相互貫入網目ハイドロゲルは、ポリビニルアルコールの存在下でのアクリル酸およびメチレンビスアクリルアミドの共重合によって得られる。薬物担持は、薬物溶液中でハイドロゲルに吸収させることで達成された。ハイドロゲルはｐＨ７．０にて、２５時間の期間にわたって、薬物１．５〜２．０ｍｇを放出することができた。
【００１１】
ジメタクリル酸テトラ（エチレングリコール）を架橋剤として使用した、メタクリル酸とモノメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）との共重合によって得たｐＨ感受性架橋粒子を浸漬することによる薬物担持 雑誌「Ｏｙａ Ｓｉｐａｈｉｇｉｌ，Ａｙｌａ Ｇuｒｓｏｙ，Ｆｕｌｙａ Cａｋａｌａｇａｏｇｌｕ ａｎｄ Ｉｍｅｒ Ｏｋａｒ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３１１，１３０−１３８，２００６」が参照され得る。薬物担持粒子は、ｐＨ１．２にて薬物放出を抑制し、５．８〜７．４のｐＨ範囲で１０時間まで薬物を放出することができた。しかし薬物担持は、わずか約０．５４〜２．０９％であり、溶液の薬物濃度を上昇させることによって上昇させることができなかった。必要な賦形剤の量が非常に多くなり、規制要件を満足し得ないため、このように低い薬物担持は医薬投薬形では明らかに許容されない。
【００１２】
上の開示から、吸収法による薬物担持は、達成可能な薬物担持が要求される薬物含有量よりはるかに少ないため、有効ではないことが明らかである。担持を向上させるために薬物溶解ならびにハイドロゲル膨潤が達成されねばならないため、薬物担持用媒体の選択は制限される。最も重要なことには、ハイドロゲルは溶媒に不溶性であり、ハイドロゲルは多様な投薬形を得るためのプロセス技法の多くに好適でない。膨潤したハイドロゲルの乾燥によって、多大なエネルギーが必要となり、生産速度が制限され、薬物安定性に悪影響が及ぶ。
【００１３】
機能性モノマーとしてのＮ−イソプロピルアクリルアミドおよびメタクリル酸と架橋剤としてのジメタクリル酸テトラエチレングリコールを共重合した、雑誌「Ｒｉｃａｒｄｏ Ｇ．Ｓｏｕｓａ，Ａｌｂｅｒｔｏ Ｐｒｉｏｒ−Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ，Ｉｓａｂｅｌ Ｑｕｉｊａｄａ−Ｇａｒｒｉｄｏ ａｎｄ Ｊｏｓｅ Ｍ．Ｂａｒｒａｌｅｓ−Ｒｉｅｎｄａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１０２，５９５−６０６，２００５」が参照され得る。薬物は、薬物溶液中にハイドロゲルを浸漬することによって担持された。ポリマー中に存在するカルボキシル基と薬物のカチオン性基との間の相互作用により、担持が１７％まで向上した。そのため薬物担持の向上は、薬物の塩基性に依存する。系は、架橋ポリマーのすべての制限も被る。
【００１４】
薬物−高分子電解質複合体について記載されている、雑誌「Ｊｏｓｅ Ｍ．Ｃｏｍｅｊｏ−Ｂｒａｖｏ，Ｍａｒｉａ Ｅ．Ｆｌｏｒｅｓ−Ｇｕｉｌｌｅｎ，Ｅｄｅｒ Ｌｕｇｏ−Ｍｅｄｉｎａ ａｎｄ Ａｎｇｅｌ Ｌｉｃｅａ−Ｃｌａｖｅｒｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３０５，５２−６０，２００５」が参照され得る。複合体は、メタクリル酸ポリカルボキシアルキルおよびカチオン性薬物を含むイオン性複合体である。約７５％の薬物担持が水性沈殿法によって達成された。薬物放出は、酸性ｐＨ条件で抑制され、ｐＨ７．４にて維持された。上で記述したように、このような組成物の有用性は、特異的な薬物−ポリマー系に制限される。
【００１５】
局所薬物送達用途のための生体接着性グラフトコポリマー組成物が開示され、疎水性マクロモノマーの調製およびグラフトポリマーを生じるための該マクロモノマーとアクリル酸の共重合を含む、特許出願米国特許第５７７０６２７号が参照され得る。中性およびアルカリ性条件でのポリマーの溶解は組成物に依存する。しかし酸性ｐＨ条件でのポリマーの膨潤または溶解挙動は開示されなかった。製剤は、ポリマーをリン酸緩衝生理食塩水に溶解させることと、カチオン性薬物溶液と混合して薬物−高分子電解質複合体を生じることとによって開発された。
【００１６】
上の記載から、薬物担持は、高分子電解質と薬物との複合体化によって向上できることが明らかである。しかし本手法は、ポリマーおよび薬物が反対の電荷を含有する系に制限される。本質的に非イオン性であり、ポリマーと複合体を形成できない薬物が多数ある。
【００１７】
薬物送達系開発のためのｐＨ感受性グラフトコポリマーの利用について記載している報告がいくつかある。１つのこのようなポリマー組成物であるアクリルアミドグラフトグアーガムについて記載された、雑誌「Ｕｄａｙａ Ｓ．Ｔｏｔｉ ａｎｄ Ｔｅｊｒａｊ Ｍ．Ａｍｉｎａｂｈａｖｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，９５，５６７−５７７，２００４」が参照され得る。ポリアクリルアミドグラフト鎖の加水分解は、ポリアクリル酸グラフト鎖をもたらす。アクリルアミドがグラフトされたグアーガムは、８時間にわたって薬物の塩酸ジルチアゼムを放出するが、アクリル酸がグラフトされたグアーガムは薬物を１２時間まで放出する。薬物およびポリマーのみを含む製剤は、０．１Ｎ ＨＣＬ溶液中で２７％までの薬物放出を示し、薬物の残りはｐＨ７．４リン酸緩衝溶液中で放出された。グラフトコポリマーは、ｐＨ依存性薬物放出を示さなかった。
【００１８】
ｐＨ感受性グラフトコポリマー組成物について記載された、雑誌「Ｍｅｉｆａｎｇ Ｈｕａｎｇ，Ｘｉｎ Ｊｉｎ，Ｙｕ Ｌｉ ａｎｄ Ｙｕｅ’ｅ Ｆａｎｇ，Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６，１０４１−１０４６，２００６」が参照され得る。ポリマーは、各種のレベルアクリル酸を含むグラフトコポリマーを得るために、マレオイルキトサンにアクリル酸モノマーをグラフトすることによって調製された。これらのポリマーは４．０よりも低いｐＨならびにより高いｐＨ１０にて膨潤するが、６〜８のｐＨ範囲では脱膨潤する。
【００１９】
薬物のｐＨ依存性透過率を示したポリマー組成物について記載された、雑誌「Ｙｏｕｎｇ Ｍｏｏ Ｌｅｅ，Ｓｕｎｇ Ｙｏｏｎ Ｉｈｍ，Ｊｉｎ Ｋｉｅ Ｓｈｉｍ，Ｊｉｎ Ｈｏｎｇ Ｋｉｍ，Ｃｈｏｎｇ Ｓｏｏ Ｃｈｏ ａｎｄ Ｙｏｎｇ Ｋｉｅｌ Ｓｕｎｇ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，３６，８１−８５，１９９５」が参照され得る。ポリアミド膜の表面は、プラズマ重合および紫外線照射技法を使用して、アクリル酸およびメタクリル酸などの機能性モノマーで修飾された。膜の透過は、各種のｐＨで薬物リボフラビンを使用して研究した。リボフラビンの透過は、アクリル酸グラフト膜ではｐＨ４〜５から、およびメタクリル酸膜ではｐＨ６〜７からそれぞれ低下する。ｐＨ範囲４〜５および６〜７のこの低い透過率によって、胃腸管のｐＨが１．８〜７．４で変化する（ｖａｒｉｏｕｓ）、経口薬物送達での本ポリマーの利用が制限される。
【００２０】
ポリエステルのフマル酸不飽和へのアクリル酸のグラフト化によって得られたアクリル酸グラフトポリエステル水分散性コーティング組成物について記載されている、雑誌「Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓｈｉｎｙａ Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ ａｎｄ Ｍａｓａｋａｔｓｕ Ｏｈｇｕｃｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７２，１８１７−１８２５，１９９９」が参照され得る。グラフト化後の不飽和の変換は約５０％であった。アクリル酸モノマーのフマル酸不飽和に対する反応性は低かったため、エチルアクリレートがコモノマーとして使用された。不飽和の完全変換が達成された。しかし、アクリル酸が部分的にエチルアクリレートによって置き換えられていたため、アクリル酸の達成可能な包含は制限されていた。未反応不飽和基も、これらの材料を溶媒に不溶性にする処理の間に架橋をもたらすことが可能であり、よって薬物をコーティングするための溶媒に溶解させることができない。
【００２１】
親水性モノマーの包含を増加させるために、別の手法について記載されている、雑誌「Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓｈｉｎｙａ Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ ａｎｄ Ｍａｓａｋａｔｓｕ Ｏｈｇｕｃｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７４，１３９５−１４０３，１９９９」が参照され得る。スチレンおよびマレイン酸無水物モノマーを不飽和ポリエステルと共重合させた。この手法は親水性モノマーの包含を向上させることができるが、グラフト化反応後にポリエステル中に存在する不飽和の変換はわずか６０％までであった。遊離不飽和を有するポリマーが処理のいずれかの段階で重合を受けやすく、このことが架橋を生じることが公知である。またこれらのポリマーのｐＨ依存性溶解および薬物送達系の開発でのその有用性は、報告されていない。
【００２２】
上の開示からオイドラギットＬなどのｐＨ感受性ランダムコポリマーは、中性付近ｐＨで急速な溶解を受けるが、酸性ｐＨ条件下ではその完全性を保持することが明らかである。上の説明に記載したグラフトコポリマーは、胃腸管に沿ったｐＨの変動に応答した遅延溶解を受けない。ゆえに、胃腸管のｐＨの変化に応答して膨潤／溶解する溶媒溶解性ｐＨ感受性ポリマーに対する要求がある。本発明は、このようなポリマー組成物について記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の主な目的は、ｐＨ依存性挙動を示すグラフトコポリマー（Ｐ）を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、胃腸管に沿ったｐＨの変化に応答するように設計された、式１のグラフトコポリマー（Ｐ）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって本発明は、ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化２】
のグラフトコポリマー（Ｐ）であって、
（ｉ）式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である）を有する主鎖と；
（ｉｉ）酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト（「ｗ」は、「ｗ」が２２〜５６％であるような、前記グラフトコポリマーの総重量の重量パーセントである）とを含む、
式１のグラフトコポリマー（Ｐ）を提供する。
【００２６】
本発明の実施形態において、主鎖はポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、ジオールは、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールから成る群より選択される。
【００２８】
本発明のまた別の実施形態において、脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから成る群より選択される。
【００２９】
本発明のまた別の実施形態において、脂環式ジオールは１，４−シクロヘキサンジメタノールである。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態において、芳香族ジオールは、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００３１】
本発明のなお別の実施形態において、ジカルボン酸は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン２酸から成る群より選択される。
【００３２】
本発明のまた別の実施形態において、酸無水物は、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される。
【００３３】
本発明のなお別の実施形態において、ペンダント不飽和基を含有するモノマーは、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態において、エポキシモノマーは、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される。
【００３５】
本発明のなお別の実施形態において、ジオールモノマーは、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００３６】
本発明のまた別の実施形態において、酸性モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である。
【００３７】
本発明のまた別の実施形態において、グラフトコポリマーを調製する方法は、
（ｉ）モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１０〜１５分間撹拌するステップと；
（ｉｉ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１６０〜１７０℃に上昇させ、５〜７時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を３〜５時間継続するステップと；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させて、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
（ｉｖ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２０〜２５時間乾燥するステップと；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６０〜７０℃にて１８〜２２時間重合させるステップと；
（Ｖｉ）グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む。
【００３８】
本発明のまた別の実施形態において、グラフトコポリマーは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランから選択される有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール、クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールから選択される有機溶媒の混合物に可溶である。
【００３９】
本発明のまた別の実施形態において、ｐＨ感受性グラフトコポリマーは、４．７よりも高いｐＨにて膨潤または溶解する。
【００４０】
本発明のまた別の実施形態において、ｐＨ感受性グラフトコポリマーは、４．７よりも高いｐＨにて膨潤および溶解する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、式１
【化３】
を有する、ｐＨ感受性グラフトコポリマーであって；
（ｉ）式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（（Ａ）ジオール、（Ｂ）ジカルボン酸または酸無水物および（Ｃ）ペンダント不飽和基（ｐｅｎｄｅｎｔ ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を含有するモノマーを含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％）を有する主鎖と；
（ｉｉ）「ｗ」が２２〜５６％であるような前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーの総重量の「ｗ」重量パーセントを含む、酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト；
を含む、式１のｐＨ感受性グラフトコポリマーを提供する。
【００４２】
主鎖はポリエステルまたはポリ（エステル−エーテル）である。
【００４３】
ジオール（Ａ）は、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールを含む群から選択される。脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール，１，３−ブタンジオール，１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから選択される。脂環式ジオールは、１，４−シクロヘキサンジメタノールである。芳香族ジオールは、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００４４】
ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン２酸、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される。
【００４５】
ペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）は、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレート、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００４６】
酸性モノマー（Ｄ）は、アクリル酸およびメタクリル酸から選択される。
【００４７】
ｐＨ感受性グラフトコポリマーの開発は：（ａ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、すなわち主鎖の合成のステップおよび（ｂ）酸性モノマーとのそのグラフト共重合のステップを含む。主鎖は、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を有するモノマー（Ｃ）の溶融重縮合によって調製され、式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）の形の主鎖を生じる。反応は、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンの存在下で行われる。
【００４８】
主鎖は、フリーラジカル共重合によって各種の重量比を使用して、酸性モノマーによってグラフトされる。反応は、アゾビスイソブチロニトリルの存在下にて有機溶媒中で行われる。得られたグラフトコポリマーは、そのすべてがグラフト化反応の間に利用されるので、遊離不飽和基を含有しない。合成されたグラフトコポリマーは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール、クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールなどの有機溶媒の混合物に可溶である。
【００４９】
本発明の一態様において、式１のｐＨ感受性グラフトコポリマーは：
ｉ．モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１５分間撹拌するステップと；
ｉｉ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃に上昇させ、６時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を４時間継続するステップと；
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させ、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
ｉｖ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２４時間乾燥させるステップと；
ｖ．ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６５℃にて２０時間重合させるステップと；
ｖｉ．グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む方法によって調製される。
【００５０】
膨潤度は、フィルム形の試料を使用して決定した。ポリマーフィルムは、溶液キャスト法によって調製した。フィルムの厚さおよび直径はそれぞれ２００μｍおよび２ｃｍであった。ポリマーフィルムの膨潤度は、フィルムを最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌに、続いてｐＨ６．８リン酸緩衝溶液に入れることによって決定した。一定間隔でフィルムを取り出し、ティッシュペーパーでふき取って表面の過剰な水を除去して、秤量した。フィルムの膨潤度（ＤＳ）は、等式
ＤＳ＝［（Ｗｓ−Ｗｄ）］／Ｗｄ］×１００
を使用して計算し、式中、ＷｓおよびＷｄは、それぞれポリマーの膨潤重量および乾燥重量である。
【００５１】
本発明のグラフトコポリマーを、本明細書に記載するようなそのｐＨ依存性挙動について試験した。実施例１〜１０に見られるように、グラフトコポリマーは時間に対して、膨潤から崩壊／溶解を示した。時間に対する膨潤度の低下は、ポリマーの溶解を示す。膨潤度が−１００％に近づくとき、ポリマーは完全に溶解する。
【００５２】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するために提示されている。物質および方法の両方に対する多くの修飾が、本発明の目的および意図から逸脱することなく実施できることが、当業者に明らかになる。続く実施例は、本明細書で上に記載したまたは下で請求するような本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００５３】
実施例において、ジオール、酸無水物、２塩基酸、不飽和モノマーおよび酸性モノマーは、以下の省略形によって記載される。
【００５４】
１，２ ＥＤ−１，２エタンジオール、１，４ ＢＤ−１，４ ブタンジオール、１，６ ＨＤ−１，６ ヘキサンジオール、１，１２ ＤＤ−１，１２ ドデカンジオール、ＤＥＧ−ジエチレングリコール、ＴＥＧ−トリエチレングリコール、ＰＥＧ−ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、１，４ ＣＤ−１，４シクロヘキサンジメタノール、ＢＨＥＴ−ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレート、ＳＡ−コハク酸、ＳＥＢ−セバシン酸（Ｓｅｂａｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＡ−アジピン酸、ＤＤＡ−ドデカン２酸、ＦＡ−フマル酸、ＩＡ−イタコン酸、ＰＡ−フタル酸無水物、ＡＧＥ−アリルグリシジルエーテル、ＴＭＰＡＥ−トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、ＧＭＡ−グリシジルメタクリレート、ＴＭＰＡ−トリメチロールプロパンモノアクリレート、ＴＭＰＭＡ−トリメチロールプロパンモノメタクリレート、ＭＡＡ−メタクリル酸およびＡＡｃ−アクリル酸。
【００５５】
［比較実施例１］
本実施例は、下式
【化４】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＦＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００５６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＦＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコに１，４ ＢＤ １０．９００ｇ（０．１２０９モル）、ＳＡ １１．７１２ｇ（０．０９９１モル）、ＦＡ ２．５２７ｇ（０．０２１７モル）、チタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（７．３４８１×１０−０５モル）およびヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）を投入した。フラスコの温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＦＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４９：４３：８（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＦＡ）および８４８６ｇｍｏｌ−１であった。
【００５７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＦＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は２４、２６、２７および３０重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００５８】
［比較実施例２］
本実施例は、下式
【化５】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＩＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００５９】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＩＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコに１，４ ＢＤ ８．６６０ｇ（０．０９６０モル）、ＳＡ ９．０７８ｇ（０．０７６８モル）、ＩＡ ２．５００ｇ（０．０１９２モル）、チタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２０ｇ（５．８７８５×１０−０５モル）およびヒドロキノン０．１００ｇ（９．０８１８×ｌ０−０４モル）を投入した。フラスコの温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＩＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４９：４５：６（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＩＡ）および５５００ｇｍｏｌ−１であった。
【００６０】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＩＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は２７、３０、３２および３８重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００６１】
［比較実施例３］
本実施例は、下式
【化６】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＡＧＥ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６２】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＡＧＥの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＡＧＥ ３．１９９ｇ（０．０２８０モル）、ヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（７．３４８１×１０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これの１，４ ＢＤ ８．００ｇ（０．０８８７モル）およびＳＡ １３．７９３ｇ（０．１１６８モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＡＧＥのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５１：９（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＡＧＥ）および４１００ｇｍｏｌ−１であった。
【００６３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＡＧＥ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は１３、１３、１４および１５重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００６４】
［比較実施例４］
本実施例は、下式
【化７】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＴＭＰＡＥ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６５】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＴＭＰＡＥの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＡＥ ７．０２３ｇ（０．０４０３モル）、ヒドロキノン０．４００ｇ（３．６３２７×１０−３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９６×１０−４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＢＤ １６．５５０ｇ（０．１８３６モル）およびＳＡ ２６．４４６ｇ（０．２２３９モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＴＭＰＡＥのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５１：８（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＴＭＰＡＥ）および６７０８ｇｍｏｌ−１であった。
【００６６】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＴＭＰＡＥ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は１０、１１、１３および１６重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【実施例１】
【００６７】
本実施例は、下式
【化８】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，２ ＥＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６８】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，２ ＥＤ、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ３．４２４ｇ（０．０２４０モル）、ヒドロキノン０．１６０ｇ（１．４５３０×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２０ｇ（５．８７６８×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，２ ＥＤ ４．７３５ｇ（０．０７６２モル）およびＳＡ １１．８５１ｇ（０．１００３モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，２ ＥＤ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４２：５３：５（１，２ ＥＤ：ＳＡ：ＧＭＡ）および５８５１ｇｍｏｌ−１であった。
【００６９】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，２ ＥＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＭＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表１にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７０】
【表１】
【実施例２】
【００７１】
本実施例は、下式
【化９】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＥＢ−ＴＭＰＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００７２】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＥＢおよびＴＭＰＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＡ ７．１５６ｇ（０．０３８０モル）、ヒドロキノン３０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＢＤ １０．８３０ｇ（０．１２０３モル）およびＳＥＢ ３２．０３ｇ（０．１５８４モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＥＢおよびＴＭＰＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５２：７（１，４ ＢＤ：ＳＥＢ：ＴＭＰＡ）および１９６２７ｇｍｏｌ−１であった。
【００７３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＥＢ−ＴＭＰＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表２にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７４】
【表２】
【実施例３】
【００７５】
本実施例は、下式
【化１０】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，６ ＨＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００７６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，６ ＨＤ、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ８．７６４ｇ（０．０６１６モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，６ ＨＤ １７．００ｇ（０．１４３８モル）およびＳＡ ２４．２６９ｇ（０．２０５５モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，６ ＨＤ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、３７：５５：８（１，６ ＨＤ：ＳＡ：ＧＭＡ）および２４０２７ｇｍｏｌ−１であった。
【００７７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，６ ＨＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表３にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７８】
【表３】
【実施例４】
【００７９】
本実施例は、下式
【化１１】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，１２ ＤＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８０】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，１２ ＤＤ、ＡＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ０．６４７ｇ（４．５５４×１０−０３モル）、ヒドロキノン０．０３０ｇ（２．７２４５×１０−０４モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．００５ｇ（１．４６９２×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，１２ ＤＤ ２．１５０ｇ（０．０１０６モル）およびＡＡ ２．２１８ｇ（０．０１５１モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，１２ ＤＤ、ＡＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４３：５０：７（１，１２ ＤＤ：ＡＡ：ＧＭＡ）および１９４１０ｇｍｏｌ−１であった。
【００８１】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，１２ ＤＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表４にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００８２】
【表４】
【実施例５】
【００８３】
本実施例は、下式
【化１２】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＤＥＧ−ＤＤＡ−ＴＭＰＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８４】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＤＥＧ、ＤＤＡおよびＴＭＰＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＭＡ ３．４１６ｇ（０．０１６８モル）、ヒドロキノン０．１８０ｇ（１．６３４７×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０３０ｇ（８．８１５２×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＤＥＧ ７．１７０ｇ（０．０６７５モル）およびＤＤＡ １９．４４１ｇ（０．０８４４モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＤＥＧ、ＤＤＡおよびＴＭＰＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４２：５２：６（ＤＥＧ：ＤＤＡ：ＴＭＰＭＡ）および９５２０ｇｍｏｌ−１であった。
【００８５】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＤＥＧ−ＤＤＡ−ＴＭＰＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表５にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００８６】
【表５】
【実施例６】
【００８７】
本実施例は、下式
【化１３】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＴＥＧ−ＳＥＢ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８８】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＴＥＧ、ＳＥＢおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ６．０９５ｇ（０．０４２８モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４，５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＴＥＧ １５．０２０ｇ（０．１モル）およびＳＥＢ ２８．９０８ｇ（０．１４２９モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＴＥＧ、ＳＥＢおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５２：８（ＴＥＧ：ＳＥＢ：ＧＭＡ）および１１２５８ｇｍｏｌ−１であった。
【００８９】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＴＥＧ−ＳＥＢ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表６にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９０】
【表６】
【実施例７】
【００９１】
本実施例は、下式
【化１４】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＰＥＧ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００９２】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＰＥＧ（Ｍｎ〜４００）、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ２．９０８ｇ（０．０２０４モル）、ヒドロキノン０．１８０ｇ（１．６３４７×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０３０ｇ（８．８１５２×１０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これにＰＥＧ １９．１００ｇ（０．０４７７モル）およびＳＡ ８．０５５ｇ（０．０６８２モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をグラフト共重合に直接使用した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＰＥＧ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４３：４９：８（ＰＥＧ：ＳＡ：ＧＭＡ）および８４３２ｇｍｏｌ−１であった。
【００９３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＰＥＧ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表７にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９４】
【表７】
【実施例８】
【００９５】
本実施例は、下式
【化１５】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＰＡ−ＴＭＰＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００９６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＣＤ、ＰＡおよびＴＭＰＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＭＡ ２．４０７ｇ（０．０１１９モル）、ヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（５．８７６８×ｌ０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＣＤ ７．８２０ｇ（０．０５４２モル）およびＰＡ ９．７９５ｇ（０．０６６１モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＣＤ、ＰＡおよびＴＭＰＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４６：４９：５（１，４ ＣＤ：ＰＡ：ＴＭＰＭＡ）および２６５２ｇｍｏｌ−１であった。
【００９７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＰＡ−ＴＭＰＭＡ］、メタクリル酸および１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表８にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９８】
【表８】
【実施例９】
【００９９】
本実施例は、下式
【化１６】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＡＡｃとのグラフト共重合を含む。
【０１００】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＣＤ、ＡＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ６．８６９ｇ（０．０４８３モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＣＤ １７．９２０ｇ（０．１２４２モル）およびＡＡ ２５．２２１ｇ（０．１７２５モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＣＤ、ＡＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５４：６（１，４ ＣＤ：ＡＡ：ＧＭＡ）および１０３４４ｇｍｏｌ−１であった。
【０１０１】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］、ＡＡｃおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＡＡｃに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＡＡｃを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＡＡｃ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表９にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【０１０２】
【表９】
【実施例１０】
【０１０３】
本実施例は、下式
【化１７】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［ＢＨＥＴ−ＤＤＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【０１０４】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルＢＨＥＴ、ＤＤＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ３．７３１ｇ（０．０２６２モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＢＨＥＴ ２１．１３５ｇ（０．０８３１モル）およびＤＤＡ ２５．１９０ｇ（０．１０９３モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中のＢＨＥＴ、ＤＤＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５２：７（ＢＨＥＴ：ＤＤＡ：ＧＭＡ）および１１７８４ｇｍｏｌ−１であった。
【０１０５】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［ＢＨＥＴ−ＤＤＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表１０にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】
本発明が上の例証的な実施例の詳細事項に制限されないことと、本発明がその本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で実現され得ることが当業者に明らかとなり、そのため本実施形態および実施例があらゆる点で例証的であり、制限的でないと見なされ、上の記載よりもむしろ、添付請求項が参照され、請求項の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変化はそのため、本発明に含まれるものとすることが所望である。
【０１０８】
本発明の利点
・本発明のグラフトコポリマーは、ｐＨ依存性挙動を示す。
・本発明の溶媒溶解性ｐＨ感受性ポリマー（Ｐ）は、中性付近および中性を超えるｐＨでは膨潤およびまたは溶解して、酸性ｐＨでは折畳み状態のままである。
・ｐＨ依存性グラフトコポリマー（Ｐ）は、医薬投薬形の保護コーティング材料として、および長期放出製剤の開発における賦形剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化１】
のグラフトコポリマー（Ｐ）に関するものである。
【０００２】
本発明はさらに、胃腸管に沿ったｐＨの変化に応答するように設計された、式１のグラフトコポリマー（Ｐ）に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
経口薬送達系のためのｐＨ感受性ポリマーが幅広く研究されている。これらのポリマーは、胃腸管のｐＨの変動に応答して、溶解状態から折畳み状態へのおよび折畳み状態から溶解状態への可逆的変換を受けることができる。現在市場で入手できるｐＨ感受性ポリマーは、オイドラギットＬ、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートである。これらのポリマーは酸性ｐＨ条件下では溶解性ではなく、中性およびアルカリ性媒体中で急速に溶解する。これらのポリマーは、胃における酸性ｐＨ条件で薬物を保護しなければならない投薬形のための腸溶コーティングとして使用される。中性ｐＨ付近でのポリマーの急速溶解は、腸における薬物の持続放出でのその有用性を制限する。
【０００４】
薬物送達用途のための新たなｐＨ感受性ポリマーを開発する多くの試みがなされてきた。手法の１つは、ｐＨ感受性挙動を導入するための天然および合成ポリマーの機能性修飾である。Ｗｕ ｅｔ ａｌ．がｐＨ感受性ポリマーを取得するためにセルロース修飾を開示した、特許出願米国特許第５，８１１，１２１号が参照され得る。セルロースのアセトアセチル化は、置換度に応じて一連のセルロースアセトアセテートエステルを生じた。これらのポリマーは、酸性条件にて不溶性であるが、７．５よりも高いｐＨにてただちに溶解するものとされている。正確な溶解ｐＨは、置換度に依存する。
【０００５】
カルボキシル基のエタノールによる部分エステル化によるポリ（スチレン−ａｌｔ−マレイン酸無水物）コポリマーの修飾が記載されている、雑誌「Ｘｉａｏｌｉｎ Ｌａｉ，Ｃｈｅｎｇｄｏｎｇ Ｓｕｎ，Ｈｕａ Ｔｉａｎ，Ｗｅｎｊｕｎ Ｚｈａｏ ａｎｄ Ｌｉｎ Ｇａｏ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３５２，６６−７３，２００８」が参照され得る。修飾されたポリマーは６．０よりも低いｐＨでは溶解しないが、６．４よりも高いｐＨではただちに溶解する。エリスロマイシン錠剤にポリマーをコーティングすることによって、酸性ｐＨ条件での薬物放出が抑制され、中性付近のｐＨ条件で急速に放出された。
【０００６】
Ｅｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．が腸溶ポリマーの酢酸フタル酸セルロースを塩化ステアリルで修飾して中性付近のｐＨでのその溶解を制御した、特許出願米国特許第 ４，９８３，４０１が参照され得る。修飾腸溶ポリマーは、胃で見出されるｐＨでは疎水性のままであり、腸のｐＨ条件では親水性になるが不溶性のままである。フタル酸基を含むポリマー、たとえば酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸フタル酸ポリビニルに関連する問題は、その貯蔵安定性である。貯蔵時にフタル酸基は加水分解を受けて、フタル酸残留物を残す。これによりｐＨに対するポリマーの予測できない溶解挙動が引き起こされる。
【０００７】
ハイドロゲルは、薬物送達系の開発のために最も頻繁に調査された系である。薬物の持続放出のためのｐＨ感受性ハイドロゲルについて記載されている、雑誌「Ｈａｓａｎ Ｂａｓａｎ，Ｍｅｎｅｍｓｅ Ｇｕｅｍｕｅｓｄｅｒｅｌiｏｇｌｕ ａｎｄ Ｔｅｖｆｉｋ Ｏｒｂｅｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２４５，１９１−１９８，２００２」が参照され得る。薬物のジクロフェナクナトリウムの存在下でのアクリル酸、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートの共重合によって、ｐＨ感受性薬物送達デバイスが提供された。しかし架橋の存在により、これらの材料は薬物のコーティングには不適切になる。
【０００８】
カチオン性グアーガムおよびポリアクリル酸をベースとする高分子電解質ハイドロゲル組成物について記載された、雑誌「Ｙｉｈｏｎｇ Ｈｕａｎｇ，Ｈｕｉｑｕｎ Ｙｕ ａｎｄ Ｃｈａｏｂｏ Ｘｉａｏ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６９，７７４−７８３，２００７」が参照され得る。カチオン性グアーガム、アクリル酸モノマー、薬物および光開始剤の水溶液をＵＶ照射に曝露させた。薬物放出は、酸性および中性媒体の両方で実質的であった。
【０００９】
グルタルアルデヒドによって架橋された、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸の相互貫入網目を使用するマイクロスフィアの形で調製されたｐＨ感受性ポリマー組成物について記載されている、雑誌「Ｍａｈａｖｅｅｒ Ｄ．Ｋｕｒｋｕｒｉ ａｎｄ Ｔｅｊｒａｊ Ｍ．Ａｍｉｎａｂｈａｖｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，９６，９−２０，２００４」が参照され得る。薬物はマイクロスフィアの調製中に包含される。マイクロスフィアは、中性付近のｐＨ条件よりも低い酸性ｐＨ条件で膨潤した。ハイドロゲルは、薬物の存在下で調製され得る。しかしモノマー混合物内の薬物の溶解度、薬物安定性、重合中の薬物と反応性モノマーとの間で考えられる反応および薬物担持ハイドロゲルからの未反応モノマーの除去によって、当業界でのこれらの材料の有用性が制限された。
【００１０】
Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．によって記載されたように、精製ハイドロゲルを薬物溶液に浸漬することによっても薬物を担持させることができる、雑誌「Ｈｅｕｎｇ Ｓｏｏ Ｓｈｉｎ，Ｓｏ Ｙｅｏｎ Ｋｉｍ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ Ｍｏｏ Ｌｅｅ，Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｏｌｙｍ Ｓｃｉ ６５，６８５−６９３，１９９７」が参照され得る。ｐＨおよび温度感受性相互貫入網目ハイドロゲルは、ポリビニルアルコールの存在下でのアクリル酸およびメチレンビスアクリルアミドの共重合によって得られる。薬物担持は、薬物溶液中でハイドロゲルに吸収させることで達成された。ハイドロゲルはｐＨ７．０にて、２５時間の期間にわたって、薬物１．５〜２．０ｍｇを放出することができた。
【００１１】
ジメタクリル酸テトラ（エチレングリコール）を架橋剤として使用した、メタクリル酸とモノメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）との共重合によって得たｐＨ感受性架橋粒子を浸漬することによる薬物担持 雑誌「Ｏｙａ Ｓｉｐａｈｉｇｉｌ，Ａｙｌａ Ｇuｒｓｏｙ，Ｆｕｌｙａ Cａｋａｌａｇａｏｇｌｕ ａｎｄ Ｉｍｅｒ Ｏｋａｒ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３１１，１３０−１３８，２００６」が参照され得る。薬物担持粒子は、ｐＨ１．２にて薬物放出を抑制し、５．８〜７．４のｐＨ範囲で１０時間まで薬物を放出することができた。しかし薬物担持は、わずか約０．５４〜２．０９％であり、溶液の薬物濃度を上昇させることによって上昇させることができなかった。必要な賦形剤の量が非常に多くなり、規制要件を満足し得ないため、このように低い薬物担持は医薬投薬形では明らかに許容されない。
【００１２】
上の開示から、吸収法による薬物担持は、達成可能な薬物担持が要求される薬物含有量よりはるかに少ないため、有効ではないことが明らかである。担持を向上させるために薬物溶解ならびにハイドロゲル膨潤が達成されねばならないため、薬物担持用媒体の選択は制限される。最も重要なことには、ハイドロゲルは溶媒に不溶性であり、ハイドロゲルは多様な投薬形を得るためのプロセス技法の多くに好適でない。膨潤したハイドロゲルの乾燥によって、多大なエネルギーが必要となり、生産速度が制限され、薬物安定性に悪影響が及ぶ。
【００１３】
機能性モノマーとしてのＮ−イソプロピルアクリルアミドおよびメタクリル酸と架橋剤としてのジメタクリル酸テトラエチレングリコールを共重合した、雑誌「Ｒｉｃａｒｄｏ Ｇ．Ｓｏｕｓａ，Ａｌｂｅｒｔｏ Ｐｒｉｏｒ−Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ，Ｉｓａｂｅｌ Ｑｕｉｊａｄａ−Ｇａｒｒｉｄｏ ａｎｄ Ｊｏｓｅ Ｍ．Ｂａｒｒａｌｅｓ−Ｒｉｅｎｄａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１０２，５９５−６０６，２００５」が参照され得る。薬物は、薬物溶液中にハイドロゲルを浸漬することによって担持された。ポリマー中に存在するカルボキシル基と薬物のカチオン性基との間の相互作用により、担持が１７％まで向上した。そのため薬物担持の向上は、薬物の塩基性に依存する。系は、架橋ポリマーのすべての制限も被る。
【００１４】
薬物−高分子電解質複合体について記載されている、雑誌「Ｊｏｓｅ Ｍ．Ｃｏｍｅｊｏ−Ｂｒａｖｏ，Ｍａｒｉａ Ｅ．Ｆｌｏｒｅｓ−Ｇｕｉｌｌｅｎ，Ｅｄｅｒ Ｌｕｇｏ−Ｍｅｄｉｎａ ａｎｄ Ａｎｇｅｌ Ｌｉｃｅａ−Ｃｌａｖｅｒｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３０５，５２−６０，２００５」が参照され得る。複合体は、メタクリル酸ポリカルボキシアルキルおよびカチオン性薬物を含むイオン性複合体である。約７５％の薬物担持が水性沈殿法によって達成された。薬物放出は、酸性ｐＨ条件で抑制され、ｐＨ７．４にて維持された。上で記述したように、このような組成物の有用性は、特異的な薬物−ポリマー系に制限される。
【００１５】
局所薬物送達用途のための生体接着性グラフトコポリマー組成物が開示され、疎水性マクロモノマーの調製およびグラフトポリマーを生じるための該マクロモノマーとアクリル酸の共重合を含む、特許出願米国特許第５７７０６２７号が参照され得る。中性およびアルカリ性条件でのポリマーの溶解は組成物に依存する。しかし酸性ｐＨ条件でのポリマーの膨潤または溶解挙動は開示されなかった。製剤は、ポリマーをリン酸緩衝生理食塩水に溶解させることと、カチオン性薬物溶液と混合して薬物−高分子電解質複合体を生じることとによって開発された。
【００１６】
上の記載から、薬物担持は、高分子電解質と薬物との複合体化によって向上できることが明らかである。しかし本手法は、ポリマーおよび薬物が反対の電荷を含有する系に制限される。本質的に非イオン性であり、ポリマーと複合体を形成できない薬物が多数ある。
【００１７】
薬物送達系開発のためのｐＨ感受性グラフトコポリマーの利用について記載している報告がいくつかある。１つのこのようなポリマー組成物であるアクリルアミドグラフトグアーガムについて記載された、雑誌「Ｕｄａｙａ Ｓ．Ｔｏｔｉ ａｎｄ Ｔｅｊｒａｊ Ｍ．Ａｍｉｎａｂｈａｖｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，９５，５６７−５７７，２００４」が参照され得る。ポリアクリルアミドグラフト鎖の加水分解は、ポリアクリル酸グラフト鎖をもたらす。アクリルアミドがグラフトされたグアーガムは、８時間にわたって薬物の塩酸ジルチアゼムを放出するが、アクリル酸がグラフトされたグアーガムは薬物を１２時間まで放出する。薬物およびポリマーのみを含む製剤は、０．１Ｎ ＨＣＬ溶液中で２７％までの薬物放出を示し、薬物の残りはｐＨ７．４リン酸緩衝溶液中で放出された。グラフトコポリマーは、ｐＨ依存性薬物放出を示さなかった。
【００１８】
ｐＨ感受性グラフトコポリマー組成物について記載された、雑誌「Ｍｅｉｆａｎｇ Ｈｕａｎｇ，Ｘｉｎ Ｊｉｎ，Ｙｕ Ｌｉ ａｎｄ Ｙｕｅ’ｅ Ｆａｎｇ，Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６，１０４１−１０４６，２００６」が参照され得る。ポリマーは、各種のレベルアクリル酸を含むグラフトコポリマーを得るために、マレオイルキトサンにアクリル酸モノマーをグラフトすることによって調製された。これらのポリマーは４．０よりも低いｐＨならびにより高いｐＨ１０にて膨潤するが、６〜８のｐＨ範囲では脱膨潤する。
【００１９】
薬物のｐＨ依存性透過率を示したポリマー組成物について記載された、雑誌「Ｙｏｕｎｇ Ｍｏｏ Ｌｅｅ，Ｓｕｎｇ Ｙｏｏｎ Ｉｈｍ，Ｊｉｎ Ｋｉｅ Ｓｈｉｍ，Ｊｉｎ Ｈｏｎｇ Ｋｉｍ，Ｃｈｏｎｇ Ｓｏｏ Ｃｈｏ ａｎｄ Ｙｏｎｇ Ｋｉｅｌ Ｓｕｎｇ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，３６，８１−８５，１９９５」が参照され得る。ポリアミド膜の表面は、プラズマ重合および紫外線照射技法を使用して、アクリル酸およびメタクリル酸などの機能性モノマーで修飾された。膜の透過は、各種のｐＨで薬物リボフラビンを使用して研究した。リボフラビンの透過は、アクリル酸グラフト膜ではｐＨ４〜５から、およびメタクリル酸膜ではｐＨ６〜７からそれぞれ低下する。ｐＨ範囲４〜５および６〜７のこの低い透過率によって、胃腸管のｐＨが１．８〜７．４で変化する（ｖａｒｉｏｕｓ）、経口薬物送達での本ポリマーの利用が制限される。
【００２０】
ポリエステルのフマル酸不飽和へのアクリル酸のグラフト化によって得られたアクリル酸グラフトポリエステル水分散性コーティング組成物について記載されている、雑誌「Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓｈｉｎｙａ Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ ａｎｄ Ｍａｓａｋａｔｓｕ Ｏｈｇｕｃｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７２，１８１７−１８２５，１９９９」が参照され得る。グラフト化後の不飽和の変換は約５０％であった。アクリル酸モノマーのフマル酸不飽和に対する反応性は低かったため、エチルアクリレートがコモノマーとして使用された。不飽和の完全変換が達成された。しかし、アクリル酸が部分的にエチルアクリレートによって置き換えられていたため、アクリル酸の達成可能な包含は制限されていた。未反応不飽和基も、これらの材料を溶媒に不溶性にする処理の間に架橋をもたらすことが可能であり、よって薬物をコーティングするための溶媒に溶解させることができない。
【００２１】
親水性モノマーの包含を増加させるために、別の手法について記載されている、雑誌「Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉ Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓｈｉｎｙａ Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ ａｎｄ Ｍａｓａｋａｔｓｕ Ｏｈｇｕｃｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７４，１３９５−１４０３，１９９９」が参照され得る。スチレンおよびマレイン酸無水物モノマーを不飽和ポリエステルと共重合させた。この手法は親水性モノマーの包含を向上させることができるが、グラフト化反応後にポリエステル中に存在する不飽和の変換はわずか６０％までであった。遊離不飽和を有するポリマーが処理のいずれかの段階で重合を受けやすく、このことが架橋を生じることが公知である。またこれらのポリマーのｐＨ依存性溶解および薬物送達系の開発でのその有用性は、報告されていない。
【００２２】
上の開示からオイドラギットＬなどのｐＨ感受性ランダムコポリマーは、中性付近ｐＨで急速な溶解を受けるが、酸性ｐＨ条件下ではその完全性を保持することが明らかである。上の説明に記載したグラフトコポリマーは、胃腸管に沿ったｐＨの変動に応答した遅延溶解を受けない。ゆえに、胃腸管のｐＨの変化に応答して膨潤／溶解する溶媒溶解性ｐＨ感受性ポリマーに対する要求がある。本発明は、このようなポリマー組成物について記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の主な目的は、ｐＨ依存性挙動を示すグラフトコポリマー（Ｐ）を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、胃腸管に沿ったｐＨの変化に応答するように設計された、式１のグラフトコポリマー（Ｐ）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって本発明は、ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化２】
のグラフトコポリマー（Ｐ）であって、
（ｉ）式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である）を有する主鎖と；
（ｉｉ）酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト（「ｗ」は、「ｗ」が２２〜５６％であるような、前記グラフトコポリマーの総重量の重量パーセントである）とを含む、
式１のグラフトコポリマー（Ｐ）を提供する。
【００２６】
本発明の実施形態において、主鎖はポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、ジオールは、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールから成る群より選択される。
【００２８】
本発明のまた別の実施形態において、脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから成る群より選択される。
【００２９】
本発明のまた別の実施形態において、脂環式ジオールは１，４−シクロヘキサンジメタノールである。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態において、芳香族ジオールは、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００３１】
本発明のなお別の実施形態において、ジカルボン酸は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン２酸から成る群より選択される。
【００３２】
本発明のまた別の実施形態において、酸無水物は、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される。
【００３３】
本発明のなお別の実施形態において、ペンダント不飽和基を含有するモノマーは、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態において、エポキシモノマーは、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される。
【００３５】
本発明のなお別の実施形態において、ジオールモノマーは、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００３６】
本発明のまた別の実施形態において、酸性モノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である。
【００３７】
本発明のまた別の実施形態において、グラフトコポリマーを調製する方法は、
（ｉ）モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１０〜１５分間撹拌するステップと；
（ｉｉ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１６０〜１７０℃に上昇させ、５〜７時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を３〜５時間継続するステップと；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させて、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
（ｉｖ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２０〜２５時間乾燥するステップと；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６０〜７０℃にて１８〜２２時間重合させるステップと；
（Ｖｉ）グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む。
【００３８】
本発明のまた別の実施形態において、グラフトコポリマーは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランから選択される有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール、クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールから選択される有機溶媒の混合物に可溶である。
【００３９】
本発明のまた別の実施形態において、ｐＨ感受性グラフトコポリマーは、４．７よりも高いｐＨにて膨潤または溶解する。
【００４０】
本発明のまた別の実施形態において、ｐＨ感受性グラフトコポリマーは、４．７よりも高いｐＨにて膨潤および溶解する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、式１
【化３】
を有する、ｐＨ感受性グラフトコポリマーであって；
（ｉ）式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（（Ａ）ジオール、（Ｂ）ジカルボン酸または酸無水物および（Ｃ）ペンダント不飽和基（ｐｅｎｄｅｎｔ ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）を含有するモノマーを含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％）を有する主鎖と；
（ｉｉ）「ｗ」が２２〜５６％であるような前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーの総重量の「ｗ」重量パーセントを含む、酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト；
を含む、式１のｐＨ感受性グラフトコポリマーを提供する。
【００４２】
主鎖はポリエステルまたはポリ（エステル−エーテル）である。
【００４３】
ジオール（Ａ）は、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールを含む群から選択される。脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール，１，３−ブタンジオール，１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから選択される。脂環式ジオールは、１，４−シクロヘキサンジメタノールである。芳香族ジオールは、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００４４】
ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン２酸、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される。
【００４５】
ペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）は、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレート、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００４６】
酸性モノマー（Ｄ）は、アクリル酸およびメタクリル酸から選択される。
【００４７】
ｐＨ感受性グラフトコポリマーの開発は：（ａ）不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、すなわち主鎖の合成のステップおよび（ｂ）酸性モノマーとのそのグラフト共重合のステップを含む。主鎖は、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を有するモノマー（Ｃ）の溶融重縮合によって調製され、式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）の形の主鎖を生じる。反応は、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンの存在下で行われる。
【００４８】
主鎖は、フリーラジカル共重合によって各種の重量比を使用して、酸性モノマーによってグラフトされる。反応は、アゾビスイソブチロニトリルの存在下にて有機溶媒中で行われる。得られたグラフトコポリマーは、そのすべてがグラフト化反応の間に利用されるので、遊離不飽和基を含有しない。合成されたグラフトコポリマーは、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール、クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールなどの有機溶媒の混合物に可溶である。
【００４９】
本発明の一態様において、式１のｐＨ感受性グラフトコポリマーは：
ｉ．モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１５分間撹拌するステップと；
ｉｉ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃に上昇させ、６時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を４時間継続するステップと；
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させ、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
ｉｖ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２４時間乾燥させるステップと；
ｖ．ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６５℃にて２０時間重合させるステップと；
ｖｉ．グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む方法によって調製される。
【００５０】
膨潤度は、フィルム形の試料を使用して決定した。ポリマーフィルムは、溶液キャスト法によって調製した。フィルムの厚さおよび直径はそれぞれ２００μｍおよび２ｃｍであった。ポリマーフィルムの膨潤度は、フィルムを最初の２時間は０．１Ｎ ＨＣｌに、続いてｐＨ６．８リン酸緩衝溶液に入れることによって決定した。一定間隔でフィルムを取り出し、ティッシュペーパーでふき取って表面の過剰な水を除去して、秤量した。フィルムの膨潤度（ＤＳ）は、等式
ＤＳ＝［（Ｗｓ−Ｗｄ）］／Ｗｄ］×１００
を使用して計算し、式中、ＷｓおよびＷｄは、それぞれポリマーの膨潤重量および乾燥重量である。
【００５１】
本発明のグラフトコポリマーを、本明細書に記載するようなそのｐＨ依存性挙動について試験した。実施例１〜１０に見られるように、グラフトコポリマーは時間に対して、膨潤から崩壊／溶解を示した。時間に対する膨潤度の低下は、ポリマーの溶解を示す。膨潤度が−１００％に近づくとき、ポリマーは完全に溶解する。
【００５２】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するために提示されている。物質および方法の両方に対する多くの修飾が、本発明の目的および意図から逸脱することなく実施できることが、当業者に明らかになる。続く実施例は、本明細書で上に記載したまたは下で請求するような本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００５３】
実施例において、ジオール、酸無水物、２塩基酸、不飽和モノマーおよび酸性モノマーは、以下の省略形によって記載される。
【００５４】
１，２ ＥＤ−１，２エタンジオール、１，４ ＢＤ−１，４ ブタンジオール、１，６ ＨＤ−１，６ ヘキサンジオール、１，１２ ＤＤ−１，１２ ドデカンジオール、ＤＥＧ−ジエチレングリコール、ＴＥＧ−トリエチレングリコール、ＰＥＧ−ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、１，４ ＣＤ−１，４シクロヘキサンジメタノール、ＢＨＥＴ−ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレート、ＳＡ−コハク酸、ＳＥＢ−セバシン酸（Ｓｅｂａｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＡＡ−アジピン酸、ＤＤＡ−ドデカン２酸、ＦＡ−フマル酸、ＩＡ−イタコン酸、ＰＡ−フタル酸無水物、ＡＧＥ−アリルグリシジルエーテル、ＴＭＰＡＥ−トリメチロールプロパンモノアリルエーテル、ＧＭＡ−グリシジルメタクリレート、ＴＭＰＡ−トリメチロールプロパンモノアクリレート、ＴＭＰＭＡ−トリメチロールプロパンモノメタクリレート、ＭＡＡ−メタクリル酸およびＡＡｃ−アクリル酸。
【００５５】
［比較実施例１］
本実施例は、下式
【化４】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＦＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００５６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＦＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコに１，４ ＢＤ １０．９００ｇ（０．１２０９モル）、ＳＡ １１．７１２ｇ（０．０９９１モル）、ＦＡ ２．５２７ｇ（０．０２１７モル）、チタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（７．３４８１×１０−０５モル）およびヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）を投入した。フラスコの温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＦＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４９：４３：８（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＦＡ）および８４８６ｇｍｏｌ−１であった。
【００５７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＦＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は２４、２６、２７および３０重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００５８】
［比較実施例２］
本実施例は、下式
【化５】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＩＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００５９】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＩＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコに１，４ ＢＤ ８．６６０ｇ（０．０９６０モル）、ＳＡ ９．０７８ｇ（０．０７６８モル）、ＩＡ ２．５００ｇ（０．０１９２モル）、チタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２０ｇ（５．８７８５×１０−０５モル）およびヒドロキノン０．１００ｇ（９．０８１８×ｌ０−０４モル）を投入した。フラスコの温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＩＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４９：４５：６（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＩＡ）および５５００ｇｍｏｌ−１であった。
【００６０】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＩＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は２７、３０、３２および３８重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００６１】
［比較実施例３］
本実施例は、下式
【化６】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＡＧＥ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６２】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＡＧＥの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＡＧＥ ３．１９９ｇ（０．０２８０モル）、ヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（７．３４８１×１０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これの１，４ ＢＤ ８．００ｇ（０．０８８７モル）およびＳＡ １３．７９３ｇ（０．１１６８モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＡＧＥのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５１：９（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＡＧＥ）および４１００ｇｍｏｌ−１であった。
【００６３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＡＧＥ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は１３、１３、１４および１５重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【００６４】
［比較実施例４］
本実施例は、下式
【化７】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＴＭＰＡＥ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６５】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＴＭＰＡＥの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＡＥ ７．０２３ｇ（０．０４０３モル）、ヒドロキノン０．４００ｇ（３．６３２７×１０−３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９６×１０−４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＢＤ １６．５５０ｇ（０．１８３６モル）およびＳＡ ２６．４４６ｇ（０．２２３９モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＡおよびＴＭＰＡＥのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５１：８（１，４ ＢＤ：ＳＡ：ＴＭＰＡＥ）および６７０８ｇｍｏｌ−１であった。
【００６６】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＡ−ＴＭＰＡＥ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率は１０、１１、１３および１６重量％であった。グラフトコポリマーの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、グラフト化反応の間に不飽和基が完全には利用されないことを示した。貯蔵時に遊離不飽和基が重合して、架橋ポリマー網目が生じた。架橋ポリマーは、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解しなかった。
【実施例１】
【００６７】
本実施例は、下式
【化８】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，２ ＥＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００６８】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，２ ＥＤ、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ３．４２４ｇ（０．０２４０モル）、ヒドロキノン０．１６０ｇ（１．４５３０×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２０ｇ（５．８７６８×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，２ ＥＤ ４．７３５ｇ（０．０７６２モル）およびＳＡ １１．８５１ｇ（０．１００３モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，２ ＥＤ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４２：５３：５（１，２ ＥＤ：ＳＡ：ＧＭＡ）および５８５１ｇｍｏｌ−１であった。
【００６９】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，２ ＥＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＭＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表１にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７０】
【表１】
【実施例２】
【００７１】
本実施例は、下式
【化９】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＥＢ−ＴＭＰＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００７２】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＢＤ、ＳＥＢおよびＴＭＰＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＡ ７．１５６ｇ（０．０３８０モル）、ヒドロキノン３０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＢＤ １０．８３０ｇ（０．１２０３モル）およびＳＥＢ ３２．０３ｇ（０．１５８４モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＢＤ、ＳＥＢおよびＴＭＰＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５２：７（１，４ ＢＤ：ＳＥＢ：ＴＭＰＡ）および１９６２７ｇｍｏｌ−１であった。
【００７３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＢＤ−ＳＥＢ−ＴＭＰＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表２にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７４】
【表２】
【実施例３】
【００７５】
本実施例は、下式
【化１０】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，６ ＨＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００７６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，６ ＨＤ、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ８．７６４ｇ（０．０６１６モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，６ ＨＤ １７．００ｇ（０．１４３８モル）およびＳＡ ２４．２６９ｇ（０．２０５５モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，６ ＨＤ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、３７：５５：８（１，６ ＨＤ：ＳＡ：ＧＭＡ）および２４０２７ｇｍｏｌ−１であった。
【００７７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，６ ＨＤ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表３にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００７８】
【表３】
【実施例４】
【００７９】
本実施例は、下式
【化１１】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，１２ ＤＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８０】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，１２ ＤＤ、ＡＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ０．６４７ｇ（４．５５４×１０−０３モル）、ヒドロキノン０．０３０ｇ（２．７２４５×１０−０４モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．００５ｇ（１．４６９２×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，１２ ＤＤ ２．１５０ｇ（０．０１０６モル）およびＡＡ ２．２１８ｇ（０．０１５１モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，１２ ＤＤ、ＡＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４３：５０：７（１，１２ ＤＤ：ＡＡ：ＧＭＡ）および１９４１０ｇｍｏｌ−１であった。
【００８１】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，１２ ＤＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表４にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００８２】
【表４】
【実施例５】
【００８３】
本実施例は、下式
【化１２】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＤＥＧ−ＤＤＡ−ＴＭＰＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８４】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＤＥＧ、ＤＤＡおよびＴＭＰＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＭＡ ３．４１６ｇ（０．０１６８モル）、ヒドロキノン０．１８０ｇ（１．６３４７×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０３０ｇ（８．８１５２×１０−０５モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＤＥＧ ７．１７０ｇ（０．０６７５モル）およびＤＤＡ １９．４４１ｇ（０．０８４４モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＤＥＧ、ＤＤＡおよびＴＭＰＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４２：５２：６（ＤＥＧ：ＤＤＡ：ＴＭＰＭＡ）および９５２０ｇｍｏｌ−１であった。
【００８５】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＤＥＧ−ＤＤＡ−ＴＭＰＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表５にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００８６】
【表５】
【実施例６】
【００８７】
本実施例は、下式
【化１３】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＴＥＧ−ＳＥＢ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００８８】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＴＥＧ、ＳＥＢおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ６．０９５ｇ（０．０４２８モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４，５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＴＥＧ １５．０２０ｇ（０．１モル）およびＳＥＢ ２８．９０８ｇ（０．１４２９モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＴＥＧ、ＳＥＢおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５２：８（ＴＥＧ：ＳＥＢ：ＧＭＡ）および１１２５８ｇｍｏｌ−１であった。
【００８９】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＴＥＧ−ＳＥＢ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０分間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表６にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９０】
【表６】
【実施例７】
【００９１】
本実施例は、下式
【化１４】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＰＥＧ−ＳＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリ（エステル−エーテル）でのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００９２】
Ａ．不飽和ポリ（エステル−エーテル）の調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリ（エステル−エーテル）をＰＥＧ（Ｍｎ〜４００）、ＳＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ２．９０８ｇ（０．０２０４モル）、ヒドロキノン０．１８０ｇ（１．６３４７×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０３０ｇ（８．８１５２×１０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これにＰＥＧ １９．１００ｇ（０．０４７７モル）およびＳＡ ８．０５５ｇ（０．０６８２モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリ（エステル−エーテル）をグラフト共重合に直接使用した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）中のＰＥＧ、ＳＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）の重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和（エステル−エーテル）のモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４３：４９：８（ＰＥＧ：ＳＡ：ＧＭＡ）および８４３２ｇｍｏｌ−１であった。
【００９３】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリ（エステル−エーテル）Ｐ［ＰＥＧ−ＳＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリ（エステル−エーテル）のＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表７にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９４】
【表７】
【実施例８】
【００９５】
本実施例は、下式
【化１５】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＰＡ−ＴＭＰＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【００９６】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＣＤ、ＰＡおよびＴＭＰＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＴＭＰＭＡ ２．４０７ｇ（０．０１１９モル）、ヒドロキノン０．２００ｇ（１．８１６３×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０２５ｇ（５．８７６８×ｌ０−０５モル）を投入し、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＣＤ ７．８２０ｇ（０．０５４２モル）およびＰＡ ９．７９５ｇ（０．０６６１モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＣＤ、ＰＡおよびＴＭＰＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４６：４９：５（１，４ ＣＤ：ＰＡ：ＴＭＰＭＡ）および２６５２ｇｍｏｌ−１であった。
【００９７】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＰＡ−ＴＭＰＭＡ］、メタクリル酸および１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表８にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【００９８】
【表８】
【実施例９】
【００９９】
本実施例は、下式
【化１６】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＡＡｃとのグラフト共重合を含む。
【０１００】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルを１，４ ＣＤ、ＡＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ６．８６９ｇ（０．０４８３モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これに１，４ ＣＤ １７．９２０ｇ（０．１２４２モル）およびＡＡ ２５．２２１ｇ（０．１７２５モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中の１，４ ＣＤ、ＡＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４０：５４：６（１，４ ＣＤ：ＡＡ：ＧＭＡ）および１０３４４ｇｍｏｌ−１であった。
【０１０１】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［１，４ ＣＤ−ＡＡ−ＧＭＡ］、ＡＡｃおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＡＡｃに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＡＡｃを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＡＡｃ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表９にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【０１０２】
【表９】
【実施例１０】
【０１０３】
本実施例は、下式
【化１７】
のグラフトコポリマーの調製を開示する。これは、（ａ）不飽和ポリエステルＰ［ＢＨＥＴ−ＤＤＡ−ＧＭＡ］の調製および（ｂ）前記不飽和ポリエステルでのＭＡＡとのグラフト共重合を含む。
【０１０４】
Ａ．不飽和ポリエステルの調製
チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを使用して、不飽和ポリエステルＢＨＥＴ、ＤＤＡおよびＧＭＡの溶融重縮合によって調製した。反応は、窒素含有袋および水冷凝縮器を装備した２口丸底フラスコ内で行った。フラスコにＧＭＡ ３．７３１ｇ（０．０２６２モル）、ヒドロキノン０．５００ｇ（４．５４０９×１０−０３モル）およびチタン（ＩＶ）ブトキシド０．０５０ｇ（１．４６９２×１０−０４モル）を投入して、次に１５分間撹拌した。これにＢＨＥＴ ２１．１３５ｇ（０．０８３１モル）およびＤＤＡ ２５．１９０ｇ（０．１０９３モル）を添加して、温度を４５分間にわたって１７０℃まで上昇させた。反応の６時間後、１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応をさらに４時間続けた。得られたポリエステルをクロロホルムに溶解して、冷メタノール中で沈殿させた。沈殿を濾過して、沈殿をメタノールで２回洗浄し、次に２４時間空気乾燥させた。不飽和ポリエステル中のＢＨＥＴ、ＤＤＡおよびＧＭＡのモル組成を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分値によって決定した。不飽和ポリエステルの重量平均分子量を、Ｓｔｙｒａｇｅｌカラムおよび溶離溶媒としてのテトラヒドロフランを１ｍｌ／分の速度で使用して、ゲル透過クロマトグラフィーによって決定した。ポリスチレンを標準として使用した。不飽和ポリエステルのモル組成およびその重量平均分子量はそれぞれ、４１：５２：７（ＢＨＥＴ：ＤＤＡ：ＧＭＡ）および１１７８４ｇｍｏｌ−１であった。
【０１０５】
Ｂ．グラフトコポリマーの調製
グラフトコポリマーを溶液重合によって調製した。不飽和ポリエステルＰ［ＢＨＥＴ−ＤＤＡ−ＧＭＡ］、ＭＡＡおよび１％重量／重量のフリーラジカル開始剤アゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させた。窒素によってパージした後に、重合を６５℃にて２０時間行った。ポリマー溶液を回転蒸発器によって濃縮した。ポリマーを冷水中で沈殿させて、真空下で室温にて乾燥させた。供給中の不飽和ポリエステルのＭＡＡに対する重量比を変動させることによって、４つの異なるレベルのＭＡＡを包含するように前記グラフトコポリマーを調製した。グラフトコポリマーのＭＡＡ含有率ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ６．８リン酸緩衝溶液中でのその膨潤／溶解挙動を表１０にまとめる。グラフトコポリマーは遊離不飽和基を含有せず、普通の有機溶媒およびその混合物に溶解した。
【０１０６】
【表１０】
【０１０７】
本発明が上の例証的な実施例の詳細事項に制限されないことと、本発明がその本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で実現され得ることが当業者に明らかとなり、そのため本実施形態および実施例があらゆる点で例証的であり、制限的でないと見なされ、上の記載よりもむしろ、添付請求項が参照され、請求項の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変化はそのため、本発明に含まれるものとすることが所望である。
【０１０８】
本発明の利点
・本発明のグラフトコポリマーは、ｐＨ依存性挙動を示す。
・本発明の溶媒溶解性ｐＨ感受性ポリマー（Ｐ）は、中性付近および中性を超えるｐＨでは膨潤およびまたは溶解して、酸性ｐＨでは折畳み状態のままである。
・ｐＨ依存性グラフトコポリマー（Ｐ）は、医薬投薬形の保護コーティング材料として、および長期放出製剤の開発における賦形剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化１】
のグラフトコポリマー（Ｐ）であって：
ａ．式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である）を有する主鎖と；
ｂ．酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト（「ｗ」は、「ｗ」が２２〜５６％であるような、前記グラフトコポリマーの総重量の重量パーセントである）とを含む、
式１のグラフトコポリマー（Ｐ）。
【請求項２】
前記主鎖が、ポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項３】
前記ジオールが、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールから成る群より選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項４】
前記脂肪族ジオールが、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール，１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから成る群より選択される、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項５】
前記脂環式ジオールが、１，４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項６】
前記芳香族ジオールが、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項７】
前記ジカルボン酸が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン２酸から成る群より選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項８】
前記酸無水物が、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項９】
ペンダント不飽和基を含有する前記モノマーが、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１０】
前記エポキシモノマーが、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される、請求項９に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１１】
前記ジオールモノマーが、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される、請求項９に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１２】
前記酸性モノマーが、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１３】
ｉ．モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１０〜１５分間撹拌するステップと；
ｉｉ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１６０〜１７０℃に上昇させ、５〜７時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を３〜５時間継続するステップと；
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）で得た不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させて、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
ｉｖ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２０〜２５時間乾燥させるステップと；
ｖ．ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６０〜７０℃にて１８〜２２時間重合させるステップと；
ｖｉ．グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む、請求項１に記載のグラフトコポリマーの調製方法。
【請求項１４】
前記グラフトコポリマーが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランから選択される有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール，クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールから選択される有機溶媒の混合物に可溶である、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１５】
前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーが、４．７よりも高いｐＨにて膨潤または溶解する、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１６】
前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーが、４．７よりも高いｐＨにて膨潤および溶解する、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１】
ｐＨ依存性挙動を示す、式１
【化１】
のグラフトコポリマー（Ｐ）であって：
ａ．式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］（ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）およびペンダント不飽和基を含有するモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３７〜４６モル％、（ｙ）＝４９〜５５モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である）を有する主鎖と；
ｂ．酸性モノマーのポリマー（Ｄ）であるグラフト（「ｗ」は、「ｗ」が２２〜５６％であるような、前記グラフトコポリマーの総重量の重量パーセントである）とを含む、
式１のグラフトコポリマー（Ｐ）。
【請求項２】
前記主鎖が、ポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項３】
前記ジオールが、脂肪族ジオール、脂環式ジオールおよび芳香族ジオールから成る群より選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項４】
前記脂肪族ジオールが、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール，１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールから成る群より選択される、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項５】
前記脂環式ジオールが、１，４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項６】
前記芳香族ジオールが、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである、請求項３に記載のグラフトコポリマー。
【請求項７】
前記ジカルボン酸が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン２酸から成る群より選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項８】
前記酸無水物が、コハク酸無水物およびフタル酸無水物から選択される、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項９】
ペンダント不飽和基を含有する前記モノマーが、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１０】
前記エポキシモノマーが、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレートから選択される、請求項９に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１１】
前記ジオールモノマーが、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される、請求項９に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１２】
前記酸性モノマーが、アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１３】
ｉ．モノマー（Ｃ）、チタン（ＩＶ）ブトキシドおよびヒドロキノンを２口丸底フラスコ内で１０〜１５分間撹拌するステップと；
ｉｉ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）を添加して、温度を４５分間にわたって１６０〜１７０℃に上昇させ、５〜７時間の終りに１７０ｍｍＨｇの真空を印加して、反応を３〜５時間継続するステップと；
ｉｉｉ．ステップ（ｉｉ）で得た不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）をクロロホルムに溶解させて、冷メタノール中で沈殿させるステップと；
ｉｖ．不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）を得るために、濾過して、メタノールで洗浄し、２０〜２５時間乾燥させるステップと；
ｖ．ステップ（ｉｖ）で得たままの不飽和ポリエステルまたは不飽和ポリ（エステル−エーテル）、酸性モノマーおよびアゾビスイソブチロニトリルをジメチルホルムアミドに溶解させ、続いて窒素でパージして、６０〜７０℃にて１８〜２２時間重合させるステップと；
ｖｉ．グラフトコポリマーを得るために、濃縮、沈殿および乾燥するステップと；
を含む、請求項１に記載のグラフトコポリマーの調製方法。
【請求項１４】
前記グラフトコポリマーが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランから選択される有機溶媒ならびにクロロホルム−メタノール，クロロホルム−エタノール、１，２−ジクロロメタン−メタノールおよび１，２−ジクロロメタン−エタノールから選択される有機溶媒の混合物に可溶である、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１５】
前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーが、４．７よりも高いｐＨにて膨潤または溶解する、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１６】
前記ｐＨ感受性グラフトコポリマーが、４．７よりも高いｐＨにて膨潤および溶解する、請求項１に記載のグラフトコポリマー。
【公表番号】特表２０１２−５１９７６９（Ｐ２０１２−５１９７６９Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３５４０（Ｐ２０１１−５５３５４０）
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００４６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３３６６
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１１１１０７６２）カウンシル・オヴ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００４６０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３３６６
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１１１１０７６２）カウンシル・オヴ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ (7)
【Ｆターム（参考）】
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