本発明は、遺伝子発現を制御する能力のあるアンチセンス鎖および不連続パッセンジャー鎖を含有するRNAコンプレックスを含む医薬組成物および治療用組成物を目的とする。不連続パッセンジャー鎖の使用はRNAコンプレックスのオフターゲット効果を減少させ、他の利点もまた有する。
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本発明は、5'ロックト核酸、3'RNAまたはRNAアナログに結合したホスホロチオエートインターヌクレオシド結合からなるジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。このジヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの相補的核酸標的へのハイブリダイゼーションの強度を低減させる。一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖siRNA複合体の両者において、およびマイクロRNAミミック、とりわけLNAの使用が過度に強いハイブリダイゼーション特性という結果となるオリゴヌクレオチドにおいて、ハイブリダイゼーション特性をモデュレートするために修飾を用いることができる。
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ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ１およびＴＮＦＲ２）ならびにＴＮＦＲスーパーファミリーのその他の受容体の発現を、これらの受容体をコードする前駆体ｍＲＮＡのスプライシングを調整する化合物を使用して制御するための、方法および組成物が開示される。より具体的には、これらの化合物により上記受容体の膜貫通ドメインが除去され、ＴＮＦ−α活性または関連リガンドの活性を低減するアンタゴニストとして作用する可溶性の受容体が生じる。ＴＮＦ−α活性を低減することにより、ＴＮＦ−α活性に関連した炎症性の疾病または状態を治療または改善する方法が提供される。同様に、他のリガンドに関連した疾病も類似の方法で治療することができる。特に、本発明の化合物は、インビボにおいて安定で、ＲＮＡに配列特異的にハイブリダイズし、かつその標的と共にＲＮａｓｅＨによる分解を受けない小さな分子である、スプライス−スプライス切替オリゴマー（ＳＳＯ）である。 （もっと読む）

Ａｐｏ−Ｂ１００遺伝子に向けられたオリゴヌクレオチドが、Ａｐｏ−Ｂ１００の発現をモデュレートするために提供される。組成物は、Ａｐｏ−Ｂ１００をコードする核酸にターゲティングされたオリゴヌクレオチド、とりわけアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。Ａｐｏ−Ｂ１００発現をモデュレートするため、およびＡｐｏ−Ｂ１００の過剰発現か、突然変異Ａｐｏ−Ｂ１００の発現かまたはその両者のいずれかと関連する疾患の治療のために、これら化合物を使用する方法が提供される。疾患の例は、癌、例えば、肺、乳、結腸、前立腺、膵臓、肺、肝臓、胸腺、腎臓、脳、精巣、胃、腸管、腸、脊髄、洞、膀胱、尿管または卵巣の癌である。オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシドまたは核酸アナログ、例えば、ロックト核酸またはその組合せから構成されていてよい。
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本発明は、ロックト核酸（ＬＮＡ）モノマーを含有する新規な二重鎖短鎖干渉（ｓｉＲＮＡ）アナログを提供する。本発明の化合物は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）として知られるプロセスによって、多数の生物において配列特異的な転写後遺伝子サイレンシングを誘発する。本発明の化合物は、非改変ｓｉＲＮＡと比較して改善された性質を有し、従って、例えば様々な癌形態の処置において治療薬として有用であり得る。より具体的には、本発明は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含有するｓｉＲＮＡアナログ（ここで、各鎖は１２〜３５個のヌクレオチドを含み、そしてｓｉＲＮＡアナログは少なくとも１個のロックト核酸（ＬＮＡ）モノマーを含む）を提供する。 （もっと読む）

本発明は、ＴＲＸの発現を改変するためのＴＲＸ遺伝子に対するオリゴヌクレオチドを提供する。本発明の組成物は、ＴＲＸをコードする核酸を標的とするオリゴヌクレオチド、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ＴＲＸ発現の改変のため、およびＴＲＸの過剰発現もしくは突然変異ＴＲＸの発現のいずれかまたはその両方に関係する疾患の処置のための、これら化合物の使用方法を提供する。疾患としては例えば、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳癌、精巣癌、胃癌、腸菅癌、腸癌、脊髄癌、洞癌、膀胱癌、尿路癌、または卵巣癌である。該オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシドもしくは核酸アナログ（例えば、ロックト核酸）またはその組み合わせから構成され得る。 （もっと読む）

本発明は、Ｈａ−ラスの発現を改変するためのＨａ−ラス遺伝子に対するオリゴヌクレオチドを提供する。本発明の組成物は、Ｈａ−ラスをコードする核酸を標的とするオリゴヌクレオチド、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。Ｈａ−ラス発現の改変のため、およびＨａ−ラスの過剰発現もしくは突然変異Ｈａ−ラスの発現のいずれかまたはその両方に関係する疾患の処置のための、これら化合物の使用方法を提供する。疾患としては例えば、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳癌、精巣癌、胃癌、腸菅癌、腸癌、脊髄癌、洞癌、膀胱癌、尿路癌、または卵巣癌である。該オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシドもしくは核酸アナログ（例えば、ロックト核酸）またはその組み合わせから構成され得る。 （もっと読む）

本発明は、改良されたオリゴマー化合物、とりわけ、オリゴヌクレオチド化合物、およびヒトにおいてＢｃｌ−２遺伝子の発現をモデュレートする方法を提供する。とりわけ、本発明は、長さが１０〜３０ヌクレオチドのオリゴマー化合物であって、ヒトＢｃｌ−２ｍＲＮＡの塩基位置No. 1459 (5')からNo. 1476 (3')の範囲の領域に特異的にハイブリダイズすることのできる標的結合ドメインを含み、該標的結合ドメインが、式：5'-[(DNA/RNA)_0-1-(LNA/LNA^*)_2-7-(DNA/RNA/LNA^*)_4-14-(LNA/LNA^*)_2-7-(DNA/RNA)_0-1]-3'を有し、該標的結合ドメインが、ホスホロチオエート基（-O-P(O,S)-O-）によって連結された少なくとも２つのLNAヌクレオチドまたはLNAアナログヌクレオチドを含むオリゴマー化合物に関する。とりわけ、該オリゴは優性にまたは完全にチオール化されている。本発明はまた、Ｂｃｌ−２遺伝子の発現と関連する様々な疾患、たとえば、癌の治療のためのそのようなオリゴマーまたはコンジュゲートまたはキメラの使用をも提供する。 （もっと読む）

本発明は、サバイビンの発現を調整するために、サバイビン遺伝子に対するオリゴヌクレオチドを提供する。本組成物は、サバイビンをコードする核酸を標的とするオリゴヌクレオチド、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。サバイビン発現の調整、およびサバイビンの過剰発現、突然変異型サバイビンの発現またはその両方に関係する疾患の処置を目的として、これらの化合物を使用する方法を提供する。疾患の例は癌、例えば肺、乳房、結腸、前立腺、膵臓、肺、肝臓、甲状腺、腎臓、脳、精巣、胃、消化管、腸、脊髄、洞、膀胱、尿路および卵巣の癌である。本オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシドもしくは核酸類似体（例：ロックト核酸など）またはそれらの組合せから構成され得る。 （もっと読む）