β−グルクロニド系リンカーを含むリガンド薬物結合体化合物と、そのような化合物を用いる方法とを提供する。本発明は、標的型薬物投与のためのリガンド薬物結合体およびリンカー−薬物結合体を提供する。本リガンド薬物結合体は、標的細胞または標的組織を結合体の標的とするための、抗体などのリガンドを含む。本結合体は、さらに、β−グルクロニダーゼ活性を有する酵素によって開裂させることができる部位を含むβ−グルクロニド系リンカーを含む。本リンカーは、リガンドと薬物とに結合られる。本発明は、さらに、β−グルクロニド系リンカーを含むリガンド薬物結合体を用いて癌、免疫疾患、感染症およびその他の疾患または障害を治療する方法を提供する。驚くべきことに、本リガンド薬物結合体は、さらに、血清安定性を顕わして結合薬物の標的細胞への標的型送達を提供する。
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Ｃ末端フェニルアラニン残基を側鎖交換または修飾したＭｅＶａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（ＭＭＡＦ）のオーリスタチンペプチドアナログ単体または種々のリンカーを介してリガンドに結合したものが提供される。関連する複合体は、特定の細胞種を標的化して治療利益を与えることができる。上式の化合物は、患者の障害（例えば、癌、自己免疫疾患または感染症）を処置するのに有用であり、または薬物−リンカー化合物または薬物−リンカー−リガンド複合体（例えば、開裂可能な薬物単位を有する薬物−リンカー−抗体複合体、薬物−リガンド複合体、または薬物−リガンド複合体）を合成するための中間体として有用である。 （もっと読む）

ＣＤ７０発現細胞に対して細胞毒性、細胞増殖抑制性又は免疫調節性の作用を示すヒト化抗ＣＤ７０抗体及びフラグメント及び誘導体のようなＣＤ７０結合剤、並びに抗体、フラグメント又は誘導体を含む医薬組成物及びキットを開示する。更に又、ＣＤ７０結合剤又は医薬組成物を対象に投与することを含むＣＤ７０発現癌及び免疫学的障害の治療のための方法を開示する。ＣＤ７０結合剤は単独で又は治療薬と組み合わせた場合に、ＣＤ７０発現細胞に対して細胞毒性、細胞増殖抑制性及び／又は免疫調節性の作用を示す。
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細胞毒性剤、免疫抑制剤または他の治療剤と複合化させた抗ＣＤ７０抗体およびその誘導体、ならびに抗体／医薬複合体または抗体誘導体／医薬複合体を含む医薬組成物およびキットが開示される。さらに、開示された医薬組成物を被験体に投与する工程を包含する、ＣＤ７０を発現するガンまたは免疫学的障害を治療するための方法も開示される。具体的には、本発明は、ＣＤ７０に結合する抗体を含む抗体／医薬複合体を治療に効果的な量で被験体に投与する工程であって、ここで該医薬が細胞毒性剤または細胞静止剤である、工程を包含する、被験体においてＣＤ７０を発現する癌を処置するための方法を開示する。 （もっと読む）

薬剤結合の所定部位および化学量論を有する抗体薬剤コンジュゲートを提供する。抗体薬剤コンジュゲートを使用する方法も提供する。特定の実施形態では、本発明のイムノコンジュゲートは、操作された抗体を含む、イムノコンジュゲートであって、該操作された抗体は、（ａ）標的抗原のための機能的に活性な抗原結合領域、（ｂ）鎖間システイン残基少なくとも１つ、（ｃ）鎖間システイン残基のアミノ酸置換少なくとも１つ、および（ｄ）鎖間システイン残基少なくとも１つにコンジュゲートした診断薬剤、予防薬剤または治療薬剤を有する。
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治療剤と結合体化することなく細胞毒性作用、細胞静止作用または免疫抑制作用を誘導する抗ＣＤ７０抗体および誘導体等のＣＤ７０結合剤、ならびに抗体または誘導体を含む医薬組成物およびキットが開示される。被験体にＣＤ７０結合剤を投与する工程を包含する、ＣＤ７０を発現する癌および免疫障害の処置のための方法および予防のための方法も開示される。本発明により、被験体内のＣＤ７０を発現する癌を処置するための方法が提供され、この方法は、ＣＤ７０に結合する抗原結合領域およびこの被験体において少なくともＡＤＣ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰまたはＣＤＣ応答を仲介する少なくとも１つのエフェクタードメインを有する結合剤を効果的な量でこの被験体に投与する工程を包含する。
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本発明は、タンパク質−薬物結合体ならびにタンパク質−薬物およびタンパク質標識結合体を作成する方法を提供する。本発明の開示により、１個以上の活性化基（例えば、抗体）を含有するタンパク質に、１個以上のそのような結合の部分還元または完全還元を受けさせて、反応性基を形成させる方法が提供される。本発明の方法において、生じたタンパク質は、反応性基の一部と反応する薬物（例えば特定の放射性金属、キレート剤、および毒素）と反応されて、例えばインビトロ診断、インビボ撮像、および治療において有用な結合体を形成する。
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本発明により、オーリスタチンペプチドが提供される。このようなオーリスタチンペプチドとしては、Ｍｅ Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ノルエフェドリン（ＭＭＡＥ）およびＭｅ Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（ＭＭＡＦ）が挙げられ、これらは調製され、マレイミドカプロイル−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢを含めた、種々のリンカーを介してリガンドに結合される。本発明により得られたリガンド薬物結合体はインビトロおよびインビボで活性であった。
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本発明は、薬物部分をリガンドに連結するために有用な複素環式リンカー化合物を提供する。上記化合物はまた、選択された細胞集団を標的することができるリガンドを含む薬物−リガンド結合体、および複素環式リンカー部分によってリガンドに結合された薬物も含む。上記リンカー部分は、アミド結合でペプチドを切断する細胞内酵素、例えばカテプシンについての基質であるペプチド配列を含む。上記ペプチドは、薬物とタンパク質ペプチド配列を結合する自壊的部分をさらに含む。細胞内酵素によるペプチド配列の切断時に、自壊化部分は、薬物部分が非誘導体化形態および活性化形態であるように薬物部分からそれ自体を切断する。
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