リガンドに結合体化可能なモノメチルバリン化合物
本発明により、オーリスタチンペプチドが提供される。このようなオーリスタチンペプチドとしては、Me Val−Val−Dil−Dap−ノルエフェドリン(MMAE)およびMe Val−Val−Dil−Dap−Phe(MMAF)が挙げられ、これらは調製され、マレイミドカプロイル−val−cit−PABを含めた、種々のリンカーを介してリガンドに結合される。本発明により得られたリガンド薬物結合体はインビトロおよびインビボで活性であった。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
L−(D)p
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
pは1〜約20の範囲であり;および
−Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化1】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項2】
さらに、リンカーユニット(LU)を含み、前記化合物が式:
L−LU−D
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項3】
式:
LU−D
[式中、
−LUはリンカーユニットであり;および
−Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化2】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH、およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項4】
前記化合物が式Ia’:
【化3】
[式中、
Abは抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1、または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化4】
【化5】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である請求項1記載の化合物。
【請求項5】
Dが式DF:
【化6】
である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項6】
Dが式DE:
【化7】
である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項7】
式:
Ab−(D)p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項8】
前記抗体が前記抗体のシステイン残基を介して前記薬物部分に結合した請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項9】
pが2〜5である請求項8記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項10】
pが2〜8である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項11】
pが2〜5である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項12】
式:
【化8】
[式中、Lは抗体であって、R17はC1−C10アルキレン−、−C3−C8カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキル)、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1−C10アルキレン−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8カルボシクロ)−、−(C3−C8カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−C3−C8ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8ヘテロシクロ)−、−(C3−C8ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(CH2CH2O)r−、および−(CH2CH2O)r−CH2−であり;およびrは1〜10の範囲の整数である]
を有する請求項4または8記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項13】
式:
【化9】
を有する請求項12記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項14】
式:
【化10】
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する請求項12記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項15】
Dが式DEである請求項14記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項16】
式DEが式:
【化11】
を有する請求項15記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項17】
Dが式DFである請求項14記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項18】
式DFが式:
【化12】
を有する請求項17記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項19】
式:
【化13】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項20】
式:
【化14】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項21】
式:
【化15】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項22】
Dが式DEである請求項21記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項23】
式DEが式:
【化16】
を有する請求項22記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項24】
Dが式DFである請求項21記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項25】
式DFが式:
【化17】
を有する請求項24記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項26】
式:
【化18】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項27】
wが2〜12の範囲の整数である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項28】
wが2である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項29】
Wwが−バリン−シトルリン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項30】
Wwが5−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソメペコチン酸リシン、β−アラニンリシン,グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペクチン酸である請求項27記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項31】
Dが式:
【化19】
を有する請求項4、6または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項32】
Dが式:
【化20】
を有する請求項4、5または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項33】
Dが式:
【化21】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項34】
Dが式:
【化22】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項35】
Dが式:
【化23】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項36】
Dが式:
【化24】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項37】
Dが式:
【化25】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項38】
Dが式:
【化26】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項39】
Dが式:
【化27】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項40】
Dが式:
【化28】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項41】
Dが式:
【化29】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項42】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項43】
前記抗体が二重特異性抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項44】
該抗体がキメラ抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項45】
該抗体がヒト化抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項46】
該抗体が抗体フラグメントである請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項47】
該抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項46記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項48】
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分は該抗体から切断されず、および該薬物部分は、該抗体−薬物結合体が細胞に進入すると該抗体から切断される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項49】
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分を含む薬物化合物と比較した場合に改良される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項50】
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない該化合物のアナログと比較した場合に改良される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項51】
前記薬物部分が前記化合物の抗体、または該化合物の細胞内代謝産物から哺乳動物において細胞内で切断される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項52】
式:
【化30】
[式中、Abは抗体であり、Valはバリンであって、Citはシトルリンである]
を有する抗体−薬物結合体化合物。
【請求項53】
前記抗体がAC10、S2C6、BR96、1F6、および2F2の少なくとも1つである請求項52記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項54】
有効量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項55】
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項56】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物で、腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項57】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
【請求項58】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤、免疫抑制剤、または抗感染剤を投与する工程を包含する請求項57記載の方法。
【請求項59】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は該自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
【請求項60】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体―薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項61】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む処方物である請求項57記載の方法。
【請求項62】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である請求項61記載の方法。
【請求項63】
前記抗体−薬物結合体が約3週間間隔で投与される請求項61記載の方法。
【請求項64】
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口または静脈内投与される請求項61記載の方法。
【請求項65】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項64記載の方法。
【請求項66】
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される請求項57記載の方法。
【請求項67】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは:
細胞を請求項4記載の抗体薬物結合体化合物に曝露し、そして、該抗体−薬物結合体化合物の該細胞への結合の程度を測定する工程を包含する、アッセイ。
【請求項68】
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって測定される請求項67記載のアッセイ。
【請求項69】
製品であって、該製品は、
請求項4記載の抗体薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がCD30、CD40、CD70およびLewis Yのうちの少なくとも1つの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む製品。
【請求項70】
前記リンカーユニット(LU)が:
−Aa−Ww−Yy−
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、
wが0〜12の範囲の整数であり、
−Y−がスペーサーユニットであり、および
yが0、1または2である]
を含む請求項2記載の化合物。
【請求項71】
前記リンカーユニットが:
−Aa−Ww−Yy−
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、
wが0〜12の範囲の整数であり、
―Y−がスペーサーユニットであって、および
yが0、1または2である]
を含む請求項3記載の化合物。
【請求項72】
式:
【化31】
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
−A−はストレッチャー部位であり;
aは0または1であり;
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり;
wは0〜12の範囲の整数であり;
各nは独立して0または1であり;
pは1〜約20の範囲であり;および
Dの各出現は独立してDが式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化32】
【化33】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH、およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項73】
wが2〜12の範囲の整数である請求項72記載の化合物。
【請求項74】
式:
【化34】
[式中、独立して、各位置において、
R2は−水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよび−メチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって、RaおよびRbが、独立して,−H、−C1−C8アルキルおよび−C3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択される式―(CRaRb)n―を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7は−H、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール,−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR12−、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は−H、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14は−Hまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して,−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、−H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物。
【請求項75】
式:
【化35】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項76】
式:
【化36】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項77】
式:
【化37】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項78】
式:
【化38】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項79】
式:
【化39】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項80】
式:
【化40】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項81】
式:
【化41】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項82】
式:
【化42】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項83】
式:
【化43】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項84】
式:
【化44】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項85】
式:
【化45】
[式中:
R2は−水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール,−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環、および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環,−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよびメチルから選択され、あるいはR4およびR5は一緒になって、RaおよびRbが、独立して、―H、−C1−C8アルキル、および−C3−C8炭素環から選択され、かつnが2、3、4、5および6から選択される式−(CRaRb)n−を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7は−H、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または、−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR12−であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は−H、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14は−Hまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3Hまたは−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して,−H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n―COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項86】
式:
【化46】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項87】
式:
【化47】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項88】
式:
【化48】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項89】
式:
【化49】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項90】
式:
【化50】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項91】
式:
【化51】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項92】
式:
【化52】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項93】
式:
【化53】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項94】
式:
【化54】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項95】
前記リガンドユニットが抗体である請求項72記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項96】
前記リガンドユニットが抗体である請求項1記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項97】
前記リガンドユニットが抗体である請求項2記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項98】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項95、96または97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項99】
前記モノクローナル抗体がcBR96、cAC10、2F2、S2C6または1F6である請求項98記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項100】
式:
【化55】
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項101】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、4、72または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、方法。
【請求項102】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与することを含み、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
【請求項103】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
【請求項104】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項105】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項101記載の方法。
【請求項106】
さらに、治療有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項102記載の方法。
【請求項107】
さらに、治療有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する請求項103記載の方法。
【請求項108】
さらに、治療有効量の抗−感染症を投与する工程を包含する請求項104記載の方法。
【請求項109】
単離され、精製された形態である請求項1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項110】
前記患者がヒトである請求項101記載の方法。
【請求項111】
前記患者がヒトである請求項102記載の方法。
【請求項112】
前記患者がヒトである請求項103記載の方法。
【請求項113】
前記患者がヒトである請求項104記載の方法。
【請求項114】
前記抗体がCD30、CD40、Lewis Y、およびCD70に結合する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項115】
前記抗体がErbBレセプターに結合する、あるいはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない請求項4または52記載の抗体−薬物結合体化合物:
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
【請求項116】
前記抗体がErbBレセプターに結合する、またはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない請求項95、96または97記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
【請求項117】
Wwが−フェニルアラニン−リシン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項118】
Wwが−N−メチルバリン−シトルリン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項119】
1以上の薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物結合体化合物であって,該化合物が式Ic:
【化56】
[式中:
Abが1以上の腫瘍−関連抗原(1)〜(35):
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)
に結合する抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化57】
ここで、DEおよびDFの波線はA、WまたはYに対する共有結合部位を示し、および独立して、各位置において、
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項120】
Dが式DE:
【化58】
である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項121】
Dが式DF:
【化59】
である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項122】
式:
Ab−(D)p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項123】
前記抗体が該抗体のシステイン残基を介して薬物部分に結合した請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項124】
pが1〜4である請求項123記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項125】
pが2〜8である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項126】
pが2〜5である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項127】
式:
【化60】
を有する請求項123記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項128】
式:
【化61】
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する請求項127記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項129】
Dが式DEである請求項128記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項130】
式DEが式:
【化62】
を有する請求項129記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項131】
Dが式DFである請求項128記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項132】
式DFが式:
【化63】
を有する請求項131記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項133】
式:
【化64】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項134】
式:
【化65】
を有する請求項133記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項135】
式:
【化66】
を有する請求項134記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項136】
Dが式DEである請求項135記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項137】
式DEが式:
【化67】
を有する請求項136記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項138】
Dが式DFである請求項134記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項139】
式DFが式:
【化68】
を有する請求項138記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項140】
式:
【化69】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項141】
wが2〜12の範囲の整数である請求項119記載の抗体−薬物結合体。
【請求項142】
wが2である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項143】
Wwが−バリン−シトルリン−である請求項142記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項144】
Dが式:
【化70】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項145】
Dが式:
【化71】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項146】
Dが式:
【化72】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項147】
Dが式:
【化73】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項148】
Dが式:
【化74】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項149】
Dが式:
【化75】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項150】
Dが式:
【化76】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項151】
Dが式:
【化77】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項152】
Dが式:
【化78】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項153】
Dが式:
【化79】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項154】
Dが式:
【化80】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項155】
前記抗体がHER2レセプターに特異的に結合する請求項119記載の抗体−結合体化合物。
【請求項156】
前記HER2レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、かつHER2レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する請求項155記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項157】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項158】
前記抗体が二重特異性抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項159】
前記抗体がキメラ抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項160】
前記抗体がヒト化抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項161】
前記ヒト化抗体がhuMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAbD5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される請求項160記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項162】
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項161記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項163】
前記抗体が抗体フラグメントである請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項164】
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項163記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項165】
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分が該抗体から切断されず、かつ該薬物部分が該抗体−薬物結合体が該細胞に進入する場合に抗体から切断される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項166】
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、該抗体−薬物結合体化合物の薬物部分を含む薬物化合物と比較して改良される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項167】
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない抗体−薬物結合体化合物のアナログと比較した場合に改良される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項168】
前記薬物部分が前記抗体−薬物結合体化合物の抗体、または該抗体−薬物結合体化合物の細胞内代謝産物から、哺乳動物において細胞内で切断される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項169】
式:
【化81】
[式中,Valはバリンであって,Citはシトルリンである]
から選択される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項170】
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項169記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項171】
有効量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項172】
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む請求項171記載の薬学的組成物。
【請求項173】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷するのに、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物で腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項174】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を過剰増殖障害を持つ患者に投与する工程を包含し、該量は癌を処置する、方法。
【請求項175】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項176】
さらに、有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項177】
さらに、有効量の抗感染症剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項178】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的であることを特徴とする。
【請求項179】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項180】
細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、
細胞培養基中の哺乳動物細胞を請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性を測定する工程
を包含し、それにより、該細胞の増殖が阻害される、方法。
【請求項181】
さらに、前記細胞を約6時間〜約5日間培養する工程を包含する、請求項180記載の方法。
【請求項182】
前記哺乳動物細胞が前記抗体−薬物結合体化合物に対するHER2レセプタータンパク質を有する請求項180記載の方法。
【請求項183】
前記哺乳動物細胞がSK−BR−3乳癌細胞である請求項180記載の方法。
【請求項184】
前記抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性が、該抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分から実質的になる薬物化合物のそれの2倍よりも大きい請求項180記載の方法。
【請求項185】
癌を処置する方法であって、該方法は、請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤の処方物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項186】
前記抗体−薬物結合体化合物がErbB2遺伝子によってコードされるレセプターに特異的に結合する請求項185記載の方法。
【請求項187】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である請求項185記載の方法。
【請求項188】
前記抗体−薬物結合体が少なくとも3週間間隔で投与される請求項185記載の方法。
【請求項189】
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口投与される請求項185記載の方法。
【請求項190】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項189記載の方法。
【請求項191】
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される請求項185記載の方法。
【請求項192】
前記抗体−薬物結合体化合物が静脈内投与される請求項185記載の方法。
【請求項193】
さらに、(1)〜(35)から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第二の抗体を投与する工程を包含する請求項185記載の方法。
【請求項194】
前記第二の抗体が細胞傷害性剤と結合体化される請求項193記載の方法。
【請求項195】
腫瘍−関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該腫瘍−関連抗原に特異的に結合する請求項119記載の抗体薬物結合体化合物、および化学療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体薬物結合体および該化学療法剤は、各々、該患者において腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で投与される、方法。
【請求項196】
前記抗体−薬物結合体化合物が前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に対して感作させる請求項195記載の方法。
【請求項197】
ErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすい、または該障害と判断されたヒト患者を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物、および化学療法剤の組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項198】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは、
請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物に細胞を曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の該細胞への結合の程度を測定する工程;
を包含する、方法。
【請求項199】
前記細胞が乳癌細胞である請求項198記載のアッセイ。
【請求項200】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)によって腫瘍−関連抗原−コーディング核酸のレベルを測定する工程によって決定される請求項198記載のアッセイ。
【請求項201】
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって決定される請求項198記載のアッセイ。
【請求項202】
製品であって、該製品は、
請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む、製品。
【請求項203】
前記ラベルのパッケージインサートが、前記化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示す請求項202記載の製品。
【請求項204】
前記癌が乳癌である請求項202記載の製品。
【請求項205】
前記癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにおいてErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる請求項204記載の製品。
【請求項206】
哺乳動物において癌を処置するための方法であって、ここで、該癌はErbB2(HER2)レセプターの過剰発現によって特徴付けられ、かつ抗−ErbB2抗体での処置に対して応答しないか、または貧弱にしか応答せず、該方法は、治療有効量の請求項119記載の抗体薬物結合体化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項207】
前記哺乳動物がヒトである請求項206記載の方法。
【請求項208】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が増殖阻害抗体である請求項206記載の方法。
【請求項209】
前記抗体−薬物結合体化合物が細胞死を誘導する請求項206記載の方法。
【請求項210】
前記抗体−薬物結合体化合物がアポトーシスを誘導する請求項206記載の方法。
【請求項211】
前記癌が乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌から選択される請求項206記載の方法。
【請求項212】
前記癌が乳癌であって、該乳癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにてErbB2を過剰発現する請求項211記載の方法。
【請求項213】
前記乳癌が3+レベルにてErbB2を過剰発現する請求項211記載の方法。
【請求項214】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する請求項206記載の方法。
【請求項215】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体と本質的に同一のエピトープに結合する請求項206記載の方法。
【請求項216】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体がモノクローナル抗体4D5(ATCC CRL 10463)である請求項206記載の方法。
【請求項217】
前記抗体がヒト化された請求項216記載の方法。
【請求項218】
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される請求項217記載の方法。
【請求項219】
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項218記載の方法。
【請求項220】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が抗体フラグメントである請求項206記載の方法。
【請求項221】
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項220記載の方法。
【請求項1】
式:
L−(D)p
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
pは1〜約20の範囲であり;および
−Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化1】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項2】
さらに、リンカーユニット(LU)を含み、前記化合物が式:
L−LU−D
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項3】
式:
LU−D
[式中、
−LUはリンカーユニットであり;および
−Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化2】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH、およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項4】
前記化合物が式Ia’:
【化3】
[式中、
Abは抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1、または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化4】
【化5】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である請求項1記載の化合物。
【請求項5】
Dが式DF:
【化6】
である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項6】
Dが式DE:
【化7】
である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項7】
式:
Ab−(D)p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項8】
前記抗体が前記抗体のシステイン残基を介して前記薬物部分に結合した請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項9】
pが2〜5である請求項8記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項10】
pが2〜8である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項11】
pが2〜5である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項12】
式:
【化8】
[式中、Lは抗体であって、R17はC1−C10アルキレン−、−C3−C8カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキル)、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1−C10アルキレン−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8カルボシクロ)−、−(C3−C8カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−C3−C8ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8ヘテロシクロ)−、−(C3−C8ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(CH2CH2O)r−、および−(CH2CH2O)r−CH2−であり;およびrは1〜10の範囲の整数である]
を有する請求項4または8記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項13】
式:
【化9】
を有する請求項12記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項14】
式:
【化10】
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する請求項12記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項15】
Dが式DEである請求項14記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項16】
式DEが式:
【化11】
を有する請求項15記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項17】
Dが式DFである請求項14記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項18】
式DFが式:
【化12】
を有する請求項17記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項19】
式:
【化13】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項20】
式:
【化14】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項21】
式:
【化15】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項22】
Dが式DEである請求項21記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項23】
式DEが式:
【化16】
を有する請求項22記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項24】
Dが式DFである請求項21記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項25】
式DFが式:
【化17】
を有する請求項24記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項26】
式:
【化18】
を有する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項27】
wが2〜12の範囲の整数である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項28】
wが2である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項29】
Wwが−バリン−シトルリン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項30】
Wwが5−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソメペコチン酸リシン、β−アラニンリシン,グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペクチン酸である請求項27記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項31】
Dが式:
【化19】
を有する請求項4、6または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項32】
Dが式:
【化20】
を有する請求項4、5または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項33】
Dが式:
【化21】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項34】
Dが式:
【化22】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項35】
Dが式:
【化23】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項36】
Dが式:
【化24】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項37】
Dが式:
【化25】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項38】
Dが式:
【化26】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項39】
Dが式:
【化27】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項40】
Dが式:
【化28】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項41】
Dが式:
【化29】
を有する請求項5記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項42】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項43】
前記抗体が二重特異性抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項44】
該抗体がキメラ抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項45】
該抗体がヒト化抗体である請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項46】
該抗体が抗体フラグメントである請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項47】
該抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項46記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項48】
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分は該抗体から切断されず、および該薬物部分は、該抗体−薬物結合体が細胞に進入すると該抗体から切断される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項49】
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分を含む薬物化合物と比較した場合に改良される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項50】
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない該化合物のアナログと比較した場合に改良される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項51】
前記薬物部分が前記化合物の抗体、または該化合物の細胞内代謝産物から哺乳動物において細胞内で切断される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項52】
式:
【化30】
[式中、Abは抗体であり、Valはバリンであって、Citはシトルリンである]
を有する抗体−薬物結合体化合物。
【請求項53】
前記抗体がAC10、S2C6、BR96、1F6、および2F2の少なくとも1つである請求項52記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項54】
有効量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項55】
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項56】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物で、腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項57】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
【請求項58】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤、免疫抑制剤、または抗感染剤を投与する工程を包含する請求項57記載の方法。
【請求項59】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は該自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
【請求項60】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項4記載の抗体―薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項61】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む処方物である請求項57記載の方法。
【請求項62】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である請求項61記載の方法。
【請求項63】
前記抗体−薬物結合体が約3週間間隔で投与される請求項61記載の方法。
【請求項64】
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口または静脈内投与される請求項61記載の方法。
【請求項65】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項64記載の方法。
【請求項66】
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される請求項57記載の方法。
【請求項67】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは:
細胞を請求項4記載の抗体薬物結合体化合物に曝露し、そして、該抗体−薬物結合体化合物の該細胞への結合の程度を測定する工程を包含する、アッセイ。
【請求項68】
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって測定される請求項67記載のアッセイ。
【請求項69】
製品であって、該製品は、
請求項4記載の抗体薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がCD30、CD40、CD70およびLewis Yのうちの少なくとも1つの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む製品。
【請求項70】
前記リンカーユニット(LU)が:
−Aa−Ww−Yy−
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、
wが0〜12の範囲の整数であり、
−Y−がスペーサーユニットであり、および
yが0、1または2である]
を含む請求項2記載の化合物。
【請求項71】
前記リンカーユニットが:
−Aa−Ww−Yy−
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、
wが0〜12の範囲の整数であり、
―Y−がスペーサーユニットであって、および
yが0、1または2である]
を含む請求項3記載の化合物。
【請求項72】
式:
【化31】
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
−A−はストレッチャー部位であり;
aは0または1であり;
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり;
wは0〜12の範囲の整数であり;
各nは独立して0または1であり;
pは1〜約20の範囲であり;および
Dの各出現は独立してDが式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化32】
【化33】
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH、およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項73】
wが2〜12の範囲の整数である請求項72記載の化合物。
【請求項74】
式:
【化34】
[式中、独立して、各位置において、
R2は−水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよび−メチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって、RaおよびRbが、独立して,−H、−C1−C8アルキルおよび−C3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択される式―(CRaRb)n―を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7は−H、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール,−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR12−、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は−H、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14は−Hまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して,−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、−H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物。
【請求項75】
式:
【化35】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項76】
式:
【化36】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項77】
式:
【化37】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項78】
式:
【化38】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項79】
式:
【化39】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項80】
式:
【化40】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項81】
式:
【化41】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項82】
式:
【化42】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項83】
式:
【化43】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項84】
式:
【化44】
を有する請求項74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
【請求項85】
式:
【化45】
[式中:
R2は−水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール,−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環、および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環,−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよびメチルから選択され、あるいはR4およびR5は一緒になって、RaおよびRbが、独立して、―H、−C1−C8アルキル、および−C3−C8炭素環から選択され、かつnが2、3、4、5および6から選択される式−(CRaRb)n−を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7は−H、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または、−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR12−であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は−H、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14は−Hまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3Hまたは−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して,−H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n―COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項86】
式:
【化46】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項87】
式:
【化47】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項88】
式:
【化48】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項89】
式:
【化49】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項90】
式:
【化50】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項91】
式:
【化51】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項92】
式:
【化52】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項93】
式:
【化53】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項94】
式:
【化54】
を有する請求項85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項95】
前記リガンドユニットが抗体である請求項72記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項96】
前記リガンドユニットが抗体である請求項1記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項97】
前記リガンドユニットが抗体である請求項2記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項98】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項95、96または97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項99】
前記モノクローナル抗体がcBR96、cAC10、2F2、S2C6または1F6である請求項98記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項100】
式:
【化55】
を有する請求項1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項101】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、4、72または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、方法。
【請求項102】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与することを含み、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
【請求項103】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
【請求項104】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項105】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項101記載の方法。
【請求項106】
さらに、治療有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項102記載の方法。
【請求項107】
さらに、治療有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する請求項103記載の方法。
【請求項108】
さらに、治療有効量の抗−感染症を投与する工程を包含する請求項104記載の方法。
【請求項109】
単離され、精製された形態である請求項1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項110】
前記患者がヒトである請求項101記載の方法。
【請求項111】
前記患者がヒトである請求項102記載の方法。
【請求項112】
前記患者がヒトである請求項103記載の方法。
【請求項113】
前記患者がヒトである請求項104記載の方法。
【請求項114】
前記抗体がCD30、CD40、Lewis Y、およびCD70に結合する請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項115】
前記抗体がErbBレセプターに結合する、あるいはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない請求項4または52記載の抗体−薬物結合体化合物:
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
【請求項116】
前記抗体がErbBレセプターに結合する、またはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない請求項95、96または97記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
【請求項117】
Wwが−フェニルアラニン−リシン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項118】
Wwが−N−メチルバリン−シトルリン−である請求項28記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項119】
1以上の薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物結合体化合物であって,該化合物が式Ic:
【化56】
[式中:
Abが1以上の腫瘍−関連抗原(1)〜(35):
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)
に結合する抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
【化57】
ここで、DEおよびDFの波線はA、WまたはYに対する共有結合部位を示し、および独立して、各位置において、
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はH,およびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH,C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
【請求項120】
Dが式DE:
【化58】
である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項121】
Dが式DF:
【化59】
である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項122】
式:
Ab−(D)p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項123】
前記抗体が該抗体のシステイン残基を介して薬物部分に結合した請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項124】
pが1〜4である請求項123記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項125】
pが2〜8である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項126】
pが2〜5である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項127】
式:
【化60】
を有する請求項123記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項128】
式:
【化61】
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する請求項127記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項129】
Dが式DEである請求項128記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項130】
式DEが式:
【化62】
を有する請求項129記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項131】
Dが式DFである請求項128記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項132】
式DFが式:
【化63】
を有する請求項131記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項133】
式:
【化64】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項134】
式:
【化65】
を有する請求項133記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項135】
式:
【化66】
を有する請求項134記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項136】
Dが式DEである請求項135記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項137】
式DEが式:
【化67】
を有する請求項136記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項138】
Dが式DFである請求項134記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項139】
式DFが式:
【化68】
を有する請求項138記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項140】
式:
【化69】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項141】
wが2〜12の範囲の整数である請求項119記載の抗体−薬物結合体。
【請求項142】
wが2である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項143】
Wwが−バリン−シトルリン−である請求項142記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項144】
Dが式:
【化70】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項145】
Dが式:
【化71】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項146】
Dが式:
【化72】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項147】
Dが式:
【化73】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項148】
Dが式:
【化74】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項149】
Dが式:
【化75】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項150】
Dが式:
【化76】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項151】
Dが式:
【化77】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項152】
Dが式:
【化78】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項153】
Dが式:
【化79】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項154】
Dが式:
【化80】
を有する請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項155】
前記抗体がHER2レセプターに特異的に結合する請求項119記載の抗体−結合体化合物。
【請求項156】
前記HER2レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、かつHER2レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する請求項155記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項157】
前記抗体がモノクローナル抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項158】
前記抗体が二重特異性抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項159】
前記抗体がキメラ抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項160】
前記抗体がヒト化抗体である請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項161】
前記ヒト化抗体がhuMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAbD5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される請求項160記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項162】
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項161記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項163】
前記抗体が抗体フラグメントである請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項164】
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項163記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項165】
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分が該抗体から切断されず、かつ該薬物部分が該抗体−薬物結合体が該細胞に進入する場合に抗体から切断される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項166】
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、該抗体−薬物結合体化合物の薬物部分を含む薬物化合物と比較して改良される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項167】
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない抗体−薬物結合体化合物のアナログと比較した場合に改良される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項168】
前記薬物部分が前記抗体−薬物結合体化合物の抗体、または該抗体−薬物結合体化合物の細胞内代謝産物から、哺乳動物において細胞内で切断される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項169】
式:
【化81】
[式中,Valはバリンであって,Citはシトルリンである]
から選択される請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項170】
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項169記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項171】
有効量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項172】
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む請求項171記載の薬学的組成物。
【請求項173】
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷するのに、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物で腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
【請求項174】
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を過剰増殖障害を持つ患者に投与する工程を包含し、該量は癌を処置する、方法。
【請求項175】
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項176】
さらに、有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項177】
さらに、有効量の抗感染症剤を投与する工程を包含する請求項174記載の方法。
【請求項178】
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的であることを特徴とする。
【請求項179】
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
【請求項180】
細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、
細胞培養基中の哺乳動物細胞を請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性を測定する工程
を包含し、それにより、該細胞の増殖が阻害される、方法。
【請求項181】
さらに、前記細胞を約6時間〜約5日間培養する工程を包含する、請求項180記載の方法。
【請求項182】
前記哺乳動物細胞が前記抗体−薬物結合体化合物に対するHER2レセプタータンパク質を有する請求項180記載の方法。
【請求項183】
前記哺乳動物細胞がSK−BR−3乳癌細胞である請求項180記載の方法。
【請求項184】
前記抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性が、該抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分から実質的になる薬物化合物のそれの2倍よりも大きい請求項180記載の方法。
【請求項185】
癌を処置する方法であって、該方法は、請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤の処方物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項186】
前記抗体−薬物結合体化合物がErbB2遺伝子によってコードされるレセプターに特異的に結合する請求項185記載の方法。
【請求項187】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である請求項185記載の方法。
【請求項188】
前記抗体−薬物結合体が少なくとも3週間間隔で投与される請求項185記載の方法。
【請求項189】
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口投与される請求項185記載の方法。
【請求項190】
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項189記載の方法。
【請求項191】
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される請求項185記載の方法。
【請求項192】
前記抗体−薬物結合体化合物が静脈内投与される請求項185記載の方法。
【請求項193】
さらに、(1)〜(35)から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第二の抗体を投与する工程を包含する請求項185記載の方法。
【請求項194】
前記第二の抗体が細胞傷害性剤と結合体化される請求項193記載の方法。
【請求項195】
腫瘍−関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該腫瘍−関連抗原に特異的に結合する請求項119記載の抗体薬物結合体化合物、および化学療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体薬物結合体および該化学療法剤は、各々、該患者において腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で投与される、方法。
【請求項196】
前記抗体−薬物結合体化合物が前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に対して感作させる請求項195記載の方法。
【請求項197】
ErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすい、または該障害と判断されたヒト患者を処置するための方法であって、該方法は、有効量の請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物、および化学療法剤の組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項198】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは、
請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物に細胞を曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の該細胞への結合の程度を測定する工程;
を包含する、方法。
【請求項199】
前記細胞が乳癌細胞である請求項198記載のアッセイ。
【請求項200】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)によって腫瘍−関連抗原−コーディング核酸のレベルを測定する工程によって決定される請求項198記載のアッセイ。
【請求項201】
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって決定される請求項198記載のアッセイ。
【請求項202】
製品であって、該製品は、
請求項119記載の抗体−薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む、製品。
【請求項203】
前記ラベルのパッケージインサートが、前記化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示す請求項202記載の製品。
【請求項204】
前記癌が乳癌である請求項202記載の製品。
【請求項205】
前記癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにおいてErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる請求項204記載の製品。
【請求項206】
哺乳動物において癌を処置するための方法であって、ここで、該癌はErbB2(HER2)レセプターの過剰発現によって特徴付けられ、かつ抗−ErbB2抗体での処置に対して応答しないか、または貧弱にしか応答せず、該方法は、治療有効量の請求項119記載の抗体薬物結合体化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項207】
前記哺乳動物がヒトである請求項206記載の方法。
【請求項208】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が増殖阻害抗体である請求項206記載の方法。
【請求項209】
前記抗体−薬物結合体化合物が細胞死を誘導する請求項206記載の方法。
【請求項210】
前記抗体−薬物結合体化合物がアポトーシスを誘導する請求項206記載の方法。
【請求項211】
前記癌が乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌から選択される請求項206記載の方法。
【請求項212】
前記癌が乳癌であって、該乳癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにてErbB2を過剰発現する請求項211記載の方法。
【請求項213】
前記乳癌が3+レベルにてErbB2を過剰発現する請求項211記載の方法。
【請求項214】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する請求項206記載の方法。
【請求項215】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体と本質的に同一のエピトープに結合する請求項206記載の方法。
【請求項216】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体がモノクローナル抗体4D5(ATCC CRL 10463)である請求項206記載の方法。
【請求項217】
前記抗体がヒト化された請求項216記載の方法。
【請求項218】
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される請求項217記載の方法。
【請求項219】
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−8(トラスツズマブ)である請求項218記載の方法。
【請求項220】
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が抗体フラグメントである請求項206記載の方法。
【請求項221】
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである請求項220記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【公表番号】特表2007−514652(P2007−514652A)
【公表日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−538564(P2006−538564)
【出願日】平成16年11月5日(2004.11.5)
【国際出願番号】PCT/US2004/038392
【国際公開番号】WO2005/081711
【国際公開日】平成17年9月9日(2005.9.9)
【出願人】(505314468)シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド (19)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年6月7日(2007.6.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年11月5日(2004.11.5)
【国際出願番号】PCT/US2004/038392
【国際公開番号】WO2005/081711
【国際公開日】平成17年9月9日(2005.9.9)
【出願人】(505314468)シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド (19)
【Fターム(参考)】
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